Université Hamma Lakhdar - EL-Oued Faculté des Sciences … · 2015-12-08 · de la liaison N–C...

N° d’ordre : ………………………..

REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE

MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR

ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE

Université Hamma Lakhdar - EL-Oued

Faculté des Sciences Exacte

Mémoire de fin d’étude

Présentée pour l’obtention du diplôme de

MASTER ACADEMIQUE

En : CHIMIE

Spécialité : Chimie Organique Analytique

Par : Mellekhaoula GHENAIM

Thème

Soutenue publiquement le 18/10/2015, devant le jury composé de:

MmeN. BENCHIKHA M.C. /A Université d’EL-Oued Présidente Mr. M. DEHAMCHIA M.C. /B Université d’EL-Oued Directeur de mémoire Mr S. BAYOU Mr. A. KHELEF

M.C. /B M.C. /B

Université d’EL-Oued Université d’EL-Oued

Examinateur Examinateur

Année Universitaire 2014/2015

N-ARYLATION DES N5H-1,2,5 THIADIAZOLIDINE 1,1-DIOXYDES CATALYSÉE PAR CuI ET LES LIGANDS

DIAMINES

Dédicace

Je dédie ce travail à:

A mes très chers parents

A mes frères et ma sœur

A toute ma famille

A tout mes amis

KHAOULA GHENAIM

Remerciements

Ce travail a été réalisé au sein de département de Chimie Organique et Analytique , à

l'Université Hamma lakhdare El' Oued, En premier lieu, je remercie avant tout dieu ,qui

m’a aidé à réaliser présent travail.

Je remercie vivement Madame Naïma BENCHIKHA pour l’honneur qu’ils m’ont fait

d’accepter d’être le présidente de ce jury.

Mes plus vifs remerciements s’adressent au monsieur Mohamed DEHAMCHIA docteur de

l'université d'El Oued pour avoir accepté de m'encadrer durant mon travail.

Je tiens aussi à remercier vivement monsieur Abedelhamid KHELEF docteur de

l'université d'El Oued pour l’honneur qu’il nous fait en accepté d’examiner et de juger notre

travail.

Samir Bayou, docteur de l’université El' Oued. Nous tenons à lui exprimer nos sincères

reconnaissances pour avoir aimablement accepté de s'associer au jury pour la présidence

du jury de cette mémoire.

Enfin, mes remerciements les plus chaleureux à toutes les personnes de l'Université El'

Oued, qui au cours de ces années, m'ont encouragé, aidé et permis de réaliser ce travail

dans une ambiance sympathique.

Sommaire Page

Introduction générale 1

Chapitre I: Etude bibliographique sur les différentes méthodes d’arylation I. Introduction………………………………………………………………………………….4

I. 1.Les différentes méthodes d’arylation...…………………………………………………….4

I.1.1. N-arylations d'imidazole par les dérivés aryltrifluoroborates de potassium catalysée par

le cuivre en milieu aqueux et sans catalyseur basique…………………………………............4

I.1.2. N-arylation des arylsulfonamides par halogénure d’aryle catalysée par le cuivre en

utilisant KF /Al2O3 comme catalyseur.………………………………………………………...5

I.1.3. N-Arylation des sulfonamides par les acides arylboroniques en milieu aqueux catalysée

par le cuivre et sans ligands …………………………………………………………………...5

I.1.4. N-arylation de 1,2,4-triazoles à température ambiante et sans ligand .………………….6

I.1.5. N-arylation des sulfonamides catalysées par Cu(I) et les acides aminés comme ligands .6

I.1.6. N-arylation des N-hétérocycles dans un liquide ionique comme solvant………………..7

I.1.7. N-arylation assisté par micro-ondes des indoles (réactions de substitution nucléophile

aromatique) ……………………………………………………………………………………7

I.1.8. Synthèse des N-arylpyrimidines et N-arylpurines comme nucléobases catalysées par

KF/Al2O3…………………………………………………………………………………….....8

I.1.9. N-arylation d'alkylamines et aza-hétérocycles catalysée par le cuivre et l’oxime-oxyde

de phosphine comme ligands…………………………………………………………………..9

I.1.10. Synthèse des dérivés benzimidazoles par l’arylation intramoléculaire………………...9

I.1.11. Arylation direct des benzothiazoles et benzoxazoles par les acides arylboroniques….10

Conclusion…………………………………………………………………………………... 10

Référence………………………………………………………………………..…………... 11

Chapitre II: N-arylation 1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes catalysée

par CuI et ligands diamines

II. Introduction ……………………………………………………………………………….13

II.1. Synthèse des produits de départ…………………………………………………………13

II.1.1. Synthèse de N2-Boc-N5H-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes……………………… 13

II.1.2. Synthése de N2-méthyl carboxylate, N5H-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes.……….14

II. 2. N-Arylation des N5(H)- 1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes ……………………………15

Conclusion…………………………………………………………………………………... 16

Référence………………………………………………………………………..…………... 17

Chapitre III: Partie expérimentale

III.1. Préparer des dérivés N5-H-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes…………………………19

III.1.1.Préparation de N2-Boc-N5H-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes…………………..…19

III.1.2.Préparation de N2-méthyl carboxylate- N5H -1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes ...…20

III.2. Synthése des dérivés N5-aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes...……………………21

Conclusion générale…………………………………………………………………………..22

Annexe…………... …………………………………………………………………………..23

LISTE DES SCHÉMAS

eN° Titre Pag Schéma

CHAPITRE I :Etude bibliographique sur les différentes méthodes d’arylatios

(1)

(2)

(3)

(4)

(5)

(6)

(7)

(8)

(9)

(10)

(11)

N-arylation directe d'imidazole non protégé………………………………….

N-arylation des arylsulfonamides catalysée par de CuI et KF/Al2O3……….

N-arylation des sulfonamides par les acides arylboroniques………………..

N-arylation des 1,2,4-triazoles………………………………………………..

N-arylation des sulfonamides………………………………………………...

N-arylation des N-hétérocycles dans un liquide ionique……………………..

Synthèse assistée par micro-onde des N-arylindoles…………………………

N-arylation des purines et pyrimidines……………………………………….

N-arylation d'alkylamines et N-H hétérocycles catalysée par le cuivre……..

Synthèse des benzodiazoles par N -arylation intramoléculaire……………....

N-arylation des benzothiazoles et benzoxazoles……………………………..

4

5

5

6

6

7

7

8

9

9

10

CHAPITRE II : N-arylation 1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes catalysée


(1)

(2)

(3)

Synthèse de N2-Boc-N5H-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes……………….

Synthèse de N2-méthyl carboxylate, N5H-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes.

Synthèse des dérivés N5-aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes……………

14

14

15

LISTE DES FIGURES

Page Figure N° Titre

CHAPITRE I :Etude bibliographique sur les différentes méthodes d’arylatios

(1) Structure del’oxime-l’oxyde de phosphine………………………………… 9

LISTE DES TABLEAUX

Tableau N° Titre Page

CHAPITRE II:N-arylation 1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes catalysée


(1)

Résultats physico-chimiques des produits arylés…………………………...

15

LISTE DES ABREVIATIONS

ICS l'isocyanate de chlorosulfonyle

THF Tetrahydrofurane

K2CO3 carbonate de potassium

DMSO Diméthylsulfoxyde

DMF Diméthylformamide

CuO oxyde de cuivre

BF4 Tetrafluoroborate

ArBF3K aryltrifluoroborates

Al2O3 L’alumine

N, N'-DMEDA N,N'-diméthyléthylenediamine

Ar-X halogénure d’aryle

NOBA l’alcool 3-nitrobenzylique

Na2SO4 sulfate de sodium

KF Fluorure de potassium

Ar Aryl

Boc Tertiobutoxycarbonyl

Ph Phényl

COOMe Méthylcaboxylate

RMN Résonnance magnétique

nucléaire

RMN1H Résonnance magnétique

nucléaire du proton

RMN13C Résonnance magnétique

nucléaire du carbone13

IR Spectroscopie infrarouge

MS Spectrométrie de masse

ESI ElectroSprayIonization

CDCl3 Chloroforme deutéré

DMSO-d6 Diméthylsulfoxydedeutéré

J Constante de couplage

exprimée en Hz

δ Déplacement chimique

Hz Hertz

ppm Partie par million

s Singulet

d Doublet

t Triplet

q Quadruplet

dd Doublet dédoublé

m Multiplet

ddd Doublet dédoublé dédoublé

LRMS Spectrométrie de masse basse résolution

Mm Masse Molaire

Rdt Rendement

h Heure

min Minute

Rf Référence frontale

Tf Température de fusion

CCM Chromatographie sur couche mince

HPLC chromatographie liquide sous haute pression

Mol Mole

mL Millilitre

W Watt

FAB L'ionisation par bombardement d'atomes rapides

Introduction générale


1

La synthèse, l’étude de l’activité biologique et la réactivité chimique du noyau 1,2,5-

thiadiazolidine 1 , 2 , 3, 4 et 5 fait partie intégrante des activités de notre laboratoire de recherche

[1-5]. Considérés comme des isostères sulfonés des dérivés cycliques de l'urée, ce motif

hétérocyclique constitue la structure de base dans de nombreux composés synthétiques

biologiquement actifs.

Parmi les potentialités biologiques et pharmacologiques de ces molécules, on peut citer leurs

activités potentielles comme inhibiteurs non-nucléosidiques de plusieurs familles d'enzymes

comme la sérine protéase [6], la gamma-sécrétase [7] et la glycogéne phosphorylase [8].

S

N

HN

O

O

F3C

N

CF31

Inhibiteur de gamma-sécrétase

O

HNS

N R

OO

HO

HO

HO

HO

2:R=p-anisyl3:R=B-naphtyl

Inhibiteurs de glycogène phosphorylase

NS

N

OR"

OO

R'R

4

NS

N

O O NHR3R2

OO

R1

5 Inhibiteurs de sérine protéase

Figure 1: Structure des inhibiteurs des dérivés thiadiazolidines.

De plus, les voies d’accès aux dérivés thiadiazolidine 1,1-dioxydes sont nombreuses et

permettent la préparation d’une grande diversité de cyclosulfamides substitués [9-10].

La réaction d’arylation des composés N-hétéroatomiques non-substitués (N-H) catalysée par

les métaux de transition est devenue une des réactions importantes en synthèse organique [11-

13]. Cette méthodologie permet la synthèse des dérivés hétérocycliques N-arylés par formation

de la liaison N–C à partir de la liaison N-H en une seule étape. Cette réaction, à notre

connaissance, n’a jamais été appliquée sur les cyclosulfamides.

La synthèse des dérivés N5-aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes peut être effectuée selon

une méthodes décrite dans la littérature [12-13]. Cette approche est effectuée en utilisant les

dérivés N5H -1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes ( non substitués en position 5) et les halogénures


2

d'aryle. Cette méthode de synthèse des N5-aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes utilise le CuI

et les ligands diamines comme catalyseurs [14].

Le manuscrit se divise en trois chapitres. Dans le premier chapitre, nous présenterons une

étude bibliographique sur les différentes méthodes d’arylation des composés hétérocycliques

catalysées par les métaux de transitions.

Au cours du deuxième chapitre, nous présenterons notre voie de synthèse des dérivés N5-

arylthiadiazolidine 1,1-dioxydes via une réaction d’arylation intermoléculaire catalysée par le

cuivre et les ligands diamines.

Nous terminerons ce manuscrit par le chapitre III, qui rassemble les techniques, les

protocoles expérimentaux et les données structurales (IR, RMN 1H et spectrométrie de masse) et

physico-chimiques des produits N5-aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes.


3

Références Bibliographique

[1] Regainia, Z.; Abdaoui, M.; Aouf, N. E.; Dewynter, G.; Montero, J. L. Tetrahedron, vol.

56, pp. 381-387, 2000.

[2] Z. Régaïnia, J. Y. Winum, F. Z. Smaine, L. Toupet, N. E. Aouf, and J. L.

Montero, “General synthesis of n-membered cyclic sulfamides,”Tetrahedron, vol. 59,

no. 32, pp. 6051–6056, 2003.

[3] Bendjeddou A., Djeribi R., Regainia Z. and Aouf N.E. Molecules, vol. 10, pp. 1387–

1398, 2005.

[4] Bendjeddou, A.;Djebbar, H.;Berredjem, M.;Hattab, Z.;Regainia, Z and Aouf, N.E.

Phosphorus, Sulfur and Silicon, vol. 181(6), pp. 1351-1362, 2006.

[5] Aouf, N.; Dewynter, G.; Montéro, J. L. Tetrahedron. Lett, vol. 32, n°.45, pp. 6545-

6546, 1991.

[6] T. Sparey.; D. Beher.; J. Best.; M. Biba.; J. L. Castro.; E. Clarke.;J. Hannam.; T.

Harrison.; H. Lewis.; A. Madin.; M. Shearman.; B. Sohal.; N. Tsou.; C. Welch.; J.

Wrigley. Bioorg. Med. Chem. Lett, vol. 15, pp. 4212–4216, 2005.

[7] Qingliang Yang, Yi Li, Dengfeng Dou, Xiangdong Gan, Swathi Mohan, Christopher S

Groutas, Laura E Stevenson, Zhong Lai, Kevin R Alliston, Jiaying Zhong, Todd D

Williams, William. C. Groutas. Archives of biochem and biophy, vol. 475, pp. 115-120,

2008.

[8] Tony Tite.; Loic Tomas.; Tubor Docsa.; Pal Gergely.; José Kovensky.; David

Gueyrard.; Anne Wadouachi. Tetrahedron. Lett, vol. 53, pp. 959-961, 2012.

[9] Berredjem, M.; Djebbar, H.; Regainia, Z.; Aouf, N.-E.; Dewynter, G.; Winum, J.-Y.;

Montero, J.-L. Phosphorus. Sulfur. Silicon, vol. 178, pp. 693-705, 2003.

[10] Dehamchia, M.; Regainia, Z. AST Ouargla, vol. 7, pp. 58-66, 2015.

[11] Satoh, T.; Miura, M. Chem. Lett, 36, 200, 2007.

[12] Seregin, I. V.; Gevorgyan, V. Chem. Soc. Rev, 36, 1173, 2007.

[13] Alberico, D.; Scott, M. E.; Lautens, M. Chem. Rev, 107, 174, 2007.

[14] Lee, C. C., Wang, P. S., Viswanath, M. B. and Leung, M. K., Synthesis-Stuttgart, 9, pp.

1359-1366, 2008.


4

CHAPITRE I

Etude bibliographique sur les différentes méthodes d’arylation

Chapitre I Etude bibliographique sur les différentes méthodes d’arylation

4

I. Introduction

De nombreuses approches concernant la réaction d’arylation des composés hétérocycliques

ont été rapportées dans la littérature [1]. Cette méthode de synthèse consiste à réalisé la

formation de la liaison C-N à partir de la liaison N-H. Ce chapitre présentera quelques une des

stratégies employées pour achever la formation des liaisons C-N par réaction d'arylation inter et

intramoléculaire. Ce type de structure est souvent présent dans de nombreux composes

pharmaceutiques et produits naturels.

I.1. Les différentes méthodes d’arylation.

I.1.1. N-arylations d'imidazole par les dérivés aryltrifluoroborates de potassium catalysée par

le cuivre en milieu aqueux et sans catalyseur basique.

Nicolas Joubert et coll. [2] ont effectué l’arylation directe de l’imidazole 6 non protégé par

les dérivés aryltrifluoroborates (ArBF3K) 7. Leurs investigations ont mené à des conditions

utilisant le cuivre et les ligands diamine comme catalyseurs en milieu aqueux et sous

atmosphère d’air. Cette méthode permet la préparation efficace des dérivés N-arylimidazoles 8.

Ces dérivés sont des composés importants en raison de leur potentiel biologique [3].

N

N

H

+ BF3K

Catalyseur (Cu)Ligand

N

N

6 7 8

40°C ,air, 2hH2O [0.08M]

Schéma I.1: N-arylation directe d'imidazole non protégé.


5

I.1.2. N-arylation des arylsulfonamides par halogénure d’aryle catalysée par le cuivre en

utilisant KF /Al2O3 comme catalyseur.

L’équipe de Rahman Hosseinzadeh à proposé une méthode d’arylation des sulfonamides 9 en

utilisant le fluorure de potassium KF sur support d’alumine Al2O3 comme base, du CuI comme

catalyseur et N,N'-diméthyléthylénediamine (N,N'-DMEDA) comme ligand [4]. Ce procédé a été

appliqué avec les bromures d'aryle, les iodures d'aryle et les bromures hétéroaryle, ont permis

d’obtenir les N-arylsulfonamides 10 correspondants avec des bons rendements (generalement

superieurs à 90%).

SO2NH2R'

SR'

O

O

N HetH

ou

20 mol% CuI,KF/Al2O3

110°C

20 mol% N,N-DMEDA1:R' = H2:R' = CH3

X= I, Br

Ar-X ou Het-Br +

SR'

O

O

N ArH

9 10

Schéma I.2: N-arylation des arylsulfonamides catalysée par de CuI et KF/Al2O3.

I.1.3. N-Arylation des Sulfonamides par les acides arylboroniques en milieu aqueux catalysée

par le cuivre et sans ligands:

M. Nasrollahzadeh et son équipe ont plus récemment mis à l’épreuve leur différente

méthode d’arylation des sulfonamides 11 au cours de leurs investigations pour la synthèse des

dérivés N-arylsulfonamides 13 [5]. L’utilisation des acides arylboroniques 12 en milieu

aqueux catalysé par le cuivre permettent d’obtenir les produits attendus avec de rendements

modestes de 80%.

Schéma I.3: N –arylation des sulfonamides par les acides arylboroniques.

S

O O

R NH2

+ (HO)2B Ar

0.2 eq. Cu(OAc)2

1.3 eq. k2CO3

H2Oreflux, 2-10 h

S

O O

R N

Ar

HR: 4- Tol, ph , Me

11 12 13


6

I.1.4. N-arylation de 1,2,4-triazoles à température ambiante et sans ligand.

Nikhil V. Suramwar et son équipe [6] ont fait réagir des dérivés 1,2,4-traizoles 14 avec les

iodures d’aryles. L’arylation utilise les nanoparticules de CuO comme catalyseur de la réaction

avec une quantité de 5 mol%, dans le DMF à température ambiante (Schéma I.4).

N

N

N

H

+

I

N

N

N

CuO nano (5 mol%)/K2CO3 (1equivlent)

RT/DMF/2h

(1 equivalent) 1.1(equivalent)

14 15

Schéma I.4: N-arylation des 1,2,4-triazoles.

I.1.5. N-arylation des sulfonamides catalysées par Cu(I) et les acides aminés comme ligands.

Plus récemment, Zhang-Guo et coll. [7] ont réalisé l’arylation directe des amines, amides,

imides et sulfonamides en utilisant le cuivre (I) comme catalyseur. L’arylation est réalisée par

traitement des dérivés de départ 16 et 19 par les arylboroxines 17 (Schéma I.5) dans l’éthanol. La

réaction est effectuée sans ligands et sans catalyseurs basiques. Les dérivés N-arylés 18 et 20

sont obtenus

avec de bons

rendements.

EtOHsal de Cu40°C, 6 h

sans base ou liganad

NHR2

R1

+

B

OB

O

BO

RR

R

RNR2

R1

19 17 20

Schéma I.5: N-arylation des sulfonamides.

NH

O

O

+ (PhBO)3

EtOHsal de Cu

40°C, 6 hsans base ou liganad

N

O

O

16 17 18


7

I.1.6. N-arylation des N-hétérocycles dans un liquide ionique comme solvant.

En 2012, H. M. Meshram et son équipe [8] ont présenté des résultats sur l’arylation directe

des dérivés hétérocycliques (imidazole, benzimidazole, pyrazole, indazole et benzotriazole) 21

par les halogénures d’aryles. Ils ont utilisé du CuI comme catalyseur dans un liquide ionique

[Bmim]BF4.

Schéma I.6 : N-arylation des N-hétérocycles dans un liquide ionique.

I.1.7. N-arylation assisté par micro-ondes des indoles (réactions de substitution nucléophile

aromatique).

En 2008, Hui Xu et ses collaborateurs ont décrit plusieurs exemples d’arylation

intermoléculaire des indoles 23 en position 1 par des halogénures d’aryles (Schéma I.7) [9]. Ils

ont utilisé pour cela les conditions micro-ondes, utilisant de DMSO comme solvant et en

présence d’un catalyseur basique. Les temps de réaction sont plutôt courts (25-40 min) et les

rendements plutôt moyens. X

R1

N+ R3

R2 Base / DMSOMW

NR3

R2

R1

R1= NO2 ,CN;X= F,Cl,Br ;R2=CH3 ;R3=CH3,NO2

23 24

H

Schéma I.7: Synthèse assistée par micro-onde des N-arylindoles.

Ar XR

W

+N

Z

YR1[Bmim] BF4

70°C

Ar

WR

NZ

YR1

H

phenyl= R = HPyrol = R = Nthiaenyl = R = S

X =F,Cl,Br,I

Imidazole =R1=H,Y=N, Z=CHbenzimidazole =R1=Ar, Y=N, Z=CH

indazole =R1=Ar,Y=CH, Z=Nbenzotrlazole =R1=Ar,Y=N, Z=N

pyrazol =R1=H, Y=CH, Z=N

W= CH3, -COCH3,NO2 , CN, CHO

21

22


8

I.1.8.Synthèse des N-arylpyrimidines et N-arylpurines comme nucléobases catalysées par

KF/Al2O3.

L’équipe de Abdolkarim Zare à décrit la synthèse des nucléobases N-arylpyrimidines 27 et

N-arylpurines 29 qui sont des dérivés hétérocycliques biologiquement actifs [10]. L’arylation

consiste à faire réagir les pyrimidines 25 et les purines 28 avec l’orthofluoronitrobenzène 26

comme halogénure d’aryle en présence de KF/Al2O3. La synthèse est effectuée dans les

conditions conventionnelles et sous micro-ondes en présence de solvant. Cette dernière méthode

permet de réduire le temps de réaction.

HN

N

O

OH

+i ou ii

F

NO2

NO2

HN

N

O

O

26 2725 i=KF/Al2 O3, DMF, MW, 300W,130°C, 18min,91%. ii = KF/Al2 O3, DMF, chauffage conventionnel, 130 °C, 240 min, 93%.

N

N N

N

NH2

H

+

F

NO2i ou ii

N

N N

N

NH2

NO2

28 2926

i= KF/Al2O3, DMF, MW, 300W, 130°C, 27min, 83%. ii = KF/Al2O3, DMF, chauffage conventionnel, 130 °C, 480 min, 80%.

Schéma I.8: N-arylation des purines et pyrimidines.


9

I.1.9. N-arylation d'alkylamines et aza-hétérocycles catalysée par le cuivre et l’oxime-oxyde de

phosphine comme ligands.

Nous pouvons également citer les travaux de Lei Xu et coll.[11] qui ont mis au point l’accès

à de nouvelles entités à structure alkylamines et N-arylazahétérocycles en utilisant une arylation

intramoléculaire catalysée par le cuivre et l’oxime-l’oxyde de phosphine 30 comme ligands

(schéma I.9).

Figure I.1: Structure de l’oxime-l’oxyde de phosphine.

I + H2N-n-Hexyl

5 mol % Cu2O

20 mol % Ligand

2,1 equiv Cs2CO3

N(H)-n-Hexyl

Schéma I.9: N-arylation d'alkylamines et N-H hétérocycles catalysée par le cuivre.

I.1.10. Synthèse des dérivés benzimidazoles par l’arylation intramoléculaire.

En 2012, l’équipe de Chunxia Chen [12] à présenté la synthèse des dérivés banzodiazoles 32

par arylation intramoléculaire directe de N-(2-haloaryl)amidine 31 (orthohalogénoimines). Ils

utilisèrent le K2CO3 comme base, dans l’eau à 100 °C pendant 30h (Schéma I.10) et sans ligand.

N

NH

R2

R1

H

Base, H2O

N

NR2

R1

H

X= Cl,Br, I

X

31 32

Schéma I.10: Synthèse des benzodiazoles par N-arylation intramoléculaire.

N

OP

PhPh

OH

30


10

I.1.11. Arylation direct des benzothiazoles et benzoxazoles par les acides arylboroniques.

Ainsi, en 2011, Sadananda Ranjit and Xiaogang Liu décrient la formation des 2-aryl-

benzothiazoles et 2-aryl-benzothiazoles 35 [13]. La réaction d’arylation est catalysée par le Pd/Cu

en utilisant les acides arylboroniques 34 dans un solvant organique.

N

S

H + PhB(OH)2

[Pd ]/[Cu] catalyseur

base, solvent

ligand

100 °C . 24h N

S

Ph

33 34 35

Schéma I.11: N-arylation des benzothiazoles et benzoxazoles.

Conclusion

Au cours de ce chapitre bibliographique, nous avons rapporté les différentes méthodes

d’arylation de la fonction amine. Ces réactions catalysées par les métaux de transition et les

ligands diamines sont accessibles et facile à mettre en œuvre.


11

Références bibliographiques

[1] L. M. Sitkina, A. M. Simonov. « Direct N-arylation of 5-membered heterocyclic

nitrogen rings”. Chem.Heter. Comp, 1966, vol.02, N° 01, pp. 103-105.

[2] Nicolas Joubert, Emmanuel Baslé, Michel Vaultier, Mathieu Pucheault. "Mild, base-

free copper-catalyzed N-arylations of heterocycles using potassium

aryltrifluoroborates in water under air”.Tetrahedron. Lett, vol. 51, pp. 2994–2997,

2010.

[3] Kumari Shalini, Pramod Kumar Sharma, Nitin Kumar; “Imidazole and its biological

activities: A review », Der Chemica Sinica, 2010, vol. 1, N°. 3, pp. 36-47.

[4] Rahman Hosseinzadeh, Mahmood Tajbakhsh, Maryam Mohadjerani and Mohammad

Alikaram. “Copper-catalysed N-arylation of arylsulfonamides with aryl bromides and

aryl iodides using KF/Al2O3”. J. Chem. Sci., Vol. 122, No. 2, 2010, pp. 143–148.

[5] M. Nasrollahzadeh, A. Ehsani, M. Maham. “Copper-Catalyzed N-Arylation of

Sulfonamides with Boronic Acids in Water under Ligand-Free and Aerobic

Conditions”. Synlett, 2014, vol. 25, pp. 505-508.

[6] Nikhil V. Suramwar, Sanjay R. Thakare, and Niraj T. Khaty, “Room Temperature N-

Arylation of 1,2,4-Triazoles under Ligand-Free Condition,” Organic Chemistry

International, vol. 2012, Article ID 515092, 7 pages, 2012. doi:10.1155/2012/515092.

[7] Zhang-Guo Zheng, Jun Wen, Na Wang, Bo Wu and Xiao-Qi Yu. N-Arylation of

amines, amides, imides and sulfonamides with arylboroxines catalyzed by simple

copper salt/EtOH system. Beilstein Journal of Organic Chemistry 2008, vol. 4, No.

40, pp.1-6.

[8] H. M. Meshram, B. Chennakesava Reddy, Palakuri Ramesh and N. Nageswara Rao.

"An efficient and improved protocol for the N-arylation of N-heteroaryls using Ionic

liquid as a reaction media" Der Pharma Chemica, 2012, vol.4, n°. 4, pp. 1544-1551

[9] Hui Xu and Ling-Ling Fan, Z. Naturforsch. 2008, vol. 63b, pp. 298 –302.

[10] Abdolkarim Zare, Alireza Hasaninejad, Ahmad Reza Moosavi-Zare, Mohammad

Hassan Beyzavi, Ali Khalafi-Nezhad, Nasrin Pishahang, Zahra Parsaee, Parvin

Mahdavinasab and Nahid Hayati. Arkivoc, vol. 2008, N°16, pp. 178-188.

[11] Lei Xu, Di Zhu, Fan Wu, Rongliang Wang and Boshun Wan. “Mild and efficient

copper-catalyzed N-arylation of alkylamines and N–H heterocycles using an oxime-

phosphine oxide ligand". Tetrahedron, vol. 61, 2005, pp. 6553–6560.


12

[12] Chunxia Chen, Chen Chen, Bin Li, Jingwei Tao and Jinsong Peng. "Aqueous

Synthesis of 1-H-2-Substituted Benzimidazoles via Transition-Metal-Free

Intramolecular Amination of Aryl Iodides". Molecules 2012, vol. 17, pp. 12506-

12520.

[13] Sadananda Ranjit and Xiaogang Liu. Chem. Eur. J. 2011, vol. 17, pp. 1105 – 1108.

CHAPITRE II

N-arylation 1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes catalysée par CuI et ligands diamines

CuI et ligands diamines e pardioxydes catalysé-thiadiazolidine 1,1-arylation 1,2,5-N II Chapitre

13

II. Introduction

Les dérivés N5-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes sont l’un des motifs les plus importants

de la chimie organique. On les retrouve dans de nombreux produits naturels possédant des

propriétés biologiques diverses [1-3]. Dans ce chapitre, nous avons choisi deux composés

dérivés de cette famille pour étudier la réaction d’arylation directe de ce motif

hétérocycliques. Plusieurs types de réactions d’arylation, dans le but de former les

arylthiadiazolidine 1,1-dioxydes sont connus dans la littérature [4].

Dans notre méthode, nous avons choisi la réaction d'arylation directe qui est effectuée en

utilisant un thiadiazolidine 1,1-dioxydes avec un groupement NH en utilisant les halogénures

d’aryles et catalysée par le cuivre et les ligands diamines.

II.1. Synthèse des produits de départ.

II.1.1. Synthèse de N2-Boc-N5H-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes.

Le carboxlsulfamide dérivés de moutarde à l'azote (2-chloroéthylamine hydrochlorure) est

synthétisé en deux étapes [5]. Dans un premier temps, on fait réagir l' alcool t-butylique avec

l'isocyanate de chlorosulfonyle (ICS) pour former le carbamate de chlorosulfonyle

correspondant. Le carbamate formé est réagit in situ avec le 2-chloroéthylamine

hydrochlorure en présence de triéthylamine (schéma II.1), le composé N2-Boc-N5H-1,2,5-

thiadiazolidine 1,1-dioxydes 36 est obtenu avec de bon rendement (80%).

Le traitement du sulfamide dérivés des moutardes à l'azote par le mélange K2CO3/DMSO

fournit directement le cyclosulfamide (N2-Boc-N5H-1,2,5-thiadiazolidine1,1-dioxydes) par

une réaction de substitution nucléophile intramoléculaire. Après un traitement par HCL 0.1N

jusqu'à pH acide, puis lavage à l'eau, le produit est récupéré par filtration ou extraction par le

dichlorométhane ou chloroforme comme un solide blanc avec de bon rendement.


14

Schéma II.1 : Synthèse de N2-Boc-N5H-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes.

II.1.2. Synthése de N2-méthyl carboxylate, N5H-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes 37.

Le réactif de Burgess (méthyl-(triéthylammoniumsulphonyl)carbamate) [6] est

facilement accessible en deux étapes à partir de l'isocyanate de chlorosulfonyle. Ce réactif

peut également être réagit avec les dérivés β-hydroxyamines en solution dans le

dichlorométhane ou le chloroforme, et permet notamment de former les dérivés N2-méthyl

carboxylate, N5H-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes sous forme des solides blancs avec de

bons rendements [7].

NClO2S C O

MeOHPhHrt

NH

CO2Me

NEt3PhH

rt

N

Et3NO2S

NS

NHMeOOC

O O

CO2Me

H2OH2N

ClO2S

37

Schéma II. 2: Synthèse de N2-méthyl carboxylate, N5H-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes.

ICS

tBuOCO-NH-SO2Cl

tBu-OH

ClHCL,H2N

K2CO3/DMSO

TEA0°C

t.a

0°C

HN

HN

tBuOCO

NS

N H

OO

O

O

SO2

36

Cl


15

II. 2. N-Arylation des N5(H)- 1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes.

Il existe de nombreuses voies pour synthétiser les dérivés N5aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-

dioxydes, mais classiquement, les réactions d’arylation sont effectuées à partir des

halogénures d’aryles (Ar-Br, Ar-I ou Ar-Cl) par une réaction de couplage intermoléculaire

catalysé par un métal de transition, tel que le palladium (Pd) ou le cuivre (Cu).

Les motifs hétérocycliques N5aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes 38 et 39 peuvent être

préparés par une réaction d’arylation intermoléculaire régiosélective en position 5 des

précurseurs non-protégés 36 et 37. Dans notre travail, Nous avons choisi la méthode

d’arylation catalysée par le cuivre et les ligands diamines.

Dans ce cas, en s’appuyant sur les conditions déjà utilisées au sein de notre laboratoire,

nous avons envisagé la réaction des précurseurs 36 et 37 avec 1.2 équivalents d’halogénure

d’aryle Ar-X (Chlorobenzène ou bromobenzène) , en présence d’iodure de cuivre CuI (10

mol%) et d’un ligand diamine (20 mol%) dans le toluène à 110°C pendent 24 heures. Cette

stratégie de synthèse donne, après purification, les produits arylés 38 et 39 avec des

rendements faibles.

NS

NHR

O O

NS

NR

O O

,

EDiamine ,

Ar XX= Cl, Br

Ar

K2CO3

CuIph-CH3

R=Boc

R=COOMe

R=Boc,

R=COOMe,

Ar=ph

Ar=ph36:

37:

38:39:

Schéma II. 3: Synthèse des dérivés N5-aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes.

Tableau II.1 : Résultats physico-chimiques des produits arylés.

Produit de départ Produit Arylé Ar-X Rendement% Temps de réaction

36 38 Ar-Br 8.22 24 h

Ar-Cl 12.17 24 h

37 39 Ar-Br 8.17 24 h

Ar-Cl 14.50 24 h


16

Conclusion

Dans la continuité des travaux initiés au laboratoire sur l’étude biologique et la réactivité

chimique des dérivés thiadiazolidine 1,1-dioxydes en synthèse hétérocyclique, nous nous

sommes intéressés à la réaction d’arylation de ces dérivés avec les halogénures d’aryles.

Au cours de ce chapitre, nous avons mis au point une stratégie d’arylation classique

permettant un accès rapide et efficace aux dérivés N5-aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes.

La méthode de synthèse, que nous avons choisie, pour préparer ces hétérocycles, met en jeu

l’action des précurseurs non-protégés sur les halogénures d’aryles tels que le bromo et le

chlorobenzène en présence l’iodure de cuivre et les ligands diamines comme catalyseurs.


17

Références bibliographiques

[1] T. Sparey.; D. Beher.; J. Best.; M. Biba.; J. L. Castro.; E. Clarke.;J. Hannam.; T.

Harrison.; H. Lewis.; A. Madin.; M. Shearman.; B. Sohal.; N. Tsou.; C. Welch.; J.

Wrigley. Bioorg. Med. Chem. Lett, vol. 15, pp. 4212–4216, 2005.

[2] Qingliang Yang, Yi Li, Dengfeng Dou, Xiangdong Gan, Swathi Mohan, Christopher S

Groutas, Laura E Stevenson, Zhong Lai, Kevin R Alliston, Jiaying Zhong, Todd D

Williams, William. C. Groutas. Archives of biochem and biophy, vol. 475, pp. 115-120,

2008.

[3] Tony Tite.; Loic Tomas.; Tubor Docsa.; Pal Gergely.; José Kovensky.; David

Gueyrard.; Anne Wadouachi. Tetrahedron. Lett, vol. 53, pp. 959-961, 2012.

[4] L. M. Sitkina, A. M. Simonov. « Direct N-arylation of 5-membered heterocyclic

nitrogen rings”. Chem.Heter. Comp, 1966, vol.02, N° 01, pp. 103-105.

[5] Régainia, Z.; Abdaoui, M.; Aouf, N. E.; Dewynter, G.; Montero, J. L. Tetrahedron, vol.

56, pp. 381-387, 2000.

[6] Edward M. Burgess, Harold R. Penton Jr., and E. A. Taylor. "Thermal reactions of

alkyl N-carbomethoxysulfamate esters". J. Org. Chem. Vol. 38, n°1, pp. 26–31, 1973.

[7] Nicolaou, K. C.; Deborah, A. L.; Scott, A. S.; Annie, Z. N.; and Xianhai, H. Angew.

Chem. Int.Ed., vol. 41, pp. 3866-3870, 2002.

CHAPITRE III

Partie expérimentale

expérimentalePartie Chapitre III

18

Chromatographie.

Les solvants anhydres sont de qualité HPLC et ne sont pas distillés sauf pour le

dichlorométhane et le toluène qui sont distillés sur hydrure de calcium et le tétrahydrofurane

sur sodium et benzophénone.

L’évolution des réactions est suivie par chromatographie sur couche mince (CCM), sur des

feuilles d’aluminium recouvertes de gel de silice Merck 60 F254 (épaisseur 0,2 mm). La

révélation est réalisée sous lampe à ultra-violet à 254 et 365 nm puis par une solution de

permanganate de potassium, de vanilline ou de p-anisaldéhyde avec chauffage.

Spectre Infrarouge.

Les spectres Infrarouge sont réalise à l'aide du Spectrophotomètre à transformée de

Fourier (Bruker Vector 22) à partir d'échantillons dispersés dans une matrice de bromure de

potassium. Les fréquences caractéristiques sont repérées par leur nombre d'onde exprimé en

cm-1.

Résonance magnétique nucléaire .

Les spectres RMN du proton et carbone ont été enregistrés à température ambiante sur

un Bruker DPX 200, AC 250, ou DRX 400. Les déplacements chimiques (δ) sont exprimés en

ppm par rapport au signal du CDCl3 fixé à 7.24 ppm pris comme référence interne.

La multiplicité des signaux est indiquée par une (ou plusieurs) lettre(s) minuscule(s) :

(s) singulet, (d) doublet, (t) triplet, (q) quadruplet, (dd) doublet dédoublé, (m) multiplet ou

massif. Les constantes de couplages J sont exprimées en Hertz (Hz).

Spectrométrie de masse.

Les spectres de masse ont été enregistrés soit sur un appareil Jeol JMS-DX300 par la

méthode d’ionisation FAB négatif ou positif avec l’alcool 3-nitrobenzylique (NOBA) utilisé

comme matrice, soit sur un appareil Waters 2615 Micromass/zq par la méthode d’ElectrSpray

en mode positif (ESI+ ) et/ou en mode négatif (ESI-).

Points de fusion.

Les points de fusion non corrigés ont été déterminés en capillaire sur un appareil Buchi

530, ou un appareil électrotermal. Toutes les réactions ont été effectuées dans un tube en verre

de 10ml scellé avec un bouchon de téflon.

CONDITIONS GENERALES


19

III.1. Préparation des dérivés N5-H-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes.

III.1.1.Préparation de N2-Boc-N5H-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes.

Mode opératoire

Le N2-ter-Butoxycarbonyl, N5-(2-chloroéthyl)sulfamide synthétiser à partir de

l’isocyanate de chlorosulfonyle (ICS) est dissous dans le minimum de DMSO. Un à deux

équivalents de K2CO3 séché préalablement à l’étuve sont ajoutés par petites portion. Le

mélange réactionnel est agité à température ambiante. L’évolution de la réaction est suivie par

CCM jusqu’à ce que le produit de départ a complètement disparu au profit d’un autre produit

légèrement moins polaire. Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel qui est

basique est acidifié par HCl 1N jusqu’à pH acide. Après un lavage à l’eau jusqu’à pH neutre,

le produit de la réaction est extrait par le dichlorométhane. La phase organique est séchée sur

sulfate de sodium Na2SO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite.

Le N2-ter-Butoxycarbonyl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes est récupéré sous forme de

poudre blanche avec un rendement de 87 %.

Formule Chimique: C7H14N2O4S

Mm = 222

Poudre Blanche: 87 %

Rf = 0.67 [SiO2,CH2Cl2/MeOH (95:5)]

Tf °C = 140 – 142

NS

N H

OO

O

O

Masse LRMS (IC) 209 [M+H]+, 151

IR(KBr, ν cm-1) 3303(NH), 1368 et 1131 (SO2)

RMN1H (CDCl3, δppm) 1.35 (s, 18H, tBu), 4.27 (s, 2H, NH).


20

III.1.2.Préparation de N2-méthyl carboxylate- N5H -1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes.

Mode opératoire

Dans un ballon de 100 mL équipé d’un réfrigérant, on introduit le 2-aminoéthanol (0.5

mmol, 1.0 équiv) et le réactif de Burgess (méthoxycarbonylsulfamoyltriéthylammonium

hydroxide, 1,25 mmol; 2.5 équiv.) en suspension dans le THF (5 mL; 0,9 mL/mmol acide) à

25C°. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 8 heures.

Lorsque les produits de départ sont totalement consommés, le mélange réactionnel est refroidi

à 25 C°, versé dans une solution de NH4Cl (25 mL) puis extraction de la phase organique par

le dichlorométhane (3x20 mL). La phase organique est lavée par l’eau (3x 20 mL), séchée sur

sulfate de sodium (Na2SO4) anhydre.

Après évaporation du solvant sous pression réduite, le N2-méthyl carboxylate- N5H -1,2,5-

thiadiazolidine 1,1-dioxydes issus de cette réaction est recueilli directement par filtration ou

par purification sur colonne de gel de silice éluée par le CH2Cl2.


Mm = 180

Poudre Blanche: 82 %

Rf = 0.25 (silica gel, CH2Cl2)

NS

NHMeOOC

O O

Masse (ESI): 203

IR(KBr, ν cm-1) 3252 (NH), 1337 et 1167 (SO2)

RMN1H (400 MHz, CDCl3, δppm) d=3.81 (t, J=6.4 Hz, 2 H, CH2), 3.76 (s, 3

H, OMe), 3.49 (br s, 1 H, NH), 3.40 ppm

(t, J=6.4 Hz, 2H, CH2)


21

III.2. Synthése des dérivés N5-aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes.

Mode opératoire

A une solution de N5H-1,2,5-thiadiazolidine1,1-dioxydes (0.028g) dans le toluène

anhydre (10 mL), sont ajoutés à température ambiante, carbonate de potassium K2CO3

(0.0207g), le iodure de cuivre CuI (0.08 g), le diamine (0.01 ml) puis le halogénure d'aryle

(0.16 ml). La solution est soumise à reflux sous agitation magnétique pendant 24 heures.

Après refroidissement, le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution de HCl 10 % (10

mL). La phase organique est extraite avec le dichlorométhane (3 x 10 mL), séchées sur

Na2SO4, filtrées et évaporées sous pression réduite.

N2-tButoxycarbonyl, N5-aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes.


Mm = 298

Poudre Blanche: 8.22 % X= Br

12.17 % X= Cl


NS

N

O O

Boc

N2-méthylcaboxylate, N5-aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes.


Mm = 256

Poudre Blanche: 8.17 % X= Br

14.50 % X= Cl


NS

N

O O

MeOOC

Conclusion générale

Conclusion générale

22

Au cours de ce travail, une arylation directe des dérivés N5H-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-

dioxydes a été effectuée. Cette réaction est catalysée par le CuI et les ligands diamines.

Dans le premier chapitre, nous avons présenté une mise au point bibliographique sur les

différentes méthodes d’arylation directe des composés hétérocycliques. Ces méthodologies procure

un accès rapide et facile aux dérivés hétérocycliques N-arylés qu’il serait difficilement accessibles

avec d’autres méthodes. Certaines données bibliographiques récentes ont montrées que plusieurs

dérivés hétérocycliques N-arylés présentent des activités biologiques multiples.

Dans le deuxième chapitre, nous avons réalisé la synthèse de quelques dérivés N5-aryl-1,2,5-

thiadiazolidine 1,1-dioxydes par l’arylation directe des dérivés non-substitués. Cette méthode,

catalysée par CuI et les ligands diamines est réalisable dans des temps de réaction relativement

longs et avec des rendements faibles.

Cette méthode ouvre de nombreuses nouvelles perspectives et permet d’envisager la synthèse

d’une large gamme de cyclosulfamides N-arylés à 5, 6 et 7 chainons. Tous les dérivés N5-aryl-

1,2,5-thiaidazolidine 1,1-dioxydes préparés seront soumis aux différents tests biologiques in vivo et

in vitro.

22

ANNEXE

22

Figure I:Spectres IR de N2-tButoxycarbonyl, N5-aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes (X=Br).

Figure II:Spectres IR de N2-tButoxycarbonyl, N5-aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes

(X=Cl).

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500

%

cm-1

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20

30

40

50

60

70

0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500

%

cm-1

NS

N

O O

Boc

23

Figure III: Spectres IR de N2-méthylcaboxylate, N5-aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes

(X=Br).

Figure IV: Spectres IR de N2-méthylcaboxylate, N5-aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes

(X=Cl).

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500

%

cm-1

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500

%

cm-1

Résumé

Au cours de ce travail, nous avons pu réalisé l’arylation directe des dérivés N5H-1,2,5-

thiadiazolidine 1,1-dioxydes en une seule étape.

Cette condensation des cyclosulfamides sur les dérivés arylhalides est effectuée en utilisant

l’iodure de cuivre (CuI) et les ligands diamines comme catalyseurs.

Cette méthodologie simple nous a permis de synthétiser les dérivés N5aryl-1,2,5-

thiadiazolidine 1,1-dioxydes avec des rendements faibles et des temps de réactions

relativement assez longs .

Mots-clés : Arylation, cyclosulfamides, arylhalides, thiadiazolidine 1,1-dioxydes, synthèse

hétérocyclique, iodure de cuivre.

Abstract

Through this work we have achieved the addition of arylation directly in N5 position of 1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes derivatives in one step.

This condensation for cyclicsulfamides on the derivatives of aryl halides was done by the use of copper iodide (CuI) and diamines ligands as incentive.

This simple methodology allow us to form the derivatives of N5aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes with weak output and interactions during relatively long period .

Key words: Arylation , cyclicsulfamides, aryl halides, thiadiazolidine 1,1-dioxydes,

heterocyclic synthesis, copper iodide.

ملخص

- 1،1أزولیدینثیا -1،2،5ت لمشتقا 5Nفي الموضعمباشرة حققنا إضافة أریل ھذا العمل، خالل في خطوة واحدة. دیزوأكسید

) (CuIباستعمال یودید النحاس أجري ریلاألھالوجین على مشتقات لسیكلوسیلفامید ھذا التكثیف ثنائي األمین كحافز. والربیط

دیزوأكسید -1،1أزولیدینثیا -1،2،5 - أریل 5Nبتكوین مشتقات لنا تسمح بسیطةال المنھجیة ھذه نسبیا. وتفاعالت خالل فترة طویلة ضعیف بمردود

تكوین ،دیزوأكسید - 1،1أزولیدینثیا ،األریل ھالوجینات،سیكلوسیلفامید ،ریلأإضافة : مفتاحیةالكلمات ال .النحاس یودید ،غیر متجانسةحلقة

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