Université d’OranFaculté de Médecine

Département de PharmacieLaboratoire de Pharmacovigilance

Les antidépresseurs

Année universitaire 2013/2014 1

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INTRODUCTION

Les maladies psychiques sont de plus en plus répandues.

Parmi les thérapeutiques mises en œuvres, on retrouve:

- la psychothérapie,

- les thérapeutiques médicamenteuses représentés par les psychotropes.

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DÉFINITION DE LA DÉPRESSION Baisse du tonus neuropsychique associée

à un sentiment de tristesse et à une inhibition psychomotrice avec ralentissement.

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SÉMIOLOGIE Présence d’au moins cinq symptômes de cette liste

1. humeur dépressive*2. désintérêt ou perte d’un plaisir*3. insomnie ou hypersomnie4. perte ou gain de poids significatif5. fatigue ou perte d’énergie6. culpabilité7. baisse de l’aptitude à penser ou à se concentrer8. idée de mort ou de suicide

Durée supérieure ou égale à deux semaines Indices de handicap (social, familial, professionnel)

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Un dysfonctionnement de certaines régions du cerveau.

La dépression résulte d'altérations complexes des différents systèmes de neurotransmission, avec diminution des taux synaptiques de noradrénaline, de dopamine et de sérotonine.

BASES BIOLOGIQUES DE LA DÉPRESSION

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Les amines sont acheminées vers l’extrémité axonale ou elles sont stockées dans des vésicules.

Elles sont libérées sous l’effet de l’influx nerveux (exocytose calcium-dépendante) dans l’espace synaptique

BASES BIOLOGIQUES DE LA DÉPRESSION

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La recapture des neurotransmetteurs se fait par transport actif sodium dépendant.

La dégradation des mono-amines fait intervenir la mono-amine

oxydase (MAO).

Les « IMAO A » sont plus spécifiques de noradrénaline et sérotonine,

Les « IMAO B » sont plus spécifiques de la dopamine.

BASES BIOLOGIQUES DE LA DÉPRESSION

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Théorie adrénergique de la dépression

la dysrégulation de la neuromodulation de la transmission adrénergique expliquerait l ’inhibition psychomotrice.

le déficit en noradrénaline est responsable de l’humeur dépressive.

BASES BIOLOGIQUES DE LA DÉPRESSION

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Théorie sérotoninergique de la dépression

Le tryptophane améliore l ’humeur,

Troubles psychologiques associés à une perturbation du système sérotoninergique expliquerait l ’humeur triste.

BASES BIOLOGIQUES DE LA DÉPRESSION

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Théorie dopaminergique de la dépressionL’activité dopaminergique est diminuée

chez le déprimé.Réponse favorable à l ’administration

d ’agonistes de la dopamine mais thérapeutique encore en cours d’essai.

BASES BIOLOGIQUES DE LA DÉPRESSION

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Inhibition de la recapture présynaptique

Inhibition de la dégradation

BASES BIOLOGIQUES DE LA DÉPRESSION

Mécanisme d’action

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CLASSIFICATION

Imipraminiques ou tricycliques

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline

Autres

ISRS

IRSNA

IMAO

IMIATC

Paroxétine (DEROXAT)Fluoxétine (PROZAC)Citalopram (SEROPRAM, SEROPLEX)Sertraline (ZOLOFT)Fluvoxamine (FLOXYFRAL)

Venlafaxine (EFFEXOR)Milnacipran (IXEL)Duloxétine (CYMBALTA)

Iproniazide (MARSILID)Moclobémide (MOCLAMINE)

Clomipramine (ANAFRANIL)Amitriptyline (LAROXYL)Imipramine (TOFRANIL)

Miansérine (ATHYMIL)Mirtazapine (NORSET)Tianeptine (STABLON)

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INDICATIONS DES ANTIDÉPRESSEURS (AD) Épisodes dépressifs majeurs (tous les AD). Prévention des récidives des dépressions récurrentes (tous

les AD). Trouble panique (imipraminiques, ISRS, ISRSNA, IMAO A). Trouble obsessionnel compulsif (imipraminiques, ISRS). Prévention des récidives du trouble bipolaire (en association

avec du lithium). Algies rebelles (imipraminiques). Énurésie de l’enfant (imipraminiques).

ATD TC et apparentés(ATD imipraminiques) Mécanisme d’action

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1) résorptionGénéralement bien résorbés après administration per os.2) distribution- Forte liaison aux protéines plasmatiques (>70%).- Les imipraminiques passent la BHE et la barrière placentaire.3) MétabolismeCertaines molécules, biotransformées au niveau hépatique,

aboutissent à la formation de métabolites actifs susceptibles d'avoir un profil thérapeutique différent de celui de la molécule initiale : c'est le cas de l'amitriptyline (aux propriétés sédatives) métabolisée en nortriptyline qui est, quant à elle, plutôt psychotonique.

Les t 1/2 sont variables : imipramine : 9 à 20h, amitriptyline : 35 à 50h.4) éliminationEssentiellement rénale sous forme de dérivés inactifs.

IMIPRAMINIQUES (ATC)

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Propriétés thérapeutiquesa) amélioration de l'humeurb) action psychotonique (= levée des inhibitions)... ou

action sédative On distingue:- les AD psychotoniques (= désinhibiteurs), tels que la

désipramine (PERTOFRAN),utilisés préférentiellement chez les sujets inhibés,

- les molécules sédatives, type amitriptyline (LAROXYL) et trimipramine (SURMONTIL), utilisées chez les déprimés agités, anxieux ou insomniaques.

IMIPRAMINIQUES (ATC)

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EFFETS INDESIRABLES

1) liés à la nature de la maladie dépressiveRisque de suicide par levée de l'inhibition

psychomotrice

IMIPRAMINIQUES

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EFFETS INDESIRABLES

2) liés aux effets des ATD-Prise de poids.-Insomnie et anxiété avec les dérivés

psychotoniques, somnolence avec les dérivés sédatifs.

-Tremblements.- Effets anticholinergiques.

IMIPRAMINIQUES

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Propriétés thérapeutiques Les IMAO sont les AD les plus

désinhibiteurs et psychotoniques. Ils ne présentent pas d'effet sédatif et sont dépourvus d'effets

anticholinergiques.

LES INHIBITEURS DE LA MONO-AMINE OXYDASE (IMAO)

IMAO = inhibiteurs de la MAO

Mécanisme d’action

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EFFETS INDESIRABLES

-Troubles tensionnels- Effets centraux : insomnie, euphorie, risque

suicidaire.- Hépatotoxicité rare : hépatites toxiques dues

à des métabolites des IMAO.- Troubles neurologiques : polynévrites et

risque d'épilepsie.

LES INHIBITEURS DE LA MONO-AMINE OXYDASE (IMAO)

ATD de nouvelleISRS

Mécanisme d’action

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La fluvoxamine (FLOXYFRAL)Par rapport aux autres IRS, la fluvoxamine présente l'avantage

de posséder une demi vie d'environ 15 heures (sans métabolite actif), au lieu de plusieurs jours pour ses concurrents.

Résorption digestive rapide et complètela fluvoxamine est un AD majeur, efficace, bien toléré (hormis somnolence, tremblement, nausées) et peu toxique.

LES INHIBITEURS DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE (IRS)

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La fluoxétine (PROZAC)

Pour l'instant, le seul désavantage connu de cette molécule est sa longue demi-vie (4 à 15 js) doublée de celle de son métabolite actif, la norfluoxétine.

Résorption digestive bonne, élimination urinaire très lente.

LES INHIBITEURS DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE (IRS)

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La paroxétine (DEROXAT, DIVARIUS).

Résorption digestive bonne, demi-vie de 24h

Sa prescription est déconseillée chez les enfants et adolescents chez qui elle augmente (plus que les autres AD) comportement

suicidaire.

LES INHIBITEURS DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE (IRS)

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la venlafaxine (EFFEXOR), le milnacipran (IXEL) et la doluxétine (CYMBALTA)

Cliniquement, leur profil est similaire à celui des ISRS et ils sont tous trois indiqués dans les épisodes dépressifs majeurs.

La venlafaxine est en plus indiquée dans le trouble anxieux généralisé et les « phobies sociales ».

La doluxétine possèdent deux indications « hors psychiatrie » : l’incontinence urinaire d’effort chez la femme et les douleurs neuropathiques liées au diabète.

LES INHIBITEURS DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE ET DE LA NORADRÉNALINE (IRSNA)

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Interactions médicamenteuses : Les IRS « purs » ou mixtes sont contre-indiqués

en association avec les IMAO non sélectifs et déconseillés en association avec les IMAO sélectifs, les imipraminiques en raison du risque de syndrome sérotoninergique.

Les inhibiteurs mixtes de la recapture (sérotonine et noradrénaline) sont déconseillés avec les sympathomimétiques α et β.

LES INHIBITEURS DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE (IRS), SELECTIFS OU MIXTES

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LES AD « NI IMIPRAMINIQUES, NI IMAO, NI IRS »(AUTRES)

Ces AD sont moins régulièrement efficaces que les AD de référence dans les dépressions sévères. Ils sont réservés aux dépressions de moindre intensité ou lors des contre-indications des imipraminiques.

Cependant, plusieurs de ces dérivés semblent crédités d'une meilleure rapidité d'action; leur toxicité est moindre que celle des imipraminiques, ce qui réduit les risques liés à une absorption massive.

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A PROPOS DU MILLEPERTUIS (HERBE DE SAINT-JEAN)

Les « sommités fleuries » du Millepertuis (Hypericum perforatum L.) sont utilisées dans le « traitement de courte durée des états de tristesse passagère accompagnés de baisse d’intérêt et de troubles du sommeil »

Par ailleurs les propriétés inductrices enzymatiques du Millepertuis sont à l’origine de la diminution d’activité d’autres médicaments

ou d’un rebond d’activité à l’arrêt du Millepertuis.

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RECOMMANDATIONS ATD sont indiqués dans épisodes dépressifs majeurs. Pas de changement du traitement ATD pour inefficacité

avant 2 à 3 semaines. Pas d’interruption du traitement dès disparition des

symptômes. Interruption progressive du traitement. Traitement prophylactique des récidives justifié chez

patients qui ont eu 2 ou 3 épisodes dépressifs. Voie IV réservée à l’hôpital. Sujet de + de 70 ans, posologie initiale réduite de

moitié de celle préconisée chez l’adulte.

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CONCLUSION

A côté de la chimiothérapie antidépressive, il faut également citer la sismothérapie (électrochoc).

Les psychothérapies constituent, quant à elles, non pas une alternative mais un complément très utile à tout traitement antidépresseur.

La stimulation magnétique transcrânienne (TMS) est un traitement non pharmacologique dont l’utilisation est de plus en plus fréquente

Merci de votre attention