Valeurs limites d’exposition en milieu professionnel Le ... · de valeurs limites biologiques et...

Val

eurs

lim

ites

de

xpos

itio

n en

mili

eu p

rofe

ssio

nnel

- Le

dic

hlor

omt

hane

dition scientifiqueJanvier 2018

Valeurs limites dexposition en milieu professionnel

Le dichloromthane

Avis de lAnsesRapport dexpertise collective

dition scientifiqueJanvier 2018

Valeurs limites dexposition en milieu professionnel

Le dichloromthane Avis de lAnsesRapport dexpertise collective

Agence nationale de scurit sanitaire de lalimentation, de lenvironnement et du travail, 14 rue Pierre et Marie Curie, 94701 Maisons-Alfort Cedex Tlphone : + 33 (0)1 49 77 13 50 - Tlcopie : + 33 (0)1 49 77 26 26 - www.anses.fr

Avis de lAnses Saisine n 2012-SA-0261

Le Directeur gnral Maisons-Alfort, le 16 janvier 2018

AVIS de lAgence nationale de scurit sanitaire de lalimentation,

de lenvironnement et du travail

relatif la proposition de valeurs limites dexposition des agents chimiques en milieu professionnel

Evaluation des indicateurs biologiques dexposition en vue de la recommandation

de valeurs limites biologiques et de valeurs biologiques de rfrence pour le dichloromthane (N CAS : 75-09-2)

LAnses met en uvre une expertise scientifique indpendante et pluraliste. LAnses contribue principalement assurer la scurit sanitaire dans les domaines de lenvironnement, du travail et de lalimentation et valuer les risques sanitaires quils peuvent comporter. Elle contribue galement assurer dune part la protection de la sant et du bien-tre des animaux et de la sant des vgtaux et dautre part lvaluation des proprits nutritionnelles des aliments. Elle fournit aux autorits comptentes toutes les informations sur ces risques ainsi que lexpertise et lappui scientifique technique ncessaires llaboration des dispositions lgislatives et rglementaires et la mise en uvre des mesures de gestion du risque (article L.1313-1 du code de la sant publique). Ses avis sont publis sur son site internet.

1. CONTEXTE ET OBJET DE LA SAISINE Le comit scientifique dexperts europen charg de mener lexpertise en matire de limites dexposition professionnelle des agents chimiques (CSLEP ou SCOEL en anglais) a soumis pour consultation un rapport sur les effets sanitaires du dichloromthane en novembre 2007 (Cf. SCOEL/SUM/130 - November 2007). Ce comit dexperts recommandait, sur la base dune analyse des effets sanitaires, une valeur limite dexposition professionnelle (VLEP) (VLEP-8 heures) de 100 ppm et une valeur limite court terme (VLCT-15min) de 200 ppm. Le SCOEL recommandait galement lattribution dune mention peau ainsi quune valeur limite biologique de 4 % pour la carboxyhmoglobine. La Direction gnrale du travail a demand en 2007 lAnses de faire une lecture critique du rapport du SCOEL sur le dichloromthane et de prendre position sur les valeurs limites dexposition en milieu professionnel recommandes par ce comit. En cas de dsaccord, lAnses devait sur des considrations sanitaires, proposer de nouvelles valeurs dexposition en milieu professionnel. Cette saisine a t confie au Comit dexperts spcialis Expertise en vue de la fixation de valeurs limites des agents chimiques en milieu professionnel (CES VLEP) qui, en juin 2009, a rendu un rapport qui recommandait pour le dichloromthane :

- de fixer une VLEP-8h de 50 ppm (soit 178 mg.m-3) ; - de fixer une VLCT-15 min de 100 ppm (soit 356 mg.m-3) ; - dattribuer une mention peau ;

/ 5


Le CES VLEP a souhait complter son expertise par lvaluation des donnes de surveillance biologique en milieu professionnel pour le dichloromthane afin dvaluer la pertinence de recommander le suivi dun ou plusieurs indicateurs biologiques en plus dune VLEP voire ltablissement de valeurs limites biologiques pour l(les) indicateur(s) biologique(s) retenu(s).

2. ORGANISATION DE LEXPERTISE

Lexpertise a t ralise dans le respect de la norme NF X 50-110 Qualit en expertise Prescriptions gnrales de comptence pour une expertise (Mai 2003) . Lexpertise relve du domaine de comptences du comit dexperts spcialis Expertise en vue de la fixation de valeurs limites des agents chimiques en milieu professionnel (CES VLEP). LAnses a confi lexpertise au groupe de travail Indicateurs biologiques dexposition (IBE). Les travaux ont t prsents au CES tant sur les aspects mthodologiques que scientifiques. Le prsent avis se fonde pour les aspects scientifiques sur le rapport intitul Expertise collective en vue de la fixation de valeurs limites dexposition des agents chimiques en milieu professionnel - valuation des indicateurs biologiques dexposition en vue de la recommandation de valeurs limites biologiques et de valeurs biologiques de rfrence pour le dichloromthane (N CAS : 75-09-2) (mai 2017). Le CES VLEP a valid le rapport ainsi que la synthse et les conclusions de lexpertise collective le 08 mars 2016. Le rapport et la note dexpertise collective ont fait lobjet dune consultation publique du 19 janvier au 19 mars 2017. A lissue de la phase de consultation et en labsence de commentaire, le CES VLEP a adopt le rapport dexpertise collective et la note dexpertise collective le15 mai 2017. LAnses analyse les liens dintrts dclars par les experts avant leur nomination et tout au long des travaux, afin dviter les risques de conflits dintrts au regard des points traits dans le cadre de lexpertise. Les dclarations dintrts des experts sont publies sur le site internet de lAnses (www.anses.fr).

3. ANALYSE ET CONCLUSIONS DU CES

Choix des indicateurs biologiques dexposition (IBE) Cinq indicateurs biologiques dexposition ont t identifis dans la littrature. Il sagit de la substance elle-mme dans le sang, les urines et lair expir ainsi que deux mtabolites, soient :

le dichloromthane dans lair expir le dichloromthane sanguin le dichloromthane urinaire le monoxyde de carbone dans lair expir la carboxyhmoglobinmie (HbCO)1

1 Il est noter que dans ce rapport lHbCO est considre comme un indicateur biologique dexposition traduisant lexposition au dichloromthane (hormis pour les fumeurs de tabac).

/ 5


Les avantages et limites de chaque indicateur biologique ont t tudis. Le dichloromthane urinaire et la carboxyhmoglobinmie (uniquement chez les non-fumeurs)2 ont t retenus comme pertinents pour la surveillance des expositions professionnelles au dichloromthane.

Les prlvements urinaires doivent tre effectus aprs la fin de poste (dans les 30 minutes aprs la fin de lexposition). Les prlvements sanguins chez les travailleurs non-fumeurs seront effectus immdiatement aprs la fin de poste/dexposition et lanalyse devra tre effectue au plus tt, dans la journe.

Construction de valeurs limites biologiques (VLB) et choix de valeurs biologiques de rfrence (VBR)

Lors de lvaluation des effets, les experts du CES VLEP ont recommand une VLEP-8h de 50 ppm (soit 178 mg.m-3) afin de prvenir sur les lieux de travail dventuels effets entrainant une production excessive de monoxyde de carbone (CO) dans lorganisme et une gnotoxicit ; le dichloromthane est un cancrogne dont la gnotoxicit ne se manifeste qu' partir d'un certain seuil d'exposition. Chez l'Homme, la voie mtabolique qui produit des mtabolites cancrognes est active entre 100 et 200 ppm.

Aucune tude de terrain chez des travailleurs exposs au dichloromthane permettant dtablir une relation dose-rponse entre les concentrations urinaires de dichloromthane ou lHbCO et les effets sanitaires (notamment les effets neurologiques) na t identifie dans la littrature. En revanche, des tudes menes en milieu professionnel mettant en relation les concentrations atmosphriques de dichloromthane et les concentrations des indicateurs biologiques dexposition retenus permettent de construire une valeur limite biologique base sur une exposition la VLEP-8h de 50 ppm. Pour le dichloromthane urinaire, sur la base des rsultats de 2 tudes de terrain (Sakai et al., 2002 ; Ukai et al., 1998) , une concentration urinaire de 0,2 mg.L-1 est retenue pour la construction de la VLB base sur une exposition la VLEP-8h. En population gnrale, dfaut de donnes en France, une tude mene au sein dune population italienne (120 tmoins) a t retenue pour dfinir une valeur biologique de rfrence pour le dichloromthane urinaire (Poli, 2005). En partant de lhypothse que les caractristiques de la population italienne sont proches de celles de la population franaise, une concentration de 1,6 g.L-1 pour le dichloromthane urinaire a t propose comme valeur biologique de rfrence. Cette valeur correspond au niveau dimprgnation lev (95me percentile) qui a pu tre calcul partir des donnes de ltude italienne pour une population gnrale dadultes. Pour lHbCO, la valeur de 3,5 % est propose comme VLB, tant donn quelle correspond la valeur ne pas dpasser pour viter une altration du systme nerveux et des effets cardiovasculaires. Elle correspond environ aux valeurs mesures pour une exposition 50 ppm de dichloromthane pour les travailleurs non-fumeurs. Cette valeur de 3,5 % ne peut pas tre utilise pour apprcier lexposition au dichloromthane des fumeurs. Par ailleurs, la valeur de 1,5 % chez les non-fumeurs a t propose comme valeur biologique de rfrence pour lHbCO partir de donnes chez des Finlandais non exposs (FIOH, 2015). Les experts du CES VLEP ont galement rapport que la co-exposition au perchlorothylne, de par un passage par la mme voie mtabolique que celle du dichloromthane, peut influencer les concentrations urinaires en dichloromthane.

2 Bien que des concentrations dHbCO au-del de 3,5 % prsentent galement un risque sanitaire (altration du systme nerveux et effets cardiovasculaires) pour les fumeurs, celles-ci ne peuvent pas dans ce cas tre attribues la seule exposition professionnelle au dichloromthane. La mesure du HbCO dans le cadre du suivi professionnel des expositions au dichloromthane nest pas pertinente pour les fumeurs de tabac.

/ 5


Concernant lHbCO, elle peut tre gnre par la prsence de monoxyde de carbone, de trichlorothylne, perchlorothylne, triiodothylne, tribromothylne. Le tabagisme induit la formation de carboxyhmoglobine et devra de ce fait tre considre.

4. CONCLUSIONS ET RECOMMANDATIONS DE LAGENCE

Conformment aux conclusions de son Comit dexperts spcialis (CES) Expertise en vue de la fixation de valeurs limites des agents chimiques en milieu professionnel , lAnses recommande le suivi du dichloromthane urinaire et de la carboxyhmoglobinmie comme indicateurs biologiques des expositions professionnelles au dichloromthane.

LAgence nationale de scurit sanitaire de lalimentation, de lenvironnement et du travail recommande pour le suivi biologique des travailleurs exposs au dichloromthane de retenir :

pour le dichloromthane urinaire une valeur limite biologique base sur une exposition la VLEP-8h (50ppm) de 0,2 mg.L-1 une valeur biologique de rfrence de 1,6 g.L-1 dfinie partir des donnes issues dune

population italienne de tmoins non professionnellement exposs. Cette valeur na pas pour objectif de protger des effets sanitaires mais permet de mettre disposition une aide linterprtation des niveaux dexposition des travailleurs.

pour la carboxyhmoglobinmie une valeur limite biologique de 3,5 % correspondant environ une exposition la VLEP-8h

(50 ppm) pour les travailleurs non-fumeurs et la valeur ne pas dpasser pour viter une altration du systme nerveux et des effets cardiovasculaires ;

une valeur biologique de rfrence de 1,5% chez les non-fumeurs dfinie partir de donnes pour des Finlandais non exposs. Cette valeur na pas pour objectif de protger des effets sanitaires mais permet de mettre disposition une aide linterprtation des niveaux dexposition des travailleurs non-fumeurs.

Par ailleurs, lAnses souligne que :

- sur le site internet substitution-cmr 3, 43 dmarches de substitution pour le dichloromthane sont disponibles4 ;

- le dichloromthane tant class cancrogne de catgorie 2, le principe ALARA (aussi bas que raisonnablement possible) doit tre appliqu.

Elments dinformation complmentaires pouvant tre utiles aux gestionnaires des risques : Linventaire CMR de 2005 a mis en vidence une consommation franaise annuelle de 11 000 tonnes5. Selon les rsultats lenqute Surveillance mdicale des expositions aux risques professionnels (Sumer)6 de 2010, 69 700 salaris dclarent tre exposs au dichloromthane soit 0,3% de leffectif total ayant rpondu au questionnaire dont 2 600 salaris dclarant tre exposs 20 heures au cours de la semaine.

3 http://www.substitution-cmr.fr/ 4 A noter que lAnses ne ralise pas dvaluation des risques des substituts. Ces exemples de substitution ne doivent pas tre lus comme des modles de substitution directs par les substances cites mais uniquement comme une incitation engager une dmarche de substitution. 5 INRS. HST (hygine et scurit du travail)- PR 26 - 205 06-Inventaire des agents chimiques CMR utiliss en France en 2005. http://www.inrs.fr/media.html?refINRS=PR%2026 Consult le 10/11/2017 6 DARES. (2015). Les expositions aux risques professionnels Les produits chimiques. Direction de lanimation de la recherche, des tudes et des statistiques, Paris. 273 p.

/ 5


Le dichloromthane est inscrit lannexe XVII de REACH relative aux restrictions dusage de certaines substances. Les dcapants de peintures contenant du dichloromthane une concentration suprieure ou gale 0,1% en poids ne peuvent pas tre mis sur le march en vue de la vente au grand public ou aux professionnels depuis le 06 dcembre 2011 et tre utiliss par les professionnels depuis le 6 juin 20127.

Dr Roger GENET

MOTS-CLES Valeur limite biologique, indicateur biologique dexposition, niveaux dexposition, milieu professionnel, agents chimiques, dichloromthane, chlorure de mthylne. Biological limit value, biological indicator of exposure, biomarker of exposure, exposure levels, occupational, chemical agents, dichloromethane, methylene chloride.

7 Agence Europenne des Produits chimiques (ECHA). Annex XVII to REACH Condition of restriction. Restriction on the manufacture, placing on the market and uses of certain dangerous substances, mixtures and articles. Entry 59 Dichloromthane. https://echa.europa.eu/documents/10162/0ea58491-bb76-4a47-b1d2-36faa1e0f290 Consult le 01/12/2017

Agence nationale de scurit sanitaire de lalimentation, de lenvironnement et du travail, 14 rue Pierre et Marie Curie, 94701 Maisons-Alfort Cedex Tlphone : + 33 (0)1 49 77 13 50 - Tlcopie : + 33 (0)1 49 77 26 26 - www.anses.fr ANSES/PR1/9/01-04 [version d]

Expertise en vue de la fixation de valeurs limites dexposition des agents chimiques en milieu

professionnel

Evaluation des indicateurs biologiques dexposition en vue de la recommandation de valeurs limites biologiques et de valeurs biologiques de rfrence pour le

dichloromthane (n CAS 75-09-2)

Mission permanente VLEP Saisine n2012-SA-0261

RAPPORT dexpertise collective

Comit dexperts spcialis Expertise en vue de la fixation de valeurs limites des agents chimiques en milieu professionnel

Mai 2017

http://www.anses.fr/

Anses rapport dexpertise collective Saisine n 2012-SA-0261 - VLB dichloromthane

page 2 / 61 Mai 2017

Mots cls

Valeur limite biologique, indicateur biologique dexposition, , niveaux dexposition, milieu professionnel, agents chimiques, dichloromthane, chlorure de mthylne. Biological limit value, biological indicator of exposure, biomarker of exposure, exposure levels, occupational, chemical agents, dichloromethane, methylene chloride.


page 3 / 61 Mai 2017

Prsentation des intervenants

PRAMBULE : Les experts membres de comits dexperts spcialiss, de groupes de travail ou dsigns rapporteurs sont tous nomms titre personnel, intuitu personae, et ne reprsentent pas leur organisme dappartenance.

GROUPE DE TRAVAIL INDICATEURS BIOLOGIQUES DEXPOSITION (2010 - 2013)

Prsident M. Claude VIAU Professeur (Universit de Montral) Comptences : Toxicologie, IBE, hygine industrielle, mtrologie des polluants Membres Mme Michle BERODE - Chimiste PhD (IST) Comptences : IBE, mtrologie des polluants ; a dmissionn le 25/02/2013. M. Dominique BICOUT - Chercheur (Universit Joseph Fourrier, Grenoble) - Comptences : modlisation PBPK, expositions polluants chimiques. Mme Mireille CANAL-RAFFIN - Enseignant-chercheur, praticien attach (Universit Bordeaux 2) - Comptences : Praticien hospitalo-universitaire, toxicologie. M. Christian LAURENT - Consultant indpendant (agences sanitaires publiques) Comptences : Toxicologie gntique, biosurveillance. Mme Bndicte LELIEVRE - Assistante hospitalo-universitaire (CHU dAngers) - Comptences : toxicologie, surveillance biologique. Mme Nolwenn NOISEL - Conseillre scientifique (Agence de sant et services sociaux, Canada) - Comptences : toxicologie, surveillance biologique. M Alain ROBERT - Chimiste analyste (INRS) - Comptences : Surveillance biologique des expositions aux substances organiques. Mme Irne SARI-MINODIER - Mdecin MCU-PH (CHU de Marseille, Aix-Marseille Universit) - Comptences : Mdecine du travail, toxicologie gntique, modlisation PBPK.


page 4 / 61 Mai 2017

GROUPE DE TRAVAIL INDICATEURS BIOLOGIQUES DEXPOSITION (2014 - 2017)

Prsident

M. Claude VIAU Professeur associ luniversit de Montral Comptences : Toxicologie, IBE, hygine industrielle, mtrologie des polluants.

Membres Mme Caroline DESVERGNE Ingnieur chercheur (CEA Grenoble) Comptences : Sant travail, surveillance biologique, IBE, biomtrologie, toxicocintique. Mme Nancy HOPF Cheffe du Group Sciences dExposition, PhD en hygine industrielle et environnementale (IST) Comptences : Biomtrologie, hygine du travail, toxicocintique, IBE, biomarqueurs deffets.

Mme Bndicte LELIEVRE Praticien hospitalier (CHU dAngers) Comptences : toxicologie, surveillance biologique.

Mme Nolwenn NOISEL Associe de recherche (CHJU Ste-Justine, Projet CARTaGENE, Canada) - Biomtrologie, IBE, sant publique, sant environnement, sant travail, toxicologie. M. Jean-Paul PAYAN Responsable du laboratoire de Toxicocintique Exprimentale et dExposition Dermique Comptences : Toxicocintique, toxicologie, modlisation. M. Renaud PERSOONS Praticien Hospitalier (CHU Grenoble) Comptences : Biomtrologie, IBE, sant publique, sant environnement, sant travail, toxicologie, valuation des expositions M. Alain ROBERT Responsable du laboratoire Surveillance Biologique de lexposition aux Substances Organiques (INRS) Comptences : chimie, biomtrogie, IBE

Mme Irne SARI-MINODIER Mdecin MCU-PH (CHU de Marseille, Aix-Marseille Universit) - Comptences : Mdecine du travail, toxicologie gntique, modlisation PBPK.


page 5 / 61 Mai 2017

COMIT DEXPERTS SPCIALIS

Expertise en vue de la fixation de valeurs limites des agents chimiques en milieu professionnel 2014-2017

Prsident M. Claude VIAU Professeur associ luniversit de Montral Comptences : Toxicologie, IBE, hygine industrielle, mtrologie des polluants

Membres M. Marc BARIL Professeur associ luniversit de Montral Comptences : Toxicologie, chimie ; galement membre du CES caractrisation des dangers des substances et valeurs toxicologiques de rfrence .

M. Stphane BINET Expert toxicologue la direction scientifique (INRS) - Comptences : toxicologie.

Mme Irina CANU Professeur associ luniversit de Lausanne (Institut universitaire romand de sant au travail) Comptences : Epidmiologie, toxicologie.

Mme Anne CHEVALIER Retraite Comptences : Epidmiologie ; galement membre du CES caractrisation des dangers des substances et valeurs toxicologiques de rfrence .

Mme Carole DUPLAINE Toxicologue (Sud Loire sant au travail) habilite intervenant en prvention des risques professionnels (IPRP) - Comptences : toxicologie ; a dmissionn le 13/09/2016.

Mme Perrine HOET Professeur luniversit catholique de Louvain Comptences : mdecine, toxicologie industrielle.

Mme Yuriko IWATSUBO Mdecin pidmiologiste (Sant publique France, anciennement InVS) Comptences : pidmiologie des risques professionnels, mdecine.

Mme Anne MAITRE Professeur des universits praticien hospitalier (PU-PH) (CHU Grenoble) ; Responsable de lquipe Environnement et prdiction de la sant des populations (facult de mdecine de Grenoble) Comptences : mdecine, toxicologie, IBE, mtrologie des polluants, hygine industrielle.

M. Fabrizio PARISELLI Toxicologue (CNRS) - Comptences : toxicologie ; galement membre du CES Substances chimiques vises par les rglements REACh et CLP .

Mme Florence PILLIERE Conseiller mdical en toxicologie (INRS) Comptences : mdecine du travail, toxicologie, IBE.

M. Frank RIVIERE Mdecin du travail (Service de sant des armes) Comptences : mdecine du travail, toxicologie.

M. Davy ROUSSET : Responsable du laboratoire danalyse inorganique et de caractrisation des arosols (INRS) Comptences : mtrologie des polluants dans lair des lieux de travail, chimie inorganique.

M. David VERNEZ Directeur de lInstitut universitaire romand de sant au travail (IST) ; Professeur associ lUniversit de Lausanne Comptences : Hygine industrielle

M. Raymond VINCENT Retrait. Comptences : chimie, mtrologie des polluants.


page 6 / 61 Mai 2017

M. Adolf VYSKOCIL Professeur associ luniversit de Montral Comptences : toxicologie, IBE, hygine industrielle.

PARTICIPATION ANSES

Coordination scientifique Mme Dominique BRUNET

Mme Marie-Laure COINTOT1

Mme Fatoumata SISSOKO

Contribution scientifique Mme Marie-Laure COINTOT

Mme Fatoumata SISSOKO

Secrtariat administratif Mme Sverine BOIX-PTR

1 Dpart de lAnses en janvier 2015


page 7 / 61 Mai 2017

SOMMAIRE Prsentation des intervenants .................................................................................................... 3 Expertise collective : synthse de largumentaire et conclusions ........................................... 9

Rapport dexpertise collective .......................................................................... 20

Sigles et abrviations ................................................................................................................ 21 Liste des tableaux ...................................................................................................................... 22 Liste des figures ........................................................................................................................ 22 Prambule .................................................................................................................................. 23

1 Rsum du profil toxicologique .................................................................. 25

2 Donnes de cintique et de toxicodynamie relatives la substance chimique ..................................................................................................... 27

2.1 Absorption ......................................................................................................................... 27 2.1.1 Cutane................................................................................................................................................. 27 2.1.2 Pulmonaire ............................................................................................................................................ 27 2.1.3 Digestive ............................................................................................................................................... 27 2.2 Distribution ........................................................................................................................ 28 2.3 Mtabolisation ................................................................................................................... 29 2.4 Excrtion ............................................................................................................................ 31

3 Identification des diffrents indicateurs biologiques dexposition et indicateurs biologiques deffets associs la substance chimique ......... 33

3.1 Indicateurs biologiques dexposition disponibles .......................................................... 33 3.1.1 Informations gnrales ......................................................................................................................... 33 3.1.2 Avantages et limites des indicateurs biologiques dexposition ............................................................. 40 3.1.3 Choix des indicateurs biologiques dexposition identifis comme pertinents pour le suivi

biologique des expositions professionnelles......................................................................................... 40 3.2 Indicateurs biologiques deffets disponibles .................................................................. 41

4 Informations concernant les indicateurs biologiques dexposition identifis comme pertinents pour la surveillance biologique des professionnels exposs .............................................................................. 43

4.1 Donnes bibliographiques sur la corrlation entre les niveaux biologiques et les effets sur la sant pour chaque IBE identifi .................................................................. 43

4.2 Donnes bibliographiques sur la corrlation entre lexposition (atmosphrique et cutane) et les niveaux biologiques observs pour chaque IBE identifi .................... 43

4.3 Facteurs pouvant influencer linterprtation des rsultats ............................................ 46 4.4 Modalits de prlvement ................................................................................................. 47 4.4.1 Moment de prlvement ....................................................................................................................... 47


page 8 / 61 Mai 2017

4.4.2 Mthodes de prlvement .................................................................................................................... 47 4.4.3 Conservation, transport des prlvements ........................................................................................... 48

5 Biomtrologie ............................................................................................. 49

6 Construction des valeurs limites biologiques et choix de valeurs biologiques de rfrence ............................................................................ 50

6.1 Valeurs limites biologiques et valeurs biologiques de rfrence retenues .................. 50 6.1.1 Dichloromthane urinaire ...................................................................................................................... 50 6.1.2 Carboxyhmoglobinmie ...................................................................................................................... 51 6.2 Modalits et prcautions particulires concernant les prlvements biologiques

pour chaque IBE retenu .................................................................................................... 51 6.3 Donnes pouvant affecter linterprtation des rsultats ................................................ 51

7 Conclusions de lexpertise collective ........................................................ 53

8 Rfrences bibliographiques ...................................................................... 54

ANNEXES ........................................................................................................... 59

Annexe 1 : Consultation publique ............................................................................................ 60 Annexe 2 : Suivi des actualisations du rapport ....................................................................... 61


page 9 / 61 Mai 2017

Expertise collective : synthse de largumentaire et conclusions Relatives lexpertise en vue de la fixation de valeurs limites dexposition des

agents chimiques en milieu professionnel

Evaluation des indicateurs biologiques dexposition en vue de la recommandation de valeurs limites biologiques et de valeurs biologiques de rfrence pour le

dichloromthane [CAS n:75-09-2]

Ce document synthtise les travaux du comit dexperts spcialis Expertise en vue de la fixation de valeurs limites des agents chimiques en milieu professionnel (CES VLEP) et du groupe de travail Indicateurs biologiques dexposition (GT IBE). Prsentation de la question pose LAfsset, devenue Anses en juillet 2010, a t saisie le 12 juin 2007 par la direction gnrale du travail afin de mener les travaux dexpertise ncessaires la fixation de valeurs limites dexposition professionnelle pour le dichloromthane. Le comit scientifique dexperts europen charg de mener lexpertise en matire de limites dexposition professionnelle des agents chimiques (CSLEP ou SCOEL en anglais) a soumis pour consultation un rapport sur les effets sanitaires du dichloromthane en novembre 2007 (Cf. SCOEL/SUM/130 de november 2007). Ce comit dexperts recommandait, sur la base dune analyse des effets sanitaires, une valeur limite (8 heures) de 100 ppm et une VLCT (15min) de 200 ppm. Le SCOEL recommandait galement lattribution dune mention peau ainsi quune valeur limite biologique de 4 % pour la carboxyhmoglobine. La direction gnrale du travail a demand lAfsset de faire une lecture critique du rapport du SCOEL sur le dichloromthane et de prendre position sur les valeurs limites dexposition en milieu professionnel recommandes par ce comit. En cas de dsaccord, lAfsset devait sur des considrations sanitaires, proposer de nouvelles valeurs dexposition en milieu professionnel. Cette saisine a t confie au CES VLEP de lAnses qui, en juin 2009, a rendu un rapport qui recommandait pour le dichloromthane :

- de fixer une VLEP-8h de 50 ppm (soit 178 mg.m-3) ; - de fixer une VLCT-15 min de 100 ppm (soit 356 mg.m-3) ; - dattribuer une mention peau ;

Le CES VLEP a souhait complter son expertise par lvaluation des donnes de surveillance biologique en milieu professionnel pour le dichloromthane afin dvaluer la pertinence de recommander le suivi dun ou plusieurs indicateurs biologiques en plus dune VLEP voire ltablissement de valeurs limites biologiques pour l(les) indicateur(s) biologique(s) retenus.

Il est noter que suite une phase de consultation publique, le SCOEL a publi en juin 2009 un rapport finalis dans lequel il recommande une Valeur limite (8 heures) de 100 ppm et une VLCT (15min) de 200 ppm. En sus dattribuer une mention Peau , il recommande trois valeurs limites biologiques, savoir : 4% pour la carboxyhmoglobine, 0.3 mg.L-1 pour le dichloromthane urinaire et 1 mg L-1 pour le dichloromthane sanguin.


page 10 / 61 Mai 2017

Contexte scientifique Le suivi biologique des expositions en milieu professionnel sest impos comme une mthode complmentaire la mtrologie atmosphrique pour lvaluation des expositions des agents chimiques. La surveillance biologique permet dvaluer lexposition dun travailleur en intgrant toutes les voies de pntration de lagent chimique dans lorganisme (poumon, peau, tube digestif). Elle est plus particulirement pertinente lorsque les substances ont un effet systmique et :

- lorsque dautres voies que linhalation contribuent largement labsorption ; - et/ou lorsque le polluant est cumulatif ; - et/ou lorsque les conditions de travail (quipements de protection individuelle, diffrences

interindividuelles de la ventilation respiratoire) dterminent dimportantes diffrences de dose interne que la mtrologie atmosphrique ne prend pas en compte.

En France, le code du travail dans le cadre de la prvention du risque chimique en milieu professionnel prvoit le recours la surveillance biologique des expositions et aux valeurs limites biologiques. Dfinitions du CES VLEP Indicateur biologique dexposition (IBE) : cest la substance mre, ou un de ses mtabolites, dos(e) dans un milieu biologique, dont la variation est associe une exposition lagent vis par lIBE. Des indicateurs biologiques deffets prcoces et rversibles sajoutent cette dfinition dans la mesure o ils peuvent tre spcifiquement corrls lexposition professionnelle. Valeur limite biologique (VLB) : cest la valeur limite des indicateurs biologiques dexposition pertinents. En fonction des donnes disponibles, les valeurs limites biologiques recommandes nont pas la mme signification :

- si le corpus de donnes scientifiques est suffisant pour quantifier avec certitude une relation dose/rponse, les valeurs limites biologiques (VLB) seront construites sur la base de donnes sanitaires (absence deffet pour les substances seuil ou niveaux de risque pour les substances cancrognes sans seuil) ;

- en labsence de telles donnes, pour les substances seuil deffet, la VLB sera calcule sur la base de la concentration attendue de lIBE lorsque le travailleur est expos la VLEP-8h. Pour les substances cancrognes, en labsence de donnes quantitatives suffisantes, cest sur la base dun autre effet quune valeur limite biologique sera calcule (VLB pragmatique). Ces dernires valeurs ne garantissent pas de labsence deffets sanitaires, mais visent limiter les expositions ces substances sur les lieux de travail.

Le CES VLEP recommande galement, lorsque cela est possible, des valeurs biologiques de rfrence (VBR). Elles correspondent des concentrations retrouves dans une population gnrale dont les caractristiques sont proches de celles de la population franaise (prfrentiellement pour les indicateurs biologiques dexposition) ou dans une population de tmoins non professionnellement exposs la substance tudie (prfrentiellement pour les indicateurs biologiques deffets). Ces VBR ne peuvent tre considres comme protectrices de lapparition deffets sanitaires ; elles permettent cependant une comparaison avec les concentrations dindicateurs biologiques dexposition mesures chez des professionnels exposs. Ces valeurs sont particulirement intressantes dans les cas o il nest pas possible dlaborer une VLB.


page 11 / 61 Mai 2017

Organisation de lexpertise LAnses a confi au comit dexperts spcialiss Expertise en vue de la fixation de valeurs limites des agents chimiques en milieu professionnel linstruction de cette saisine. Lagence a galement mandat le groupe de travail (GT) indicateurs biologiques dexposition (IBE) pour cette instruction. Les travaux dexpertise du groupe de travail ont t soumis rgulirement au CES (tant sur les aspects mthodologiques que scientifiques). Le rapport produit par le groupe de travail tient compte des observations et lments complmentaires transmis par les membres du CES. Ces travaux dexpertise sont ainsi issus dun collectif dexperts aux comptences complmentaires. Ils ont t raliss dans le respect de la norme NF X 50-110 qualit en expertise .

Prvention des risques de conflits dintrts LAnses analyse les liens dintrts dclars par les experts avant leur nomination et tout au long des travaux, afin dviter les risques de conflits dintrts au regard des points traits dans le cadre de lexpertise. Les dclarations dintrts des experts sont rendues publiques via le site internet de lAnses (www.anses.fr).

Description de la mthode Un rapporteur au sein de ce GT a t mandat par lAgence pour la ralisation dun rapport de synthse sur les indicateurs biologiques dexposition et la recommandation de valeurs limites biologiques (VLB) et de valeurs biologiques de rfrence (VBR) pour le ou les IBE retenus comme pertinents. Deux agents de lAnses ont galement contribu ce rapport. Le rapport de synthse relatif aux IBE du dichloromthane est issu dlments bibliographiques prenant en compte la littrature scientifique parue sur cette substance jusquen 2012. La recherche bibliographique a t effectue dans les bases de donnes suivantes : Medline, Toxline, HSDB, ToxNet (CCRIS, GENE-TOX, IRIS), ScienceDirect. Le rapporteur a rvalu les articles source ou les rapports cits en rfrence chaque fois quil la estim ncessaire ou que le CES lui en a fait la demande. Le rapport ainsi que la synthse et les conclusions de lexpertise collective ont t adopts par le CES Expertise en vue de la fixation de valeurs limites des agents chimiques en milieu professionnel le 08 mars 2016. Ce rapport et les conclusions ont fait lobjet dune consultation publique du 19/01/2017 au 19/03/2017. Aucun commentaire na t reu lors de la consultation. Le CES VLEP a adopt cette version finalise le 15 mai 2017.


page 12 / 61 Mai 2017

Rsultat de lexpertise collective

Introduction

Les articles scientifiques retenus pour lvaluation des donnes de suivi biologique du dichloromthane ont t recenss partir des mots cls suivants : dichloromethane , methylene chloride , biomarker , biomonitoring , biological monitoring , urine , blood , occupational , analysis method , en limitant la recherche aux donnes chez lHomme.

Donnes de toxicocintique

Chez lHomme, le dichloromthane est absorb par inhalation et par voie cutane. Chez lHomme, une tude mene chez des volontaires exposs au dichlormthane sous forme liquide rapporte une absorption cutane quivalente 10% de labsorption pulmonaire (Stewart et Dodd, 1964). Labsorption cutane des vapeurs de dichloromthane aux niveaux dexposition de lordre de la VLEP serait ngligeable. Labsorption du dichloromthane par voie pulmonaire chez lHomme est rapide et varie de 31 75% selon le niveau et la dure de lexposition. Ltat stationnaire entre la concentration de dichloromthane dans lair expir (et donc dans le sang) et la concentration dans lair inspir est atteint en 2 4 heures (DiVincenzo et Kaplan, 1981a ; McKenna et al., 1980). Une corrlation entre les concentrations de dichloromthane dans le sang et les concentrations dans lair a t mis en vidence dans une tude sur volontaires (exposition des concentrations comprises entre 50 et 200 ppm pendant 7,5 heures) (DiVincenzo et al., 1981a). Chez lHomme, peu de donnes sont disponibles sur labsortion digestive du dichloromthane. Chez lanimal, il est facilement absorb par le tractus gastro-intestinal. Des tudes chez la souris montrent que labsorption serait pratiquement totale en solution aqueuse et rduite de 50% en prsence de graisses (Angelo et al., 1986a et b ; 1987). Le dichloromthane est rapidement distribu dans lensemble des tissus et la substance mre et/ou ses mtabolites ne saccumulent pas dans les tissus. Chez lHomme, la distribution dans les graisses (seules donnes quantitatives disponibles) montrent une charge totale de lorganisme plus leve chez les personnes obses que chez les personnes minces en relation avec la masse adipeuse (Engstrm et Bjurstrom, 1977). Le dichloromthane est principalement mtabolis par la voie oxydative (sous la dpendance des CYP4502E1). Elle conduit la formation de monoxyde de carbone (CO) via un intermdiaire instable, le chlorure formique (HCOCl). Le CO se lie lhmoglobine pour former la carboxyhmoglobine (HbCO). Cette raction conduit une hypoxie cellulaire. La voie mtabolique oxydative a une grande affinit pour le dichloromthane mais possde une assez faible capacit. La voie mtabolique oxydative est prpondrante aux faibles concentrations (


page 13 / 61 Mai 2017

Plusieurs modles PBPK ont t publis dans la littrature dont celui de David et al., 2006. Il montre une grande variabilit interindividuelle. Ds la fin de lexposition, la concentration de dichloromthane dans les diffrents fluides biologiques dcrot rapidement. Chez lHomme, environ 5% de la quantit totale de dichloromthane absorb par inhalation est exhal sous forme inchange. Le reste, soit 95%, est mtabolis et une fraction de 25 34% est exhale pendant et aprs lexposition sous forme de CO et de CO2 (Di Vincenzo et Kaplan, 1981a). La majorit est limine en 5 heures (aprs la fin dexposition, pour des expositions 90, 100 ou 210 ppm) (Di Vincenzo et al., 1972, 1971 ). Llimination urinaire du dichloromthane inchang est relativement faible (


page 14 / 61 Mai 2017

Le dichloromthane tant majoritairement limin par voie pulmonaire (Di Vincenzo et al., 1972), le dosage dans lair exhal pourrait tre intressant. Cependant, en raison principalement des inconvnients lis aux difficults de prlvements, le dosage de dichloromthane dans lair expir ne peut raisonnablement pas tre propos pour le suivi biologique des travailleurs exposs ce solvant. De plus, une diminution rapide des taux dans les premires minutes aprs larrt de lexposition rend difficile linterprtation dune mesure en fin de poste. Le dosage du CO dans lair exhal aurait pu tre une alternative, mais il nest pas spcifique et peu de donnes de terrain sont disponibles. Ltude de Ghittori et al. (1993) portant sur 20 ouvriers ne met en vidence aucune corrlation significative entre les concentrations dans lair exhal en CO et la concentration atmosphrique en dichloromthane (r=0,3). Lorsque seuls les non-fumeurs sont considrs, la corrlation est forte (r=0,87), mais cela sapplique un trs petit nombre de travailleurs (n=8). La concentration en CO dans lair exhal est maximale aprs 1-2h dexposition et cette concentration est proportionnelle au degr dexposition au dichloromthane (pendant et aprs lexposition). Pour des fortes expositions (plus de 174 mg.m-3), la relation de proportionnalit nest plus valide. Les auteurs de cette publication rapportent une co-exposition des travailleurs au perchlorothylne. De plus, les inconvnients lis aux difficults de prlvement sont galement prsents ici. Par consquent, la concentration urinaire en dichloromthane et lHbCO (uniquement chez les non-fumeurs) sont retenues comme IBE pour le suivi des expositions professionnelles au dichloromthane. Bien que des concentrations dHbCO au-del de 3,5 % prsentent galement un risque sanitaire pour les fumeurs, celles-ci ne peuvent pas dans ce cas tre attribues la seule exposition professionnelle au dichloromthane. Les tudes menes chez lHomme ou lanimal montrent que le systme nerveux central est lune des principales cibles du dichloromthane. Par ailleurs, une exposition au dichloromthane induit la formation d HbCO (forme non fonctionnelle vis--vis du transport en oxygne rsultant du mtabolisme de cette substance) conduisant une hypoxie. Les effets dcrits et tudis ne permettent pas de proposer pour la surveillance biologique un ou des indicateur(s) biologique(s) deffet pertinent (s).


page 15 / 61 Mai 2017

Informations concernant les indicateurs biologiques dexposition identifis comme pertinents pour la surveillance biologique des professionnels exposs

Nom DICHLOROMETHANE (DCM) URINAIRE Autres substances produisant cet IBE Aucune

Concentrations retrouves chez des professionnels exposs ou des volontaires

Etudes de terrain : Ghittori et al. 1993 Exposition (4h) : de 3,4 200,8 mg.m-3 (1 57 ppm), moyenne : 50,3 mg.m-3, SD : 55,8 mg.m-3 (n=20) DCM urine : 0,0042 0,788 mg.L-1 (4 h aprs le dbut de lexposition) DCM urine estim pour une exposition 50 ppm : 0,60 mg.L-1 (coexposition au perchlorothylne, moyenne : 114,9 mg.m-3 [13,9 -315,3] SD=89,9) r=0,90

Ukai et al. 1998 Exposition de 1 180 ppm (n=61) DCM urine : 0,01 0,821 mg.L-1 (fin de poste, FP) DCM urine estim pour une exposition 50 ppm : 0,17 mg.L-1 r=0,911

Sakai et al. 2002 Exposition de 5 270 ppm (n=95) DCM urine : 0,01 1,12 mg.L-1 (aprs 4h dexposition) DCM urine estim pour une exposition 50 ppm : 0,24 mg.L-1 r=0,924

Etudes sur volontaires : Di Vincenzo et al. 1972 Exposition : 100 ppm pendant 120 min au repos (n=4) Moyenne des quantits de DCM recueilli dans les urines : 0,0226 mg En considrant la quantit urinaire de DCM et le volume durines recueillies pour chaque ouvrier, la concentration urinaire moyenne en DCM est de 0,091 0,024 mg.L-1 (FP) r : non renseign dans larticle

Exposition : 200 ppm pendant 120 min au repos (n=7) Moyenne des quantits de DCM recueilli dans les urines : 0,0815 mg en 24 heures En considrant la quantit urinaire de DCM et le volume durines recueillies pour chaque ouvrier, la concentration urinaire moyenne en DCM est de 0,210 0,066 mg.L-1 (FP)

Facteur de conversion PM : 84,93 1 mg.L-1 = 0,0118 mmol.L-1 1 mmol.L-1 = 84,93 mg.L-1

Concentrations dans la population gnrale3

Poli et al., 2005, moyenne : 0,78 g.L-1, SD de 0,44 (mdiane de 0,64 g.L-1) (n=120 tmoins non professionnellement exposs)

Valeurs limites recommandes pour les professionnels exposs

USA - ACGIH (BEI) 0,3 mg.L-1 (FP) (ACGIH, 2015b) Allemagne DFG (BAT) NR Qubec - IRSST (IBE) NR Finlande - FIOH (BAL) NR

3 ou dfaut dans une population de tmoins non professionnellement exposs ; 95me percentile ou dfaut la mdiane ou la moyenne (nombre de personnes dans ltude si linformation est disponible)


page 16 / 61 Mai 2017

Autre(s) valeur(s) (Suisse, ) NR * SD : Standard Deviation ; FP : Fin de poste ; PM : poids molculaire ; NR : non renseign

Nom CARBOXYHEMOGLOBINE (HbCO) Autres substances produisant cet IBE

Monoxyde de carbone, trichlorothylne, perchlorothylne, triiodothylne, tribromothylne


- Etudes de terrain : Ghittori et al. 1993 Exposition de 174 mg.m-3 (48 ppm), non-fumeurs (n=20) HbCO : 1,9 % (FP) Exposition de 348 mg.m-3 (96,7 ppm), non-fumeurs (n=20) HbCO : 3,25 % (FP) r : non renseign dans larticle

Soden et al. 1996 Exposition 25-500 ppm=> exposition moyenne de 99 ppm, 8h (nombre de sujets non renseign) Non-fumeurs, HbCO : 1,77%-4,0% (FP) Fumeurs, HbCO : 4,95-6,35% (FP) r=0,99

- Etudes sur volontaires : Di Vincenzo et al. 1981a Exposition : 50 ppm pendant 7h30 au repos, non-fumeurs (n=14) HbCO : 1,9 % (FP) Exposition : 100 ppm pendant 7h30 au repos, non-fumeurs (n=14) HbCO : 3,4 % (FP) Exposition : 150 ppm pendant 7h30 au repos, non-fumeurs (n=14) HbCO : 5,3 % (FP) Exposition : 200 ppm pendant 7h30 au repos, non-fumeurs (n=14) HbCO : 6,8 % (FP)

r : non renseign dans larticle

Facteur de conversion PM : 64 kDa

Concentrations dans la population gnrale

1,5 % chez les non-exposs (FIOH, 2015)

ACGIH (2001) mentionne :

1 2% (sans prcision sur moyenne ou 95me percentile) pour les non-

fumeurs (population urbaine) (ACGIH 2015a)

5 6 % (moyenne) pour les fumeurs (1 paquet/jour) (ACGIH 2015a)

Valeurs limites recommandes pour les professionnels exposs (INRS, 2012)

USA - ACGIH (BEI) NR Allemagne - DFG (BAT) NR Qubec - IRSST (IBE) NR

Finlande - FIOH (BAL) HbCO : 4% immdiatement en fin de poste (dernire modification en 2013) Autre(s) valeur(s) (Suisse, )

Valeur Suisse : HbCO : 5% en fin de poste (dernire modification avant 2007)

Etude de la relation entre les concentrations dIBE et les effets sanitaires Peterson (1978) (cit dans ATSDR, 2000) a montr quen cas dexposition des concentrations de dichloromthane de 50 500 ppm pendant 5 semaines, lHbCO peut tre prdite en fonction des


page 17 / 61 Mai 2017

paramtres dexposition. Cependant, les corrlations des concentrations atmosphriques de dichloromthane sont meilleures avec les concentrations en dichloromthane dans lair exhal quavec lHbCO. Pour des expositions 50 ppm de dichloromthane, les principaux effets sont neurologiques. Etude des corrlations entre les concentrations dIBE et les concentrations atmosphriques de dichloromthane Dichloromthane urinaire

Les donnes de la littrature rapportent des corrlations entre les concentrations atmosphriques et les concentrations urinaires de dichloromthane.

n Concentration atmosphrique

Concentration urinaire

Concentration de DCM urinaire pour 50 ppm ou

178 mg.m-3

Rfrence

20

Moyenne : 50,3 mg.m-3

[3,4-200,8] (1 57 ppm)

0,0042 0,788 mg.L-1

(4h aprs dbut de lexposition, fin journe de travail)

[DCMu] (g.L-1) = 3,266 [DCMa] (mg.m-3) + 26,8 soit [DCMu] (mg.L-1)= 0,01108[DCMa] (ppm) + 0,0268. r = 0,9 Coexposition au perchlorothylne

0,608 mg.L-1 a Ghittori et al., (1993)

61 [1 180] ppm [0,01 0,821 mg.L-

1] FP (fin journe 8h)

FP : [DCMu] (mg.L-1) = 0,00322[DCMa] (ppm) + 0,0077 r = 0,911

0,17 mg.L-1 a Ukai et al. (1998)

95 [5 270] ppm

[0,01 1,12] mg.L-1 (aprs 4h

dexposition)

[DCMu] (mg.L-1) = 0,0037 [DCMa] (ppm) + 0,0545 r = 0,924

0,240 mg.L-1 a Sakai et al. (2002)

[DCMu] : concentration urinaire de dichloromthane ; [DCMa] : concentration atmosphrique de dichloromthane; FP : fin de poste ; a valeur dtermine partir de lquation de rgression rapporte dans la publication

Construction des VLB et choix des valeurs biologiques de rfrence

Le rapport dexpertise collective du CES VLEP sur le dichloromthane recommande une VLEP-8h de 50 ppm soit 178 mg.m-3. Cette recommandation a pour objectif de prvenir sur les lieux de travail dventuels effets entrainant une production excessive de monoxyde de carbone (CO) dans lorganisme et une gnotoxicit ; le dichloromthane est un cancrogne dont la gnotoxicit ne se manifeste qu' partir d'un certain seuil d'exposition. Chez l'Homme, la voie mtabolique qui produit des mtabolites cancrognes est active entre 100 et 200 ppm. En ce qui concerne les relations entre les effets biologiques et les concentrations des IBE du dichloromthane, aucune tude de terrain chez des travailleurs exposs au dichloromthane permettant de relier les concentrations urinaires de dichloromthane ou lHbCO et les effets sanitaires (notamment les effets neurologiques) na t identifie dans la littrature. Dichloromthane urinaire

Trois tudes de terrain rapportent une forte corrlation entre les concentrations atmosphriques et les concentrations urinaires de dichloromthane (r>0,86) (Sakai et al., 2002 ; Ghittori et al., 1993 et Ukai et al., 1998). Seules les tudes dUkai et al., (1998) et de Sakai et al., (2002) sont retenues pour llaboration de la VLB. Ltude de Ghittori et al., (1993) nest pas retenue en raison dune co-exposition avec le perchlorothylne pouvant induire potentiellement des modifications du mtabolisme du dichloromthane.


page 18 / 61 Mai 2017

Sur la base des rsultats de ces tudes, la concentration urinaire de dichloromthane en fin de poste pour une exposition la VLEP-8h (50 ppm) tend vers 0,2 mg.L-1. Cette concentration est retenue pour la construction de la VLB base sur une exposition la VLEP-8h. Dans la population gnrale, la concentration de dichloromthane urinaire est gnralement infrieure la limite de quantification des techniques utilises. Seule ltude de Poli et al. (2005) mene au sein dune population italienne rapporte des concentrations urinaires de dichloromthane chez 120 tmoins non professionnellement exposs. La moyenne des concentrations urinaires en dichloromthane chez ces sujets slve 0,78 g.L-1 avec un cart-type de 0,44 (mdiane de 0,64 g.L-1). Lauteur rapporte une limite de dtection trs faible (0,005 g.L-1), trs infrieure aux valeurs publies par dautres auteurs. Le 95me percentile peut tre calcul partir de la moyenne de 0,78 g.L-1 + 2 fois lcart type de 0,44 soit 1,64 g.L-1 arrondi 1,6 g.L-1. Cette concentration de 1,6 g.L-1 est retenue comme valeur biologique de rfrence. Carboxyhmoglobinmie

La valeur de 3,5 % pour lHbCO est propose comme VLB, tant donn quelle correspond la valeur ne pas dpasser pour viter une altration du systme nerveux et les effets cardiovasculaires. Cette VLB de 3,5% correspond environ aux valeurs mesures pour une exposition 50 ppm de dichloromthane pour les travailleurs non-fumeurs. Cette valeur de 3,5 % ne peut tre utilise pour apprcier lexposition au dichloromthane des fumeurs. Contrairement au dichloromthane urinaire, la concentration de lHbCO est influence par des co-expositions dautres polluants dont le monoxyde de de carbone. La valeur biologique de rfrence retenue pour lHbCO est de 1,5% chez les non-fumeurs (FIOH, 2015).

Conclusions de lexpertise collective Les valeurs biologiques proposes pour le suivi de lexposition au dichloromthane sont : Dichloromthane urinaire : Valeur limite biologique base sur une exposition la VLEP-8h (50 ppm) : 0,2 mg.L-1 (prlvement aprs la fin de poste ou la fin dexposition) Valeur biologique de rfrence : 1,6 g.L-1 Carboxyhmoglobinmie

Valeur limite biologique : 3,5 % chez les non-fumeurs (prlvement immdiatement aprs la fin de poste/dexposition) Valeur biologique de rfrence : 1,5% chez les non-fumeurs Modalit de prlvement et facteurs pouvant affecter linterprtation des rsultats

Les prlvements urinaires doivent tre effectus aprs la fin de poste (dans les 30 minutes aprs la fin de lexposition). Des prcautions particulires doivent tre prises pour viter la perte de dichloromthane par vaporation en raison de la volatilit leve de cette substance. Les prlvements urinaires doivent tre raliss en dehors des locaux de travail, au mieux aprs une douche, un changement de vtement et au minimum aprs lavage des mains de manire limiter


page 19 / 61 Mai 2017

le risque de contamination externe des chantillons lors du prlvement. Il est recommand dutiliser des flacons en verre pour analyse head space (espace de tte) qui seront immdiatement scells. Les flacons seront conservs entre +2 et +8C pendant deux semaines. En labsence dtude de stabilit pendant le transport, il est recommand de transporter les chantillons entre 2 et 8 C. Chez les travailleurs non-fumeurs, un suivi de lHbCO est galement possible. Le prlvement sanguin sera effectu immdiatement aprs la fin de poste/dexposition. Le prlvement sera conserv entre +2 et +8C et lanalyse doit tre ralise au plus tt. Le transport de lchantillon peut tre ralis +2-+8C et lanalyse sera effectue dans la journe. La co-exposition au perchlorothylne, de par un passage par la mme voie mtabolique que celle du dichloromthane, peut influencer les concentrations urinaires en dichloromthane. Concernant la carboxyhmoglobinmie, elle peut tre gnre par la prsence de monoxyde de carbone, de trichlorothylne, perchlorothylne, triiodothylne, tribromothylne. Le tabagisme induit la formation de carboxyhmoglobine et devra de ce fait tre considr.

Biomtrologie

Dichloromthane urinaire Contrle qualit interlaboratoire NR

Mthode 1 Mthode 2

Technique danalyse

Chromatographie gazeuse couple un

dtecteur ionisation de flamme (GC-FID)

Chromatographie gazeuse couple la Micro extraction en phase solide (SMPE-GC) : GC-MS

(Poli et al.), GC-ECD (Hoffer et al.)

Limite dtection 0,01 g.L-1 0,005 g.L-1 0,01 g.L-1 Limite de quantification NR 0,01 g.L-1 NR

Fidlit CV 3,7% Reproductibilit 3,8% Reproductibilit (CV%) : 10 Justesse NR

Etalon de rfrence Standard : 2 mg.L-1 dans

de leau distille NR Standard interne :

chloroforme Rfrences Sakai et al., 2002 ; Poli et al., 2005 Hoffer et al., 2005

Carboxyhmoglobine Contrle qualit interlaboratoire NR

Mthode 1 Mthode 2 Mthode 3

Technique danalyse

Chromatographie gazeuse couple un

dtecteur ionisation de flamme ((GC-FID)

Spectrophotomtrie Colorimtrie

Limite dtection 0,002 volumes/100 ml NR NR Limite de quantification NR 0,1 % 0,1 % Fidlit CV = 1,08% CV=9% CV=3% Justesse NR

Etalon de rfrence NR Rfrences Collison et al. (1968) Luchini et al. (2009) Trinder et al. (1962)


page 20 / 61 Mai 2017

Rapport dexpertise collective


page 21 / 61 Mai 2017

Sigles et abrviations ACGIH : American Conference of Governmental Industrial Hygienists ADN : Acide dsoxyribonuclique ATSDR : Agency for Toxic Substances and Disease Registry CES : Comit dExperts Spcialiss CLP : dsigne le rglement (CE) n 1272/2008 relatif la classification, l'tiquetage et l'emballage des substances et des mlanges CO : monoxyde de carbone COCT : Conseil dOrientation sur les Conditions de Travail (COCT) CSLEP : Comit Scientifique en matire de Limites d'Exposition Professionnelle des agents chimiques ou SCOEL en anglais CV : coefficient de variation CYP : cytochrome P450 DCM : dichloromthane DFG : Deutsche Forschungsgemeinschaft FIOH : Finnish Institute of Occupational Health FP : fin de poste GC/FID : Chromatographie en Phase Gazeuse avec Dtection par Ionisation de Flamme GST : glutathion-S-transfrase GT : groupe de travail HbCO : carboxyhmoglobine IARC : International Agency for research on Cancer (ou CIRC en franais) IBE : indicateurs biologiques dexposition INRS : Institut National de Recherche et de Scurit (France) IPCS : International Programme on Chemical Safety IRSST : Institut de recherche Robert-Sauv en sant et en scurit du travail IUCLID : International Uniform Chemical Information Database LOD : Limit Of Detection (limite de dtection) LOQ : Limit Of Quantification (limite de quantification) NIOSH : National Institut for Occupational Safety and Health (USA) NOEC : Non observed Effect Level PM : poids molculaire ppm : parties par million PST : Plan Sant au Travail SCOEL : Scientific Committee for Occupational Exposure Limits (ou CSLEP en franais) SMPE-GC : chromatographie gazeuse couple la micro extraction en phase solide VBR : valeur biologique de rfrence VLB : valeur limite biologique VLCT : valeur limite court terme VLEP : valeur limite dexposition professionnelle VME : valeur moyenne dexposition


page 22 / 61 Mai 2017

Liste des tableaux

Tableau 1 : Synthse des concentrations urinaires en dichloromthane calcules partir des donnes permettant de relier les concentrations biologiques aux concentrations atmosphriques de dichloromthane ......................................................................................................................................................................... 45

Tableau 2 : Synthse des facteurs pouvant influencer les concentrations dIBE............................................ 46

Liste des figures

Figure 1 : Mtabolisme du dichloromthane (Gargas et al., 1986) ................................................................. 29

Figure 2 : Modle humain PBPK propos par David et al., 2006 .................................................................... 31


page 23 / 61 Mai 2017

Prambule Le dispositif franais dtablissement des VLEP comporte trois phases clairement distinctes :

- une phase dexpertise scientifique indpendante (seule phase confie lagence) ; - une phase dtablissement dun projet rglementaire de valeur limite contraignante ou

indicative par le ministre charg du travail ; - une phase de concertation sociale lors de la prsentation du projet rglementaire au sein

du Conseil dOrientation sur les Conditions de Travail (COCT). Lobjectif de cette phase tant de discuter de leffectivit des valeurs limites et de dterminer dventuels dlais dapplication, fonction de problmes de faisabilit technico-conomique.

Lorganisation de la phase dexpertise scientifique ncessaire la fixation des valeurs limites dexposition professionnelle (VLEP) a t confie lAfsset dans le cadre du plan sant au travail 2005-2009 (PST), puis lAnses suite la fusion de lAfsset et de lAfssa en 2010. La recommandation dun suivi biologique de certaines substances en milieu professionnel et des valeurs biologiques associes des indicateurs biologiques dexposition (IBE) fait partie de cette mission. En fonction de lagent chimique considr et des donnes scientifiques disponibles les valeurs biologiques recommandes nont pas la mme porte. Une valeur limite biologique (VLB) correspond la valeur limite pour les indicateurs biologiques jugs pertinents. Tout comme la VLEP-8h, elle vise protger des effets nfastes lis lexposition moyen et long termes, les travailleurs exposs lagent chimique considr, rgulirement et pendant la dure dune vie de travail. Pour les substances seuil deffet, la VLB sera dtermine au mieux partir dune relation avec un effet jug critique (VLB base sur un effet sanitaire). Leffet sanitaire sera le plus souvent celui partir duquel la VLEP-8h a t tablie. A dfaut, la valeur sera donne par la concentration moyenne correspondant une exposition la VLEP-8h dans lexamen de la corrlation directe entre la concentration de lIBE et la concentration atmosphrique de la substance tudie (VLB base sur une exposition la VLEP-8h). Dans le cas des substances considres comme cancrognes sans seuil deffet, lorsque linformation scientifique disponible permet de faire une valuation quantitative de risque, les VLB seront exprimes sous forme dune chelle de 3 concentrations correspondant aux excs de risque individuel (ERI) 10-4, 10-5 et 10-6 (VLB bases sur des niveaux de risque). Pour les substances cancrognes, en labsence de donnes quantitatives suffisantes, cest sur la base dun autre effet quune valeur limite biologique sera calcule (VLB pragmatique). Elles nauront pas pour objectif de fixer une valeur en dessous de laquelle il ny a pas deffet sanitaire, mais permettront aux prventeurs de disposer doutils afin de limiter les expositions ces substances sur les lieux de travail. Les valeurs biologiques de rfrence (VBR) peuvent tre dfinies sur la base de valeurs retrouves dans une population gnrale dont les caractristiques sont proches de celles de la population franaise ou dans une population de tmoins non professionnellement exposs la substance tudie. Ces valeurs ne peuvent tre considres comme protectrices de lapparition deffets sanitaires ; elles permettent une comparaison avec les concentrations dindicateurs biologiques dexposition et/ou deffet mesurs chez des professionnels exposs. Les VBR, pour les indicateurs biologiques dexposition sont construites prfrentiellement partir de donnes de population gnrale (imprgnation hors de toute exposition professionnelle lagent chimique considr). Dautre part, les VBR, pour les indicateurs biologiques deffet sont construites prfrentiellement partir de donnes de professionnels non exposs au polluant considr (caractristiques physiologiques similaires la population cible). Les mthodes analytiques dcrites dans la littrature pour le dosage des IBE retenus sont galement renseignes. Lobjectif nest pas de recommander une mthode pour le dosage mais de renseigner succinctement certains paramtres mtrologiques spcifiques aux mthodes


page 24 / 61 Mai 2017

analytiques (limite de dtection, limite de quantification et coefficient de variation sur les rsultats).


page 25 / 61 Mai 2017

1 Rsum du profil toxicologique Les donnes dcrites ci-dessous proviennent essentiellement du document SCOEL de 2009 et du rapport dexpertise collective de lAfsset de 2009. Chez lHomme et lanimal, le systme nerveux central est lune des principales cibles du dichloromthane. Toxicit aigu Chez lHomme, les principaux effets observs suite une exposition aigu au dichloromthane sont une dpression du systme nerveux central et la formation de carboxyhmoglobine (HbCO, forme non fonctionnelle vis--vis du transport en oxygne rsultant du mtabolisme de cette substance) conduisant une hypoxie. Parmi les symptmes dcrits chez lHomme figurent : maux de tte, vertiges, perte de mmoire. Lexposition de fortes concentrations peut induire une perte de conscience et dans certains cas la mort (Manno et al., 1992). Par ailleurs, le dichloromthane est un irritant pour la peau, les yeux et le tractus respiratoire ; des dmes pulmonaires sont galement rapports. Des effets aigus au niveau du cur, du foie et des reins ont galement t dcrits dans la littrature. Toxicit chronique Les tudes ralises chez les travailleurs lors dexposition subaigu et chronique prsentent des limites (faible nombre de sujets exposs et absence de groupe tmoin dans certaines dentre-elles). Il semble quune concentration de 100 ppm (356 mg.m-3) ne provoque pas deffet. Chez lanimal, lexposition prolonge au dichloromthane est associe des effets sur le systme nerveux central, le foie et le rein. Lors d'tudes par inhalation chez la souris, le rat, le singe et le chien, des effets hpatiques (vacuolisation cytoplasmique) et rnaux (dgnrescence tubulaire) sont nots chez le rat 25 et 100 ppm (en continu pendant 100 j), un effet hpatique est not chez la souris 100 ppm et aucun effet chez le singe et le chien. Les auteurs concluent que les deux concentrations tudies sont suffisamment faibles pour viter tout effet toxique notable chez les animaux exposs. Des effets rversibles sur le cerveau sont obtenus pour de plus fortes expositions avec un NOEC environ 2000 ppm (7100 mg.m-3) 6 h/j pendant 13 semaines. Gnotoxicit

Les rsultats de gnotoxicit mentionns dans IUCLID4 sont positifs pour les essais in vitro (mutation gnique et aberration chromosomique) et ngatifs pour ceux raliss in vivo sauf en cas de forte exposition. Cette diffrence serait explique par la formation de mtabolites ractifs seulement partir d'un certain niveau d'exposition. L'tude de la gnotoxicit montre que le dichloromthane est mutagne sur les microorganismes, qu'il donne des ractions positives inconstantes sur les cellules de mammifres selon les essais et la voie d'administration. Les essais in vivo donnent des rsultats variables puisque le dichloromthane n'induit pas de synthse non programme de l'ADN mais qu'il est gnotoxique sur les levures mais pas chez la drosophile dans un essai de ltalit rcessive lie au sexe.

4 Prsent sur le site de lEuropean Chemical Bureau (ECB) en fvrier 2000 (Afsset, 2009)


page 26 / 61 Mai 2017

Cancrognicit Les effets cancrognes du dichloromthane ont t rvalus rcemment par le CIRC5 (Benbrahim-Tallaa et al., 2014). Le dichloromthane est dsormais class dans le groupe 2A (probablement cancrogne chez lHomme) sur la base de preuves limites de cancer au niveau des voies biliaires et de lymphomes non-Hodgkiniens chez lHomme et de preuves suffisantes chez lanimal. Reprotoxicit Peu dtudes se sont intresses la toxicit du dichloromthane sur la fonction reproductive. Les tudes sur la reproduction (fertilit et dveloppement) ne mettent pas en vidence d'effet probant que ce soit chez l'Homme ou l'animal. Des tudes menes chez des rats ont montr que le dichloromthane traverse la barrire placentaire et que le mtabolisme du dichloromthane dans le foie maternel tait associ une augmentation du taux dHbCO dans le sang du ftus (Anders et Sunram, 1982).

5 Center International de Recherche sur le Cancer (IARC en anglais) ; Perfluoro-octanoic acid, tetrafluoroethylene, dichloromethane, 1,2-dichloropropane, 1,3-propane sultone. IARC Working Group; Lyon, June 310, 2014. IARC Monogr Eval Carcinog Risk Chem Hum (in press)


page 27 / 61 Mai 2017

2 Donnes de cintique et de toxicodynamie relatives la substance chimique

Les donnes sont essentiellement des donnes humaines ; lorsquelles ne le sont pas, ceci est prcis dans le texte.

2.1 Absorption Chez lHomme, le dichloromthane est absorb par inhalation et par voie cutane.

2.1.1 Cutane

Une tude fournit des donnes sur labsorption cutane du dichloromthane chez lHomme (Stewart et Dodd, 1964). Il sagit dune exprimentation pratique sur des volontaires qui ont plong le pouce pendant 30 minutes dans du dichloromthane liquide. Lestimation de la dose absorbe faite par la mesure de la concentration dans lair expir, correspond approximativement 10% des niveaux obtenus aprs une exposition par inhalation 100 ppm pendant la mme dure.

Des expriences ralises in vitro sur peau humaine (Ursin et al., 1995) ou sur peau de rat (Tsuruta, 1977) indiquent une absorption leve du dichloromthane liquide avec des valeurs de flux transdermiques de 2,7 6,6 mg.cm-2.h-1 (SCOEL, 2009).

Une absorption percutane de dichloromthane en phase vapeur a t rapporte chez des rats exposs de trs fortes concentrations (30000 ppm et plus) mais aux niveaux dexposition de lordre de la VLEP, labsorption des vapeurs par la peau est ngligeable (McDougal et al., 1986).

2.1.2 Pulmonaire

Chez lHomme, labsorption du dichloromthane par voie pulmonaire est rapide et varie de 31 75% selon le niveau et la dure de lexposition. Ltat stationnaire entre la concentration de dichloromthane dans lair expir (et donc dans le sang) et la concentration dans lair inspir est atteint en 2 4 heures (DiVincenzo et Kaplan, 1981a ; McKenna et al., 1980). Dans une tude portant sur des volontaires exposs pendant 7,5 heures des concentrations constantes de dichloromthane de 50, 100, 150 et 200 ppm, les auteurs notent une corrlation directe entre les concentrations de dichloromthane dans le sang et les concentrations dans lair ; la constante de proportionnalit est de 0,008 ppm dans le sang par ppm dans lair (DiVincenzo et Kaplan, 1981a).

2.1.3 Digestive

Chez lHomme, il existe peu de donnes sur labsorption du dichloromthane par ingestion. Lors dune tentative de suicide, labsorption digestive dun liquide dcapant contenant du dichloromthane (75-80%) a entran des lsions du systme digestif et des effets systmiques sur le systme nerveux (Roberts et Marshall, 1976).

Chez lanimal, le dichloromthane est facilement absorb par le tractus gastro-intestinal. Deux exprimentations ralises sur des souris ont montr que le dichloromthane est particulirement bien absorb par ingestion lorsquil est en solution aqueuse. Dans le premier protocole (Angelo et


page 28 / 61 Mai 2017

al., 1986a), des souris ont reu par ingestion une dose de dichloromthane en solution aqueuse correspondant 50 mg.kg-1 de poids corporel. Aprs 10 minutes, 24% de la dose sont retrouvs dans le tractus gastro-intestinal suprieur. Il nen reste plus que 2,2% aprs 20 minutes et moins de 1% aprs 40 minutes. Dans le second protocole (Angelo et al., 1986a et b ; 1987) le dichloromthane administr par ingestion (50 ou 200 mg.kg-1) est en solution dans lhuile de mas. Aprs 20 minutes, 55% de la dose sont retrouvs dans lestomac et lintestin grle et ce pourcentage reste identique aprs 2 heures. Dans le tractus infrieur (gros intestin et caecum), 5 8% de la dose sont retrouvs aprs 10 minutes et il en reste 1 2% aprs 2 heures. Dans les deux heures dobservation, il est intressant de noter que labsorption de dichloromthane par ingestion qui est pratiquement totale en solution aqueuse, est rduite de 50% en prsence de graisses.

Starr et al. (1991) ont dvelopp un modle bi-compartimental dabsorption par voie orale, tenant compte du vhicule utilis (eau ou huile) et du caractre lipophile des composs ingrs. Labsorption intestinale augmente dans le premier compartiment (estomac) quand il sagit de composs liposolubles administrs dans une solution aqueuse et dcrot sils sont administrs dans une solution huileuse. En outre, selon le modle, le passage dun compos du premier compartiment (estomac) vers le deuxime compartiment (intestin) est gnralement lent pour tous les composs liposolubles, quel que soit le vhicule utilis. Ce modle na t expriment que pour le trichlorothylne. Les donnes exprimentales observes pour le dichloromthane semblent cependant cohrentes avec celles que fourniraient ce modle (Angelo et al., 1986a).

2.2 Distribution Le dichloromthane et/ou ses mtabolites ne saccumulent pas dans les tissus.

Chez lHomme, le dichloromthane absorb par voie pulmonaire est dissous dans les graisses du sang et passe dans tous les organes. Les seules donnes quantitatives chez lHomme concernent la distribution dans les graisses. Elles indiquent que la charge totale de lorganisme est plus leve chez les personnes obses que chez les personnes minces en relation avec la masse adipeuse (Engstrm et Bjurstrom, 1977).

Des tudes chez le rat ont montr quaprs une exposition par inhalation, le dichloromthane et/ou ses mtabolites sont prsents dans le foie, les reins, les poumons, le cerveau et les tissus adipeux (Carlsson et Hultengren, 1975 ; McKenna et al., 1982) ; les concentrations les plus leves tant retrouves dans les graisses et le foie. Pendant les 2 heures qui suivent lexposition, la diminution de la concentration en dichloromthane est rapide dans les graisses et plus lente dans les autres tissus (Carlsson et Hultengren, 1975).

Chez des rats ayant reu par ingestion une dose unique de dichloromthane marqu (de 1 50 mg.kg-1), la radioactivit est retrouve dans pratiquement tous les organes (McKenna et al., 1982). Pour les deux doses dexposition, la plus forte radioactivit est retrouve aprs 2 heures dans le foie et les reins et la plus faible dans les graisses. Des rsultats similaires sont obtenus chez des rats auxquels on a administr pendant 14 jours des doses de 50 1000 mg.kg-1 (Angelo et al., 1986 b).

Les rsultats dtudes effectues sur des rats exposs pendant 6 heures des concentrations de 50, 500 et 1500 ppm semblent indiquer que le rapport entre la concentration dans le sang ltat stationnaire (steady state) et la concentration dexposition augmente de 0,001 0,005 et 0,007 (McKenna et al.,1982; ATSDR, 2000). Ces auteurs mettent lhypothse que cette augmentation est lie la saturation des voies mtaboliques plutt qu laugmentation des coefficients dabsorption.


page 29 / 61 Mai 2017

2.3 Mtabolisation Comme indiqu dans la figure suivante, le processus mtabolique comprend deux grandes voies : lune de type oxydatif, lautre lie un processus de conjugaison.

La voie oxydative sous la dpendance des cytochromes P4502E1 (Guengerich et al., 1991) aboutit la formation de monoxyde de carbone (CO) via un intermdiaire instable, le chlorure formique (HCOCl). Le CO se lie lhmoglobine pour former la carboxyhmoglobine. La voie mtabolique oxydative a une grande affinit pour le dichloromthane mais possde une assez faible capacit. La voie mtabolique oxydative est prpondrante aux faibles concentrations (


page 30 / 61 Mai 2017

Aprs exposition au dichloromthane chez le rat, llimination du dichloromthane des tissus est observe en moins de 2 heures (ATSDR, 2000).

Chez les non-fumeurs, le taux dHbCO mesur en fin dexposition est dpendant de la concentration et de la dure de lexposition du jour mme, mais indpendant des expositions des jours prcdents (IPCS, 1996 ; Amsel et al., 2001 ; Soden et al., 1996). Une exposition au dichloromthane une concentration de 100 ppm pendant 7,5 heures ou 200 ppm pendant 4 heures est associe un taux dHbCO proche de 5% chez les non-fumeurs (Putz et al., 1979 ; Stewart et al., 1972).

Des travailleurs exposs une concentration moyenne de dichloromthane de 32 ppm prsentent des taux dHbCO compris entre 1,77 et 4,0% en fin de poste chez les non-fumeurs. Chez les fumeurs, les carboxyhmoglobinmies sont comprises entre 4,95 et 6,35% mais aucune corrlation ne peut tre tablie entre le taux dHbCO et le niveau ou la dure dexposition au dichloromthane (Soden et al., 1996).

En outre, chez lHomme, Peterson (1978) nobserve pas dinduction du mtabolisme en CO pendant les 5 semaines dexposition de ltude et pour des expositions stendant de 100 500 ppm de dichloromthane.

Gargas et al. (1986) ont propos le premier modle PBPK construit sur la base de 4 compartiments (graisses, foie, tissus richement vasculariss et tissus faiblement vasculariss) et de donnes recueillies chez le rat. Le mtabolisme considr est uniquement hpatique et fait intervenir les enzymes GST (cintique linaire, ordre 1) et les cytochromes P450 (CYP) (cintique saturable, de type Michaelis-Menten). Ce modle a montr une implication de chacune de ces enzymes du mtabolisme en fonction des expositions au dichloromthane, ainsi que leffet de linhibition des CYP sur la production dHbCO.

David et al. (2006) se sont bass sur les modles dAndersen et al. (1987, 1991), de Marino et al. (2006) et sur les perspectives damlioration proposes par Sweeney et al. (2004). Ils ont donc inclus un deuxime compartiment extra-hpatique/extra-pulmonaire pour considrer le fort mtabolisme du dichloromthane faible concentration. Pour ltude, les auteurs ont utilis un VmaxC moyen de 9,2 mg/h/kg.


page 31 / 61 Mai 2017

Figure 2 : Modle PBPK humain propos par David et al., 2006

Ce dernier modle intgre un certain nombre de covariables et a t tabli partir de donnes humaines.

2.4 Excrtion Ds la fin de lexposition, la concentration de dichloromthane dans les diffrents fluides biologiques dcrot rapidement.

Chez lHomme, environ 5% de la quantit totale de dichloromthane absorbe par inhalation est exhal sous forme inchange. Le reste, soit 95%, est mtabolis et une fraction de 25 34% est exhale pendant et aprs lexposition sous forme de CO et de dioxyde de carbone (CO2) (Di Vincenzo et Kaplan, 1981a). La majorit est limine en 5 heures (aprs la fin dexposition, pour des expositions 90, 100 ou 210 ppm) (Di Vincenzo et al., 1972, 1971).

Llimination urinaire du dichloromthane inchang est relativement faible avec des niveaux de 20-25 ou 65-100 g en 24 heures aprs une exposition par inhalation 100 ou 200 ppm pendant 2 h (Di Vicenzo et al., 1972). Sakai et al., (2002) rapportent que la demi-vie dlimination urinaire est de 210400 min (dtermine chez 3 travailleurs).

Chez lHomme, une faible partie du dichloromthane passe dans le lait maternel (ATSDR, 2000 ; SCOEL, 2009)

Chez lHomme, par inhalation, les demi-vies dlimination estimes sont de : 5 40 minutes dans le sang, de 50 60 minutes dans les tissus richement perfuss, de 50 80 minutes dans les muscles et de 240 400 minutes dans le tissu adipeux (Riley et al., 1966 cit dans ACGIH 2015b). Dans ltude de Astrand et al., (1975) aprs larrt de lexposition, la concentration sanguine diminue rapidement : lestimation graphique de la demi-vie est de lordre de 15-20 min.


page 32 / 61 Mai 2017

Jonsson et Johanson (2001) ont propos un modle PBPK populationnel obtenu selon une approche Baysienne et tenant compte de lactivit GSTT1. Ce modle a t construit partir de donnes obtenues chez 8 sujets (5 hommes, 3 femmes) exposs 10 ppm de dichloromthane pendant 2 heures et ayant une activit physique faible (vlo, 50W) (donnes de Lf et al., 2000). Les donnes prdites (concentrations de dichloromthane dans lair exhal et dans le sang mesures jusqu 4 heures aprs la fin de lexposition) prsentent un bon recouvrement avec les donnes observes. La cintique sanguine peut tre divise en trois phases : un plateau puis une dcroissance avec une premire demi-vie dlimination rapide et une deuxime plus lente. Le modle prdit latteinte plus rapide du plateau et une dcroissance finale moins rapide. Un des problmes soulevs est la mauvaise connaissance du rapport des concentrations sang/air exhal et de la variabilit intra-individuelle.


page 33 / 61 Mai 2017

3 Identification des diffrents indicateurs biologiques dexposition et indicateurs biologiques deffets associs la substance chimique

3.1 Indicateurs biologiques dexposition disponibles Nom de lindicateur biologique d'exposition Matrice de prlvement Dichloromthane Air expir

Dichloromthane Sang

Dichloromthane Urine

Monoxyde de carbone Air expir

Carboxyhmoglobine Sang

Pour cette substance, la VLEP-8h a t labore sur la base du maintien du taux dHbCO des valeurs infrieures 3,5% afin de prvenir une production excessive de CO dans lorganisme. Toutefois, il est noter que la mesure de lHbCO est un IBE. En effet, le CO est un mtabolite du dichloromthane qui forme un complexe rversible avec lhmoglobine. Par consquent, la mesure de lHbCO est une mesure de lexposition au dichloromthane.

3.1.1 Informations gnrales

Nom Dichloromthane (DCM) dans lair expir Autres substances donnant naissance cet indicateur biologique dexposition

Aucune


Etudes de terrain : -Perbellini et al., 1977 Exposition de 39 730 mg.m-3 (11-207 ppm) (n=14). Prlvement et mesure aprs 4h dexposition. DCM air expir : 26-421 mg.m-3 (7,4 -119 ppm) (4 h aprs le dbut de lexposition) DCM air expir estim pour une exposition 50 ppm (aprs 4h dexposition) : 33 ppm

-McCammon et al., 1991 Exposition de 15 366 ppm (53-1292 mg.m-3) (n=14) DCM air expir : 2,3 167 ppm (8,1-590 mg.m-3) (fin de poste, FP) DCM air expir estim pour une exposition 50 ppm : 8 ppm Etudes sur volontaires - Riley et al., 1966 Exposition : 100 ppm (353 mg.m-3) pendant 135 min au repos (n=1) DCM air expir : 69 ppm (244 mg.m-3) (FP) DCM air expir estim pour une exposition 50 ppm : 35 ppm


page 34 / 61 Mai 2017

-Di Vincenzo et al., 1972 Exposition : 100 ppm pendant 120 min au repos (n=5) DCM air expir : 47 ppm (166 mg.m-3) (FP) Exposition : 200 ppm pendant 120 min au repos (n=5) DCM air expir : 88 ppm (311 mg.m-3) (FP) DCM air expir estim pour une exposition 50 ppm : 24 ppm -Astrand et al., 1975 Exposition : 500 ppm (1740 mg.m-3) pendant 30 min au repos (n=1) DCM air expir : 625 mg.m-3 (FP) DCM air expir estim pour une exposition 50 ppm : 18 ppm -Stewart et al., 1976 Exposition : 50 ppm (176.5 mg.m-3) pendant 7h30 au repos (n=16) DCM air expir : 15 3 ppm (53 mg.m-3) (FP) Exposition : 100 ppm (353 mg.m-3) pendant 7h30 au repos (n=20) DCM air expir : 33 8 ppm (116 mg.m-3) (FP) -Di Vincenzo et al., 1981a Exposition : 50 ppm (176.5 mg.m-3) pendant 7h30 au repos (n=5) DCM air expir : 16 2 ppm (56 mg.m-3) (FP) Exposition : 100 ppm (353 mg.m-3) pendant 7h30 au repos (n=5) DCM air expir : 40 3 ppm (141 mg.m-3) (FP) Exposition : 150 ppm (529.5 mg.m-3) pendant 7h30 au repos (n=4) DCM air expir : 55 6 ppm (194 mg.m-3) (FP) -Di Vincenzo et al., 1981b Exposition : 100 ppm (353 mg.m-3) pendant 7h30 au repos (n=3) DCM air expir : 50 10 ppm (176.5 mg.m-3) (FP) Exposition : 50 ppm pendant 7h30 avec exercice correspondant 25 75% de la consommation maximale doxygne (n=3) DCM air expir : 25 ppm (88 mg.m-3) (FP) -Andersen et al., 1991 Exposition : 100 ppm pendant 6h00 au repos (n=6) DCM air expir : 43,3 3,6 ppm (153 mg.m-3) (5 h aprs le dbut de lexposition) DCM air expir estim pour une exposition 50 ppm : 21 ppm Modles PBPK -Andersen et al., 1991 Exposition : 100 ppm pendant 6h au repos DCM air expir : 43,3 ppm (5 h aprs le dbut de lexposition) DCM air expir estim pour une exposition 50 ppm : 22 ppm -Jonsson et al., 2001 Exposition : 500 ppm pendant 2h30 avec exercice (de lger fort) DCM air expir : 430 ppm (FP) DCM air expir estim pour TWA 50 ppm : 43 ppm

Facteur de conversion

PM : 84,93 1 ppm = 3,5 mg.m-3 1 mg.m-3 = 0,29 ppm 1 mg.m-3 = 0,0118 mmol.m-3 1 mmol.m-3 = 84,93 mg.m-3


page 35 / 61 Mai 2017

Concentrations dans la population gnrale6 Non dtermine

Valeurs limites recommandes pour les professionnels exposs (INRS, 2014)

USA - ACGIH (BEI) Non renseign (NR) Allemagne - DFG (BAT) NR Qubec - IRSST (IBE) NR Finlande - FIOH (BAL) NR Autre(s) valeur(s) (Suisse, ) NR

Nom Dichloromthane dans le sang Autres substances donnant naissance cet indicateur biologique dexposition

Aucune

Concentrations retrouves chez des professionnels exposs ou des volontaires (avec les expositions et moments de prlvement)

Etudes de terrain : -Perbellini et al., 1977 Exposition de 39 730 mg.m-3 (11-207 ppm) (n=14). Prlvement et mesure aprs 4h dexposition. DCM sang : 0,25-5,61 mg L-1 (4 h aprs le dbut de lexposition) DCM sang estim pour une exposition 50 ppm: 1,45 mg L-1 r=0,76

-McCammon et al., 1991 Exposition de 15 366 ppm (53-1292 mg.m-3) (n=14) DCM sang : 0,3-5,6 mg L-1 (FP) DCM air expir estim pour une exposition 50 ppm : 0,80 mg L-1 r=0,87 Etudes sur volontaires : Di Vincenzo et al., 1972 Exposition : 200 ppm pendant 120 min, au repos (n=5) DCM sang : 20,5 mg.L-1 (fin dexposition) DCM sanguine estime pour une exposition 50 ppm : 0,5 mg.L-1 r : non renseign dans larticle

Astrand et al., 1975 Exposition : 500 ppm pendant 30 min, au repos (n=1) DCM sang : 3 mg.L-1 (fin dexposition) DCM sang estime pour une exposition 50 ppm : 0,3 mg.L-1 (mais N=1) r : non renseign dans larticle Di Vincenzo et al., 1981 a Mesures des concentrations sanguines avant, pendant et aprs exposition au dichloromthane Exposition : 50 ppm pendant 7,5h au repos (n=5) DCM sang : 0,350,2 mg.L-1 Exposition : 100 ppm pendant 7,5h, au repos (n=5) DCM sang : 0,810,2 mg.L-1 Exposition : 150 ppm pendant 7,5h, au repos (n=5)

6 ou dfaut dans une population de tmoins non professionnellement exposs ; 95me percentile ou dfaut la mdiane ou la moyenne (nombre de personnes dans ltude si linformation est disponible)


page 36 / 61 Mai 2017

DCM sang : 1,20,3 mg.L-1 r : non renseign dans larticle Di Vincenzo et al., 1981 b Mesures des concentrations sanguines avant, pendant et aprs exposition au dichloromthane Exposition : 100 ppm pendant 7,5h, exercice avec 25-75% de la consommation maximale en O2 (n=5) DCM sang : 1,30,1 mg.L-1 DCM sang estime pour une exposition 50 ppm avec effort : 0,65 mg.L-1 r : non renseign dans larticle

Andersen et al., 1991 Exposition : 100 ppm pendant 6h, au repos (n=6) DCM sang (5h) : 1,05 1 mg.L-1 DCM sang estime pour une exposition 50 ppm : 0,53 mg.L-1 r : non renseign Modles PBPK Andersen et al., 1991 Exposition : 100 ppm pendant 6h, au repos (n=6) DCM sang (5h) : 1,05 1 mg.L-1 DCM sang estime pour une exposition 50 ppm : 0,53 mg.L-1

Dankovic et al., 1994 Exposition : 25 ppm pendant 6h, au rep

Valeurs limites d’exposition en milieu professionnel Le ... · de valeurs limites biologiques et...

Documents

Transcript of Valeurs limites d’exposition en milieu professionnel Le ... · de valeurs limites biologiques et...