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1 UE6 – cours 4 Conception du médicament Identification d’une molécule à visée thérapeutique

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UE6 – cours 4Conception du médicament

Identification d’une molécule àvisée thérapeutique

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Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

1. Identification d’une cible pertinente

Contexte du développement du médicament

Comment définir une cible?

2. Découverte de nouvelles molécules : les stratégies

2.1 Découverte par hasard ou à partir de données emp iriques

- Découverte par “ hasard ”- Données empiriques

2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire

- Utilisation de modèles- Modélisation moléculaire

2.3 Découverte à partir d’une molécule déjà existante (les relations structure-activité, RSA)

2.4 Processus de criblage (screening) et de sélection des nouvelles molécules

PLAN

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Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

1. Identification d’une cible pertinente

a. Contexte du développement du médicament (1)

10 000 molécules identifiées

100 molécules testées

10 candidats médicaments

1 médicament

Phase derecherche

Phase de test

Phase dedéveloppement

Phase decommercialisation

0 5 ans 10 ans 15 ans 20 ans

10 ans de R & D2 à 3 ans de procéduresadministratives

Coût d’une nouvelle molécule

Environ 800 millions d’Euros

7 à 8 ans de retour

sur investissement

20 ans de brevet

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Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

1. Identification d’une cible pertinente

a. Contexte du développement du médicament (2)

Les aspects financiersLe développement d’un nouveau médicament nécessite le plus souvent des investissements considérables, de l’ordre de 800 millions d’euros, que peuvent se permettent d’importants groupes pharmaceutiques (« big pharma »).

Ils y consacrent en général 25% de leur chiffre d’affaire.

Un nouveau médicament est soit une molécule ciblant un nouveau mécanisme d’action, soit une molécule issue d’une nouvelle série chimique

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Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

1. Identification d’une cible pertinente

a. Contexte du développement du médicament (3)

Les aspects financiersLe développement d’un nouveau médicament nécessite le plus souvent des investissements considérables, de l’ordre de 800 millions d’euros, que peuvent se permettent d’importants groupes pharmaceutiques (« big pharma »).

Ils y consacrent en général 25% de leur chiffre d’affaire.

Les aspects économiquesDepuis 1995, la France est

- le premier pays producteur de médicaments de l’Union Européenne- le premier pays exportateur de médicaments vers l’UE

L’industrie pharmaceutique en France regroupe plus de 300 entreprises, dont plus de 200 sont consacrées aux biotechnologies.

Le chiffre d’affaire de l’industrie pharmaceutique est en augmentation constante.

Les biotechnologies recouvrent l'ensemble des techniques qui utilisent les ressources du vivant (tissus, cellules, protéines …) ou des parties de ceux-ci (gènes, enzymes) …).

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Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

1. Identification d’une cible pertinente

a. Contexte du développement du médicament (4)

Les aspects scientifiquesLa découverte d’un nouveau médicament suppose le meilleur environnement scientifique possible, le plus souvent en collaboration « privé-public (universités, hôpitaux, INSERM, CNRS, CEA, …)».

Il s’agit en fait plus souvent de pharmacomodulation que de nouvelles séries

Les aspects thérapeutiquesIls concernent des maladies fréquentes (hypertension artérielle, …) comme des maladies orphelines

Pharmacomodulation = modification de la structure chimique afin d’optimiser l’activité d’une molécule

Maladies orphelines = maladies rares, dont la prévalence est faible, comprise entre 1/1 000 et 1/200 000

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Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

1. Identification d’une cible pertinente

b. Comment définir une cible?

La cible (cf Item 7) est le point d’impact moléculaire responsable des effets thérapeutiques du futur médicament.Il peut s’agir de:

• Enzyme• Récepteur membranaire ou nucléaire• Canal ionique• Interaction protéine-protéine• Etc…

Le choix de la cibleest fonction à la foisde la réalité cliniqueet du risque financier.

• Cible déjà validée en clinique

• Pharmacologie clinique• Pathophysiologie humaine• Génétique humaine• Animaux génétiquement modifiés• Pharmacologie animale• Pharmacologie cellulaire• Génomique fonctionnelle• …

+

-

Réa

lité

clin

ique

Ris

que

finan

cier

+

-

Génomique fonctionnelle : Partie de la génomique qui étudie la fonction des gènes, leur régulation et les interactions de leurs produits d’expression, ARN et protéines.

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Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

Les exemples sont pris dans le champ

- des maladies cardiovasculaires:

- hypertension artérielle (systémique): très fréquente en France (30% des

18-74 ans), et première cause de mortalité et de handicap dans le monde

- insuffisance coronaire (environ 3 millions de personnes en France)

- insuffisance cardiaque (environ 1 million de personnes en France)

- des maladies pulmonaires

- asthme (environ 3 millions de personnes en France)

- et hypertension artérielle pulmonaire, maladie rare

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Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

Exemple de la trinitrine

2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.1 Découverte par hasard ou à partir de données emp iriques2.1.1. Découverte par hasard:

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2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.1 Découverte par hasard ou à partir de données emp iriques2.1.1. Découverte par hasard: exemple de la trinitrine (1)

Indication : Insuffisance coronaire

Physiopathologie:

Déséquilibre entre « besoins en O2 »et « apports en O2 »

Limitation des apports par sténose d’une artère

coronaire

Déséquilibre

- en cas d’� des besoins (consommation d’oxygène), par ex. en réponse à l’exercice physique - survient alors une ischémie du myocarde, qui entraîne le plus souvent

une douleur, décrite comme « angor » ou angine de poitrine

Sténose de l’artère coronaire droite avant (G)et après (D) intervention

Sténose: rétrécissement du calibre d’une artèreIschémie: diminution de l’apport sanguin à un organe

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2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.1 Découverte par hasard ou à partir de données emp iriques2.1.1. Découverte par hasard: exemple de la trinitrine (2)

1846, synthèse de la nitroglycérine (Ascanio Sobrero)

1867, Alfred Nobel stabilise la molécule avec des kieselguhrs (poudre fossile de diatomées), production de dynamite.

Les ouvriers travaillant à la fabrication de la dynamite se plaignent de céphalées.

Cette «maladie du lundi» («Monday disease») est liée aux propriétés pharmacocinétiques de la trinitrine, avec demi-vie courte et accoutumance.

L'arrêt de l’exposition des ouvriers le week-end entraînait le lundi une récidive des maux de tête

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2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.1 Découverte par hasard ou à partir de données emp iriques2.1.1. Découverte par hasard: exemple de la trinitrine (3)

1846, synthèse de la nitroglycérine (Ascanio Sobrero)

1867, Alfred Nobel stabilise la molécule avec des kieselguhrs (poudre fossile de diatomées), production de dynamite.

1879, William Murrell utilise la nitroglycérine pour la première fois dans le traitement de l’angine de poitrine (angor) par voie sublinguale: «trinitrine»

1977, Ferid Murad (prix Nobel 1998), ses effets sont dus au monoxyde d’azote (NO.).

1979, Louis Ignarro, (prix Nobel 1998), montre que le NO. provoque une relaxation des muscles lisses des artères

1985: La trinitrine est commercialisée sous forme de patch (voie percutanée)

La puissante action vasodilatatrice de la trinitrine explique sa capacité à déclencher des céphalées (vascularisation du cuir chevelu)

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2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.1 Découverte par hasard ou à partir de données emp iriques2.1.1. Découverte par hasard: exemple de la trinitrine (4)

Pharmacologie:

La trinitrine et les dérivés nitrés sont « donneurs de NO. »

et augmentent la production de GMPcCe sont des vasodilatateurs artériels et veineux,

Ils agissent à plusieurs niveaux pour traiter l’insuffisance coronaire- � des besoins en O2 en réponse à la vasodilatation veineuse

- � des apports en O2 par vasodilatation des artères coronaires

GMPc: GMP cyclique, GMP 3', 5' cyclique. Nucléotide cyclique, messager intracellulaire synthétisé par les guanylate- cyclases

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Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies2.1 Découverte par hasard ou à partir de données emp iriques

2.1.1. Découverte par hasard : exemple de la trinitrine (5)

L’appellation courante « dérivé nitré »est impropre d’un point de vue chimique,la trinitrine est un ester nitrique :ester trinitrique du propane-1,2,3-triol

C NO2

dérivé nitré

C O

ester nitrique

NO2

Propane-1,2,3-triolnom commun : glycérine

Nom chimique :trinitrate de propane-1,2,3-triol

Noms communs :trinitroglycérine, nitroglycérine

Trinitrine (DCI)

OHCH2

OHCH

OHCH2

H2SO4 / HNO3

OCH2

OCH

OCH2

NO2

NO2

NO2

Propriétés de la trinitrine- huile jaune clair- explosif (composant explosif de la dynamite, Alfred NOBEL)

précautions de conservation : en solution diluée ou dispersée dans un excipientinerte

- action rapide mais fugace: efficace en qq min, mais durée très brève

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2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.1 Découverte par hasard ou à partir de données emp iriques2.1.1. Découverte par hasard: exemple de la trinitrine (6)

Pharmacocinétique de la trinitrine:

- Demi-vie courte- Action rapide mais fugace : efficace en qq min

durée très brève par v.o.10-15 min par v. sublinguale

- Effet de premier passage hépatique important : faible biodisponibilité par voie orale (moins de 10%), car dégradation en dérivés dinitrés puis mononitrés

- Pour éviter cet effet, on peut utiliser :

- Voie sublinguale : efficace pour obtenir des taux sanguins thérapeutiques, mais effet de courte durée (traitement de la crise d’angor)

- Patch (adhésif imprégné de substance active que l'on colle sur la peau)

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2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.1 Découverte par hasard ou à partir de données emp iriques2.1.1. Découverte par hasard: exemple de la trinitrine (7)

Pharmacocinétique de la trinitrine:

Pour éviter l’effet de premier passage hépatique, on peut utiliser:

- Voie sublinguale : efficace pour obtenir des taux sanguins thérapeutiques,mais effet de courte durée (traitement de la crise d’angor

- Patch (adhésif imprégné de substance active que l'on colle sur la peau) Foie

Veine sus-hépatique

Veine porte

Intestin

vers le cœur et le système artériel

Veine sub-lingualeet réseau veineux cutané

Veine cave inférieure

Médicament administrépar voie orale

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2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.1 Découverte par hasard ou à partir de données emp iriques

2.1.1. Découverte par hasard : exemple de la trinitrine (8)

Trinitrinereprésentation spatiale

(répulsion entre les NO2)

Conception d’analogues

O

NO O

H

H

O

HN

O

OH

ON

O

OH

O

OH

ON

O

O

H

HON

O

O

H

Dinitrate d’isosorbideactif par v. sublinguale et v.o.

T1/2 vie : 30-50 mindurée d’action : 90 à 120 min

Rigidificationpar création de cycles

O

OH

ON

O

O

H

HOH

H

Etude du métabolisme

5- Mononitrate d’isosorbideactif par v.o.T1/2 vie : 5 h

principal métabolite actif du dinitrate

Signifie « conception », « démarche intellectuelle »

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Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

Utilisation comme antiangineux d’action immédiate (trinitrine)

Nitroglycérineexplosif

Dinitrate d’isosorbidev.o., action plus prolongée

Pharmacomodulation

Etude du métabolisme

2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.1 Découverte par hasard ou à partir de données emp iriques

2.1.1. Découverte par hasard : exemple de la trinitrine (9)

5-Mononitrate d’isosorbidev.o.

Effet vasodilatateur découvert par hasard

Résumé

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Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

Exemple de l’aspirine

2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.1 Découverte par hasard ou à partir de données emp iriques

2.1.2. Découverte empirique : exemple de l’aspirine

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Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

2.1. Découverte par hasard ou à partir de données em piriques

2.1.2. Découverte empirique: exemple de l’aspirine (1)

Indications : L’aspirine est le médicament le plus consommé dans le monde. Elle a 4 propriétés:

- Antalgique- Anti-pyrétique- Anti-inflammatoire - Anti-agrégante plaquettaire : l’aspirine est utilisée en prévention cardiovasculaire

secondaire, c’est-à-dire pour éviter un deuxième accident coronaire ou vasculairecérébral (AVC) chez ceux qui en ont déjà été victimes.

Antalgique: médicament dont le but est de diminuer la douleur

Anti-pyrétique: médicament dont le but est de diminuer la fièvre

Anti-inflammatoire: médicament dont le but est de diminuer l’inflammation

Anti-agrégant plaquettaire: médicament dont le but est de lutter contre l’agrégation des plaquettes

(thrombocytes)

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Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.1. Découverte par hasard ou à partir de données em piriques

2.1.2. Découverte empirique: exemple de l’aspirine (2)

Physiopathologie: Les cyclo-oxygénases (COX) sont des enzymes qui permettent la formation de prostaglandine et de thromboxane, et jouent ainsi un rôle majeur dans- les mécanismes de la douleur- la production de fièvre- l’inflammation- et l'agrégation des plaquettes,

Pharmacologie:L'aspirine inhibe les cyclo-oxygénases (COX)

Phospholipides

Acide arachidonique

Prostaglandine G2

COX

Phospholipase A2

TXA2 PGD2 PGE2 PGI2

Isomerases

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Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.1. Découverte par hasard ou à partir de données em piriques

2.1.2. Découverte empirique: exemple de l’aspirine (3)

• Feuilles de saule en décoction utilisée par les Sumériens comme anti-douleur (5000 à 1750 av J.-C.) • 1763: E. Stone présente les propriétés antipyrétiques de l’infusion de feuilles de saule (Royal Society, Londres). « Son écorce doit être utile contre les rhumatismes », selon la « théorie de la signature des plantes »

La forme et la coloration des plantes préfigurentleurs propriétés thérapeutiques:

Le saule a des branches souples et flexiblesLe saule a les pieds dans l’eau

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2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.1. Découverte par hasard ou à partir de données em piriques

2.1.2. Découverte empirique: exemple de l’aspirine (4)

• Feuilles de saule en décoction utilisée par les Sumériens comme anti-douleur (5000 à 1750 av J.-C.)

• 1763: E. Stone présente les propriétés antipyrétiques de l’infusion de feuilles de saule (Royal Society, Londres). « Son écorce doit être utile contre les rhumatismes », selon la « théorie de la signature des plantes »

• 19ème siècle:1825 - isolement de la salicyline, appelée ultérieurement acide salicylique

- première synthèse de l’acide acétylsalicylique (à Montpellier, par Charles Gerhardt)

- F. Hoffman (Bayer) soigne les rhumatismes de son père

OH

COOHOCOCH3

COOH(CH3CO)2O

CH3COOH / H2SO4

Acide salicylique(acide 2-hydroxybenzoïque)

Acide acétylsalicylique(2-hydroxybenzoate de méthyle)

1893

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Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.1. Découverte par hasard ou à partir de données em piriques

2.1.2. Découverte empirique: exemple de l’aspirine (5)

• Feuilles de saule en décoction utilisée par les Sumériens comme anti-douleur (5000 à 1750 av J.-C.) • 1763: E. Stone présente les propriétés antipyrétiques de l’infusion de feuilles de saule (Royal Society, Londres). « Son écorce doit être utile contre les rhumatismes », selon la « théorie de la signature des plantes »• 19ème siècle:

1825: - isolement de la salicyline, appelée ultérieurement acide salicylique- première synthèse de l’acide acétylsalicylique (à Montpellier, par Charles Gerhardt)

- F. Hoffman (Bayer) soigne les rhumatismes de son père

1899 - Commercialisation de l’Aspirine, recommandée pour les douleurs rhumatismales et le lumbago

AcetylSPIRea ulmaria l. (reine des prés)INE suffixe à la mode

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2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.1. Découverte par hasard ou à partir de données em piriques

2.1.2. Découverte empirique: exemple de l’aspirine (6)

• Feuilles de saule en décoction utilisée par les Sumériens comme anti-douleur (5000 à 1750 av J.-C.) • 1763: E. Stone présente les propriétés antipyrétiques de l’infusion de feuilles de saule (Royal Society, Londres). « Son écorce doit être utile contre les rhumatismes », selon la « théorie de la signature des plantes »• 19ème siècle:

1825: - isolement de la salicyline, appelée ultérieurement acide salicylique- première synthèse de l’acide acétylsalicylique (à Montpellier, par Charles Gerhardt)

- F. Hoffman (Bayer) soigne les rhumatismes de son père1899 - Commercialisation de l’Aspirine, recommandée pour les douleurs rhumatismales et

le lumbago

20ème siècle:•1948: découverte des propriétés antiagrégantes par un ORL aux USA

•1950: prévention du risque cardiovasculaire

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Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

Exemple des bêta-2 agonisteset des bêta-bloquants

2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire

2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêta-1 bloquant s

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Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire

2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêta-1 bloquant s (1)

Vers 1900 : mise en évidence d’une substance à effet vasoconstricteur dans un extrait de surrénale

Découverte des catécholamines : noradrénaline, adrénaline et dopamine

Médiateurs du système nerveux autonome

Médiateurs : Substance secrétée par un type de cellules et capable de se lier à un récepteur situé sur un autre type de cellule et entraîner une réponse

Système nerveux autonome: Assure la régulation du fonctionnement des différents organes

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2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire

2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêta-1 bloquant s (2)

Vers 1900: mise en évidence d’une substance à effet vasoconstricteur dans un extrait de surrénale

Découverte des catécholamines : noradrénaline, adrénaline et dopamine

Médiateurs du système nerveux autonome

Peuvent avoir deux effets opposés, « excitant » ou « inhibiteur », selon le type de cellule

1906: Dale montre que les alcaloïdes de l’ergot de seigle peuvent bloquer les effets « excitants » mais pas les effets « inhibiteurs » de l’adrénaline : hypothèse de deux types de récepteurs de l’adrénaline

1948: Ahlquist observe que bien que les effet des catécholamines ne sont pas les mêmes au niveau des différents organes, leur ordre de puissance est toujours le même: récepteurs différents, alpha et bêta, indépendamment de leur effet « excitant » ou « inhibiteur »

Aujourd’hui : classification en trois grands groupes de récepteurs: beta, alpha-1 et alpha-2, chacun composé de 3 sous-groupes

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2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire

2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêta-1 bloquant s (3)

Les récepteurs bêta-adrénergiques

Distribution et effets liés aux différents sous-types de récepteurs bêta

Activent la lipolyseAdipocytesBêta 3

Relaxation des muscles lisses

Captation du potassium

Activent la glycogénolyse

Respiratoire, utérus, vaisseaux

Muscle strié

Foie

Bêta 2

Augmentent la force et la fréquence des contractions cardiaques

CœurBêta 1

ActionTissuType

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2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire

2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêta-1 bloquant s (4)

Bêta-2 agoniste = interagit avec le récepteur bêta- 2 et l’active

Indications : asthme, menace d’accouchement prématuré

Activent la lipolyseAdipocytesBêta 3

Relaxation des muscles lisses

Captation du potassium

Activent la glycogénolyse

Respiratoire, utérus, vaisseaux

Muscle strié

Foie

Bêta 2

Augmentent la force et la fréquence des contractions cardiaques

CœurBêta 1

ActionTissuType

Effet bronchodilatateur : traitement de l’asthme

Effet relaxant de l’utérus : traitement des risques d’accouchement prématuré

Exemple : salbutamolpar voie inhalée pour le traitement de l’asthme (Ventoline®)par voie IV pour les menaces d’accouchement prématuré

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Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire

2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêta-1 bloquant s (5)

Bêta-1 bloquants = antagonistes compétitifs

Indications : hypertension artérielle, insuffisance coronaire et insuffisance cardiaque

Interaction normale récepteur / ligand Interaction b loquée par un antagoniste

REffet Ligand REffet A Ligand

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2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire

2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêta-1 bloquant s (6)

Activent la lipolyseAdipocytesBêta 3

Relaxation des muscles lisses

Captation potassium

Activent la glycogénolyse

Respiratoire, utérus, vaisseaux

Muscle strié

Foie

Bêta 2

Augmentent la force et le rythme des contractions cardiaques

CœurBêta 1

ActionTissuType

Bêta-1 bloquants = antagonistes compétitifs

Indications : hypertension artérielle, insuffisance coronaire et insuffisance cardiaque

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Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire

2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêta-1 bloquant s (7)

Bêta-1 bloquants = antagonistes compétitifsExemples : propranolol, atenolol,…

Indications : hypertension artérielle, insuffisance coronaire et insuffisance cardiaque

Hypertension artérielle : on parle d’hypertension artérielle lorsque la pression artérielle, mesurée au bras, est supérieure ou égale à 140 mmHg pour la systolique ou 90 mmHg pour la diastolique. La pression artérielle est un phénomène pulsatile, oscillant entre une valeur maximale (systolique) et une valeur minimale (diastolique)

L’insuffisance cardiaque est due à l’incapacité du muscle cardiaque (myocarde) à assurer un débit cardiaque suffisant pour couvrir les besoins énergétiques de l’organisme.

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2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire

2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêta-1 bloquant s (8)

Bêta-1 bloquants = antagonistes compétitifsExemples : propranolol, atenolol,…

Indications : hypertension artérielle, insuffisance coronaire et insuffisance cardiaque

Pharmacodynamie• Hypertension artérielle: ils diminuent la pression artérielle par plusieurs mécanismes dont la bradycardie, à l’origine d’une diminution du débit cardiaque.

Le débit cardiaque est le produit de la fréquence cardiaque (FC) par le VES (volume d’éjection systolique)La pression artérielle moyenne (PAM) est le produit du débit cardiaque (DC) et des résistances vasculaires périphériques (RVP): PAM = DC x RVP.

• Insuffisance coronaire: ils ralentissent la FC et diminuent le travail cardiaque, donc la consommation d’oxygène• Insuffisance cardiaque: mécanismes complexes

Résistances vasculaires périphériques (RVP) : En régime non pulsatile, la résistance à l’éjection cardiaque est fonction du calibre des petites artères périphériques (par opposition aux grosses artères proches du cœur)

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Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

Conception rationnelle (drug design) à partir d’un li gand naturel

Médiateurs du système adrénergique(ligands naturels)

HO

HO

HOHN

CH3

H

HO

HO

HONH2

H

Epinéphrine (Adrénaline)énantiomère R

récepteurs α : ++récepteurs β : ++

Norépinéphrine (Noradrénaline)énantiomère R

récepteurs α : +++récepteurs β : +

HO

HO

OH HN CH3

CH3

R

Isoprénalineracémique

Agoniste des récepteurs β(β1 et β2)

groupement R volumineux sélectivité β

Antagonistes ββββ(antagonistes compétitifs

par fixation sur les récepteurs ββββ)

Agonistes ββββ

2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire

2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêtabloquants ( 9)

Signifie « conception », « démarche intellectuelle »

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Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire

2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêtabloquants ( 10)

HO

HO

HONH2

H

Noradrénaline

HO

HO

OH HN CH3

CH3

Isoprénaline

racémique

seul l’énantiomère R est actif

37

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire

2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêtabloquants ( 11)

R volumineux : affinité récepteurs β

HO

HO

OHHN CH3

CH3

R

Isoprénalineagoniste β-adrénergique

Propranololantagoniste β

Chef de file des β-bloquants

Salbutamolagoniste β2

Chef de file des bronchodilatateurs

Ortho-diphénol :activation

récepteurs β

HO

HOH2C

OHHN

CH3H3C

CH3 - group. R volumineux : β- noyau phénol : agoniste- remplacement d’un OH

par CH2OH : β2

OHNH CH3

CH3

O - group. R volumineux : β- noyau aromatique mais pas de phénol et modification de la chaîne : antagoniste

38

De l’isoprénaline aux ββββ-bloquants : pharmacomodulation

HO

HO

OHHN CH3

CH3

Isoprénalineagoniste β-adrénergique

Modification de cyclenoyau benzodioxaneeffet antagoniste : ++

non toxique

Propranolol1er β−bloquant en clinique depuis 1967

James BLACK, prix Nobel de médecine 1988

OH HN

CH3

CH3O

OHHN CH3

CH3

Extension de cyclePronétalol

effet antagoniste : ++, toxique

O

O

OHHN CH3

CH3

O

OHHN CH3

CH3 OAr

OHHN

R

Formule généraledes ββββ-Bloquants

Approche disjonctiveeffet antagoniste : +++

Aryl-oxy-propanolamineAr = noyau aromatique

R = i-Pr ou t-BuDCI : suffixe OLOL

2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêtabloquants ( 12)

Isostère : atome ou groupement d’atomes de tailles et d’effets électroniques similaires

39

Résumé

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire

2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêtabloquants ( 13)

Ligands naturels :Adrénaline, Noradrénaline

Pharmacomodulation

(synthèse d’analogues)

Isoprénalinesélectivité récepteurs β

Synthèse, R.S.A.*2 classes thérapeutiques

ββββ-Bloquants

Agonistes β2β2β2β2

* R.S.A. = relations structure-activité

40

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

Diaporama(2 cours de 1h30)

Partie II

Référents

Médecine P5 : Stéphane LAURENT [email protected]

Pharmacie : Sylviane [email protected]

Médecine P7: Jean-Jacques KILADJIAN [email protected]

41

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

Exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion

de l’angiotensine I (IECA, appelés couramment IEC)

2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire

2.2.2 Modélisation moléculaire: exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion

42

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire

2.2.2 Modélisation moléculaire: exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion ( 1)

Indications : Hypertension artérielle, insuffisance cardiaque

Physiopathologie (I)

L’hypertension artérielle (HTA) a de nombreuses causes, en particulier l’augmentation du

volume circulant et des résistances vasculaires périphériques (RVP). L’augmentation des

RVP est secondaire à un excès de tonus vasomoteur, impliquant en particulier

l’angiotensine II. La pression artérielle moyenne (PAM) est le produit du débit cardiaque

(DC) et des RVP: PAM = DC x RVP

Hypertension artérielle : on parle d’hypertension artérielle lorsque la pression artérielle, mesurée au bras, est supérieure ou égale à 140 mmHg pour la systolique ou 90 mmHg pour la diastolique. La pression artérielle est un phénomène pulsatile, oscillant entre une valeur maximale (systolique) et une valeur minimale (diastolique)

Résistances vasculaires périphériques : En régime non pulsatile, la résistance à l’éjection cardiaque est fonction du calibre des petites artères périphériques (par opposition aux grosses artères proches du cœur)

43

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire

2.2.2 Modélisation moléculaire: exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion ( 2)

Indications : Hypertension artérielle, insuffisance cardiaque

Physiopathologie (II)

L’insuffisance cardiaque est due à l’incapacité du muscle cardiaque (myocarde) à assurer

un débit cardiaque suffisant pour couvrir les besoins énergétiques de l’organisme. Des

mécanismes compensateurs sont mis en route, comme l’activation du SRAA et la

vasoconstriction, qui peuvent aggraver l’insuffisance cardiaque.

Vasoconstriction: diminution de calibre des vaisseaux, en particulier des artères, par excès de tonus vasomoteur

SRAA : Système Rénine Angiotensine Aldostérone

44

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.2 Découverte à partir de connaissances d’un proces sus physiologique ou d’une cible moléculaire

2.2.2 Modélisation moléculaire: exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion ( 3)

Indications : Hypertension artérielle, insuffisance cardiaque

Physiopathologie (III)

L’enzyme de conversion de l’angiotensine I (ECA) transforme l’angiotensine I en

angiotensine II. L’angiotensine II exerce des effets vasoconstricteurs directs.

Pharmacologie

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) empêchent la formation d’angiotensine II.

Ce sont des vasodilatateurs artériels , qui baissent la pression artérielle (et traitent ainsi

l’HTA) et la résistance à l’éjection du ventricule gauche (et traitent ainsi l’insuffisance

cardiaque).

45

2.2.2 Modélisation moléculaire : exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (4)

L’angiotensinogène (polypeptide) est clivé par une enzyme, la rénine, en un décapeptide inactif,l’angiotensine I.L’ECA est une peptidase à zinc qui clive la liaison amide entre la phénylalanine 8 et l’histidine 9. L’angiotensine I est ainsi transformée en un octapeptide, l’angiotensine II qui se fixe sur ses récepteurs.

1er inhibiteur :

TEPROTIDE = nonapeptide isolé du venin d’une vipère brésilienne (1965)actif uniquement par voie parentérale ce qui restreint l’usage thérapeutiquea permis l’étude des interactions spécifiques avec E.C.A.

élaboration par modélisation moléculaire d’inhibiteurs actifs par v.o.

Modélisation moléculaire : représentation graphique de la géométrie d’une molécule et des interactions avec sa cible biologique. Implique l’utilisation de méthodes de calculs théoriques

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

Asp_Arg_Val_Tyr_Ile_His_Pro_Phé_His_Leu

Angiotensinogène (peptide)

Asp_Arg_Val_Tyr_Ile_His_Pro_Phé

Angiotensine I(décapeptide)

Angiotensine II(octapeptide)

E C A

Rénine

8 9

46

2.2.2 Modélisation moléculaire : exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (5)

CH2

CHN

Zn2+

O

C

NN

H

CHN

O

C

CHCH3CH3

CH2

CHN

H OC

O

HX

Angiotensine IH H

S1 S'1 S'2

_Phé_His_Leu

L. hydrogène L. ioniqueL. de coordination

L. hydrophobe L. hydrophobeL. hydrophobe

Phé His Leu

Interactions fortes :- Liaison ionique entre un centre cationique et la fonction acide de la leucine 10 (sous forme de carboxylate au pH physiologique)- Liaison hydrogène entre un résidu à hydrogène mobile de l’enzyme et l’oxygène de la liaison His-Leu- Liaison de coordination entre le Zn2+ de l’enzyme et l’oxygène de la liaison amide Phé-His. La liaison amide ainsi fragilisée, est facilement hydrolysée

Interactions faibles : 3 liaisons hydrophobes entre les chaînes latérales des AA et des poches hydrophobes S1, S’1 et S’2 de l’enzyme

ECA

Schéma simplifié des interactions entre l’ECA et la partie C-terminale de l’angiotensine I

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

47

2.2.2 Modélisation moléculaire : exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (6)

CH2

CHN

O

C

NN

H

CH2NH H

Zn2+

OHH

__

C

O CH2

CHN

O

C

NN

H

CH2NH H

Zn2+

OHH

_

C

O

CH2

CHN OC

NN

H

CHH2N

H

CO

O

Mécanisme de l’hydrolyse de la liaison amide Phé-His par l’ECA (peptidase à zinc)

La connaissance du mécanisme de la réaction d’hydro lyse (rôle du zinc), des interactions enzyme-ligand au niveau du site d’hydr olyse et de la géométrie du site actif a permis la conception d’inhibiteurs par modélisation moléculaire

La liaison amide, fragilisée par la liaison au zinc de l’enzyme, est facilement hydrolysée. Mécanisme classique avec état de transition à C sp3 (cf. UE 1)

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

+

48

2.2.2 Modélisation moléculaire : exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (7)

NC

O

CH2

C

CO2HHO

HOCH2

Conception des inhibiteurs compétitifs de l’ECA (1 )

Conditions- Fonction acide terminale pour interaction ionique- Proline par analogie avec le TEPROTIDE (partie terminale Glu_Ile_Pro_Pro)

- Dérivé non hydrolysable pas de liaison amide donc pseudopeptide (NH CH2)

- Interaction avec le Zn2+ hétéroatome chargé négativement au pH physiologique positionné en face du Zn2+

Proline N-acylée- l. hydrophobe / poche S’2- l.hydrogène du CO / X-H

N-succinylprolineCI50 = 330 µM

in vivo

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

NC

O

CH2C

CO2HO

OCH2

L. ionique

Poche S'2

L. hydrogène

Coordination/Zn

49

2.2.2 Modélisation moléculaire : exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (8)

Molécules représentées avec leur état d’ionisation au pH physiologique

Conception des inhibiteurs compétitifs de l’ECA (2 )

NC

O

CH2C

CO2HO

OCH2

NC

O

CCH2

C

CO2HO

O

CI50 : 22 µM

H CH3

isomère R

R

NC

O

CCH2

C

CO2HO

O

CI50 : 1480 µM

H3CH

isomère S

S

N-succinylprolineCI50 = 330 µM

Me pour l. hydrophobe /poche S’1

CI50 : 0,20 µM

NC

O

CH2

S

CO2H

CH2S pour meilleurel. coordination / Zn

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

Signifie « conception », « démarche intellectuelle »

50

2.2.2 Modélisation moléculaire : exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (9)

Molécules représentées avec leur état d’ionisation au pH physiologique

Conception des inhibiteurs compétitifs de l’ECA (3 )

NC

O

CH2C

CO2HO

OCH2

NC

O

CCH2

C

CO2HO

O

CI50 : 22 µM

H CH3

isomère R

R

N-succinylprolineCI50 = 330 µM

Me pour l. hydrophobe /poche S’1

CI50 : 0,20 µM

NC

O

CH2

S

CO2H

CH2S pour meilleurel. coordination / Zn

NC

O

C

H

CH2

CH3

SCO2H

Captopril (1982)CI50 = 0,023 µM

Chef de file des IEC

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

51

2.2.2 Modélisation moléculaire : exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (10)

Captopril

NC

O

C

H

CH2

CH3

HSCO2HH

in vivoN

C

O

C

H

CH2

CH3

SCO2H

CH2

CH

N

Zn2+

O

C

S

NN

H

CHN

CH3

CHCH2

O

C

O

C

CHCH3CH3

CH2

CHN

H

N

OC

O

O

OC

HX

Angiotensine I

Captopril

H H

S1 S'1 S'2

_Phé_His_Leu

Schéma simplifié de la fixation du captopril dans le site actif de l’ECA

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

52

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

2.2.2 Modélisation moléculaire : exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (11)

Zn2+

S

CH3

CH2CH2

O

C NO

OC

HX

Captopril

S1 S'1 S'2

IEC de 2ème génération : interaction avec la poche S1

S’2S’1

53

2.2.2 Modélisation moléculaire : exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (12)

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

Propriétés du téprotide(ex venin de serpent)

Etude de l’interaction avec l’ECA

Partie active : extrémité terminale

Glu_Ile_Pro_Pro

Modélisation moléculaireN-succinylprolineCI50 = 330 µM

Captopril (1982)CI50 = 0,023 µM

Chef de file des I.E.C.

Modélisation moléculaire+ pharmacomodulation I.E.C. de 2ème génération

- interaction avec la poche S1- moins d’effets indésirables

Résumé

54

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

Exemple des diurétiques

2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.3 Découverte à partir d’une molécule déjà existante (la relation structure-activité)Exemple des diurétiques

55

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.3 Découverte à partir d’une molécule déjà existante (la relation structure-activité)Exemple des diurétiques (1)

Indications : Hypertension artérielle, insuffisance cardiaque

Physiopathologie (cf IEC)

L’hypertension artérielle (HTA) a de nombreuses causes, en particulier l’augmentation du volume

circulant.

Dans l’insuffisance cardiaque, des mécanismes compensateurs (à la baisse du débit cardiaque) sont mis

en route, comme l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) qui augmente la

volémie.

Pharmacologie

Les diurétiques, en augmentant l’élimination de l’eau et du sodium par le rein, diminuent le volume

sanguin circulant (volémie) et ainsi traitent l’HTA et l’insuffisance cardiaque.

56

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

1 - Découverte des sulfamides antibactériensDes colorants azoïques, synthétisés pour leurs propriétés de colorants, ont montrés des propriétés antibactériennes (septicémie à streptocoques de la souris), ils sont actifs uniquement in vivo.Sulfamido-chrysoïdine : 1er médicament pour le traitement des infections bactériennes actif par v.o.

Sulfamido-chrysoïdine DOMAGK, 1935 GERARD

NH2

NH2N N SO2NH2

NH2

NH2N N SO2NH2

COOH

SO2NH2H2N

Etude du mécanisme d’action en 1937 par TREFOUEL, NITTI, BOVET

in vivo: coupure réductrice de la liaison azoïque par des enzymes intestinalesseule la partie benzènesulfamide est active

Sulfanilamide (p-aminobenzènesulfonamide)

1er sulfamide antibactérien

N N

SO2NH2CONH2amide sulfonamide

ou sulfamide

azoïque

Rappel

2.3 Découverte à partir d’une molécule déjà existante (les relations structure-activité) (2)

Concept de « prodrug » ou promédicament : molécule inactive qui doit être métabolisée en composé actif

57

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

2 - Effets indésirables des sulfamides antibactérien s

- effet diurétique- pour certains dérivés : effet hypoglycémiant

Utilisation d’un effet indésirable pour la concepti on d’une nouvelle série thérapeutiqueObjectifs :

- transformer l’effet indésirable en effet principal- réduire ou supprimer l’activité pharmacologique initiale

1945, Sulfanilamide utilisé comme diurétiquetrop d’effets indésirables dus aux propriétés antibactériennes

Synthèse de nouvelles molécules (pharmacomodulation) - bonne activité diurétique- peu ou pas d’effet antibactérien

sulfanilamide

sulfonylurées hypoglycémiante s

sulfamides diurétiques

2.3 Découverte à partir d’une molécule déjà existante (les relations structure-activité) (3)

58

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

remplacement du SO2NH2par un groupement isostère

SNH2

O O

COH

O

CO

O

H+

SNH

O O

H+

3 - Du sulfanilamide aux sulfamides diurétiques

SO2NH2H2N

Etude systématique relations structure-act ivité (R.S.A.)- substituant électroattracteur en ortho du SO2NH2

- 2ème fonction sulfamide en méta

Sulfanilamide

SO2NH2

Cl

H2NO2S

NH2

SO2

NH

HNCl

H2N-O2S

Hydrochlorothiazidediurétique

HN

H2NO2S

CH2O

Cl

Furosémide

COOH

diurétique

Salamidedisulfonamide diurétique

rigidification par création de cycle

Isostère :atome ou groupement

d’atomes de tailles et d’effets électroniques similaires

2.3 Découverte à partir d’une molécule déjà existante (les relations structure-activité) (4)

59

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

2.3 Découverte à partir d’une molécule déjà existante (les relations structure-activité) (5)

Furosémide: diurétique de l’anse

Hydrochlorothiazide: diurétique du tube contourné distal

Les diurétiques agissent àdifférents niveaux du néphron, en fonction de leur structure moléculaire

60

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

2.3 Découverte à partir d’une molécule déjà existante (les relations structure-activité) (6)

Les diurétiques agissent àdifférents niveaux du néphron, en fonction de leur structure moléculaire, et sur différents canaux

- Les diurétiques de l’anse bloquent le co-transporteur Na+/K+/2Cl-

- Les diurétiques thiazidiques bloquent le co-transporteur Na+/Cl-

diurétique de l’anse

diurétique thiazidique

61

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

Sulfanilamide (p-aminobenzènesulfonamide)

1er sulfamide antibactérien

Screening (criblage)systématique

sur des colorants azoïques

2 familles de diurétiques : hydrochlorothiazides et furosémide

Salamidedisulfonamide diurétique

Mécanisme d’action

Utilisation d’un effet indésirable Pharmacomodulation

Résumé

2.3 Découverte à partir d’une molécule déjà existante (les relations structure-activité) (7)

62

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

Exemple des antagonistes de l’endothéline

2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.4 Processus de criblage (screening) et de sélecti on des nouvelles moléculesExemple des antagonistes des récepteurs de l’endoth éline 1

63

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.4 Processus de criblage (screening) et de sélecti on des nouvelles moléculesExemple des antagonistes des récepteurs de l’endoth éline 1 (1)

Indications : Hypertension artérielle pulmonaire

PhysiopathologieL’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est caractérisée par une vasoconstriction et un remodelage

des artères pulmonaires qui aboutissent à une augmentation de la pression artérielle pulmonaire, puis à

une insuffisance cardiaque (ventricule droit).

Un des causes serait un dysfonctionnement de l’endothélium. L’endothéline (ET1), neuropeptide secrété

par l’endothélium vasculaire, est un très puissant vasoconstricteur, capable d’induire aussi de

l’inflammation, de la prolifération cellulaire et de la fibrose.

Pharmacologie

Les antagonistes de l’endothéline bloquent les effets de l’endothéline sur ses récepteurs ETA situés au

niveau des cellules musculaires lisses vasculaires.

64

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.4 Processus de criblage (screening) et de sélecti on des nouvelles moléculesExemple des antagonistes des récepteurs de l’endoth éline 1 (2)Découverte du bosentan (I)

1. Criblage à haut débit de plusieurs milliers de composés chimiques (chimiothèque)

Critère : inhibition de la liaison de l’ET-1 à des préparations membranaires de placenta humain

Criblage à haut débit: technique permettant d’identifier dans les chimiothèques les molécules qui agissent par un certain mécanisme d’action.

Chimiothèque: banque de données de molécules (ou librairie) de plusieurs dizaines à plusieurs millions de composés chimiques.

65

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.4 Processus de criblage (screening) et de sélecti on des nouvelles moléculesExemple des antagonistes des récepteurs de l’endoth éline 1 (3)

Découverte du bosentan (II)

Clozel M et al. Nature 1993

1. Criblage à haut débit de plusieurs milliers de composés chimiques (chimiothèque)

Critère : inhibition de la liaison de 125I- ET-1 à des préparations membranaires de placenta humain

2. Résultat : identification d’une classe de pyrimidyl sulfonamides

Sulfonamide - S(=O)2-NH2= groupe sulfonyl - S(=O)2+ groupe amine NH2

N

N

noyau pyrimidyle

66

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.4 Processus de criblage (screening) et de sélecti on des nouvelles moléculesExemple des antagonistes des récepteurs de l’endoth éline 1 (4)

Découverte du bosentan (III)

Clozel M et al. Nature 1993

2. Résultat : identification d’une classe de pyrimidylsulfonamides (cf cours plus haut)

3. Modifications structurales par synthèse chimique

4. Sélection in vitro d’un puissant inhibiteur de la liaison de l’ET-1 à son récepteur, dépourvu de propriétés hypoglycémiantes, le Ro 46-2005

N

N

NH

O

O2S

OHN

N

t-Bu

OMe

Ro 46-2005, BosentanPrix Galien 2002

67

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.4 Processus de criblage (screening) et de sélecti on des nouvelles moléculesExemple des antagonistes des récepteurs de l’endoth éline 1 (5)

Découverte du bosentan (IV )

4. Sélection in vitro d’un puissant inhibiteur de la liaison de l’ET-1 à son récepteur dépourvu de propriétés hypoglycémiantes, le Ro 46-2005

Interaction normale entre le récepteur de l’ET-1 et son ligand

R ET-1Effet R ET-1Effet Ant.

Interaction bloquée par un antagonistedu récepteur de l’ET-1

68

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

2. Découverte de nouvelles molécules : les différent es stratégies

2.4 Processus de criblage (screening) et de sélecti on des nouvelles moléculesExemple des antagonistes des récepteurs de l’endoth éline 1 (6)

Découverte du bosentan (V )

4. Sélection in vitro d’un puissant inhibiteur de la liaison de l’ET-1 à son récepteur dépourvu de propriétés hypoglycémiantes, le Ro 46-2005

5. Validation in vitro (anneau d’aorte de rat) d’une réponse fonctionnelle: vasoconstriction induite par ET-1 � notion d’antagonisme compétitif du R ET-A

6. Validation in vivo: Baisse de la pression artéri elle , après administration par voie I.V. (singe déplété en sel), dose-dépendante

Preuve de concept: Le bosentan un puissant vasodilatateur systémique ag issant par antagonisme sélectif de l’ET-1, administrable p ar voie orale

Application à l’HyperTension Artérielle Pulmonaire (H TAP) pour ses propriétés anti-vasoconstrictrices, mais aussi anti-inflammatoires et anti-prolifératives

69

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

3. Résumé

70

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

3. Résumé

Insuffisance coronaire (ICo)

GMPcTrinitrine ®TrinitrinePar hasard

Hypertension artérielle (HTA)

Insuffisance cardiaque

Enzyme de conversion de l’angiotensine I

Lopril ®CaptoprilModélisation moléculaire

AsthmeRécepteur beta-2 adrénergique

Ventoline ®SalbutamolUtilisation de modèles (I)

HTA et insuffisance cardiaque

Co-transporteurs ioniques

Lasilix ®Esidrex ®

FurosémideHydrochlorothiazide

Molécule déjaexistante

ICo et prévention cardiovasculaire

COXAspirine ®Acide acétylsalicylique

Données empiriques

Hypertension artérielle

pulmonaire

Insuffisance coronaire

Maladie

Récepteur de l’endothéline

Récepteur beta-1 adrénergique

Cible

Tracleer ®

Avlocardyl ®

Médicament

Bosentan

Propranolol

DCI

Criblage de nouvelles molécules

Utilisation de modèles (II)

Type de découverte

DCI: Dénomination Commune Internationale

71

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

Produits naturels

Observations fortuitesHasard

Données empiriquesEffets indésirables

BiotechnologieProcessus physiologique

Modélisation moléculaireCible / ligand naturel

ScreeningCriblage de chimiothèques

Principe actif 1ère génération

Molécule active

Voies d’approches

Résumé

72

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

Produits naturelsPrincipe actif2ème génération

Nouvelle tête de série

R.S.A.ChimieObservations fortuites

HasardDonnées empiriquesEffets indésirables

BiotechnologieProcessus physiologique

Modélisation moléculaireCible / ligand naturel

ScreeningCriblage de chimiothèques

Principe actif 1ère génération

Molécule active

Voies d’approches Méthodes d’optimisation(pharmacomodulation)

Modélisation moléculaire

Cible / molécule active

Résumé

73

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

Produits naturelsNoradrénaline

Molécule active

Voies d’approches

Résumé

Isoprénaline

Principe actif 1ère génération

74

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

Produits naturels

Observations fortuitesHasard : nitroglycérine

Molécule active

Voies d’approches

Résumé

Trinitrine

Principe actif 1ère génération

75

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

Observations fortuitesHasard

Données empiriques : écorce de saule Molécule

active

Voies d’approches

Résumé

Aspirine

Produits naturels

Principe actif 1ère génération

76

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

Observations fortuitesHasard

Données empiriques Effets indésirables :

sulfamides antibactériensMolécule

active

Voies d’approches

Résumé

Salamide(sulfamide diurétique)

Produits naturels

Principe actif 1ère génération

77

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

BiotechnologieProcessus physiologique

Molécule active

Voies d’approches

Résumé

Produits naturels

Observations fortuitesHasard

Données empiriques Effets indésirables Principe actif

1ère génération

Anticorps (cf item 7, UE6)

78

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

BiotechnologieProcessus physiologique

ScreeningCriblage de chimiothèques :

colorants azoïques

Molécule active

Voies d’approches

Résumé

Produits naturels

Observations fortuitesHasard

Données empiriques Effets indésirables

Sulfanilamide(sulfamide antibactérien)

Principe actif 1ère génération

79

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

BiotechnologieProcessus physiologique

Modélisation moléculaireCible / ligand naturel

ECA / téprotide

ScreeningCriblage de chimiothèques

Molécule active

Voies d’approches

Résumé

Produits naturels

Observations fortuitesHasard

Données empiriques Effets indésirables

Captopril(IEC)

Principe actif 1ère génération

80

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

Produits naturelsPrincipe actif2ème génération

R.S.A.Chimie

Observations fortuitesHasard

Données empiriquesEffets indésirables

BiotechnologieProcessus physiologique

Modélisation moléculaireCible / ligand naturel

ScreeningCriblage de chimiothèques

Principe actif 1ère génération

Molécule active

Voies d’approches Méthodes d’optimisation(pharmacomodulation)

Résumé

HydrochlorothiazideFurosémide

Salamide(sulfamide diurétique)

81

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

Produits naturelsPrincipe actif2ème génération

Nouvelle tête de série

R.S.A.Chimie

Observations fortuitesHasard

Données empiriquesEffets indésirables

BiotechnologieProcessus physiologique

Modélisation moléculaireCible / ligand naturel

ScreeningCriblage de chimiothèques

Principe actif 1ère génération

Molécule active

Voies d’approches Méthodes d’optimisation(pharmacomodulation)

Résumé

Propranolol(ββββ-Bloquant)

Salbutamol(agoniste β2β2β2β2)

Isoprénaline R.S.A.Chimie

82

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

Produits naturelsPrincipe actif2ème génération

Observations fortuitesHasard

Données empiriquesEffets indésirables

BiotechnologieProcessus physiologique

Modélisation moléculaireCible / ligand naturel

ScreeningCriblage de chimiothèques

Principe actif 1ère génération

Molécule active

Voies d’approches Méthodes d’optimisation(pharmacomodulation)

Modélisation moléculaire

Cible / molécule active

Résumé

IEC 2ème

génération

Captopril

83

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

Produits naturelsIsoprénaline Principe actif

2ème génération

Nouvelle tête de série

R.S.A.ChimieObservations fortuites

Hasard : TrinitrineDonnées empiriques : AspirineEffets indésirables: Salamide

BiotechnologieProcessus physiologique

Modélisation moléculaireCible / ligand naturel : Captopril

ScreeningCriblage de chimiothèques :

Sulfanilamide

Principe actif 1ère génération

Molécule active

Voies d’approches Méthodes d’optimisation(pharmacomodulation)

Modélisation moléculaire

Cible / molécule active

Résumé

HydrochlorothiazideFurosémideSalbutamolPropranolol

IEC de 2ème génération

84

Conception du Médicament : identification d’une mol écule à visée thérapeutique

FIN