UE6 – cours 4 Conception du médicament Identification d ... UE6 COURS 4 CONCEPTION … · 4...
Transcript of UE6 – cours 4 Conception du médicament Identification d ... UE6 COURS 4 CONCEPTION … · 4...
2
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
1. Identification d’une cible pertinente
Contexte du développement du médicament
Comment définir une cible?
2. Découverte de nouvelles molécules : les stratégies
2.1 Découverte par hasard ou à partir de données emp iriques
- Découverte par “ hasard ”- Données empiriques
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire
- Utilisation de modèles- Modélisation moléculaire
2.3 Découverte à partir d’une molécule déjà existante (les relations structure-activité, RSA)
2.4 Processus de criblage (screening) et de sélection des nouvelles molécules
PLAN
3
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
1. Identification d’une cible pertinente
a. Contexte du développement du médicament (1)
10 000 molécules identifiées
100 molécules testées
10 candidats médicaments
1 médicament
Phase derecherche
Phase de test
Phase dedéveloppement
Phase decommercialisation
0 5 ans 10 ans 15 ans 20 ans
10 ans de R & D2 à 3 ans de procéduresadministratives
Coût d’une nouvelle molécule
Environ 800 millions d’Euros
7 à 8 ans de retour
sur investissement
20 ans de brevet
4
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
1. Identification d’une cible pertinente
a. Contexte du développement du médicament (2)
Les aspects financiersLe développement d’un nouveau médicament nécessite le plus souvent des investissements considérables, de l’ordre de 800 millions d’euros, que peuvent se permettent d’importants groupes pharmaceutiques (« big pharma »).
Ils y consacrent en général 25% de leur chiffre d’affaire.
Un nouveau médicament est soit une molécule ciblant un nouveau mécanisme d’action, soit une molécule issue d’une nouvelle série chimique
5
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
1. Identification d’une cible pertinente
a. Contexte du développement du médicament (3)
Les aspects financiersLe développement d’un nouveau médicament nécessite le plus souvent des investissements considérables, de l’ordre de 800 millions d’euros, que peuvent se permettent d’importants groupes pharmaceutiques (« big pharma »).
Ils y consacrent en général 25% de leur chiffre d’affaire.
Les aspects économiquesDepuis 1995, la France est
- le premier pays producteur de médicaments de l’Union Européenne- le premier pays exportateur de médicaments vers l’UE
L’industrie pharmaceutique en France regroupe plus de 300 entreprises, dont plus de 200 sont consacrées aux biotechnologies.
Le chiffre d’affaire de l’industrie pharmaceutique est en augmentation constante.
Les biotechnologies recouvrent l'ensemble des techniques qui utilisent les ressources du vivant (tissus, cellules, protéines …) ou des parties de ceux-ci (gènes, enzymes) …).
6
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
1. Identification d’une cible pertinente
a. Contexte du développement du médicament (4)
Les aspects scientifiquesLa découverte d’un nouveau médicament suppose le meilleur environnement scientifique possible, le plus souvent en collaboration « privé-public (universités, hôpitaux, INSERM, CNRS, CEA, …)».
Il s’agit en fait plus souvent de pharmacomodulation que de nouvelles séries
Les aspects thérapeutiquesIls concernent des maladies fréquentes (hypertension artérielle, …) comme des maladies orphelines
Pharmacomodulation = modification de la structure chimique afin d’optimiser l’activité d’une molécule
Maladies orphelines = maladies rares, dont la prévalence est faible, comprise entre 1/1 000 et 1/200 000
7
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
1. Identification d’une cible pertinente
b. Comment définir une cible?
La cible (cf Item 7) est le point d’impact moléculaire responsable des effets thérapeutiques du futur médicament.Il peut s’agir de:
• Enzyme• Récepteur membranaire ou nucléaire• Canal ionique• Interaction protéine-protéine• Etc…
Le choix de la cibleest fonction à la foisde la réalité cliniqueet du risque financier.
• Cible déjà validée en clinique
• Pharmacologie clinique• Pathophysiologie humaine• Génétique humaine• Animaux génétiquement modifiés• Pharmacologie animale• Pharmacologie cellulaire• Génomique fonctionnelle• …
+
-
Réa
lité
clin
ique
Ris
que
finan
cier
+
-
Génomique fonctionnelle : Partie de la génomique qui étudie la fonction des gènes, leur régulation et les interactions de leurs produits d’expression, ARN et protéines.
8
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
Les exemples sont pris dans le champ
- des maladies cardiovasculaires:
- hypertension artérielle (systémique): très fréquente en France (30% des
18-74 ans), et première cause de mortalité et de handicap dans le monde
- insuffisance coronaire (environ 3 millions de personnes en France)
- insuffisance cardiaque (environ 1 million de personnes en France)
- des maladies pulmonaires
- asthme (environ 3 millions de personnes en France)
- et hypertension artérielle pulmonaire, maladie rare
9
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
Exemple de la trinitrine
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.1 Découverte par hasard ou à partir de données emp iriques2.1.1. Découverte par hasard:
10
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.1 Découverte par hasard ou à partir de données emp iriques2.1.1. Découverte par hasard: exemple de la trinitrine (1)
Indication : Insuffisance coronaire
Physiopathologie:
Déséquilibre entre « besoins en O2 »et « apports en O2 »
Limitation des apports par sténose d’une artère
coronaire
Déséquilibre
- en cas d’� des besoins (consommation d’oxygène), par ex. en réponse à l’exercice physique - survient alors une ischémie du myocarde, qui entraîne le plus souvent
une douleur, décrite comme « angor » ou angine de poitrine
Sténose de l’artère coronaire droite avant (G)et après (D) intervention
Sténose: rétrécissement du calibre d’une artèreIschémie: diminution de l’apport sanguin à un organe
11
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.1 Découverte par hasard ou à partir de données emp iriques2.1.1. Découverte par hasard: exemple de la trinitrine (2)
1846, synthèse de la nitroglycérine (Ascanio Sobrero)
1867, Alfred Nobel stabilise la molécule avec des kieselguhrs (poudre fossile de diatomées), production de dynamite.
Les ouvriers travaillant à la fabrication de la dynamite se plaignent de céphalées.
Cette «maladie du lundi» («Monday disease») est liée aux propriétés pharmacocinétiques de la trinitrine, avec demi-vie courte et accoutumance.
L'arrêt de l’exposition des ouvriers le week-end entraînait le lundi une récidive des maux de tête
12
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.1 Découverte par hasard ou à partir de données emp iriques2.1.1. Découverte par hasard: exemple de la trinitrine (3)
1846, synthèse de la nitroglycérine (Ascanio Sobrero)
1867, Alfred Nobel stabilise la molécule avec des kieselguhrs (poudre fossile de diatomées), production de dynamite.
1879, William Murrell utilise la nitroglycérine pour la première fois dans le traitement de l’angine de poitrine (angor) par voie sublinguale: «trinitrine»
1977, Ferid Murad (prix Nobel 1998), ses effets sont dus au monoxyde d’azote (NO.).
1979, Louis Ignarro, (prix Nobel 1998), montre que le NO. provoque une relaxation des muscles lisses des artères
1985: La trinitrine est commercialisée sous forme de patch (voie percutanée)
La puissante action vasodilatatrice de la trinitrine explique sa capacité à déclencher des céphalées (vascularisation du cuir chevelu)
13
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.1 Découverte par hasard ou à partir de données emp iriques2.1.1. Découverte par hasard: exemple de la trinitrine (4)
Pharmacologie:
La trinitrine et les dérivés nitrés sont « donneurs de NO. »
et augmentent la production de GMPcCe sont des vasodilatateurs artériels et veineux,
Ils agissent à plusieurs niveaux pour traiter l’insuffisance coronaire- � des besoins en O2 en réponse à la vasodilatation veineuse
- � des apports en O2 par vasodilatation des artères coronaires
GMPc: GMP cyclique, GMP 3', 5' cyclique. Nucléotide cyclique, messager intracellulaire synthétisé par les guanylate- cyclases
14
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies2.1 Découverte par hasard ou à partir de données emp iriques
2.1.1. Découverte par hasard : exemple de la trinitrine (5)
L’appellation courante « dérivé nitré »est impropre d’un point de vue chimique,la trinitrine est un ester nitrique :ester trinitrique du propane-1,2,3-triol
C NO2
dérivé nitré
C O
ester nitrique
NO2
Propane-1,2,3-triolnom commun : glycérine
Nom chimique :trinitrate de propane-1,2,3-triol
Noms communs :trinitroglycérine, nitroglycérine
Trinitrine (DCI)
OHCH2
OHCH
OHCH2
H2SO4 / HNO3
OCH2
OCH
OCH2
NO2
NO2
NO2
Propriétés de la trinitrine- huile jaune clair- explosif (composant explosif de la dynamite, Alfred NOBEL)
précautions de conservation : en solution diluée ou dispersée dans un excipientinerte
- action rapide mais fugace: efficace en qq min, mais durée très brève
15
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.1 Découverte par hasard ou à partir de données emp iriques2.1.1. Découverte par hasard: exemple de la trinitrine (6)
Pharmacocinétique de la trinitrine:
- Demi-vie courte- Action rapide mais fugace : efficace en qq min
durée très brève par v.o.10-15 min par v. sublinguale
- Effet de premier passage hépatique important : faible biodisponibilité par voie orale (moins de 10%), car dégradation en dérivés dinitrés puis mononitrés
- Pour éviter cet effet, on peut utiliser :
- Voie sublinguale : efficace pour obtenir des taux sanguins thérapeutiques, mais effet de courte durée (traitement de la crise d’angor)
- Patch (adhésif imprégné de substance active que l'on colle sur la peau)
16
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.1 Découverte par hasard ou à partir de données emp iriques2.1.1. Découverte par hasard: exemple de la trinitrine (7)
Pharmacocinétique de la trinitrine:
Pour éviter l’effet de premier passage hépatique, on peut utiliser:
- Voie sublinguale : efficace pour obtenir des taux sanguins thérapeutiques,mais effet de courte durée (traitement de la crise d’angor
- Patch (adhésif imprégné de substance active que l'on colle sur la peau) Foie
Veine sus-hépatique
Veine porte
Intestin
vers le cœur et le système artériel
Veine sub-lingualeet réseau veineux cutané
Veine cave inférieure
Médicament administrépar voie orale
17
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.1 Découverte par hasard ou à partir de données emp iriques
2.1.1. Découverte par hasard : exemple de la trinitrine (8)
Trinitrinereprésentation spatiale
(répulsion entre les NO2)
Conception d’analogues
O
NO O
H
H
O
HN
O
OH
ON
O
OH
O
OH
ON
O
O
H
HON
O
O
H
Dinitrate d’isosorbideactif par v. sublinguale et v.o.
T1/2 vie : 30-50 mindurée d’action : 90 à 120 min
Rigidificationpar création de cycles
O
OH
ON
O
O
H
HOH
H
Etude du métabolisme
5- Mononitrate d’isosorbideactif par v.o.T1/2 vie : 5 h
principal métabolite actif du dinitrate
Signifie « conception », « démarche intellectuelle »
18
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
Utilisation comme antiangineux d’action immédiate (trinitrine)
Nitroglycérineexplosif
Dinitrate d’isosorbidev.o., action plus prolongée
Pharmacomodulation
Etude du métabolisme
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.1 Découverte par hasard ou à partir de données emp iriques
2.1.1. Découverte par hasard : exemple de la trinitrine (9)
5-Mononitrate d’isosorbidev.o.
Effet vasodilatateur découvert par hasard
Résumé
19
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
Exemple de l’aspirine
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.1 Découverte par hasard ou à partir de données emp iriques
2.1.2. Découverte empirique : exemple de l’aspirine
20
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2.1. Découverte par hasard ou à partir de données em piriques
2.1.2. Découverte empirique: exemple de l’aspirine (1)
Indications : L’aspirine est le médicament le plus consommé dans le monde. Elle a 4 propriétés:
- Antalgique- Anti-pyrétique- Anti-inflammatoire - Anti-agrégante plaquettaire : l’aspirine est utilisée en prévention cardiovasculaire
secondaire, c’est-à-dire pour éviter un deuxième accident coronaire ou vasculairecérébral (AVC) chez ceux qui en ont déjà été victimes.
Antalgique: médicament dont le but est de diminuer la douleur
Anti-pyrétique: médicament dont le but est de diminuer la fièvre
Anti-inflammatoire: médicament dont le but est de diminuer l’inflammation
Anti-agrégant plaquettaire: médicament dont le but est de lutter contre l’agrégation des plaquettes
(thrombocytes)
21
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.1. Découverte par hasard ou à partir de données em piriques
2.1.2. Découverte empirique: exemple de l’aspirine (2)
Physiopathologie: Les cyclo-oxygénases (COX) sont des enzymes qui permettent la formation de prostaglandine et de thromboxane, et jouent ainsi un rôle majeur dans- les mécanismes de la douleur- la production de fièvre- l’inflammation- et l'agrégation des plaquettes,
Pharmacologie:L'aspirine inhibe les cyclo-oxygénases (COX)
Phospholipides
Acide arachidonique
Prostaglandine G2
COX
Phospholipase A2
TXA2 PGD2 PGE2 PGI2
Isomerases
22
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.1. Découverte par hasard ou à partir de données em piriques
2.1.2. Découverte empirique: exemple de l’aspirine (3)
• Feuilles de saule en décoction utilisée par les Sumériens comme anti-douleur (5000 à 1750 av J.-C.) • 1763: E. Stone présente les propriétés antipyrétiques de l’infusion de feuilles de saule (Royal Society, Londres). « Son écorce doit être utile contre les rhumatismes », selon la « théorie de la signature des plantes »
La forme et la coloration des plantes préfigurentleurs propriétés thérapeutiques:
Le saule a des branches souples et flexiblesLe saule a les pieds dans l’eau
23
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.1. Découverte par hasard ou à partir de données em piriques
2.1.2. Découverte empirique: exemple de l’aspirine (4)
• Feuilles de saule en décoction utilisée par les Sumériens comme anti-douleur (5000 à 1750 av J.-C.)
• 1763: E. Stone présente les propriétés antipyrétiques de l’infusion de feuilles de saule (Royal Society, Londres). « Son écorce doit être utile contre les rhumatismes », selon la « théorie de la signature des plantes »
• 19ème siècle:1825 - isolement de la salicyline, appelée ultérieurement acide salicylique
- première synthèse de l’acide acétylsalicylique (à Montpellier, par Charles Gerhardt)
- F. Hoffman (Bayer) soigne les rhumatismes de son père
OH
COOHOCOCH3
COOH(CH3CO)2O
CH3COOH / H2SO4
Acide salicylique(acide 2-hydroxybenzoïque)
Acide acétylsalicylique(2-hydroxybenzoate de méthyle)
1893
24
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.1. Découverte par hasard ou à partir de données em piriques
2.1.2. Découverte empirique: exemple de l’aspirine (5)
• Feuilles de saule en décoction utilisée par les Sumériens comme anti-douleur (5000 à 1750 av J.-C.) • 1763: E. Stone présente les propriétés antipyrétiques de l’infusion de feuilles de saule (Royal Society, Londres). « Son écorce doit être utile contre les rhumatismes », selon la « théorie de la signature des plantes »• 19ème siècle:
1825: - isolement de la salicyline, appelée ultérieurement acide salicylique- première synthèse de l’acide acétylsalicylique (à Montpellier, par Charles Gerhardt)
- F. Hoffman (Bayer) soigne les rhumatismes de son père
1899 - Commercialisation de l’Aspirine, recommandée pour les douleurs rhumatismales et le lumbago
AcetylSPIRea ulmaria l. (reine des prés)INE suffixe à la mode
25
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.1. Découverte par hasard ou à partir de données em piriques
2.1.2. Découverte empirique: exemple de l’aspirine (6)
• Feuilles de saule en décoction utilisée par les Sumériens comme anti-douleur (5000 à 1750 av J.-C.) • 1763: E. Stone présente les propriétés antipyrétiques de l’infusion de feuilles de saule (Royal Society, Londres). « Son écorce doit être utile contre les rhumatismes », selon la « théorie de la signature des plantes »• 19ème siècle:
1825: - isolement de la salicyline, appelée ultérieurement acide salicylique- première synthèse de l’acide acétylsalicylique (à Montpellier, par Charles Gerhardt)
- F. Hoffman (Bayer) soigne les rhumatismes de son père1899 - Commercialisation de l’Aspirine, recommandée pour les douleurs rhumatismales et
le lumbago
20ème siècle:•1948: découverte des propriétés antiagrégantes par un ORL aux USA
•1950: prévention du risque cardiovasculaire
26
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
Exemple des bêta-2 agonisteset des bêta-bloquants
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire
2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêta-1 bloquant s
27
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire
2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêta-1 bloquant s (1)
Vers 1900 : mise en évidence d’une substance à effet vasoconstricteur dans un extrait de surrénale
Découverte des catécholamines : noradrénaline, adrénaline et dopamine
Médiateurs du système nerveux autonome
Médiateurs : Substance secrétée par un type de cellules et capable de se lier à un récepteur situé sur un autre type de cellule et entraîner une réponse
Système nerveux autonome: Assure la régulation du fonctionnement des différents organes
28
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire
2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêta-1 bloquant s (2)
Vers 1900: mise en évidence d’une substance à effet vasoconstricteur dans un extrait de surrénale
Découverte des catécholamines : noradrénaline, adrénaline et dopamine
Médiateurs du système nerveux autonome
Peuvent avoir deux effets opposés, « excitant » ou « inhibiteur », selon le type de cellule
1906: Dale montre que les alcaloïdes de l’ergot de seigle peuvent bloquer les effets « excitants » mais pas les effets « inhibiteurs » de l’adrénaline : hypothèse de deux types de récepteurs de l’adrénaline
1948: Ahlquist observe que bien que les effet des catécholamines ne sont pas les mêmes au niveau des différents organes, leur ordre de puissance est toujours le même: récepteurs différents, alpha et bêta, indépendamment de leur effet « excitant » ou « inhibiteur »
Aujourd’hui : classification en trois grands groupes de récepteurs: beta, alpha-1 et alpha-2, chacun composé de 3 sous-groupes
29
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire
2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêta-1 bloquant s (3)
Les récepteurs bêta-adrénergiques
Distribution et effets liés aux différents sous-types de récepteurs bêta
Activent la lipolyseAdipocytesBêta 3
Relaxation des muscles lisses
Captation du potassium
Activent la glycogénolyse
Respiratoire, utérus, vaisseaux
Muscle strié
Foie
Bêta 2
Augmentent la force et la fréquence des contractions cardiaques
CœurBêta 1
ActionTissuType
30
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire
2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêta-1 bloquant s (4)
Bêta-2 agoniste = interagit avec le récepteur bêta- 2 et l’active
Indications : asthme, menace d’accouchement prématuré
Activent la lipolyseAdipocytesBêta 3
Relaxation des muscles lisses
Captation du potassium
Activent la glycogénolyse
Respiratoire, utérus, vaisseaux
Muscle strié
Foie
Bêta 2
Augmentent la force et la fréquence des contractions cardiaques
CœurBêta 1
ActionTissuType
Effet bronchodilatateur : traitement de l’asthme
Effet relaxant de l’utérus : traitement des risques d’accouchement prématuré
Exemple : salbutamolpar voie inhalée pour le traitement de l’asthme (Ventoline®)par voie IV pour les menaces d’accouchement prématuré
31
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire
2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêta-1 bloquant s (5)
Bêta-1 bloquants = antagonistes compétitifs
Indications : hypertension artérielle, insuffisance coronaire et insuffisance cardiaque
Interaction normale récepteur / ligand Interaction b loquée par un antagoniste
REffet Ligand REffet A Ligand
32
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire
2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêta-1 bloquant s (6)
Activent la lipolyseAdipocytesBêta 3
Relaxation des muscles lisses
Captation potassium
Activent la glycogénolyse
Respiratoire, utérus, vaisseaux
Muscle strié
Foie
Bêta 2
Augmentent la force et le rythme des contractions cardiaques
CœurBêta 1
ActionTissuType
Bêta-1 bloquants = antagonistes compétitifs
Indications : hypertension artérielle, insuffisance coronaire et insuffisance cardiaque
33
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire
2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêta-1 bloquant s (7)
Bêta-1 bloquants = antagonistes compétitifsExemples : propranolol, atenolol,…
Indications : hypertension artérielle, insuffisance coronaire et insuffisance cardiaque
Hypertension artérielle : on parle d’hypertension artérielle lorsque la pression artérielle, mesurée au bras, est supérieure ou égale à 140 mmHg pour la systolique ou 90 mmHg pour la diastolique. La pression artérielle est un phénomène pulsatile, oscillant entre une valeur maximale (systolique) et une valeur minimale (diastolique)
L’insuffisance cardiaque est due à l’incapacité du muscle cardiaque (myocarde) à assurer un débit cardiaque suffisant pour couvrir les besoins énergétiques de l’organisme.
34
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire
2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêta-1 bloquant s (8)
Bêta-1 bloquants = antagonistes compétitifsExemples : propranolol, atenolol,…
Indications : hypertension artérielle, insuffisance coronaire et insuffisance cardiaque
Pharmacodynamie• Hypertension artérielle: ils diminuent la pression artérielle par plusieurs mécanismes dont la bradycardie, à l’origine d’une diminution du débit cardiaque.
Le débit cardiaque est le produit de la fréquence cardiaque (FC) par le VES (volume d’éjection systolique)La pression artérielle moyenne (PAM) est le produit du débit cardiaque (DC) et des résistances vasculaires périphériques (RVP): PAM = DC x RVP.
• Insuffisance coronaire: ils ralentissent la FC et diminuent le travail cardiaque, donc la consommation d’oxygène• Insuffisance cardiaque: mécanismes complexes
Résistances vasculaires périphériques (RVP) : En régime non pulsatile, la résistance à l’éjection cardiaque est fonction du calibre des petites artères périphériques (par opposition aux grosses artères proches du cœur)
35
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
Conception rationnelle (drug design) à partir d’un li gand naturel
Médiateurs du système adrénergique(ligands naturels)
HO
HO
HOHN
CH3
H
HO
HO
HONH2
H
Epinéphrine (Adrénaline)énantiomère R
récepteurs α : ++récepteurs β : ++
Norépinéphrine (Noradrénaline)énantiomère R
récepteurs α : +++récepteurs β : +
HO
HO
OH HN CH3
CH3
R
Isoprénalineracémique
Agoniste des récepteurs β(β1 et β2)
groupement R volumineux sélectivité β
Antagonistes ββββ(antagonistes compétitifs
par fixation sur les récepteurs ββββ)
Agonistes ββββ
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire
2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêtabloquants ( 9)
Signifie « conception », « démarche intellectuelle »
36
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire
2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêtabloquants ( 10)
HO
HO
HONH2
H
Noradrénaline
HO
HO
OH HN CH3
CH3
Isoprénaline
racémique
seul l’énantiomère R est actif
37
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire
2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêtabloquants ( 11)
R volumineux : affinité récepteurs β
HO
HO
OHHN CH3
CH3
R
Isoprénalineagoniste β-adrénergique
Propranololantagoniste β
Chef de file des β-bloquants
Salbutamolagoniste β2
Chef de file des bronchodilatateurs
Ortho-diphénol :activation
récepteurs β
HO
HOH2C
OHHN
CH3H3C
CH3 - group. R volumineux : β- noyau phénol : agoniste- remplacement d’un OH
par CH2OH : β2
OHNH CH3
CH3
O - group. R volumineux : β- noyau aromatique mais pas de phénol et modification de la chaîne : antagoniste
38
De l’isoprénaline aux ββββ-bloquants : pharmacomodulation
HO
HO
OHHN CH3
CH3
Isoprénalineagoniste β-adrénergique
Modification de cyclenoyau benzodioxaneeffet antagoniste : ++
non toxique
Propranolol1er β−bloquant en clinique depuis 1967
James BLACK, prix Nobel de médecine 1988
OH HN
CH3
CH3O
OHHN CH3
CH3
Extension de cyclePronétalol
effet antagoniste : ++, toxique
O
O
OHHN CH3
CH3
O
OHHN CH3
CH3 OAr
OHHN
R
Formule généraledes ββββ-Bloquants
Approche disjonctiveeffet antagoniste : +++
Aryl-oxy-propanolamineAr = noyau aromatique
R = i-Pr ou t-BuDCI : suffixe OLOL
2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêtabloquants ( 12)
Isostère : atome ou groupement d’atomes de tailles et d’effets électroniques similaires
39
Résumé
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire
2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêtabloquants ( 13)
Ligands naturels :Adrénaline, Noradrénaline
Pharmacomodulation
(synthèse d’analogues)
Isoprénalinesélectivité récepteurs β
Synthèse, R.S.A.*2 classes thérapeutiques
ββββ-Bloquants
Agonistes β2β2β2β2
* R.S.A. = relations structure-activité
40
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
Diaporama(2 cours de 1h30)
Partie II
Référents
Médecine P5 : Stéphane LAURENT [email protected]
Pharmacie : Sylviane [email protected]
Médecine P7: Jean-Jacques KILADJIAN [email protected]
41
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
Exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion
de l’angiotensine I (IECA, appelés couramment IEC)
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire
2.2.2 Modélisation moléculaire: exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion
42
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire
2.2.2 Modélisation moléculaire: exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion ( 1)
Indications : Hypertension artérielle, insuffisance cardiaque
Physiopathologie (I)
L’hypertension artérielle (HTA) a de nombreuses causes, en particulier l’augmentation du
volume circulant et des résistances vasculaires périphériques (RVP). L’augmentation des
RVP est secondaire à un excès de tonus vasomoteur, impliquant en particulier
l’angiotensine II. La pression artérielle moyenne (PAM) est le produit du débit cardiaque
(DC) et des RVP: PAM = DC x RVP
Hypertension artérielle : on parle d’hypertension artérielle lorsque la pression artérielle, mesurée au bras, est supérieure ou égale à 140 mmHg pour la systolique ou 90 mmHg pour la diastolique. La pression artérielle est un phénomène pulsatile, oscillant entre une valeur maximale (systolique) et une valeur minimale (diastolique)
Résistances vasculaires périphériques : En régime non pulsatile, la résistance à l’éjection cardiaque est fonction du calibre des petites artères périphériques (par opposition aux grosses artères proches du cœur)
43
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire
2.2.2 Modélisation moléculaire: exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion ( 2)
Indications : Hypertension artérielle, insuffisance cardiaque
Physiopathologie (II)
L’insuffisance cardiaque est due à l’incapacité du muscle cardiaque (myocarde) à assurer
un débit cardiaque suffisant pour couvrir les besoins énergétiques de l’organisme. Des
mécanismes compensateurs sont mis en route, comme l’activation du SRAA et la
vasoconstriction, qui peuvent aggraver l’insuffisance cardiaque.
Vasoconstriction: diminution de calibre des vaisseaux, en particulier des artères, par excès de tonus vasomoteur
SRAA : Système Rénine Angiotensine Aldostérone
44
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire
2.2.2 Modélisation moléculaire: exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion ( 3)
Indications : Hypertension artérielle, insuffisance cardiaque
Physiopathologie (III)
L’enzyme de conversion de l’angiotensine I (ECA) transforme l’angiotensine I en
angiotensine II. L’angiotensine II exerce des effets vasoconstricteurs directs.
Pharmacologie
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) empêchent la formation d’angiotensine II.
Ce sont des vasodilatateurs artériels , qui baissent la pression artérielle (et traitent ainsi
l’HTA) et la résistance à l’éjection du ventricule gauche (et traitent ainsi l’insuffisance
cardiaque).
45
2.2.2 Modélisation moléculaire : exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (4)
L’angiotensinogène (polypeptide) est clivé par une enzyme, la rénine, en un décapeptide inactif,l’angiotensine I.L’ECA est une peptidase à zinc qui clive la liaison amide entre la phénylalanine 8 et l’histidine 9. L’angiotensine I est ainsi transformée en un octapeptide, l’angiotensine II qui se fixe sur ses récepteurs.
1er inhibiteur :
TEPROTIDE = nonapeptide isolé du venin d’une vipère brésilienne (1965)actif uniquement par voie parentérale ce qui restreint l’usage thérapeutiquea permis l’étude des interactions spécifiques avec E.C.A.
élaboration par modélisation moléculaire d’inhibiteurs actifs par v.o.
Modélisation moléculaire : représentation graphique de la géométrie d’une molécule et des interactions avec sa cible biologique. Implique l’utilisation de méthodes de calculs théoriques
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
Asp_Arg_Val_Tyr_Ile_His_Pro_Phé_His_Leu
Angiotensinogène (peptide)
Asp_Arg_Val_Tyr_Ile_His_Pro_Phé
Angiotensine I(décapeptide)
Angiotensine II(octapeptide)
E C A
Rénine
8 9
46
2.2.2 Modélisation moléculaire : exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (5)
CH2
CHN
Zn2+
O
C
NN
H
CHN
O
C
CHCH3CH3
CH2
CHN
H OC
O
HX
Angiotensine IH H
S1 S'1 S'2
_Phé_His_Leu
L. hydrogène L. ioniqueL. de coordination
L. hydrophobe L. hydrophobeL. hydrophobe
Phé His Leu
Interactions fortes :- Liaison ionique entre un centre cationique et la fonction acide de la leucine 10 (sous forme de carboxylate au pH physiologique)- Liaison hydrogène entre un résidu à hydrogène mobile de l’enzyme et l’oxygène de la liaison His-Leu- Liaison de coordination entre le Zn2+ de l’enzyme et l’oxygène de la liaison amide Phé-His. La liaison amide ainsi fragilisée, est facilement hydrolysée
Interactions faibles : 3 liaisons hydrophobes entre les chaînes latérales des AA et des poches hydrophobes S1, S’1 et S’2 de l’enzyme
ECA
Schéma simplifié des interactions entre l’ECA et la partie C-terminale de l’angiotensine I
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
47
2.2.2 Modélisation moléculaire : exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (6)
CH2
CHN
O
C
NN
H
CH2NH H
Zn2+
OHH
__
C
O CH2
CHN
O
C
NN
H
CH2NH H
Zn2+
OHH
_
C
O
CH2
CHN OC
NN
H
CHH2N
H
CO
O
Mécanisme de l’hydrolyse de la liaison amide Phé-His par l’ECA (peptidase à zinc)
La connaissance du mécanisme de la réaction d’hydro lyse (rôle du zinc), des interactions enzyme-ligand au niveau du site d’hydr olyse et de la géométrie du site actif a permis la conception d’inhibiteurs par modélisation moléculaire
La liaison amide, fragilisée par la liaison au zinc de l’enzyme, est facilement hydrolysée. Mécanisme classique avec état de transition à C sp3 (cf. UE 1)
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
+
48
2.2.2 Modélisation moléculaire : exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (7)
NC
O
CH2
C
CO2HHO
HOCH2
Conception des inhibiteurs compétitifs de l’ECA (1 )
Conditions- Fonction acide terminale pour interaction ionique- Proline par analogie avec le TEPROTIDE (partie terminale Glu_Ile_Pro_Pro)
- Dérivé non hydrolysable pas de liaison amide donc pseudopeptide (NH CH2)
- Interaction avec le Zn2+ hétéroatome chargé négativement au pH physiologique positionné en face du Zn2+
Proline N-acylée- l. hydrophobe / poche S’2- l.hydrogène du CO / X-H
N-succinylprolineCI50 = 330 µM
in vivo
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
NC
O
CH2C
CO2HO
OCH2
L. ionique
Poche S'2
L. hydrogène
Coordination/Zn
49
2.2.2 Modélisation moléculaire : exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (8)
Molécules représentées avec leur état d’ionisation au pH physiologique
Conception des inhibiteurs compétitifs de l’ECA (2 )
NC
O
CH2C
CO2HO
OCH2
NC
O
CCH2
C
CO2HO
O
CI50 : 22 µM
H CH3
isomère R
R
NC
O
CCH2
C
CO2HO
O
CI50 : 1480 µM
H3CH
isomère S
S
N-succinylprolineCI50 = 330 µM
Me pour l. hydrophobe /poche S’1
CI50 : 0,20 µM
NC
O
CH2
S
CO2H
CH2S pour meilleurel. coordination / Zn
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
Signifie « conception », « démarche intellectuelle »
50
2.2.2 Modélisation moléculaire : exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (9)
Molécules représentées avec leur état d’ionisation au pH physiologique
Conception des inhibiteurs compétitifs de l’ECA (3 )
NC
O
CH2C
CO2HO
OCH2
NC
O
CCH2
C
CO2HO
O
CI50 : 22 µM
H CH3
isomère R
R
N-succinylprolineCI50 = 330 µM
Me pour l. hydrophobe /poche S’1
CI50 : 0,20 µM
NC
O
CH2
S
CO2H
CH2S pour meilleurel. coordination / Zn
NC
O
C
H
CH2
CH3
SCO2H
Captopril (1982)CI50 = 0,023 µM
Chef de file des IEC
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
51
2.2.2 Modélisation moléculaire : exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (10)
Captopril
NC
O
C
H
CH2
CH3
HSCO2HH
in vivoN
C
O
C
H
CH2
CH3
SCO2H
CH2
CH
N
Zn2+
O
C
S
NN
H
CHN
CH3
CHCH2
O
C
O
C
CHCH3CH3
CH2
CHN
H
N
OC
O
O
OC
HX
Angiotensine I
Captopril
H H
S1 S'1 S'2
_Phé_His_Leu
Schéma simplifié de la fixation du captopril dans le site actif de l’ECA
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
52
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2.2.2 Modélisation moléculaire : exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (11)
Zn2+
S
CH3
CH2CH2
O
C NO
OC
HX
Captopril
S1 S'1 S'2
IEC de 2ème génération : interaction avec la poche S1
S’2S’1
53
2.2.2 Modélisation moléculaire : exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (12)
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
Propriétés du téprotide(ex venin de serpent)
Etude de l’interaction avec l’ECA
Partie active : extrémité terminale
Glu_Ile_Pro_Pro
Modélisation moléculaireN-succinylprolineCI50 = 330 µM
Captopril (1982)CI50 = 0,023 µM
Chef de file des I.E.C.
Modélisation moléculaire+ pharmacomodulation I.E.C. de 2ème génération
- interaction avec la poche S1- moins d’effets indésirables
Résumé
54
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
Exemple des diurétiques
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.3 Découverte à partir d’une molécule déjà existante (la relation structure-activité)Exemple des diurétiques
55
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.3 Découverte à partir d’une molécule déjà existante (la relation structure-activité)Exemple des diurétiques (1)
Indications : Hypertension artérielle, insuffisance cardiaque
Physiopathologie (cf IEC)
L’hypertension artérielle (HTA) a de nombreuses causes, en particulier l’augmentation du volume
circulant.
Dans l’insuffisance cardiaque, des mécanismes compensateurs (à la baisse du débit cardiaque) sont mis
en route, comme l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) qui augmente la
volémie.
Pharmacologie
Les diurétiques, en augmentant l’élimination de l’eau et du sodium par le rein, diminuent le volume
sanguin circulant (volémie) et ainsi traitent l’HTA et l’insuffisance cardiaque.
56
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
1 - Découverte des sulfamides antibactériensDes colorants azoïques, synthétisés pour leurs propriétés de colorants, ont montrés des propriétés antibactériennes (septicémie à streptocoques de la souris), ils sont actifs uniquement in vivo.Sulfamido-chrysoïdine : 1er médicament pour le traitement des infections bactériennes actif par v.o.
Sulfamido-chrysoïdine DOMAGK, 1935 GERARD
NH2
NH2N N SO2NH2
NH2
NH2N N SO2NH2
COOH
SO2NH2H2N
Etude du mécanisme d’action en 1937 par TREFOUEL, NITTI, BOVET
in vivo: coupure réductrice de la liaison azoïque par des enzymes intestinalesseule la partie benzènesulfamide est active
Sulfanilamide (p-aminobenzènesulfonamide)
1er sulfamide antibactérien
N N
SO2NH2CONH2amide sulfonamide
ou sulfamide
azoïque
Rappel
2.3 Découverte à partir d’une molécule déjà existante (les relations structure-activité) (2)
Concept de « prodrug » ou promédicament : molécule inactive qui doit être métabolisée en composé actif
57
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2 - Effets indésirables des sulfamides antibactérien s
- effet diurétique- pour certains dérivés : effet hypoglycémiant
Utilisation d’un effet indésirable pour la concepti on d’une nouvelle série thérapeutiqueObjectifs :
- transformer l’effet indésirable en effet principal- réduire ou supprimer l’activité pharmacologique initiale
1945, Sulfanilamide utilisé comme diurétiquetrop d’effets indésirables dus aux propriétés antibactériennes
Synthèse de nouvelles molécules (pharmacomodulation) - bonne activité diurétique- peu ou pas d’effet antibactérien
sulfanilamide
sulfonylurées hypoglycémiante s
sulfamides diurétiques
2.3 Découverte à partir d’une molécule déjà existante (les relations structure-activité) (3)
58
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
remplacement du SO2NH2par un groupement isostère
SNH2
O O
COH
O
CO
O
H+
SNH
O O
H+
3 - Du sulfanilamide aux sulfamides diurétiques
SO2NH2H2N
Etude systématique relations structure-act ivité (R.S.A.)- substituant électroattracteur en ortho du SO2NH2
- 2ème fonction sulfamide en méta
Sulfanilamide
SO2NH2
Cl
H2NO2S
NH2
SO2
NH
HNCl
H2N-O2S
Hydrochlorothiazidediurétique
HN
H2NO2S
CH2O
Cl
Furosémide
COOH
diurétique
Salamidedisulfonamide diurétique
rigidification par création de cycle
Isostère :atome ou groupement
d’atomes de tailles et d’effets électroniques similaires
2.3 Découverte à partir d’une molécule déjà existante (les relations structure-activité) (4)
59
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2.3 Découverte à partir d’une molécule déjà existante (les relations structure-activité) (5)
Furosémide: diurétique de l’anse
Hydrochlorothiazide: diurétique du tube contourné distal
Les diurétiques agissent àdifférents niveaux du néphron, en fonction de leur structure moléculaire
60
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2.3 Découverte à partir d’une molécule déjà existante (les relations structure-activité) (6)
Les diurétiques agissent àdifférents niveaux du néphron, en fonction de leur structure moléculaire, et sur différents canaux
- Les diurétiques de l’anse bloquent le co-transporteur Na+/K+/2Cl-
- Les diurétiques thiazidiques bloquent le co-transporteur Na+/Cl-
diurétique de l’anse
diurétique thiazidique
61
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
Sulfanilamide (p-aminobenzènesulfonamide)
1er sulfamide antibactérien
Screening (criblage)systématique
sur des colorants azoïques
2 familles de diurétiques : hydrochlorothiazides et furosémide
Salamidedisulfonamide diurétique
Mécanisme d’action
Utilisation d’un effet indésirable Pharmacomodulation
Résumé
2.3 Découverte à partir d’une molécule déjà existante (les relations structure-activité) (7)
62
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
Exemple des antagonistes de l’endothéline
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.4 Processus de criblage (screening) et de sélecti on des nouvelles moléculesExemple des antagonistes des récepteurs de l’endoth éline 1
63
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.4 Processus de criblage (screening) et de sélecti on des nouvelles moléculesExemple des antagonistes des récepteurs de l’endoth éline 1 (1)
Indications : Hypertension artérielle pulmonaire
PhysiopathologieL’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est caractérisée par une vasoconstriction et un remodelage
des artères pulmonaires qui aboutissent à une augmentation de la pression artérielle pulmonaire, puis à
une insuffisance cardiaque (ventricule droit).
Un des causes serait un dysfonctionnement de l’endothélium. L’endothéline (ET1), neuropeptide secrété
par l’endothélium vasculaire, est un très puissant vasoconstricteur, capable d’induire aussi de
l’inflammation, de la prolifération cellulaire et de la fibrose.
Pharmacologie
Les antagonistes de l’endothéline bloquent les effets de l’endothéline sur ses récepteurs ETA situés au
niveau des cellules musculaires lisses vasculaires.
64
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.4 Processus de criblage (screening) et de sélecti on des nouvelles moléculesExemple des antagonistes des récepteurs de l’endoth éline 1 (2)Découverte du bosentan (I)
1. Criblage à haut débit de plusieurs milliers de composés chimiques (chimiothèque)
Critère : inhibition de la liaison de l’ET-1 à des préparations membranaires de placenta humain
Criblage à haut débit: technique permettant d’identifier dans les chimiothèques les molécules qui agissent par un certain mécanisme d’action.
Chimiothèque: banque de données de molécules (ou librairie) de plusieurs dizaines à plusieurs millions de composés chimiques.
65
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.4 Processus de criblage (screening) et de sélecti on des nouvelles moléculesExemple des antagonistes des récepteurs de l’endoth éline 1 (3)
Découverte du bosentan (II)
Clozel M et al. Nature 1993
1. Criblage à haut débit de plusieurs milliers de composés chimiques (chimiothèque)
Critère : inhibition de la liaison de 125I- ET-1 à des préparations membranaires de placenta humain
2. Résultat : identification d’une classe de pyrimidyl sulfonamides
Sulfonamide - S(=O)2-NH2= groupe sulfonyl - S(=O)2+ groupe amine NH2
N
N
noyau pyrimidyle
66
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.4 Processus de criblage (screening) et de sélecti on des nouvelles moléculesExemple des antagonistes des récepteurs de l’endoth éline 1 (4)
Découverte du bosentan (III)
Clozel M et al. Nature 1993
2. Résultat : identification d’une classe de pyrimidylsulfonamides (cf cours plus haut)
3. Modifications structurales par synthèse chimique
4. Sélection in vitro d’un puissant inhibiteur de la liaison de l’ET-1 à son récepteur, dépourvu de propriétés hypoglycémiantes, le Ro 46-2005
…
N
N
NH
O
O2S
OHN
N
t-Bu
OMe
Ro 46-2005, BosentanPrix Galien 2002
67
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.4 Processus de criblage (screening) et de sélecti on des nouvelles moléculesExemple des antagonistes des récepteurs de l’endoth éline 1 (5)
Découverte du bosentan (IV )
4. Sélection in vitro d’un puissant inhibiteur de la liaison de l’ET-1 à son récepteur dépourvu de propriétés hypoglycémiantes, le Ro 46-2005
Interaction normale entre le récepteur de l’ET-1 et son ligand
R ET-1Effet R ET-1Effet Ant.
Interaction bloquée par un antagonistedu récepteur de l’ET-1
68
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies
2.4 Processus de criblage (screening) et de sélecti on des nouvelles moléculesExemple des antagonistes des récepteurs de l’endoth éline 1 (6)
Découverte du bosentan (V )
4. Sélection in vitro d’un puissant inhibiteur de la liaison de l’ET-1 à son récepteur dépourvu de propriétés hypoglycémiantes, le Ro 46-2005
5. Validation in vitro (anneau d’aorte de rat) d’une réponse fonctionnelle: vasoconstriction induite par ET-1 � notion d’antagonisme compétitif du R ET-A
6. Validation in vivo: Baisse de la pression artéri elle , après administration par voie I.V. (singe déplété en sel), dose-dépendante
Preuve de concept: Le bosentan un puissant vasodilatateur systémique ag issant par antagonisme sélectif de l’ET-1, administrable p ar voie orale
Application à l’HyperTension Artérielle Pulmonaire (H TAP) pour ses propriétés anti-vasoconstrictrices, mais aussi anti-inflammatoires et anti-prolifératives
70
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
3. Résumé
Insuffisance coronaire (ICo)
GMPcTrinitrine ®TrinitrinePar hasard
Hypertension artérielle (HTA)
Insuffisance cardiaque
Enzyme de conversion de l’angiotensine I
Lopril ®CaptoprilModélisation moléculaire
AsthmeRécepteur beta-2 adrénergique
Ventoline ®SalbutamolUtilisation de modèles (I)
HTA et insuffisance cardiaque
Co-transporteurs ioniques
Lasilix ®Esidrex ®
FurosémideHydrochlorothiazide
Molécule déjaexistante
ICo et prévention cardiovasculaire
COXAspirine ®Acide acétylsalicylique
Données empiriques
Hypertension artérielle
pulmonaire
Insuffisance coronaire
Maladie
Récepteur de l’endothéline
Récepteur beta-1 adrénergique
Cible
Tracleer ®
Avlocardyl ®
Médicament
Bosentan
Propranolol
DCI
Criblage de nouvelles molécules
Utilisation de modèles (II)
Type de découverte
DCI: Dénomination Commune Internationale
71
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
Produits naturels
Observations fortuitesHasard
Données empiriquesEffets indésirables
BiotechnologieProcessus physiologique
Modélisation moléculaireCible / ligand naturel
ScreeningCriblage de chimiothèques
Principe actif 1ère génération
Molécule active
Voies d’approches
Résumé
72
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
Produits naturelsPrincipe actif2ème génération
Nouvelle tête de série
R.S.A.ChimieObservations fortuites
HasardDonnées empiriquesEffets indésirables
BiotechnologieProcessus physiologique
Modélisation moléculaireCible / ligand naturel
ScreeningCriblage de chimiothèques
Principe actif 1ère génération
Molécule active
Voies d’approches Méthodes d’optimisation(pharmacomodulation)
Modélisation moléculaire
Cible / molécule active
Résumé
73
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
Produits naturelsNoradrénaline
Molécule active
Voies d’approches
Résumé
Isoprénaline
Principe actif 1ère génération
74
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
Produits naturels
Observations fortuitesHasard : nitroglycérine
Molécule active
Voies d’approches
Résumé
Trinitrine
Principe actif 1ère génération
75
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
Observations fortuitesHasard
Données empiriques : écorce de saule Molécule
active
Voies d’approches
Résumé
Aspirine
Produits naturels
Principe actif 1ère génération
76
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
Observations fortuitesHasard
Données empiriques Effets indésirables :
sulfamides antibactériensMolécule
active
Voies d’approches
Résumé
Salamide(sulfamide diurétique)
Produits naturels
Principe actif 1ère génération
77
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
BiotechnologieProcessus physiologique
Molécule active
Voies d’approches
Résumé
Produits naturels
Observations fortuitesHasard
Données empiriques Effets indésirables Principe actif
1ère génération
Anticorps (cf item 7, UE6)
78
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
BiotechnologieProcessus physiologique
ScreeningCriblage de chimiothèques :
colorants azoïques
Molécule active
Voies d’approches
Résumé
Produits naturels
Observations fortuitesHasard
Données empiriques Effets indésirables
Sulfanilamide(sulfamide antibactérien)
Principe actif 1ère génération
79
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
BiotechnologieProcessus physiologique
Modélisation moléculaireCible / ligand naturel
ECA / téprotide
ScreeningCriblage de chimiothèques
Molécule active
Voies d’approches
Résumé
Produits naturels
Observations fortuitesHasard
Données empiriques Effets indésirables
Captopril(IEC)
Principe actif 1ère génération
80
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
Produits naturelsPrincipe actif2ème génération
R.S.A.Chimie
Observations fortuitesHasard
Données empiriquesEffets indésirables
BiotechnologieProcessus physiologique
Modélisation moléculaireCible / ligand naturel
ScreeningCriblage de chimiothèques
Principe actif 1ère génération
Molécule active
Voies d’approches Méthodes d’optimisation(pharmacomodulation)
Résumé
HydrochlorothiazideFurosémide
Salamide(sulfamide diurétique)
81
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
Produits naturelsPrincipe actif2ème génération
Nouvelle tête de série
R.S.A.Chimie
Observations fortuitesHasard
Données empiriquesEffets indésirables
BiotechnologieProcessus physiologique
Modélisation moléculaireCible / ligand naturel
ScreeningCriblage de chimiothèques
Principe actif 1ère génération
Molécule active
Voies d’approches Méthodes d’optimisation(pharmacomodulation)
Résumé
Propranolol(ββββ-Bloquant)
Salbutamol(agoniste β2β2β2β2)
Isoprénaline R.S.A.Chimie
82
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
Produits naturelsPrincipe actif2ème génération
Observations fortuitesHasard
Données empiriquesEffets indésirables
BiotechnologieProcessus physiologique
Modélisation moléculaireCible / ligand naturel
ScreeningCriblage de chimiothèques
Principe actif 1ère génération
Molécule active
Voies d’approches Méthodes d’optimisation(pharmacomodulation)
Modélisation moléculaire
Cible / molécule active
Résumé
IEC 2ème
génération
Captopril
83
Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique
Produits naturelsIsoprénaline Principe actif
2ème génération
Nouvelle tête de série
R.S.A.ChimieObservations fortuites
Hasard : TrinitrineDonnées empiriques : AspirineEffets indésirables: Salamide
BiotechnologieProcessus physiologique
Modélisation moléculaireCible / ligand naturel : Captopril
ScreeningCriblage de chimiothèques :
Sulfanilamide
Principe actif 1ère génération
Molécule active
Voies d’approches Méthodes d’optimisation(pharmacomodulation)
Modélisation moléculaire
Cible / molécule active
Résumé
HydrochlorothiazideFurosémideSalbutamolPropranolol
IEC de 2ème génération