HHéémorragie obstmorragie obstéétricale : tricale : AntifibrinolytiquesAntifibrinolytiques et Fibrinoget Fibrinogèène.ne.

Dr.AnneDr.Anne--SophieSophie DUCLOYDUCLOY--BOUTHORS,BOUTHORS,Christine NOBECOURT, Christine NOBECOURT,

Pr. Brigitte JUDE Pr. Brigitte JUDE pour lpour l’’ensemble ensemble

des anesthdes anesthéésistes sistes –– obstobstéétriciens triciens -- sagessages--femmes femmes -- hhéématologuesmatologues

des centres des centres EXADELiEXADELi (Lille, Lyon croix rousse, Louis (Lille, Lyon croix rousse, Louis MourrierMourrier, Valenciennes, Roubaix, St Vincent de Paul, St Joseph, Toulouse, Valenciennes, Roubaix, St Vincent de Paul, St Joseph, Toulouse))

En France = 25 à 30% des morts obstétricales directes = 10 décès / an Evitable dans 80 % des cas.=18 à 20% des admissions péripartum en réanimation Morbidité maternelle = 6,7 pour 1000 naissances (6,0 à 7,5):

choc hémorragique, anémie sévère, complications des transfusions massives, insuffisance rénale, nécrose hypophysaire

Dans le monde140 000 décès par an soit une femme toutes le 4 minutes. La

moitié des morts surviennent dans les 24 heures qui suivent la naissance

HHéémorragie obstmorragie obstéétricale, tricale, premipremièère cause de mortalitre cause de mortalitéé et de morbiditet de morbiditéé maternellematernelle

« Life threatening » PPH

Massive PPH ≥ 1500 ml

PPH ≥ 1000 ml

PPH ≥ 500 ml

0.1

0.4

1.2

5

Subtil et al, J Gynecol Obstet Biol Reprod, 2004

100 births

•maternels: âge, BMI, PMA, taux bas de facteurs de coagulation (Chauleur NOHA JTH 2008);

•obstétricaux: multiparité, infection, grossesse multiple, hydramnios,

•foetaux: macrosomie, mort foetale•du travail: dystocie, césarienne,

•pathologiques: d’insertion du placenta, HRP,embolie amniotique

•de la délivrance: •atonie, lésions filière

•maternels: âge, BMI, PMA, taux bas de facteurs de coagulation (Chauleur NOHA JTH 2008);

•obstétricaux: multiparité, infection, grossesse multiple, hydramnios,

•foetaux: macrosomie, mort foetale•du travail: dystocie, césarienne,

•pathologiques: d’insertion du placenta, HRP,embolie amniotique

•de la délivrance: •atonie, lésions filière

•CIVD - Fibrinolyse•CIVD - Fibrinolyse

Quels éléments cliniques associés à la gravité de l’HPP?Quels éléments cliniques associés à la gravité de l’HPP?

Le clivage du fibrinogène (FG) en fibrine est la dernière étape de la coagulation plasmatique essentielle pour la formation du caillot et l’agrégation plaquettaire.

Le taux plasmatique du FG est élevé (4 à 7g/l) pendant la grossesse et le post-partum.

Une diminution du taux plasmatique du FG est associé à un risque hémorragique excessif dans tous les domaines de la chirurgie

Alpha AlphaBéta Béta

Gamma Gamma

A A

B B

Fibrinogène

Ca++

Thrombin

IIa

BA

+ fibrinopeptides

Monomères fibrine

t-PA t-PA t-PA

=

D Dimères+

X Oligomères

Fibrine Plasmine t-PA

Quelle est la part de ces anomalies de lQuelle est la part de ces anomalies de l’’hhéémostase mostase dans la sdans la séévvééritritéé de lde l’’HPPHPP??

Polymères fibrine stabilisée

XIIIa

Dans l’HPP

Tous les auteurs qui décrivent les grandes catastrophes hémorragiques obstétricales soulignent la part de l’hypocoagulabilité

Torrielli Bick Kobayashi Maki Pfanner (haemost 2008) Huissoud (BJOG 2009) Ducloy (Thromb Res 2007)

Bell (IJOA 2010) Annecke (blood coag fibrinolysis 2010)

La concentration du fibrinogène est le seul paramètre indépendant qui prédise une évolution sévère de l’HPP.

Taux FI > 4 g/l = VPN 79% [68-89%],

Taux FI < 2 g/l = VPP 100% [71-100%].

Charbit J Thromb Haemost. 2007;5(2):266-73.

Le maintien d’un taux plasmatique du FG est crucial en association avec le traitement de l’atonie dans le traitement de l’HPP

Pfanner (haemost 2008) Bell (IJOA 2010) Annecke (blood coag fibrinolysis 2010

Quelle est la part de ces anomalies de lQuelle est la part de ces anomalies de l’’hhéémostase mostase dans la sdans la séévvééritritéé de lde l’’HPPHPP??

Comment dComment déétecter ces anomalies de ltecter ces anomalies de l’’hhéémostase mostase associassociéées es àà ll’’HPPHPP??

examensde laboratoire

Temps de coagulationTC

ROTEM® Pentapharm GermanyTEG Haemometics USA

INR CoagucheckRoche diagnostics France

Saignement artériel chirurgical Coagulopathie

Corrélation excellente entreLe taux plasmatique du fibrinogène etLe MCF et l’amplitude à 5 et 15min du FIBTEM

ROTEM ROTEM en surveillance rapprochen surveillance rapprochéée des parame des paramèètres de ltres de l’’hhéémostasemostase

• Information pertinente cliniquement et précoce

10,00 20,00 30,00 40,00 50,00

A15

0,00

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

Fg

groupe: Controle interne

0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00

A15

0,00

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

Fg

groupe: Hemorragie

Cyril Huissoud BJOG 2009

•Obturer les plaies vasculairesTraitement de l’atonie utérine,

Ligatures artérielles, Embolisation, Hystérectomie d’hémostase

•Restaurer le potentiel coagulant

•Maintenir l’hémostase primaire

•Moduler la génération de thrombine

•Maintenir le potentiel coagulant plasmatique

•Stabiliser le caillot

•Bloquer l’excès de fibrinolyse

Objectifs du traitement : Objectifs du traitement : Obturer les plaies vasculaires et restaurer le potentiel coagulaObturer les plaies vasculaires et restaurer le potentiel coagulantnt

Techniques dTechniques d’’hhéémostase mostase chirugicaleschirugicales et et radiointerventionnellesradiointerventionnelles

Interruption du flux sanguin utérinEmbolisation Triple ligature

Cho

Robert Debré

Capitonnage

Hystérectomie hémostase

Compression internes des parois utérines

B-Lynch

Maintenir lMaintenir l’’hhéémostase primaire mostase primaire NP >50 G/mm3NP >50 G/mm3

Transfuser des concentrés

plaquettaires

0.5 à1 CPA / 10kg pds

sous réserve correction de la numération globulaire et du taux plasmatique du fibrinogène

F Ia

Gp IIb-IIIa

F IIa

GRANULES α

PL

Gp Ib-IX

Bloquer la fibrinolyse excessive Bloquer la fibrinolyse excessive et stabiliser le caillotet stabiliser le caillot

CT 66 s normal (38-79)CFT 274 s allongé (34-159)α 53 °abaissé (63-83) MCF 40 mm abaissé (50-72)

EXTEM

CT 56 s normalCFT 95 s normalΑ 71°normalMCF 63 mm normal

APTEM

Allongement du tps de constitution du caillotdiminution de la vitesse de constitution

diminution de la fermeté du caillot

Normalisationin vivo

par aprotinine 20µl

AntifibrinolytiquesAntifibrinolytiquesAprotinineAprotinine

• Placental abruptio = hématome rétroplacentaire

• 40 patientes stade IIIB = BB DCD CIVD arrêt WO, Aprotinine 1 M vs enzyme Foy

• réduit le nombre de césariennes pour sauvetage maternel 1/22 vs 13/18

• réduit le nombre de morts maternelles 0/22 vs 2/18

SHER G., STATLAND B.E. Abruptio placentae with coagulaopathy: a rational basis for management. Clin.Obstet.Gynecol. 1985;28:15-23.

Anne-Sophie DUCLOY-BOUTHORSMaternité Jeanne de Flandre

CHRU de LILLEet l’ensemble des équipes anesthésistes-

obstétriciens-sages-femmes-hématologues des 8 centres EXADELI

Essai clinique randomisé contrôléévaluantl’impact d’un traitement antifibrinolytique sur le volume de l’hémorragie du post-partum EXADELI

étude prospective multicentrique

Maternité Saint Vincent de Paul, Paris.Maternité Jeanne de Flandre, Lille.Maternité de la Croix-Rousse, Lyon.Maternité Notre Dame Bon Secours, ParisMaternité Monaco, Valenciennes.Maternité Louis Mourrier, ColombesMaternité Paul Gellée, Roubaix.Maternité Paule de Viguier, Toulouse

Mode d’action de l’acide tranexamique

u-PA,t-PA

LBS

Lysine

Alpha 2 antiplasmineTAFI

Lys

Chaine αFibrine

H3N

H

H

COOH

H3N

H

H

COOH

Acide tranexamique

Molécule de synthèse Analogue de la lysine

Bloque de façon réversible un des sites de liaison LBS du plasminogène et de la chaîne lourde de la plasmine (kringle 5) à la fibrine

Ce mécanisme prévient la fibrinolyse: la plasmine formée ne peut se lier au fibrinogène et à la fibrine

If débit HPP > 50 ml/10 min,Nalador 500µg / 60 min

If débit > 100 ml/20 min, Ressources ultimes:Fibrinogéne concentrés, FFP, rFVIIa / embolisation, ligatures, hystérectomie

� Bilan + hémocue� Volume sac et pesée� Compte arrêt HPP

� Bilan + Hémocue� Volume sac et pesée� Compte arrêt HPP

En 30 minutes:� sondage, DA RU, révision filière� HEA et gélatines pertes pour pertes� Ocytocin 30 IU

E(+)4g/60 min then 1g/h over 6 h

C (-)

T2: T1 + 30 minutes

T3 : T1 + 120 minutes

� Bilan + Volume + compte arrêt hémorragie

T1: AVB HPP > 800ml dans les 2 heures aprés la delivrance (sac recueil systematique)Bilan biologique – Changement sac gradué

RANDOMISATION

A tous les temps, si le débit de l’hémorragie est incontrôlable = 2500 ml or > 500 ml/30 minutes, autre traitement procoagulant supplémentaire et accélération protocole autorisés

T4: T1 + 6 hrs:

Pas de traitem

ent procoagulantautre que l’exacylentre T1 et T

3P

as d

e tr

aite

men

t pro

coag

ulan

tent

re T

1 et

T3

RRéésultatssultats

Réduction du volume de l’HPP– Entre T2 et T3 de 46% p= 0.026– Entre T2 et T4 de 49% p=0.012

Réduction de volume de l’HPP– Entre T1 et T3 de 22% NS– Entre T1 et T4 de 26% NS

en PP,Analyse de covariance ajustée sur le centre et sur le volume initial et tests non paramétriques

Significatif en mITTentre T2 et T3 (p=0.037 )

T2 et T4 (p=0.049)

Error Bars show 95,0% Cl of Mean

0,00 1,00

c0_e1

0,00

100,00

200,00

Vo

l_T

4T2

_ml

]

]

Error Bars show 95,0% Cl of Mean

0,00 1,00

c0_e1

40,00

80,00

120,00

160,00

Vo

l_T

3T2

_ml

]

]

C0_TXA11,00,00

2 500

2 000

1 500

1 000

500

0

Vol_T4T3_mlVol_T3T2_mlVol_T2T1Vol_before_T1

T2-T1 T3-T2 T4-T3T1

Control group TXA group

Blood loss(mL)

T2-T1 T3-T2 T4-T3T1

P=NS

P=NS

P=0.013

P=0.042

Figure 3

RRééduction significative du dduction significative du déélai dlai d’’arrêt de arrêt de ll’’HPP HPP

0,00 1,00

c0_e1

0,00

100,00

200,00

300,00

400,00

500,00

déla

i_T

1_ar

rêt_

HP

P

AA

AA

A

AAAAA

S

S

S

SS

S

S

Délai d'arrêt de l'HPP

0

100

200

300

400

500

600

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57 59 61 63 65 67 69 71

patientes dans chaque groupe

déla

i en

min

ute

entr

e T

1 et

l'ar

rêt d

e l'H

PP

C E

0

100

200

300

400

500

600

1 2 3 4 5 6 7

délai T1 - Embolisation Hystérectomie C délai T1 - Embolisation E

pour un délai d’embolisation identique

RRéésultats morbiditsultats morbiditééGroupe E

n=78

2326

Groupe Controln=74

3638

Groupe (n)

HPP SEVEREHPP PERSISTANTE à T2

P

0.0280.044

1510 // 12

28

3413 // 20

62

Chute hémoglobine > 4g/dlTransfusion (n) T4//J42Total CGUA

<0.001NS // 0.109

<0.001

34

400

36

511

Prostaglandines

EmbolisationLigatureHystérectomie

NS

NSNNSNS

TolToléérance rance

Pas de crise d’épilepsiePas de variation de l’urée sanguine et de la créatininémie Pas d’altération de la diurèse

Dans les deux groupes

TXAgroupN=78

17

84

Control group

n=744

23

Group (n)Nombre de patientes

Troubles visuelsVertiges

p

<0.01

<0.01

1 11Nausées Vomissements <0.01

32

Thrombose veineuse superficielle membre supérieur / VVP ns

LL’’hypercoagulabilithypercoagulabilitéé gravidique gravidique persiste aprpersiste aprèès ls l’’accouchement non haccouchement non héémorragique et diminue morragique et diminue

significativement aprsignificativement aprèès accouchement hs accouchement héémorragiquemorragique

CT CFT5 10 15

75

25

50

EX

TE

MM

CF

(mm

)

Temps (min)

Non Pregnant

End Pregnancy

Non Haemorrhagicpost-partum

Haemorrhagicpost-partum

Haemorrhagicpost-partum

2hrs

Et cette diminution est partiellement corrigEt cette diminution est partiellement corrig éée par e par

ll ’’administration pradministration pr éécoce dcoce d ’’acide acide trantran ééxamiquexamique

5 10 15

75

25

50

EX

TE

MM

CF

(mm

)

Temps (min)

End Pregnancy

Haemorrhagicpost-partumExacyl 4g

Haemorrhagicpost-partum

2hrs

StabilitStabilitéé du caillot: du caillot: ddééficit acquis en facteur ficit acquis en facteur XIIIaXIIIa

FibrogaminFibrogamin ®® Behring Behring GermanyGermany1250 IU Factor XIII1250 IU Factor XIII

250 IU Factor XIII/25 ml NaCl→→→→ 20 µµµµl in 300 µµµµl citrated blood in vitro →→→→ Inhibition of „Lysis“!

1250 IU Factor XIII in vivo

stops bleeding

CLI60EX > 12% + „Lysis“ can not be inhibited by aprotinin

FG 2.4 g/l<==> 16mm

GGéénnéérer de la thrombinerer de la thrombine

X

VII

Ca++

Facteur tissulairePlaquettes

Adhésion

FvW

Agrégation réversible

Agrégation irréversible

Activation

Fibrinogène FibrineCa++

XIII XIIIa

Caillot de fibrine

Ca++

Ca++

II IIa

VIIa

Ca++

PLVIII VIIIa

Ca++

PL

XIIXIIa

XI XIa

IX

Ca++

Ca++

V Va

XaIIa

IXaVIIa

• PCC Beriplex® Behring Germany 1 U PCC /kg→Quick↑ 1%• Novoseven®rFVIIa Novonordisk Dk 60µg/kg = 5 à7,5mg

Objectif: Renforcer la coagulation plasmatique en générant un excès de thrombine

Sous rSous rééserve de la normalitserve de la normalitéé de la tempde la tempéérature, rature, du calcium, du pH,du calcium, du pH,

de la numde la numéération plaquettaire et ration plaquettaire et du taux plasmatique du fibrinogdu taux plasmatique du fibrinogèènene

aacceennttaaiirree::

EEvvoolluuttiioonn

dduu

RROOTTEEMM

Embolie amniotique : Evolution du ROTEM Embolie amniotique : Evolution du ROTEM avant et apravant et aprèès s procoagulantprocoagulant pack = pack =

FibrinogFibrinogèène PFC CPA ne PFC CPA aprotinineaprotinine + + NovosevenNovoseven

CCéésarienne sarienne transplacentairetransplacentaire: : Evolution du ROTEM Evolution du ROTEM

avant et apravant et aprèès s NovosevenNovoseven

• Novoseven® rFVIIa Novonordisk Dk 60µg/kg = 5 à 7,5mg

Objectif:•Renforcer la coagulation plasmatique •en générant un excès de thrombine

GGéénnéérer de la thrombinerer de la thrombine

• 113 observations

• 86.7% succès• Peu d’EII: 4 TVP, 1 infarctus, 1 rash cutané.

• Fibrinogène : 3 à 12g = 1 à 4 flcs 1,5g Clottafact® LFB France,

Haemocomplettan® Behring Germany

• Cryoprécipités

• PFC : 15-30 ml/kg = 6 à 8 U

Ratio PFC- CGR = 1 / 1

Restaurer le potentiel coagulant plasmatiqueRestaurer le potentiel coagulant plasmatique

Objectif:

•Maintenir le taux plasmatique du fibrinogène > 4 g/l et•Maintenir l’activité des autres facteurs > 30%

<0.053716F X

<0.054430F XII

<0.05239F XI

<0.05288F IX

1710F VIII

<0.058511F VII

6910F V

<0.054116F II (IU/dl)

1.00.4F I (g/l)

p - Wert∆∆∆∆/30ml/kg∆∆∆∆/10ml/kgFaktor

2.4 L / 80 kg bw

TRALITRALI18% vs 4%; p = 0.02118% vs 4%; p = 0.021

Saqih crit care med 2005;33:11

Restaurer le Restaurer le potentiel potentiel

coagulant coagulant plasmatiqueplasmatique

FFPFFP

Restaurer le potentiel coagulant plasmatiqueRestaurer le potentiel coagulant plasmatique

ConcentrConcentr éés de fibrinogs de fibrinog èènene

Huissoud BJOG 2009;116:1097–1102.

Bell IJOA 2010Table 2 Comparison of cost and quantity of FFP, fibrinogen concentrate and cryoprecipitate required to raise plasmafibrinogen concentration by 1 g/L in a 70-kg adult

FFP 4 units (1000 mL) £384 <==>Cryoprecipitate 13 units (260 mL) £478 <==>Fibrinogen concentrate 2 g (100 mL) £440

The median fibrinogen incremental recovery was 10.0 (g/l)/(g/kg)

Ducloy-Bouthors Critical Care 2008, 12(Suppl 2): P224

Nathan SFAR CARO 2007 AFE Annecke Blood Coagul Fibrinolysis 21:95–100

Restaurer le potentiel coagulant Restaurer le potentiel coagulant «« pack pack procoagulantprocoagulant »»

Dès la phase II d’HPP persistante (début PGE)en 20 minutes

FibrinogFibrinogèène 3gne 3gAcide Acide trantranééxamiquexamique 2g2g

arrêt HPP arrêt HPP Acide Acide trantranééxamiquexamique

0.5gh 0.5gh pdtpdt 6h6h

FibrinogFibrinogèène 3 ne 3 àà 9g9gAcide Acide trantranééxamiquexamique 2g2gFFP ratio 1/1CGR FFP ratio 1/1CGR (FV)(FV)

CPA CPA (NP)(NP)

PCC PCC (FII FX)(FII FX) FXIIIFXIII

HPP >50ml/10minHPP >50ml/10minou > 2500mlou > 2500ml

arrêt HPP arrêt HPP Acide Acide trantranééxamiquexamique

0.5gh 0.5gh pdtpdt 6h6h

r FVIIa

Bilan

Bilan

Bilan

Bilan

Bilan

Bilan