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UNE CONVERGENCE D’APPROCHE AU SERVICE

DE LA RECHERCHETHÉRAPEUTIQUE

Transformer la connaissance des sciences de la vie en médicaments innovants

A CONVERGENCE OF APPROACHES FOR

THERAPEUTIC RESEARCHTransforming knowledge in life sciences

into innovative medicines

Couv_brochureR&D 6/01/09 8:41

BrochureR&D_fran 6/01/09 8:45

UNE CONVERGENCE D’APPROCHES

AU SERVICE DE LA RECHERCHE

THÉRAPEUTIQUETransformer la connaissance

des sciences de la vie en médicaments innovants

BrochureR&D_fran 6/01/09 8:45 Page 1

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Les sciences de la vie ont connu des progrès exceptionnels ces dernières décennies. De nombreux besoins thérapeutiquesdemeurent toutefois insatisfaits. Alors que le vieillissement de lapopulation et l’incidence et la prévalence de maladies trèsinvalidantes figurent parmi les principaux défis mondiaux, il est de laresponsabilité des acteurs de santé de mobiliser leurs ressources,leurs compétences, leurs savoirs et leur créativité pour découvrir,développer et mettre sur le marché des médicaments innovants.

Avec 80 ans d’activité pharmaceutique, un budget de R&Dcorrespondant à plus de 20% de ses ventes annuelles et uneexpertise mondialement reconnue dans ses plateformestechnologiques, Ipsen est particulièrement bien placé pour être l’un des acteurs clés du combat pour l’innovation thérapeutique.

La localisation des quatre centres de R&D d’Ipsen (Paris, Boston,Londres, Barcelone) lui permet d’être en relation avec les meilleureséquipes universitaires et d’accéder à un personnel de haute qualité.

La recherche d’Ipsen se concentre sur quatre domainesthérapeutiques pour lesquels le groupe fait preuve d’une solideexpérience et d’une forte capacité d’innovation : l’oncologie,l’endocrinologie, la neurologie et l’hématologie. Ipsen déploie une plateforme d’expertise éprouvée dans l’ingénierie des peptides, des protéines et des stéroïdes, ainsi que la galénique de pointe, au service de ces domaines thérapeutiques,

Nos efforts de R&D sont menés en étroite collaboration avec deschercheurs universitaires et des leaders industriels. Les nombreuxaccords conclus avec des institutions et des organisations depremier plan confirment l’engagement d’Ipsen au service de l’innovation et réaffirment la capacité du Groupe à travailleravec des centres académiques de réputation internationale, qui de par leurs connaissances contribuent à transformer le savoiren médicaments innovants. Ipsen est fondamentalement convaincu que le succès provient largement de cette collaboration entre larecherche académique et la recherche pharmaceutique. La nature et la structure de notre portefeuille de R&D soulignenotre ambition d’apporter aux médecins et aux patients lestraitements les plus adaptés à leurs besoins.

Jean-Luc Bélingard,Président du Groupe Ipsen

MESSAGE DU PRESIDENT


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UNE APPROCHEINTÉGRÉE DE LADÉCOUVERTE ETDE L’INNOVATIONTHÉRAPEUTIQUE

RESTAURER L’ÉQUILIBRE PHYSIOLOGIQUEPAR LA CONVERGENCE DE PLATEFORMESTECHNOLOGIQUES

1


La recherche d’Ipsen est focalisée sur leconcept fondamental d’homéostasie : laperte ou l’excès de certains médiateursbiologiques conduit à des pathologiesgraves, d’où la nécessité de restaurer etmaintenir l’équilibre physiologique par lecontrôle de messagers chimiques tels queles hormones et les neurotransmetteurs.

L’approche d’Ipsen vis-à-vis de cespathologies consiste à restaurer l’équilibrephysiologique à des niveaux précis etappropriés en accroissant ou en supprimantdes fonctions biologiques.

Par exemple, de nombreux troubles staturauxou endocrino-métaboliques, de même quel’hémostase ou les lésions tissulaires ouorganiques résultent d’un déficit fonctionnelen facteurs de croissance comme la GH oul’IGF-I, en peptides gastro-intestinauxcomme le GLP-1 ou la ghréline, en agentshémostatiques comme le facteur VIII… La recherche d’Ipsen a pour objectif decompenser ces déficits par des substances analogues aux effecteursbiologiques naturels.

A l’opposé, d’autres maladies comme lescancers hormono-dépendants, les troublesmoteurs (spasticité) et certains désordresendo-métaboliques résultent d’un excès de messagers chimiques, qu’il s’agisse de facteurs de croissance (GH, prolactine,insuline), de neuropeptides (ACTH…), de stéroïdes (estrogènes, androgènes) ou de neurotransmetteurs (acétylcholine). L’objectif d’Ipsen est alors de moduler leniveau de ces substances pour corrigerle déséquilibre biologique.

UNE APPROCHE INTÉGRÉE DE LA DÉCOUVERTE ETDE L’INNOVATION THÉRAPEUTIQUE

RESTAURER L’ÉQUILIBREPHYSIOLOGIQUE…


76

L’expertise spécifique d’Ipsen est la résultantede l’intégration de plusieurs compétences auservice de la conception d’entités chimiquesbrevetables innovantes, optimisées pourdes cibles hormonales. Tout au long de ceprocessus, la maîtrise des technologiessuivantes est un facteur critique :

En amont du processus de découverte, une attention particulière est portée àl’identification de marqueurs cliniquementpertinents pour cibler et soigner unepopulation de patients répondeurs et définirles doses optimales pour concevoir desformulations adaptées et des systèmesgaléniques assurant la compliance du patienttout en améliorant sa qualité de vie.

– Pharmacogénomique et génétique– Ingénierie des peptides, des protéines

et des stéroïdes– Systèmes galéniques

de pointe

… PAR LA CONVERGENCE DEPLATEFORMES TECHNOLOGIQUES


2


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DES AVANCÉES THÉRAPEUTIQUESRÉPONDANT À DESBESOINS MÉDICAUXL’expertise d’Ipsen dans les maladies hormono-dépendanteslui donne une capacité à identifier et à tester des ciblesoriginales dans ses principales franchises : l’endocrinologie,l’oncologie et la neurologie.

LES HORMONESDES PLATEFORMES TECHNOLOGIQUES INTEGRÉESEXEMPLES

2


Bien que des avancées majeures de labiologie cellulaire et moléculaire aientrévélé de nouvelles voies d’interventionthérapeutique, la sélection de ciblesidentifiées est toujours un choix difficile.

Ce risque est cependant atténué pourles thérapies hormonales, dans la mesure où elles disposent d’un large spectred’applications thérapeutiques à travers quatre voies :

1- la voie endocrine : les hormones circulantdans le sang agissent à distance de leurssources de sécrétion (exemple : insuline) ;

2- la voie paracrine : les hormonessynthétisées et libérées par les cellulesendocrines se fixent sur leurs récepteurs à la surface des cellules avoisinantes ;

3- la voie autocrine : les hormones se fixentsur leurs récepteurs à la surface des cellulesles ayant produites et libérées ;

4- la voie intracrine : l’hormone agit àl’intérieur d’une cellule.

DES AVANCÉES THÉRAPEUTIQUESRÉPONDANT À DES BESOINS MÉDICAUX

LES HORMONES : des messagers bien adaptés à des ciblespertinentes pour de nombreuses pathologies

L’originalité d’Ipsen réside dans laconvergence entre :

– la chimie médicinale appliquée àl’ingénierie des stéroïdes, des peptides et des protéines. Chaque plateformedispose de sa propre gamme d’outilspermettant la modélisation moléculaire en support d’une conception rationnelle,par opposition à un criblage aléatoiresystématique

et

– une expertise dans le domaine de lagalénique de pointe visant à développer :• Des agents vectorisés associant unprincipe actif à un ligand spécifique pour letissu ciblé et susceptible d’être internalisé,avec pour objectif d’accroître l’efficacitétout en évitant ou en minimisant les effetstoxiques sur les tissus non ciblés.• Des systèmes de libération contrôléepour accroître la facilité d’utilisation et laqualité de vie des patients.

DES PLATEFORMES TECHNOLOGIQUESINTÉGRÉES


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DE NOUVELLES CIBLES :REVISITER LES CLASSIQUES

L’expertise d’Ipsen dans la biosynthèse desstéroïdes a permis au Groupe d’explorerde nouvelles voies, telles que les inhibiteursde l’enzyme stéroïde sulfatase. Cette famille d’enzymes joue un rôle clédans la conversion des sulfates de stéroïdeen forme biologiquement active.L’importance de la voie de stockage desstéroïdes sous forme de sulfate a été sous-estimée jusqu’à l’identification devoies de biosynthèse critiques pour lalibération des substances oestrogéniques et androgéniques dans les organes ciblés. Les premiers résultats expérimentauxsuggèrent que l’enzyme sulfatase pourraitconstituer un facteur diagnostic etpronostique dans les cancers du sein, de l’ovaire, de la prostate et del’endomètre. Ipsen développe uninhibiteur de l’enzyme sulfatase.

THÉRAPIES D’ASSOCIATION ET COMPOSÉS CHIMÉRIQUES

Petites taillesLes thérapies d’association ont étélargement utilisées dans le traitement du VIH ainsi qu’en oncologie. L’approche d’Ipsen consiste à appliquerde telles thérapies d’association àl’endocrinologie, soit sous la formed’associations physiques, soit commecomposés spécifiquement conçus pourporter des entités pharmacologiquesmultiples. Par exemple, dans le traitement des petitestailles, il est établi que les patients souffrantd’un déficit organique en hormone decroissance doivent être traités avec la rhGH,tandis que les patients souffrant d’un déficitsévère en IGF-I doivent être traités par lerhIGF-I. Cependant, entre ces deuxconditions extrêmes, les enfants souffrant de petite taille idiopathique pourraientbénéficier d’une thérapie d’associationcombinant la GH et l’IGF-I.

EXEMPLES : thérapies d’association, chimères et endocrino-métabolisme


DES AVANCÉES THÉRAPEUTIQUESRÉPONDANT À DES BESOINS MÉDICAUX

EXEMPLES : thérapies d’association, composés chimériqueset endocrino-métabolisme

En novembre 2007, Celera Genomics etIpsen ont annoncé la signature d’un accordde recherche pour prédire la réponse desenfants de petite taille à un traitementdonné. La phase de collaboration initiale seconcentre sur l’identification et lacaractérisation de marqueurs génétiques liésà cette condition. Si cette première étape estaccomplie avec succès, l’objectif suivant serade développer des prédicteurs diagnostiquesdestinés aux études cliniques d’Ipsen. En cas de succès, ces essais permettront de proposer des tests diagnostiques pouraccompagner les traitements de la petitetaille proposés par Ipsen.Cette collaboration entre un groupepharmaceutique et une entreprise dediagnostic permettra d’améliorer l’arsenalthérapeutique par une prise en chargepersonnalisée des patients. Cettecollaboration pourrait conduire audéveloppement de tests pour validerl’utilisation rationnelle des médicamentsd’Ipsen dans un spectre plus larged’indications liées à la petite taille.

Adénomes hypophysairesIpsen a synthétisé un composé chimériqueinnovant, la dopastatine, associant unanalogue de la somatostatine et un agonistede la dopamine pour atteindre un effetthérapeutique synergique dans le traitementdes adénomes hypophysaires, telles quel’acromégalie, ainsi que des tumeursneuroendocriniennes.Le Groupe étudie cette molécule, dont lespectre d’activité est plus large que celui desanalogues de la somatostatine actuellementsur le marché. Ipsen espère, au-delà dutraitement symptomatique, obtenir unerégression des tumeurs, offrant ainsi unealternative thérapeutique à la chirurgie aux patients répondant mal aux thérapiesconventionnelles.

Maladies neurodégénérativesDans les indication neurodégénératives, Ipsen a conçu plusieurs composés chimériques,c'est-à-dire dotés de plusieurs activitéspharmacologiques pour protéger lesmitochondries neuronales (organellesintra-cellulaires responsables de la productiond’énergie) au cours de maladies telles celles deParkinson et d’Huntington ou la scléroselatérale amyotrophique.

MétabolismeEn développant ses plateformestechnologiques, notamment dans les domainesde l’ingénierie des peptides et des systèmesde libération avancés, Ipsen a acquis uneexpertise mondialement reconnue dans lesmaladies métaboliques, avec des candidatsmédicaments dans le traitement :

– du diabète : GLP-1 et GIP sont deuxincrétines capables de stimuler la libérationd’insuline en fonction des niveaux de sucresdans la prise alimentaire et de lipides ;

– des troubles de la nutrition tels que la cachexie (agonistes de la ghréline), l’obésité (MSH/MC4).

La taspoglutide a été sélectionné au seind’une famille d’analogues du GLP-1 dotés de modifications structurelles leur conférantdes propriétés intrinsèques de libérationprolongée allant d’une prise par jour à deuxprises par mois. Le taspoglutide est développéen tant que nouveau traitement innovant pour les patients présentant un diabète detype 2, quatrième cause de décès dans lespays les plus développés.

En 2006, Roche a exercé son droit d’optionportant sur l’acquisition de la licence dutaspoglutide d’Ipsen et a acquis les droitsexclusifs de développement et de commer-cialisation de cette molécule dans le mondeentier, sauf au Japon et en France (co-marketing).

Roche a annoncé le passage de cette moléculeen phase III d’essais cliniques en juin 2008.


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Au Japon, le Groupe Teijin, partenaire d’Ipsen,conduit en collaboration avec Chugai un essaiclinique de phase II.

Par ailleurs, Ipsen explore le rôle d’autreshormones gastrointestinales ouneuropeptidiques (ghréline, MSH/MC4)dans la régulation de l’appétit, la prisealimentaire et les fonctions gastrointestinales.

Les deux priorités sont :

– La cachexie (amaigrissement important) quiest souvent la cause de désordres fonctionnelschez les personnes âgées, les patients atteintsd’un cancer et les patients souffrant depathologies chroniques.

– L’obésité qui constitue probablement l’unedes pathologies mondiales les pluscaractéristiques du 21e siècle.


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SALK INSTITUTECEAERINEINSERM

3UN RÉSEAU D’ALLIANCES DE GRANDE PORTÉE


Depuis des décennies, Ipsen a établi denombreux partenariats avec des universités,collaborant avec des équipes de rechercheacadémique de renommée mondiale.Aujourd’hui, Ipsen compte plus que jamaissur ses accords avec les institutionsuniversitaires pour acquérir lesconnaissances fondamentales afin d’identifier des cibles appropriéesd’intervention thérapeutique.

UN RÉSEAU D’ALLIANCES DE GRANDE PORTÉE

En janvier 2008, Ipsen a annoncé lasignature d’un partenariat avec le Salk Institute for Biological Studies, uninstitut de recherche américain indépendantà but non lucratif, dédié aux découvertesfondamentales dans les sciences de la vie, au progrès de la santé humaine et à laformation des prochaines générations dechercheurs. Cet accord majeur crée, au sein du Salk Institute, “le programme dessciences de la vie d’Ipsen”, par lequel leGroupe accède à des technologies de pointedans les sciences de la vie et à desconnaissances avancées dans les maladiesprolifératives et neuro-dégénératives.

Ipsen et le Salk Institute collaborent depuisde nombreuses années, avec des découvertestelles que la somatostatine, la GHRH…

SALK INSTITUTE (La Jolla, Californie)

Quatre accords collaboratifs illustrent cetteexpertise d’Ipsen dans l’homéostasie :


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Ipsen a signé plusieurs accords avec l’Inserm,concernant divers programmes de recherche, enparticulier pour le traitement des cancers du seinet de la prostate, ainsi que dans le domaine del’endocrinologie.

En octobre 2005, Ipsen a signé une lettred’intention avec le Commissariat à l’EnergieAtomique (CEA) sur des projets de recherchecouvrant le traitement des maladies deParkinson et d’Alzheimer en utilisant l’une desplateformes d’imagerie médicale les plusavancées d’Europe.

Ipsen a annoncé en décembre 2007 la créationd’ERINE (Erasmus Research Institute forNeuroEndocrinology). Ipsen et le Centre MédicalErasmus de Rotterdam ont étendu leur accordde collaboration à l’identification et audéveloppement de concepts thérapeutiques etde produits innovants dans les domaines del’endocrinologie, du diabète et du métabolisme.

CEA (France)

INSERM (France)

ERINE (Rotterdam, Pays-Bas)


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4PRINCIPAUX PROGRAMMES DERECHERCHE ETDÉVELOPPEMENT


PRINCIPAUX PROGRAMMES DE RECHERCHEET DÉVELOPPEMENT

ONCOLOGIE

BIM 46187Agent anticancéreux, signalisation des protéines G

INHIBITEURS DE PHOSPHATASESCDC25Agent anticancéreux (cycle cellulaire)

ANGIOMATES (STX 140)Agents anticancéreux, tubuline/anti-angiogénique

ENDOCRINOLOGIE

AGONISTES DE LA MSHSPÉCIFIQUE POUR LERÉCEPTEUR MC4Maladies métaboliques

AGONISTES DE LA GHRÉLINERégulation de la prise alimentaire et de la fonction gastro-intestinale,et traitement de la cachexie

HORMONE DE CROISSANCEHUMAINE RECOMBINANTE(rhGH) À LIBERATIONPROLONGÉETraitement à long terme des petitestailles chez l’enfant et insuffisance enhormone de croissance chez l’adulte

DOPASTATINETraitement symptomatique des tumeurs hypophysaires et neuroendocriniennes

ONCOLOGIE

BN 83495Cancer du sein post-ménopauseexprimant des récepteursoestrogéniques

BN 83495Cancer métastatique de la prostate

ÉLOMOTÉCAN (BN 80927)Cancers métastatiques avancés

PHASE IPRÉCLINIQUE


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PHASE IIIPHASE IIONCOLOGIE

DIFLOMOTÉCAN (BN 80915)Cancers métastatiques avancés

ENDOCRINOLOGIE

DOPASTATINEAcromégalie

IGF-1 ET HORMONE DECROISSANCEThérapie d’association pour letraitement de la petite tailleidiopathique

AUTRE PROGRAMME

OBI-1Hémostase

ONCOLOGIE

DÉCAPEPTYL®

Thérapie hormonale combinée pour le cancer du seinpréménopause

DÉCAPEPTYL®

Formulation à libération prolongée sur une durée de 6 mois (en partenariat avec Debiopharm)Europe : revue réglementaire

CITRATE DE TOREMIFENETraitement des effets secondaires liés à l’hormonothérapie anti-androgénique

ENDOCRINOLOGIE

SOMATULINE® AUTOGEL®

Co-administration avec le pegvisomant

SOMATULINE®AUTOGEL®

Traitement des tumeurs neuroendocriniennes asymptomatiques

SOMATULINE® DEPOT®

Traitement symptomatique des tumeurs neuroendocriniennes (États-Unis)

INCRELEX®

Déficit primaire en IGF-1

TASPOGLUTIDE (R1583/BIM 51077)Diabète de type 2 (en partenariat avec Roche)

AUTRES PROGRAMMES

TANAKAN®

Altérations cognitives liées au vieillissement

DYSPORT®

Dystonie cervicaleÉtats-Unis : revue réglementaire

RELOXIN®

Médecine esthétiqueEurope : revue réglementaire (en partenariat avec Galderma)États-Unis : revue réglementaire (en partenariat avec Medicis)

au 15 décembre 2008


A CONVERGENCE OFAPPROACHES FOR

THERAPEUTIC RESEARCHTransforming knowledge

in life sciences into innovative medicines

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MESSAGE FROMTHE CHAIRMAN

Life sciences have gone through dramatic advances over the lastdecade. However, a large number of therapeutic needs remainsunmet. While an ageing population and the increasing incidenceand prevalence of severely debilitating diseases represent a criticalglobal challenge, it is the responsibility of healthcare stakeholdersto mobilize resources, skills, knowledge and creativity to discover,develop and bring to market innovative medicines.

With a legacy of 80 years of pharmaceutical activity, a R&D budgetequivalent to 20% of its consolidated sales and a world-renownedexpertise in advanced technology platforms, Ipsen is particularlywell positioned to spearhead innovative patient care.

The location of its four R&D centers (Paris, Boston, Barcelona,London) gives Ipsen a competitive edge in gaining access to leadinguniversity research teams and highy qualified personnel.

Ipsen’s research is focused on four main disease areas: oncology,endocrinology, neurology and haematology. Across thosetherapeutic areas, Ipsen benefits from proven platform expertise inthe engineering of peptides, proteins and steroids, as well asadvanced delivery systems.

Our R&D efforts are strengthened from collaboration programmeswith university researchers and industry leaders. The numerousagreements with leading institutions and organizations confirmIpsen’s commitment to innovation and reaffirm the company’sability to work with academic centres of excellence to transformknowledge into innovative medicines. We at Ipsen hold afundamental belief in the fact that academic and pharmaceuticalR&D must be collaborative to succeed. The description and analysisof our pipeline emphasize our ambition to provide physicians andpatients with the best treatments.

Jean-Luc Bélingard,Chairmain and CEO, Ipsen Group


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2726

1RESTORING PHYSIOLOGICAL BALANCETHROUGH THE CONVERGENCE OF TECHNOLOGICALPLATFORMS

AN INTEGRATEDAPPROACH TO DISCOVERY ANDINNOVATION


Ipsen’s research is focused on thefundamental concept of homeostasis: loss or gain of molecular/biologicalfunctions can lead to life-threateningdiseases, thus the need to restore andsustain physiological balance through thecontrol of chemical messengers such ashormones and neurotransmitters.

Ipsen’s approach to diseases consists inrestoring physiological levels to theirprecise and appropriate balance through the enhancement or the suppression ofbiological functions.

For instance, number of statural or endo-metabolic disorders, as well as haemostasisor tissue injury, result from a functionaldeficiency in growth factors such as GH,IGF-I, gut peptides such as GLP-1 or ghrelin,or haemostatic agents such as factor VIIIrespectively. Ipsen’s research aims atcompensating for these deficiencies withanalogs of the natural biological effectors.

On the opposite, other diseases such ashormone dependent cancers, movementdisorders (spasticity) and other endo-metabolic conditions result from an excess of chemical messengers: growth factors (GH, prolactin, insulin), neuropeptides(ACTH...), steroids (estrogens, androgens)or neurotransmitters (acetylcholine). Ipsen’s objective is then to modulate thelevel of these substances in order to restorethe biological imbalance in the local milieu.

AN INTEGRATED APPROACH TO DISCOVERY AND INNOVATION

RESTORING PHYSIOLOGICAL BALANCE…


2928

Ipsen’s well differentiated expertise resultsfrom the integration of several skills for theconception of novel patentable chemicalentities optimized towards drugable hormonaltargets. Critical to this process are thefollowing technologies:

Early in the discovery process, emphasis isplaced on the identification of clinicallyrelevant markers. They will facilitate the accessand the treatment of patient populationenriched in responders as well as thedefinition of the optimal dosing regimen inorder to design suitable formulations anddelivery systems that will ensure patientcompliance and convenience.

– Pharmacogenomics and genetics – Peptides, proteins and steroids

engineering– Advanced drug delivery

systems

…THROUGH THE CONVERGENCE OF TECHNOLOGICAL PLATFORMS


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3130

2THERAPEUTICADVANCES TOADDRESS MEDICALNEEDSIpsen’s expertise in hormone dependent diseases gives the Group a capacity to identify and test original targets to support its core franchises such as endocrinology, oncology and neurology.

HORMONESTECHNOLOGICALLY INTEGRATED PLATFORMSEXAMPLES

2


In spite of major advances in molecular andcellular biology, the selection ofcredentialized or ‘unprecedented’ targets isalways a difficult choice. This risk is howevermitigated as far as hormonal therapies areconcerned, while providing for a wide scopeof therapeutic opportunities through fourmechanistic pathways:

1- endocrine i.e. blood circulating hormonesacting at a distance from their glandularsources (e.g insulin);

2- paracrine i.e. hormones synthesized in and released from endocrine cells bind totheir receptors in nearby cells and affecttheir functions;

3- autocrine i.e. hormones bind to theirreceptors on, and affect the function of, the cell type that produced them;

4- intracrine i.e. hormones that act inside a cell.

THERAPEUTIC ADVANCES TO ADRESSMEDICAL NEEDS

HORMONES as well defined and understood templateswith matching targets

Ipsen’s originality lies within theconvergence of:

– medicinal chemistry applied to steroids,peptides and protein engineering, eachwith its own toolbox such as molecularmodelling, but always based on rationaledesign as opposed to random screening,

and

– an expertise in advanced delivery systems,which aims at developing:• Vectorized agents associating an activemoiety to an appropriate ligand for thetargeted tissue and for intracellular deliverywith the objective to increase efficiencyand efficacy while sparing or minimizingtoxic effects to the non-target tissues.• Controlled delivery systems for enhancedpatients’ convenience and quality of life.

TECHNOLOGICALLY INTEGRATEDPLATFORMS


3332

EXAMPLES: Combination therapies, chimeras and Endo-metabolism

NEW TARGETS: REVISITING THE CLASSICS

Ipsen’s expertise in the biosynthesis ofsteroids has enabled the Group to explorenew pathways, such as the steroid sulfataseenzyme inhibitors. This family of enzyme is key in the conversion of steroids sulfateinto their biologically active form. The fact that key steroid intermediates arebeing stored in the form of sulfate has notbeen fully appreciated until theidentification of biosynthetic pathways thatare critical in the release of estrogenic andandrogenic substances in target organs.

Ipsen has experimentally validated thecontributory role of the sulfatase enzymeas a diagnostic and prognostic factor forbreast, ovarian, prostate and endometrialcancers, and developed an inhibitor whichis now being evaluated clinically.

COMBINATION THERAPIES AND CHIMERAS

Short statureCombination therapies have been widelyused in the treatment of HIV as well as inoncology.Ipsen’s approach consists in applying suchcombination therapies to endocrinology,either as a physical association or asspecifically designed compounds bearingmultiple pharmacological entities. For instance, in the treatment of shortstatures, it is established that childrensuffering from organic growth hormonedeficiency should be treated with rhGH,whereas patients with severe primary IGFDshould be treated with rhIGF-I. However,between these two extreme conditions,some patients suffer from Idiopathic ShortStature (ISS). Ipsen is developing acombination therapy associating GH andIGF-I to provide these children with atherapeutic solution.


THERAPEUTIC ADVANCES TO ADRESSMEDICAL NEEDS

EXAMPLE: Combination therapies, chimeras andEndo/metabolism

In November 2007, Celera and Ipsen enteredinto a research collaboration to developmeans to predict the response of shortstature children to a specific treatment. Theinitial phase of the collaboration will focuson the identification and characterization ofgenetic markers relating to this condition.Assuming the first phase of this collaborationis completed successfully, the next goal willbe to develop diagnostic assays to bevalidated during clinical trials by Ipsen. Ifsuccessful, these trials would form the basisfor commercial companion diagnostic teststo Ipsen’s short stature therapies.This collaboration between diagnostic and apharmaceutical companies aims at improvingtherapeutic availability through the practiceof personalized disease management. Thepotential outcomes from this partnershipcould lead to the development of tests tosupport the rationale use of Ipsen’smedicines in broader indications for shortstature.

Pituitary adenomasIpsen has synthesised a novel chimericcompound, dopastatin, which combines asomatostatin analogue and a dopamineagonist to achieve a synergic therapeuticeffect in the treatment of pituitary adenomasuch as acromegaly, as well as neuroendocrinetumours. The Group is currently studying thismolecule whose spectrum of activity is widerthan that of commercial somatostatinanalogues. Ipsen hopes it will reach beyondsymptomatic treatment to achieve tumorregression thus providing a therapeuticalternative to surgery for these patients whoare poor responders to conventional therapy.

Neurodegenerative diseasesFor neurodegenerative conditions, Ipsen hasdesigned several chimeric compounds, i.e.compounds endowed with several

pharmacological activities to protect neuronalmitochondria (the intracellular organellesresponsible for the production of energy) in connection with neurodegenerativeconditions, such as Parkinson’s andHuntington’s diseases or amyotrophic lateralsclerosis.

MetabolismBy leveraging its technology platforms mostlyin the area of peptide engineering andadvanced delivery systems, Ipsen has builtworld class expertise in the area of metabolicdiseases with lead drug candidates for thetreatment of:– diabetes: GLP-1 and GIP; both incretins ableto stimulate the release of insulin uponelevated level of dietary sugars and lipids;

– feeding disorders such as cachexia (ghrelinagonists);

– obesity (MSH/MC4) and control of diabetes.

Taspoglutide was selected from a family oflong-acting glucagons-like peptide-1 (GLP-1)analogues with structural modifications of theoriginal human sequence which conferintrinsic controlled release properties rangingfrom once a day to twice a month.Taspoglutide is being developped as aninnovative treatment for patients with type 2diabetes mellitus, the fourth leading cause ofdeath in most developped countries.

Roche exercised its option to licenseTaspoglutide from Ipsen in 2006 and acquiredexclusive worldwide rights with the exceptionof Japan and France (co-marketing ). Rochemoved this drug into phase III clinical trials inJune 2008.


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In Japan, Ipsen’s partner Teijin jointly withChugai is conducting phase II clinical trial.

Besides, Ipsen is exploring the role of other gutor brain peptide hormones (ghrelin, MSH/MC4respectively) in regulating appetite, food intakeand gastro-intestinal functions such as transitwith two priorities:

– Cachexia (severe weight loss), which is oftenthe cause of functional disorders in the elderly,cancer patients and patients with chronicillnesses.

– Obesity probably one of the mostcharacteristic conditions of the 21st centuryworldwide.


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3SALK INSTITUTECEAERINEINSERM

A FAR REACHINGPARTNERING NETWORK


SALK INSTITUTE (La Jolla, California)

A FAR REACHING PARTNERING NETWORK

For several decades Ipsen has establishedpartnerships with universities, collaboratingwith world-renowned academic researchteams. Nowadays, Ipsen continues morethan ever to rely on its access to academicinstitutions as a source of knowledgetoward the fundamental understanding ofdiseases and therefore the identification ofsuitable targets for therapeutic intervention

In January 2008, a partnership agreementwas announced with the Salk Institute. TheSalk Institute for biological studies is anindependent non-profit organizationdedicated to fundamental discoveries in lifesciences, the improvement of human healthand the training of future generations ofresearchers. This major agreement createsthe Ipsen Life Sciences Program at the SalkInstitute, by which Ipsen gains access tocutting edge technologies in life sciences andadvanced knowledge in the field ofproliferative and degenerative diseases.

Ipsen and the Salk have been involved in alongstanding partnership, with suchdiscoveries as somatostatin, GHRH...

Four collaborative agreements epitomizeIpsen’s expertise in homeostasis:


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CEA (France)

ERINE (Rotterdam, Netherlands)

INSERM (France)

In October 2005, Ipsen signed a letter ofintention with the French Atomic EnergyCommission (CEA) on research projects coveringthe treatment of Parkinson’s and Alzheimer’sdiseases using one of the most advanced brainimaging platform in Europe.

ERINE (Erasmus Research Institute forNeuroEndocrinology) was created in December2007. Ipsen and the Erasmus University MedicalCenter Rotterdam extended their alliance byconcluding a collaboration agreement to identifyand progress therapeutic concepts andinnovative products within the fields ofendocrinology, diabetes and metabolism.

Ipsen has signed several agreements with Insermon various research programmes, especially inthe treatment of breast and prostate cancer, aswell as for endocrinology programmes.


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4140

4MAIN RESEARCHAND DEVELOPMENTPROGRAMMES


ONCOLOGY

BN 83495Post-menopausal breast cancerexpressing oestrogen receptors

BN 83495Metastatic prostate cancer

ELOMOTECAN (BN 80927)Advanced metastatic cancers

PHASE I

MAIN RESEARCH AND DEVELOPMENTPROGRAMMES

ONCOLOGY

BIM 46187Anticancer agent, G-Protein signal

CDC25 PHOSPHATASEINHIBITORSAnticancer agent (cell cycle)

ANGIOMATES (STX 140) Anticancer agent,tubulin/anti-angiogenic

ENDOCRINOLOGY

MSH AGONISTS FOR THE MC4RECEPTORMetabolic disorders

GHRELIN AGONISTSRegulation of food intake and gastro-intestinal function andtreatment of cachexia

SUSTAINED-RELEASERECOMBINANT HUMANGROWTH HORMONELong-term treatment of growth failure in children and growth hormone deficiency in adults

DOPASTATINSymptomatic treatment of pituitary and neuroendocrine tumours

PRECLINICAL


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ONCOLOGY

DECAPEPTYL®

Combined hormone therapy for premenopausal breast cancer

DECAPEPTYL®

6 month sustained-release formulation (partnership with Debiopharm)Europe: regulatory review

TOREMIFEN CITRATETreatment of side effects induced by androgen-deprivationtherapy

ENDOCRINOLOGY


Co-administration with pegvisomant


Asymptomatic neuroendocrine tumours

SOMATULINE® DEPOT®

Symptomatic treatment of neuroendocrine tumours (United States)

INCRELEX®

Primary deficit in IGF-1

TASPOGLUTIDE (R1583/BIM 51077)Type 2 diabetes (partnership with Roche)

OTHER PROGRAMMES

TANAKAN®

Age-related cognitive impairment

DYSPORT®

Cervical dystoniaUnited States: regulatory review

RELOXIN®

Aesthetic medicineEurope: regulatory review (partnership with Galderma)United States: regulatory review (partnership with Medicis)

PHASE IIIPHASE IIONCOLOGY

DIFLOMOTECAN (BN 80915)Advanced metastatic cancers

ENDOCRINOLOGY

DOPASTATINAcromegaly

IGF-1 AND GROWTH HORMONECombination therapy for the treatmentof idiopathic short stature

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OBI-1Haemostasis

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