Un  syndrome  pneumo-­‐encéphalique?  

Réanima7on  Polyvalente  CH  d’Angoulême  

ARCO  11  février  2014  

Mr M, 66 ans, est admis pour détresse respiratoire aiguë

ü Cardiopathie ischémique et rythmique ü ACFA ü  SCA ST+ septal en 93 et latéral en 2011 (stents

coronaire droite en 1999, 1e marginale en 2011) ü HTA ü Hypertrophie bénigne de prostate ü  Tabagisme à 45 paquets-année ü Retraité, ancien métallurgiste

Traitement habituel

ü  Previscan ü Kardegic ü Nebivolol ü  Perindopril ü Crestor ü Omacor ü Adenuric ü  Zoxan ü Onbrez

Histoire de la maladie

ü  Episode il y a deux mois de céphalée aiguë, suivi d'un épisode de confusion avec propos incohérents, démarche ébrieuse et vertiges.

ü  Depuis, persistance d’une raucité de la voix et d’une dysphagie mixte.

ü  Une panendoscopie aéro digestive réalisée le 20/11 aurait mis en évidence une parésie de la corde vocale droite et un kyste bénin  

ü  Le patient consulte une première fois au SAU d'Angoulême le 02/12/2013 pour aggravation de sa symptomatologie

ü  Un scanner cérébral est réalisé, sans anomalie retrouvée

ü Devant l’absence de signe alarmant, il rentre au domicile

ü Un scanner thoracique est réalisé dans les suites le 04/12/2013 du fait de la raucité de la voix

Histoire de la maladie

ü  Il est admis en Réanimation le 06/12/2013, via le SAU suite à un malaise au domicile dans un contexte de détresse respiratoire aiguë

ü  L'examen clinique objective : –  Une hypothermie à 35°8 C –  Des signes de détresse respiratoire avec polypnée, tirage. Un

foyer de râles crépitants basal droit. Des signes d'encéphalopathie hypercapnique

–  Des signes de choc avec hypotensions à 95/50 mmHg et oligurie, sans marbrure chez un patient hypertendu

–  Score de Glasgow à 13, syndrome cérébelleux cinétique, un nystagmus droit, une parésie du VI droit, une paralysie faciale droite

Histoire de la maladie

ü Biologie : –  pH 7,33, PaCO2 58 mmHg, PaO2 133 mmHg (sous MHC O2) –  Leucocytes 34 giga/l, Hb 13,8 g/dl, plaquettes 439 giga/l –  INR 2,93 –  Na 134, K 4,7, Urée 14 mmol/l, Créatinine 124 µmol/l –  ASAT, ALAT, Bilirubine normales

ü  La radiographie thoracique réalisée est la suivante.

Histoire  de  la  maladie  

Prise en charge initiale

ü  Suspicion de pneumopathie d'inhalation

ü Dans ce contexte de trouble de déglutition d'évolution subaiguë : –  Intubation et ventilation mécanique –  Support par amines vasoactives –  antibiothérapie par Claforan et Tavanic, après prélèvements

bactériologique (hémoculture, PDP, antigènuries Pneumocoque et Legionelle)

ü  étiologie vasculaire par AVC du tronc

ü  étiologie infectieuse : –  méningoencéphalite bactérienne (listéria?) –  méningo encéphalite virale

ü Un bilan étiologique comprenant une PL, et une IRM est réalisé –  La ponction lombaire : glycorachie 4,6 mmol/L (glycémie 8

mmol/l), protéinorachie 1,46 g/L, éléments 20 /mm3 (lymphocytes), hématies 26 /mm3 (aspect : intactes en majorité), absence de germe à l'examen direct

–  L'IRM :

Discussion initiale de l’étiologie des troubles neurologiques

T2 flair T2 flair

Diffusion Diffusion

ü  PCR Herpès, Lyme négatives ü  Sérologies HIV, VDRL-TPHA, Lyme négatives ü Recherche de cellules tumorales dans le LCR

négative

Bilan étiologie de la ménigo-encéphalite sub-aiguë

ü  Devant la persistance de signes rhombencéphalitiques et les resultats de la PL, un syndrome de Miller Fisher est évoqué ●  Le patient est alors mis sous Immunoglobuline IV ●  Un dosage des anticorps antiGq1b est réalisé, il se révèlera être

négatif ●  L’EMG ne montre pas de ralentissement des conductions

•  L'évolution clinique se fait vers l'apparition : –  Sur le plan neurologique : aggravation de la symptomatologie

neurologique périphérique avec aréflexie des membres inférieurs, paresthésies des 4 membres, et au niveau central, l'apparition d'une perte de contact

–  Sur le plan cardiovasculaire : hypotension persistante à 90/50

mmHg –  Sur le plan respiratoire : échec de sevrage ventilatoire avec

détresse respiratoire hypercapnique dès l'extubation –  Sur le plan digestif : des vomissements itératifs avec dilatation

colique sans obstacle faisant évoquer le diagnostic de POCA

Bilan étiologie de la ménigo-encéphalite sub-aiguë

ü  Le diagnostic de syndrome neurologique paranéoplasique est évoqué.

ü  Un dosage des anticorps anti neuronaux dans le LCR et le sang est réalisé.

ü  Il retrouve des anti Hu et anti SOX 1 positifs.

ü  NSE dans le sang normales

ü  Fibroscopie bronchique avec biopsies normales

ü  Un TEP scanner est réalisé

Bilan étiologie de la ménigo-encéphalite sub-aiguë

Un syndrome paranéoplasique particulier :

le syndrome des anti Hu

ü  incidence faible : 1/10 000 patients atteints d'un cancer

ü  ensemble des manifestations neurologiques secondaires à une pathologie cancéreuse non directement causées par la tumeur ni par un phénomène infectieux, ischémique ou métabolique.

ü  surviennent fréquemment avant que le cancer causal soit cliniquement détectable

ü  secondaire à un processus immunologique direct : anticorps anti neuronaux

Généralités

ü  Antigène Hu :

Ø  Protéine présente dans tous les noyaux des neurones du système nerveux central (SNC), dans les cellules ganglionnaires dorsales.

Ø  appartient à une famille de quatre protéines liant l'ARN, dont trois (HuB, HuC et HuD) sont essentielles pour le développement et le maintient du SNC chez l'homme

Ø  est exprimé au niveau de certaines cellules malignes (carcinome à petite cellule, certains neuroblastome)

Physiopathologie

ü  expression par la tumeur de l'Ag Hu => production d'anticorps anti Hu ou anticorps ANNA 1 (immunité humorale) et neurotoxicité directe de l'anticorps

ü  Expression des complexes majeurs d'histocompatibilité de type I et II => Activation immunité cellulaire médiée par les LT. Rôle probablement prépondérant car

–  Perfusion d'anticorps anti Hu ne suffit pas à reproduire les symptômes chez l'animal Sillevis  Neurology  1995  Oct;45(10):1873-­‐8.ImmunizaDon  with  the  paraneoplasDc  encephalomyeliDs  anDgen  HuD  does  not  cause  neurologic  disease  in  mice.

–  Infiltrat LT CD4 CD8 dans le SNC lésé et la tumeur à l'histologie Bernal  Acta  Neuropathol.  2002  May;103(5):509-­‐15.  Epub  2002  Jan  31.Immunohistochemical  analysis  of  anD-­‐Hu-­‐associated  paraneoplasDc  encephalomyeliDs

–  Absence de syndrome paranéoplasique pour les tumeurs n'exprimant pas le CMH 1

ü  Effet anti tumoral probablement mixte (anticorps et Lymphocyte T)

Physiopathologie

Syndromes cliniques

Syndrome cérébelleux (10,5%) Ø  Apparition subaiguë Ø  syndrome cérébelleux bilatéral

statique et cinétique Ø  initialement asymétrique dans 40 %

des cas

Rhombencéphalite (6%) Ø  vertige, nystagmus, oscillopie, ataxie

avec troubles de la marche sévères avec chutes, diplopie, dysarthrie et dysphagie nystagmus, altération du champ visuel, blépharospasme ou réflexes vestibulo-oculaires anormaux

Ø  Parfois insuffisance respiratoire avec recours nécessaire à une ventilation mécanique

Neuropathie périphérique (54%) Ø  Hypoesthésie Ø  Ataxie proprioceptive Ø  paresthésies Ø  Douleurs neurogènes Ø  Atteinte du visage dans 30 %

Encéphalomyélite (11%) Ø  encéphalite limbique Ø  Rhombencéphalite Ø  atteinte dysautonomique Ø  Myélite Ø  neuropathie sensitive aiguë Ø  pseudo occlusion intestinale chronique

Encéphalite limbique (10%) Ø  Troubles du comportement Ø  Crise d’épilepsie Ø  Troubles de la mémoire antérograde

Opsoclonus-myoclonus (4,5%) Ø  Mouvements oculaires conjugués,

involontaires, arythmiques, multidirectionnels.

Ø  Myoclonies des membres et du tronc

•  Viaccoz A Pratique Neurologique FMC 2012;3

Viaccoz A Pratique Neurologique FMC 2012;3

Cibles  an0gèniques  des  SNP  

Critères diagnostiques des SNP

ü Mise en évidence du caractère paranéoplasique des

symptômes neurologiques

–  dosage des anticorps anti Hu dans le plasma et le LCR

(immunochimie et western Blot)

–  ponction lombaire et analyse chimique cytologique :

hypercellularité modérée, hyperprotéinorachie modérée, bandes

oliclonales Psimaras  J  Neurol  Neurosurg  Psychiatry  2010  Jan;81(1):42-­‐5.  doi:  10.1136/jnnp.2008.159483.  

Epub  2009  Mar  25.Cerebrospinal  fluid  study  in  paraneoplasDc  syndromes.

–  Electrophysiologie (EMG) : aboli7on  diffuse  des  poten7els  sensi7fs  

sans  anomalie  des  poten7els  moteurs

Conduite à tenir diagnostique

Conduite à tenir diagnostique

ü Recherche de la tumeur sous jacente

–  recherche orientée par le type d'anticorps anti neuronal (CPC,

neuroblastome, cancer testicule..)

–  en première intention : TDM injecté, fibroscopie bronchique et

biopsie des lésions pour analyse anatomopathologique

–  TEP Scanner en cas de premier bilan négatif ou si les lésions

sont difficiles à biopsier Younes-­‐Mhenni.Brain  (2004),  127,  2331–2338.  FDG-­‐PET  improves  tumour  

detecDon  in  paDents  with  paraneoplasDc  neurological  syndromes  

Conduite  à  tenir  thérapeu0que  

ü  Pas/peu d'études randomisées contrôlées du fait de la faible

incidence

ü  Histoire naturelle variable : classiquement aggravation

neurologique avec une maladie néoplasique stable ou

lentement évolutive

ü  Diagnostic en général tardif, à un stade avec un handicap

sévère traduisant une perte neuronale massive et irréversible.

ü  Traitement spécifique de la tumeur essentiel aux stades peu

invalidants  Keime-­‐Guibert  Neurology.  1999  Nov  10;53(8):1719-­‐23.  Clinical  outcome  of  paDents  with  anD-­‐Hu-­‐

associated  encephalomyeliDs  a`er  treatment  of  the  tumor.  

Viaccoz A Pratique Neurologique FMC 2012;3

Conduite à tenir thérapeutique

•  « Enfin, la majorité des patients atteints de cancer du poumon associé à une encéphalopathie limbique par Ac anti-Hu sont lourdement handicapés par ces manifestations neurologiques, si bien qu’il a été décrit un risque vital inhérent au syndrome paranéoplasique égal voire supérieur à celui associé à la progression tumorale.

•  Tout se passe en effet comme si, la tumeur ayant régressé, une poussée auto-immune s’ensuit et majore les signes en relation avec le syndrome paranéoplasique neurologique. C’est là une exception à l’évolution généralement parallèle des syndromes paranéoplasiques et du statut tumoral du patient qui en est atteint. »

Pronostic

Pujol  JL  Rev  Mal  Respir  2013;30  

Bibliographie

•  http://www.team-w.ch/service/m5336_les_auto_anticorps_dans_les_syndromes_paraneoplasiques_du_snc.pdf

•  3. Honnorat J, Antoine JC. Paraneoplastic neurological syndromes. Orphanet J Rare Dis. 2007 May 4 ;2:22. Review.

•  Référence : Sabater L, Titulaer M, Saiz A, Verschuuren J, Güre AO, Graus F.SOX1 antibodies are markers of paraneoplastic Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Neurology. 2008;70:924-8

•  Horacio sienties felipe vega paraneoplasic syndromes associated with anti-hu antibodies. IMAJ 2001 ; 3 94-103

•  Science direct : JL Pujol JP Di Mercurio B Calander ;anticorps anti Hu, un phénotype immunologique singulier pour des syndromes paranéoplasiques multiples.

•  http://www.pnseuronet.org/fr/antibody.php#hu