Utilité / utilisation du conditionnement (Pavlov et

Skinner) dans les études comportementales chez l’Animal

DIU de tabacologie 2008- Caroline Louis

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L’étude des composés ayant un potentiel de dépendance chez l’animal repose sur un schéma très simpliste…

Sevrage

Stimuli discriminatifs du contexte

AdaptationsNeuronale

et Comportementale

SensibilisationTolérance…

Désir de drogue

Mécanismesde renforcement

Arrêt du sevrageEuphorie

Diminution anxiété

Prise de drogue

Renforcementpositif

# « plaisir »

…mais déjà très complexe !

Plan1. Conditionnement pavlovien

1. Expérience chez le chien2. Préférence de place conditionnée3. Aversion gustative conditionnée4. Tolérance conditionnée5. Syndrome de sevrage conditionné6. Sensibilisation conditionnée7. Exemple clinique

2. Conditionnement opérant (skinner)1. Conditionnement opérant

2. Activation du système de récompense

3. Autoadministration de nicotine

4. Facteurs environnementaux & autoadministration de nicotine

5. Discrimination de drogueChez le rat & chez le fumeur

1. Conditionnement classique (Type I, Pavlovien) 1927:

Procédure expérimentale visant au contrôle d’un comportement par un stimulus initialement neutre.

Sonnerie

Nourriture

Phase 1 : situation avant le conditionnement

Réaction d’éveil

Salivation

Stimulusinconditionnels

Réactionsinconditionnelles

Phase 2 : conditionnement

puis

Réaction d’éveilet salivation

Phase 3 : situation après

conditionnement

SalivationStimulusconditionnel

Réactionconditionnée

Extinction de la réaction conditionnelle en absence du stimulus inconditionnel (nourriture)

Réinstallation de la réaction conditionnelle par le stimulus inconditionnel (nourriture)

Conditionnement Pavlovien chez le chien

0

10

20

30

40

50

60

70

80

sessions

Gou

ttes

de

sali

ve

Exemples de conditionnement pavlovien 2- Préférence de place conditionnée

Phase de conditionnement

Sérum phy DrogueTest

(sans injection)

Chacune des textures (stimulus inconditionnel) est associée de manière répétée avec une administration de phy ou de drogue.

Le temps passé sur chacune des textures est mesuré.L’environnement a acquis les propriétés renforçantes de la drogue qui y a été antérieurement associée.

Exemples de conditionnement pavlovien 2- Préférence de place conditionnée

Exemple de place préférence appliquée à la nicotine

CocaineCocaine (mg/kg, s.c.) (mg/kg, s.c.)

0 0,5 1 2 4

**

0

400

600

800

1000

**

Tp

s (s

) p

assé

su

r la

tex

ture

as

so

ciée

à l

a c

oca

ïne

NicotineNicotine (mg/kg, s.c.) (mg/kg, s.c.)

0 ,006 ,06 ,12 ,6

*

Tp

s (s

) p

assé

su

r la

tex

ture

as

so

ciée

à l

a n

ico

tin

e **

0

400

600

800

1000

Exemples de conditionnement pavlovien 2- Préférence de place conditionnée

Rimonabant antagonises Nicotine (0.06 mg/kg, sc)-

induced Conditioned Place Preference

Rimonabant (mg/kg, ip)

before Test Session

0 0.3 1 3

*

+++++

++

400

600

800

1000

00 0.3 1 3

**

Rimonabant (mg/kg, ip)

before Conditioning Sessions

400

600

800

1000

0

+++ +++++

Tim

e (

s) s

pent

on t

he

Tim

e (

s) s

pent

on t

he

nic

oti

ne-

nic

oti

ne-

pair

ed t

extu

re

pair

ed t

extu

re / 2

0 m

in/

20

min

[From Forget et al., 2005]

Exemples de conditionnement pavlovien 3- Aversion gustative conditionnée

- Aversion pour un aliment nouveau si l’ingestion de celui-ci a été suivie par les symptômes d ’une intoxication

- Première expérience avec la drogue

- Induction d’une aversion pour dégoûter de la drogue (thérapie aversive)

Injection desérum physiologique ou de chlorure de lithium (LiCl)

Animaux ont accès à un biberon de saccharine pendant 1 h

Jour 1 : Jour 2 :

Animaux ont accès à un biberon de saccharine pendant 1 h

0

2

4

6

8

10

12

14

Animauxtémoins

Animauxtraités au LiCl

Jour 1 Jour 2Consommation de saccharine (g) pendant 1 h

Exemples de conditionnement pavlovien 3- Aversion gustative conditionnée

3- Aversion gustative conditionnée induite par la nicotine chez différentes souches de souris

-3

-2.5

-2

-1.5

-1

-0.5

0

0.5

1

0,5 mg/kg 1 mg/kg 2 mg/kg

C57BLDBABALBC3H

Dif

fére

nc e

de

con

som

mat

i on

en

tre

l e j

ou

r 2

et l

e j o

ur

1 (m

l)

Dose de nicotine

D’après Risinger et Brown, Life Sci, 58:PL223-229;1996

Exemples de conditionnement pavlovien 4- Tolérance conditionnée

Tolérance aux effets d’un produit = diminution de l’effet d’un produit après administration répétée

- tolérance aux effets aversifs- tolérance aux effets plaisants escalade de la consommation

Tolérance conditionnée = le développement de la tolérance peut être accéléré si toutes les administrations sont toujours faites dans le même environnement

Tolérance aux effets analgésiques de la morphine chez le rat :

rôle de l’environnement L

aten

ce d

e la

réa

ctio

n (s

ec)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Plaque chauffante

1 injection desérumphysiologique

1 injection demorphine

Plusieurs injectionsdans le mêmeenvironnement

Plusieurs injectionsdans différentsenvironnements

D’après Siegel et al 1978

Tolérance aux effets de l’éthanol :rôle de l ’environnement

Dur

ée d

e la

per

te d

e ré

flex

e (s

ec)

0

5

10

15

20

25

30

Perte de réflexe chez lasouris

1 injection d'éthanol

Plusieurs injectionsdans le mêmeenvironnement

Plusieurs injectionsdans différentsenvironnements

D’après Melchior et Tabakoff 1981; Crowell et al 1981

-1,6

-1,4

-1,2

-1

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0

0,2

0,4

0,6

Hypothermie chez le rat

Cha

ngem

ent d

e te

mpé

ratu

re (

°C)

Exemples de conditionnement pavlovien 6- Sensibilisation conditionnée

Sensibilisation = augmentation de l’effet d’un produit après administration répétée

- Sensibilisation aux effets plaisants de la drogue- Sensibilisation des systèmes de neurotransmission à la dopamine

Sensibilisation conditionnée = le développement de la sensibilisation peut être accéléré si toutes les administrations sont toujours faites dans le même environnement

6-Sensibilisation conditionnée aux effets stimulants de la nicotine chez le rat : rôle de l’environnement

Act

ivit

é lo

com

otri

ce

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

développement de lasensibilisation

1 injection de sérumphysiologique

1 injection nicotine 0,6mg/kg

Plusieurs injections dansdifférents environnements

Plusieurs injections dans lemême environnement

D’après Walter et Kuschinsky 1989

• Ces procédures mettent en jeu des administrations faites de manière « autoritaire » à l’animal

SKINNER ET "LE CONDITIONNEMENT OPERANT“(1938) CONDITIONNEMENT OPERANT (TYPE II, SKINNERIEN, INSTRUMENTAL):

Procédure visant à contrôler un comportement (réponse) en le faisant suivre de façon systématique par un renforcement

Renforcement : événement entraînant une réponse dans le but d'augmenter le nombre de renforcements (renforcement positif)de diminuer le nombre de renforcements (renforcement négatif)

Renforcement positif nourriture stimulation de certaines régions cérébrales substances

Renforcement négatif choc électrique

(réaction d'évitement ou d'échappement) syndrome de sevrage

1.Conditionnement instrumental; petit lexique

Exemples de conditionnement skinnerien 2- Autoadministration de nicotine

Cathéter implanté dans la veine jugulaire

Réponse

Instrumentale(appui sur le levier)

Seringue nicotine

FR1FR2FR3FR4FR5Nombre d'appuis pour une injection01020304050607080 Nombre d'appuis Nombre d'injections de nicotine

00.010.030.1Nicotine (mg/kg/injection i.v.)01020Nombre d'injections //

00.010.030.1Nicotine (mg/kg/injection i.v.)01020Nombre d'injections //**

0 0.01 0.03 0.1

Nicotine (mg/kg/injection i.v.)

0

10

20

Nomb

re d'

injec

tions

//

**

Autoadministration de nicotine : nombre d’injections en fonction de la dose de nicotine

Session d’une heure par jour

v)

Autoadministration de nicotine : contrôle de la quantité de nicotine obtenue dans une session

FR1FR2FR3FR4FR5Nombre d'appuis pour une injection01020304050607080 Nombre d'appuis Nombre d'injections de nicotine

00.010.030.1Nicotine (mg/kg/injection i.v.)01020Nombre d'injections //**

0.6

0.4

0.2

0

Tota

l nico

tine in

take (mg/kg

)

Leve

r P

ress

es /

60

min

NICOTINE (mg/kg/infusion)

150

100

50

0

0 .003 .01 .03 .06

Inactive Lever

Active Lever

Adapted from Corrigall & Coen, 1989

Nicotine self-administration in rats (FR5-TO60s)

(14)(12)

(3)

(9)

Autoadministration de nicotine : extinction du comportement

C 1 2 3 4 5 6

Sessions

0

5

10

15

20

25

30

35

40

No

mb

re d

'ap

pu

is

sérum physiologique i.v.

Nicotine i.v.

Session d’une heure par jour

Autoadministration de nicotine : diminution des réponses avec des composés proposés dans le

sevrage tabagique

SSR591813 = Dianicline

Pour une consommation de 10 cigarettes par jour, un fumeur inhale 150 bouffées.

A chaque bouffée, l’effet de la nicotine est associé à des stimuli contextuels (sensations tactiles et olfactives).

Ces stimuli deviennent des renforcements secondaires et contribuent au maintien du besoin de fumer

Exemples de conditionnement skinnerien 3- Rôle des facteurs environnementaux dans la dépendance

envers le tabac

Rôle des facteurs environnementaux dans la dépendance envers le tabac (1/3)

Stimulus lumineux

Introduction du stimulus conditionnel

+Nicotine iv

Facteurs environnementaux+ pharmacologiques

1 appui

Rôle des facteurs environnementaux dans la dépendance envers le tabac : déroulement de l’expérience (2/3)

Facteurs environnementaux

1 appui

nicotine

1 appui

Aucun renforcement

nicotine

C 1 7 14 30 60 1 7 14

Sessions

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Nom

bre

d'ap

puis

// //

nicotine + son +lumière

son +lumière

Aucun renforcement

Rôle des facteurs environnementaux dans la dépendance envers le tabac (3/3)

Les stimuli conditionnés (son et lumière) ont acquis des propriétés renforçantes

PHASE 1 : Entraînement : le rat apprend à reconnaître les effets (=stimulus interoceptif) d’une injection de nicotine vs une injection de sérum physiologique

PHASE 2 : Test de généralisation

Exemples de conditionnement skinnerien 4- Discrimination de drogue

Renforcement(nourriture)

G D

Nicotine

Appui à G Appui à D

Rien

G D

Sérum physiologique

Appui à G

Rien

Appui à D

Renforcement (nourriture)

G D

Si substance « perçue » comme nicotine appui à gauche

Si substance « non perçue » comme nicotine appui à droite

substance x Stimulus interoceptif

Effets discriminatifs de la nicotine

Le Foll & Goldberg 2005

Propriétés discriminatives de la nicotine & études pharmacologiques

Antagoniste des récepteurs nicotiniques 7

Antagoniste des récepteurs nicotiniques 42

Agoniste partiel des récepteurs nicotiniques 42

C 3 6 12 20

0

20

40

60

80

100

Rép

on

se n

ico

tin

e

Nicotine (µg/kg)

Nicotine

Mécamylamine +nicotine

Les sujets discriminent la nicotine

La mécamylamine, antagoniste nicotinique, bloque les effets discriminatifs (subjectifs) de la nicotine

Discrimination de nicotine chez le fumeur (2/3)

C 3 6 12 20

Nicotine (mg/kg)

0

20

40

60

80

100

Dési

r de

fum

er

Nicotine

Mécamylamine +nicotine

C 3 6 12 20

Nicotine (mg/kg)

0

20

40

60

80

100

Effe

t stim

ulan

t

Nicotine

Mécamylamine +nicotine

Discrimination de nicotine chez le fumeur (3/3)

Modèle animal de la dépendance tabagique

Il doit reproduire les signes de la maladieAugmentation progressive de la consommation jusqu'à une perte de contrôle de la consommation

Apparition de signes de sevrage à l'arrêt de la consommation

Il doit être sensible aux mêmes facteurs que ceux qui prédisposent à la maladie

Stress, environnement, base génétique

Il doit permettre de prédire l'efficacité d'un traitement Substitution nicotinique, bupropion