VIEILLISSEMENT CARDIAQUE

VIEILLISSEMENT CARDIAQUE

MATHIAS MERICSKAY, CHARGÉ DE RECHERCHE INSERM

UNITE ADAPTATION BIOLOGIQUE ET VIEILLISSEMENT

UPMC UNIVERSITE PARIS 6 - CNRS UMR 8256 - INSERM U1164

7 QUAI SAINT BERNARD 75005 PARIS

[email protected]

VIEILLISSEMENT PATRIMOINE ENVIRONNEMENT GÉNÉTIQUE STYLE DE VIE

ERREURS/DÉGRADATIONS

CAPACITÉS D’ADAPTATION RÉDUITES

PATHOLOGIES

MORT

VIEILLISSEMENT ERREURS/DÉGRADATIONS

•  La théorie des radicaux libres (stress oxydant) (Harman 1956) : atteinte des macromolécules (protéines, ADN, ARN)

•  La sénescence réplicative (limite de Hayflick, 1961): la perte des télomères au cours de la division mitotique. Relevant pour le cœur?

•  La théorie mitochondriale découle de la 1ère, postule que la dysfonction mitochondriale est primaire: principales sources d’espèces réactives de l’oxygène, et principales victimes

•  La théorie de l’inflammation à bas bruit associée au vieillissement (découle des 2 théories principales)

Lakatta E G , and Levy D Circulation. 2003;107:346-354

Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.

VIEILLISSEMENT ET PATHOLOGIES CARDIAQUES

left ventricular hypertrophy

Atrial Fibrillation

VIEILLISSEMENT CARDIAQUE PATHOLOGIQUE: LA QUADRATURE DU CERCLE

VIEILLISSEMENT INTRINSÈQUE

COMORBIDITÉS (HTA, mal. coronariennes)

INSUFFISANCE CARDIAQUE

FIBRILLATION ATRIALE

MORT (AVC, ACR, FV)

Atrésie/Hypertrophie, Fibrose Désensibilisation adrénergique

Dysfonction mitochondriale Troubles de la conduction/rythme

Figure 2. A, Left ventricular posterior wall thickness, measured by M-mode echocardiography, increases with age in healthy men and women in the BLSA. Reprinted from reference 33.

Lakatta E G , and Levy D Circulation. 2003;107:346-354


ÉTUDES LONGITUDINALE DE BALTIMORE SUR LE VIEILLISSEMENT

105 individus, 25-84 ans, physiquement actifs, pas d’hypertension ou de maladie cardiovasculaire -  Epaisseur de la paroi ventriculaire gauche ì -  Fonction diastolique:

-  pic de vélocité de l'onde E î (-50% à 80 ans) -  pic de vélocité de l'onde A ì : donc E/A î -  Le volume télédiastolique n’est pas affecté au repos mais augmente à

l’exercice -  Fonction systolique:

-  VG FE au repos préservée (moyenne 65%, très peu de cas <50%), mais n’augmente pas à l’effort

-  Une incapacité à ì le volume télésystolique à l’effort -  Mais préservation du volume d’éjection systolique parce que VTD ì

-  Rythme et débit: -  Réduction de 30% du rythme et du débit cardiaque maximal à l’effort

entre 20 et 85 ans

VIEILLISSEMENT CARDIAQUE Des altérations dans la structure -  Au niveau cellulaire -  Au niveau matriciel

Des altérations fonctionelles -  Système β-adrénergique -  Système excitation-contraction

Quelles sont les altérations moléculaires? -  Fonction mitochondriale, autophagie et télomères ? -  Régulation des gènes et épigénétique : les voies de signalisation

transcriptionelles, les microARN ? -  GDF11: une nouvelle cytokine de la jeunesse du coeur?

PAS D’HYPERTROPHIE CARDIAQUE DANS LE SUJET ÂGÉ EN ABSENCE DE PATHOLOGIE CARDIOVASCULAIRE !

106 patients :

53 women, 53 men

Age: 16 to 95 year old

Inclusion criteria:

Traumatic death

No history of cardiovascular disorders or other systemic disease

Optimal weight for gender, height and age

Gender Differences and Aging: Effects on the Human Heart. OLIVETTI et al.. JACC 1995

Masse du myocarde débarrassé de la

graisse épicardique !

qui peut atteindre 50% de la masse cardiaque

Analyse anatomo-pathologique post-mortem

UNE ATRÉSIE CELLULAIRE CHEZ L’HOMME

Cardiomyocytes mononucléés Cardiomyocytes binucléés

Nombre total de myocytes 20 ans 70 ans Femmes : pas de tendance au déclin avec l’âge, 5-6 milliards ≈ Hommes: perte de 65 millions de myocytes/ans : 8-9 milliards 5-6 milliards

Isolement d’un sous-groupe de sujets sains dans la cohorte de Framingham

-  Pas de maladies cardiopulmonaires

-  Pas de traitements diurétiques et antihypertenseurs

-  Ecart par rapport à la masse corporelle recommandée <20%

SOIT 12% (hommes) à 15% (femmes) de la population étudiée

COMPARAISON DE FRAMINGHAM

Analyse en échocardiographie M-Mode

ATRÉSIE COMPENSÉE PAR UNE HYPERTROPHIE CELLULAIRE

Volume des myocytes Diamètre des myocytes

Nombre total de myocytes et atrésie Femmes : pas de tendance au déclin avec l’âge, 5 milliards au départ Hommes: perte de 64 millions de myocytes/ans sur ≈9 milliards au départ

MODÈLE DE REMODELAGE CARDIAQUE PAR ALTÉRATION DE L’HOMÉOSTASIE CELLULAIRE CHEZ LA SOURIS

20 µm 20 µm 20 µm

Longueur

Gary-Bobo et al. Eur. J. Heart Failure, 2008

VG

VD

Surface transversale

Facteur de transcription régulateurs des gènes

cardiaques

ADN

SRF

La présence ou l’absence de SRF détermine la croissance hypertrophique des cardiomyocytes

Elimination de SRF dans 50% des cardiomyocytes Dans le cœurs de souris transgénique

LE CŒUR : UN ORGANE « POST-MITOTIQUE »? La diminution du nombre des cardiomyocytes chez l’homme est-elle le résultat -  d’une perte nette à partir d’un stock de départ définit à la

fin de la croissance? ou

- d’une altération dans la balance entre mort et renouvellement cellulaire ?

Bergmann et al. Science 2009;324:98-102 Groupe de Frisen, Karolinska Institute

LA PREUVE PAR LE 14C DU RENOUVELLEMENT DES CARDIOMYOCYTES AU COURS DE LA VIE

Cell age and turnover rate with organ aging.

Kajstura J et al. Circulation. 2012;126:1869-1881


Cell age and turnover rate with chronic heart failure (CHF).

L’ÂGE MOYEN DES CARDIOMYOCYTES CHEZ L’ADULTE EST INFÉRIEUR À 10 ANS

19 donors 17 explanted hearts

HOMÉOSTASIE CELLULAIRE DES MYOCYTES CARDIAQUES AU COURS DU VIEILLISSEMENT •  Le cœur n’est pas un organe « post-mitotique » : le pool de myocytes

serait remplacé au moins 8 fois au cours d’une vie

•  La mort cellulaire est estimée à 2,2% / an (0,006 % / jour)

•  Limite de l’étude de 2012: petit échantillons ne permettant pas d’établir si il existe une différence entre hommes et femmes en terme de renouvellement et de mort cellulaire

•  Etude de 1995 : Perte de 30% de cardiomyocytes (65 M/ans) entre 20 et 90 ans chez l’homme mais pas chez la femme

Hypothèse: le cœur du sujet mâle est soumis à un stress hémodynamique plus important : pression artérielle et surface corporelle plus élevée que chez la femme

CAUSES ET CONSÉQUENCES DE LA MORT CELLULAIRE

•  Senescence et dysfonction mitochondriale liée au vieillissement

•  Fibrose, risque d’insuffisance diastolique et FA

•  Hypertrophie cellulaire des cardiomyocytes survivants et dysfonction calcique et contractile

Telomeric shortening in senescent myocytes.

Chimenti C et al. Circulation Research. 2003;93:604-613


Marquage des télomères à l’aide d’une sonde fluorescente

SÉNESCENCE ET DYSFONCTION MITOCHONDRIALE

Raccourcissement des télomères ou lésions de l’ADN

Axis of ageing: telomeres, p53 and mitochondria Sahin & DePinho. Vol. 13, 397-404 (June 2012)

PGC1: PPAR co-activators 1 PPAR: Peroxysome Proliferator activated Receptor

LA DYSFONCTION MITOCHONDRIALE

-  Diminution du transfert d’electron avec le vieillissement î sélective de l’activité enzymatique des Complexes I and IV

-  Potentiel de membrane î ì perméabilité de la membrane interne aux ions H+

-  Défaut de régulation de la respiration

-  Respiration de repos (état 4) ì -  Respiration active (état 3) î

-  Taille des mitochondrie ì mais masse totale î

-  Oxydation des protéines et de l’ADN mitochondrial ì

Métabolisme mitochondrial du O2− et NO

Navarro A , and Boveris A Am J Physiol Cell Physiol 2007;292:C670-C686 ©2007 by American Physiological Society

Protéines: nitration, carbonylation, glycation DNA and RNA: oxydation des guanosines Lipides: peroxydation

VIEILLISSEMENT MITOCHONDRIAL ET STRESS OXYDANT

Condition physiologique Vieillissement

UQH· + O2 => UQ + H+ + O2−

DYSFONCTION MITOCHONDRIALE ET AUTOPHAGIE

Terman & Brunk. Antioxid Redox Signal. Feb 15, 2010; 12(4): 503–535.

Accumulation de lipofuscine dans les lysosomes et altération de l’autophagie

RELATION ENTRE STRESS OXYDANT ET FIBROSE CARDIAQUE

STRESS OXYDANT ANG II TGFβ

MMP COLL 3/1

Dépôt Dégradation

MCP1 VCAM1

Inflammation

Macrophages Endothélium Fibroblastes

Cardiomyocytes Nécrose Apoptose

AT1 TGFβR

NOX

NO

Stress pariétal

FIBROSE

ANG II: Angiotensin 2 AT1: Angiotensin Recceptor 1 COLL: Collagen 3/1 ratio NOX: NADPH oxydase MCP1:Monocyte chemoattractant protein-1 MMP: Matrix Metallo-Proteinase NFκB: Nuclear Factor kappa B TGFβ: Transforming Growth Factor 1 VCAM1: vascular cell adhesion molecule

NFκB

à Dysfonction diastolique à Perturbation de la conduction

LES PRO ET CONTRA DE LA THÉORIE OXYDATIVE DU VIEILLISSEMENT •  Les supplémentations en antioxydants non ciblés (béta-carotène,

vitamines A, C, E, sélenium) augmenteraient la mortalité. Mortality in Randomized Trials of Antioxidant Supplements for Primary and Secondary Prevention - Systematic Review and Meta-analysis. Bjelakovic G et al. JAMA. 2007;297:842-857

Nouveaux traitements •  Les antioxydant ciblés vers la mitochondrie:

•  Couplage avec le triphenylphosphonium (TPP+): ex: MitoQ, MitoVitamin E •  Tétrapeptides SS: diméthyl-tyrosine antiradiacalaire •  à100 à 1000 X d’enrichissement dans la mitochondrie / cytosol

•  Les activateurs de Sirtuines: polyphénols (resveratrol), nouveaux activateurs synthétiques

•  Les activateurs d’AMPK: metformine •  Les inhibiteurs d’adénylate cyclase 5 en aval de la signalisation béta-

adrénergique •  La restriction calorique •  l’exercice ?

GPCR

ACTIVATION OF TRANSCRIPTION FACTORS IN CARDIAC HYPERTROPHY

Growth Factors

Gγ Gβ

Gα

RTK

calcineurin CaMK

MAPK

catecholamins, ET1, AngII

PKC

?

Nucleus

Ca++ PKA

GATA4 P" MEF2 NFATc

HDACII MEF2 HDACII

P"

NFATc P"

P"

Biomechanical stress

Integrins Melusin

RhoA

Actin polymerization

Sarcomere « stretch sensors »

MRTFA

MRTFA

Ion channels

FHL1

FHL1

SRF SRF SRF SRF

Effect of age on cardiac excitation–contraction coupling Fares and Howlett. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology (2010) 37, 1–7

EFFET DE L’ÂGE SUR L’EXPRESSION DES PROTÉINES DU SYSTÈME EXCITATION-CONTRACTION

[Ca2

+]i (

nmol

/L)

% C

ell s

hort

enin

g


Altérations du système d’excitation-contraction dans les cardiomyocytes ventriculaires isolés de rats âgés

Young (5 month)

Aged (34 month)

young

aged

La contraction et les transients calciques sont allongés Désensibilisation β-adrénergique


EFFET DE L’ÂGE SUR L’EXPRESSION DES PROTÉINES DU SYSTÈME EXCITATION-CONTRACTION

NCX1

TRITSCH et al, MERICSKAY M. Cardiovasc Res 2013;98:372-380 Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. © The Author

2013. For permissions please email: [email protected].

MODEL OF NCX1 REGULATION BY THE SRF/MIR-1 AXIS.

CONCLUSION Au niveau cellulaire Hommes: atrésie des cardiomyocytes et hypertrophie des survivants. Hommes-Femmes: Sénescence et altération des télomères

ê Dysfonction mitochondriale et stress oxydant, autophagie altérée

ê Plus de mort cellulaire, déficit énergétique, Fibrose, Inflammation Modification de l’expression des gènes et des microARNs Altérations du système excitation-contraction Au niveau systémique: Activation neuro-hormonale mais désensibilisation β-adrénergique Augmentation des cytokines proinflammatoires Au niveau fonctionnel Diminution de la réserve systolique Fonction diastolique altérée Risque de fibrillation atriale

LA THÉRAPIE DRACULA

Growth Differentiation Factor 11 is a circulating factor that reverses age-related cardiac hypertrophy (Loffredo et al. Cell 2013)

Old heterochronic parabiotics

Young Old-isochronic

Harvard Stem Cell Institute

Identfication de GDF11

THE END…

VIEILLISSEMENT CARDIAQUE

Documents

Transcript of VIEILLISSEMENT CARDIAQUE