UE3 - Cours n°1

UE3 - Pharmacologie (Bases moléculaires et tissulaires des traitements)

Pr. Philippe LECHAT

28/02/2019 de 15h30 à 17h30

Ronéotypeur: Margaux Rioublanc

Ronéoficheur: Niousha Rezai

UE3 - Cours n°1

Introduction sur le médicament Définitions, classification, principes de pharmocodynamie et

mécanismes

Le cours a été modifié par rapport à l’année dernière. Le professeur a accepté de relire la ronéo.

Le professeur P. Lechat a développé une application « DocaMED » qui est gratuite et accessible à tous les étudiants sur smartphone. Après avoir rentré l’adresse mail universitaire de la forme « pré[email protected] », une clé d’accès est envoyée à cette même adresse.

UE3 Cours 1 Page ! sur !1 14

SOMMAIRE

I. Définitions utiles : médicaments, génériques, dénomination etc… A. Pharmacologie et notions associées B. Produits de santé C. Médicaments II. Classes de médicaments et classifications A. Catégories de médicaments B. Dénominations et présentation des médicaments C. Classes des médicaments et classifications III. Développement des médicaments A. Le développement du médicament débute par la pharmacologie préclinique: B. Les phases de développement clinique IV. Autorisation de mise sur le marché V. Prise en charge par l’assurance maladie et détermination du prix des médicaments VI. Conditions de prescription et délivrance des médicaments A. Prescription médicale obligatoire (PMO) B. Prescription médicale facultative (PMF) C. Médicaments à prescription restreinte VII. Mécanismes d’action des médicaments: La Pharmacodynamie A. Mécanismes d’action des médicaments et cibles 1. Type substitutif 2. Interaction avec le métabolisme d’une substance endogène 3. Interaction avec les cibles d’une substance endogène 4. Interaction avec les canaux membranaires ou des systèmes de transports ioniques membranaires B. Effet pharmacologique est différent de l’effet thérapeutique C. Caractérisation pharmacodynamique préclinique d’un nouveau médicament VIII. Interaction avec les récepteurs (agonistes/antagonistes)

A. Etude de l’affinité de cette substance pour son site d’action (analyse de la liaison ligand – récepteur) B. Etude qualitative et quantitative de l’effet pharmacologique (courbe dose – réponse) C. Etude de la sélectivité de la molécule D. Variabilité de la réponse pharmaco dynamique


I- Définitions

A. Pharmacologie et notions associées

Pharmacologie La science des effets et du devenir dans l’organisme des médicaments (≠ pharmacie —> fabrication et dispensation des médicaments)

Pharmacodynamie Actions du médicament sur l’organisme

PharmacocinétiqueActions de l’organisme sur le médicament —> devenir du médicament dans l’organisme (ADME : Absorption, distribution, Métabolisme et Elimination). C’est une science de la pharmacologie.

Pharmacologie expérimentale

Chez l’animal

Pharmacologie clinique Chez l’homme

Pharmacoépidémiologie Etude des effets des médicaments utilisés à grande échelle par les patients : s’est développée récemment

Pharmacoéconomie Coûts des médicaments au sein du système de santé

+ Pharmacovigilance et Pharmacogénétique


B. Produits de santé

Le marché vétérinaire est considérable

�

C. Médicaments

Définition par le code de santé publique

Article L.5111-1 « On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l’homme ou chez l’animal ou pouvant leur être administrée, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique »

2 définitions du médicament: 1. Par présentation: Un produit est un médicament lorsqu’il est décrit ou

recommandé expressément comme possédant des propriétés curatives et préventives (sans qu’il soit besoin de rechercher si le produit les possède vraiment) Ex : Un produit revendiquant de calmer la douleur (quelle que soit sa composition)

2. Par fonction: Substances administrées à l’homme en vue d’établir un diagnostic médical, ou en vue de restaurer, corriger ou modifier ses fonctions organiques ayant des effets thérapeutiques reconnus (= possède des propriétés pharmacologiques) Ex : Aspirine : Inhibitrice de la synthèse de prostaglandines intervenant dans les mécanismes de l’inflammation et de la douleur

Définition/limites

NE SONT PAS DES MÉDICAMENTS: les cosmétiques les produits de tatouage les biocides (désinfectants de surface) les compléments alimentaires les dispositifs médicaux (sans médicaments associés) les produits avec des statuts particuliers : les produits sanguins labiles (sang, plaquettes, plasma sauf plasma SD) les produits thérapeutiques annexes

Implications de l’attribution du statut de

médicament pour un produit ou une substance

Un médicament pour être commercialisé et utilisé doit avoir une autorisation de mise sur le marché (AMM) délivrée par une autorité compétente nationale ou européenne ce qui nécessite:

• La soumission d’un dossier d’AMM à une autorité compétente (agence nationale ou européenne)

• La mise sur le marché est sous la responsabilité du « titulaire de l’AMM » et sous la surveillance des « autorités compétentes » (ANSM/EMA)

• Soumis à des conditions de prescription et délivrance

Composition du médicament

substance(s) active(s) + excipients • Substance(s) active(s):

– Composant (élément) du médicament qui possède l’ effet pharmacologique

– Origine végétale ou animale – Origine chimique ou biologique: cultures cellulaires, plantes,

animaux, biotechnologie ou génie génétique – 1 ou plusieurs substances actives possibles – On parle de fraction thérapeutique pour désigner la partie

chimiquement active (principe actif) de la substance dite active (notamment pour les sels, Ex: chlorhydrate de clopidogrel, la fraction thérapeutique est le clopidogrel = même DCI pour les différents sels)

• Excipients:

– Donnent au médicament: forme utilisable, consistance, stabilité, stérilité, conservation, goût, couleur

– Exemples: Amidon, sucre, gélatine, graisse, huile, eau, alcool


II- Classes de médicaments et classifications

A. Catégories de médicaments

Médicaments génériques

Une spécialité générique d’une spécialité de référence est celle qui a la même composition qualitative et quantitative en substances actives (même fraction thérapeutique pour les sels), la même forme pharmaceutique et dont la bioéquivalence (= devenir dans l’organisme de la fraction thérapeutique de la substance active) avec la spécialité de référence (médicament princeps) est démontrée par les études de biodisponibilité appropriées. Les excipients, la forme, la couleur des comprimés/gélules peuvent être différents

Médicaments biologiques

Médicament dont la substance active est produite à partir d’une source biologique ou en est extraite. La détermination de sa qualité nécessite une combinaison d’essais physiques, chimiques et biologiques, ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle.

Médicament bio-similaire

Tout médicament biologique de composition qualitative et quantitative en substance active similaire par rapport à un médicament biologique de référence (princeps) et de même forme pharmaceutique mais qui ne remplit pas les conditions d’une spécialité de générique : Car « minimes » différences liées à la variabilité de la matière première et aux procédés de fabrication et nécessitant que soient produites des données pre-cliniques et cliniques supplémentaires pour établir une équivalence thérapeutique

Formes galéniques des médicaments

Solides: comprimés, dragées, capsules, poudres, suppositoires, gélules Semi-solides: pommades, pâtes, crèmes, gels Liquides: teintures, perfusions, gouttes, solutions en ampoules, sirops, sprays Gazeuses: inhalations

B. Dénominations et présentations des médicaments

On distingue 3 dénominations:

1. Nom chimique de la substance active

Il correspond à la formule chimique de la substance active: acide acétyl salicylique Nomenclature de l’IUPAC: International Union of Pure and applied Chemistry nomenclature

2. La dénomination commune internationale

(DCI) de la substance active

Concerne la substance active ou sa fraction thérapeutique pour les sels. Elle est attribuée par l’OMS sur demande du détenteur des brevets: aspirine, ipilimumab, amoxicilline, clopidogrel

3. Nom de spécialité = nom commercial

Aspegic ®, Kardegic ®(proposé par le laboratoire pharmaceutique), Clamoxyl, Yervoy, Plavix Le nom complet de spécialité comporte un nom de «fantaisie», la forme d’administration et un dosage Ex = Aspegic ® 500mg cp, Clamoxyl ® 500 mg cp, Yervoy ® 5mg/ml Solution à diluer, Plavix ® 75 mg comprimé pelliculé Une spécialité = un nom complet = une AMM (autorisation de mise sur le marché)

Il existe plusieurs présentations possibles d’une même spécialité (donc pour une même AMM) = par ex nombres différents de comprimés par boites (boites de 8 cps, boite de 16 cps etc...) = 1 code CIP / présentation —> Présentation en « vrac » (flacon de x comprimés) ou unitaire (blisters)

C. Classes de médicaments et classification

Classes thérapeutiques Antalgique, anti-inflammatoire, cancérologie, cardiologie et angiologie, dermatologie …

C. Classes de médicaments et classification


Classes pharmacologiques (sous-

classe)

Exemple pour les anti-infectieux: antibiotiques, anti-parasitaires, anti-viraux, anti-fongiques, antiseptiques

Classification ATC de l’OMS (Anatomique,

Thérapeutique, Chimique)

Les médicaments sont divisés en plusieurs sous-groupes selon l’organe ou le système sur lequel ils agissent et selon leurs propriétés : chimiques, pharmacologiques, thérapeutiques. Les médicaments sont classés en groupes dans 5 niveaux différents : o Le 1er niveau de classification selon l’organe ou le système sur lequel ils agissent est constitué de 14 groupes: - A : Appareil digestif et métabolisme - B : Sang et organes hématopoïétiques - C : Système Cardio-vasculaire - D : Dermatologie - G : Système Génito-urinaire et hormones sexuelles - H : Préparations systémiques hormonales à l’exception des hormones sexuelles

et de l’insuline - J : Anti-infectieux à usage systémique - L : Antinéoplasiques et agents immunomodulateurs - M : Système musculo-squelettique - N: Système nerveux - P: Produits anti-parsitaires, insecticides et révulsifs - R: Système respiratoire - S: Organes sensoriels - V: Divers o Chaque groupe du 1er niveau est subdivisé au 2ème niveau en sous-groupes thérapeutiques o chaque groupe du 2ème niveau est subdivisé au 3ème niveau en sous-groupes pharmacologiques o Chaque groupe du 3ème niveau est subdivisé au 4ème niveau en groupes chimiques o Chaque groupe du 4ème niveau est subdivisé au 5ème niveau en substances chimiques

Exemple: Mode de classification ATC pour les

médicaments en dermatologie

D – Dermatologie D01- Antifungiques en dermatologie D01A – Antifungiques pour administration topique (cutanée) D01AC – Dérivés imidazolés D01AC15 - Fluconazole

Immunosuppresseurs et maladies rhumatismales

inflammatoires

C. Classes de médicaments et classificationC. Classes de médicaments et classification

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! Les images ci-contre ne sont pas à apprendre


III- Développement du médicament

A. Le développement du médicament débute par la pharmacologie préclinique:

- Détermination d’une cible (récepteurs, enzymes) puis screening par binding

- Pharmacologie expérimentale sur cellules, organes isolés et animaux

- Pharmacocinétique sur 3 espèces

- Toxicologie : aigue/chronique, mutagenèse (génotoxicité), cancérogénèse, fonctions de reproduction : brevet de composition ou d’utilisation

B. Les phases de développement clinique:

La demande d’AMM

Phase I

- Ordre de grandeur des doses TOLÉRÉS

- Déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques

- Sains volontaires

- Patients si la substance testée ne peut être administrée chez une sujet sain

- Petits effectifs de sujets sains volontaires (20-50 à peu près)

- Administration unique répétées doses croissantes

- Etudes pharmacocinétiques - Identification des métabolites - Etudes voies d’administration

Phase II

- Relation dose-effet du produit sur un petit nombre de patients (interêt thérapeutique)

- Preuve de concept de l’effet thérapeutique

- Déterminer les paramètres pharmacocinétiques sur les patients

- Administration chez des patients

- Comparaison de plusieurs doses (3 à 10 doses)

- Petits groupes de patients homogènes - Durée 2 ans, bien déterminer les doses

actives choisies - Décision de « Go-no-go » à la fin de

cette phase

Phase III

- Démonstration de l’efficacité et de la tolérance du produit dans les conditions d’utilisation les plus larges

- = « essais thérapeutiques »

- Représentatif des patients à traiter

- Gold standard : essai randomisé en double aveugle, comparant le médicament au placebo ou au traitement de référence

- Effectifs grands représentatifs

La demande d’AMM


V. Prise en charge par l’Assurance Maladie et détermination du prix des médicaments

La commission de transparence HAS (Haute Autorité de Santé) évalue du SMR (Service médical rendu) qui reflète l’amplitude du bénéfice thérapeutique et qui est un indicateur de prise en charge par l’AM. La position du médicament par rapport aux autres est évaluée et on lui attribue un niveau d’ASMR (Amélioration du Service Médical Rendu) allant de 1 à 5.

Le taux de remboursement est décidé par la sécurité sociale (0-15-30-65%). Pour les affections longue durée, le taux de remboursement est de 100%. Le prix est déterminé par la CEPS. (Comité économique des produits de santé).

Le total des dépenses de médicaments en France par an est 38,8 milliards d’Euros (TTC) et seulement 27 milliards sont remboursés par l’Assurance Maladie. Le reste est pris en charge soit par la complémentaire santé soit il reste à charge des consommateurs.

IV. AMM

La demande d’AMM est une procédure européenne (EMA)/centralisée ou nationale (ANSM) Le dossier traite de la qualité pharmaceutique, de l’efficacité ainsi que de la sécurité du médicament. L’AMM est obtenue pour une spécialité pharmaceutique (avec un dosage et une présentation): - Indications thérapeutiques - Modalités d’administration (doses, rythme d’administration, durée du traitement, …) - Précautions d’emploi - Contre-indications - Effets indésirables Toutes ces informations sont présentes dans le RCP (Résumé des caractéristiques du produit) qui est composé de 12 rubriques: - 1 à 3 : Dénomination, Composition, forme pharmaceutique - 4 : Données cliniques

4.1 : Indications 4.2 : Posologie et modalités d’administration 4.3 : Contre-indications 4.4 :Précautions d’emploi 4.5 : Interactions médicamenteuses et autres interactions 4.6 : Impact sur la fertilité, la grossesse, l’alaitement 4.7 : Impact sur la conduite automobile et l’utilisation des machines 4.8 : Effets indésirables - 5: Propriétés pharmacodynamiques, pharmacocinétiques

- 6: Données pharmaceutiques (liste des excipients, incompatibilités, durée de conservation, emballage, risque environnemental)

- 7-10: Données administratives : Titulaire d’AMM, date d’AMM - 11-12: Rubriques spécifique au circuit des médicaments radio-pharmaceutiques (stockage,

administration, élimination) L’AMM est délivrée pour un médicament lorsque la balance bénéfice risque est favorable dans une indication donnée visant une population définie de patients avec des conditions d’administration et délivrance bien déterminées. La balance bénéfice risque n’est donc plus garantie hors de ces conditions.

Phase IV

- Surveillance Post AMM - Evaluation du bénéfice thérapeutique en situation d’utilisation du médicament à grande échelle :

qualité de vie, morbi-mortalité, comparaison avec d’autres substances, association avec d’autres édicaments, études chez certaines populations, recherche d’autres indications

- Evaluation du bon usage du médicament, des effets indésirables rares +++

Cas particul

iers

1. L’autorisation temporaire d’utilisation (ATU) délivrée pour des pathologies graves ou rares, en l’absence d’alternative thérapeutique (médicament ou autre) appropriée et disponible en France, et lorsque le rapport bénéfice/risque du médicament est présumé positif. L’ATU peut être nominative ou de cohorte.

2. Les médicaments génériques: il s’agit d’une spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs et la même forme pharmaceutique que la spécialité de référence. Les médicaments génériques ne nécessitent pas d’études pharmaco-toxico-cliniques mais simplement une bioéquivalence. Ils portent le nom de la DCI + la marque ou le nom du fabriquant.

La demande d’AMMLa demande d’AMM


VI. Conditions de prescription et délivrance des médicaments La prescription est réalisée par les médecins et la délivrance par les pharmaciens.

A. Prescription médicale obligatoire

(PMO)

La PMO concerne les médicaments contenant une substance active inscrite par l’ANSM sur la liste des substances « vénéneuses ». Il existe 3 listes de médicaments: la liste I, II et la liste des stupéfiants (= liste de l’OMS) avec des conditions spécifiques de prescription

Liste Types de médicaments

Médecin, durée de prescription

Pharmacien, délivrance Quantité délivrée

Liste I Cadre rouge sur le conditionnement

Ordonnance simple, non renouvelée sauf mention contraire (X

fois)

Délivrance non renouvelable (sauf mention contraire)

Par fraction de 30 jours au maximum

Liste II Cadre vert sur le conditionnement

Ordonnance simple, renouvelée sauf

mention contraire

Délivrance renouvelée limitée à

12 mois

Par fraction de 30 jours au max sauf

exceptions (contraceptifs: 3

mois)

Stupéfiants Cadre rouge sur le conditionnement

De 7 à 28 jours selon substance et forme sur une ordonnance

sécurisée

De 7 à 28 jours selon substance et forme

De 7 à 28 jours selon la prescription

B. Prescription médicale facultative (PMF)

La PMF relève du domaine de l’automédication. L’achat du médicament a lieu en pharmacie mais la délivrance par le pharmacien ne nécessite pas une ordonnance médicale. Ces médicaments ne sont pas remboursés par l’Assurance maladie.

La PMF concerne les médicaments en accès libre en pharmacie (OTC= over the counter). Une liste de médicaments dits « officinaux » dont l’achat peut se faire sans conseils du pharmacien a été établie par le ministère de la santé. Ces médicaments sont vendus en supermarché dans certains pays européens.

Les médicaments achetés sur internet sont également à prescription médicale facultative: Attention —> il n’y a aucune garantie de qualité de ces produits

C. Médicaments à prescription restreinte

- Les médicaments réservés à l’usage hospitalier. La prescription et la délivrance ont lieu à l’hôpital (patients hospitalisés): biothérapies, chimiothérapies …

- Les médicaments à prescription initiale hospitalière. Le renouvellement peut être effectué par tout médecin et les médicaments sont disponibles en pharmacie de ville: Alzheimer, médicaments du VIH …

- La prescription peut être restreinte à certains spécialistes - Les médicaments d’exception qui sont coûteux et délivrés en ville. Ils figurent

sur une liste du ministère et se prescrivent sur une ordonnance spécifique. Certains sont des indications de l’AMM et sont par conséquent remboursés.

- Rétrocession hospitalière par les PUI (Pharmacie à Usage Intérieur) autorisées —> inscription sur une liste de rétrocession par le ministère sur proposition de l’ANSM : médicaments dérivés du sang, médicaments orphelins, anticancéreux injectables, médicaments du VIH et Hépatites B et C

Délivrance des médicaments par les

pharmacies

Pharmacies de ville - Prescription obligatoire et facultative - Médicaments en accès direct

Pharmacies hospitalières = Pharmacie à usage intérieur (PUI)

- Pour les patients hospitalisés - Rétrocession pour les patients en ambulatoire


VII. Mécanismes d’action des médicaments: La Pharmacodynamie Le fait de mieux connaître les mécanismes physiopathologiques en cause dans les différentes maladies et les mécanismes d’action des médicaments permet: 1. Une amélioration des modalités d’administration 2. Mieux prévenir la survenue d’effets indésirables 3. Ouvrir les voies du développement des nouveaux médicaments

A. Mécanismes d’action des médicaments et cibles

Définition Exemples

1. Type substitutif- Remplacement d’une

substance nécessaire à l’organisme

- Défaut de synthèse : Insuline chez un patient diabétique ou dopamine chez un parkinsonien

- Défaut d’apport: Vit D pour le rachitisme ou Vit B12 pour l’anémie de Biermer

- Défaut physiologique de synthèse: oestrogènes après la ménopause

2. Interaction avec le métabolisme d’une substance endogène

- Blocage ou stimulation de la synthèse ou de la dégradation d’une substance endogène

IEC = inhibiteur de l’enzyme de conversion —> inhibition de la synthèse d’angiotensine II à partir d’angiotensine I Statines = inhibition de la synthèse de cholestérol par inhibition de l’HMG-CoA réductase Anticoagulants oraux= blocage du cycle d’oxyda-réduction de la vitamine K par inhibition de la Vit K réductase

3. Interaction avec les cibles d’une substance

endogène

- Développement des médicaments agonistes et antagonistes du récepteur membranaire

- Substance endogène —> récepteur membranaire

- Antagonistes des récepteurs H1 (=antihistaminiques) et H2 de l’histamine (=anti sécrétoires gastriques)

- Agonistes des récepteurs aux enképhalines = morphiniques

- Blocage de la transmission neuro musculaire (=curares)

4. Interaction avec les canaux membranaires ou

des systèmes de transports ioniques

membranaires

- Inhibition de certains systèmes de transports (protéines permettent le transport des ions et des petites molécules à travers les membranes cellulaires)

- Anti-arythmiques et blocage des canaux sodiques et potassiques

- Inhibiteurs de la pompe à protons gastrique = inhibition de la H+/K+ ATPase —> omeprazole

- Inhibition de la NA+/K+ ATPase —> digoxine

5. Interaction avec des agents pathogènes

- Bactéries, virus, parasites, champignons

- Inhibition de la synthèse d’un constituant indispensable à leur développement et survie

- Action sur des cibles spécifiques de ces agents (récepteurs, enzyme)

- Inhibition de la synthèse de la membrane bactérienne (= beta-lactamines)

- Inhibition du cycle de maturation du plasmodium falciparum (= quinine)

- Inhibition de la transcriptase inverse du virus HIV

B. Effet pharmacologique ≠ effet thérapeutique

- Interaction du médicament avec son site d’action va entraîner un système de transduction de la signalisation intracellulaire :

Effet pharmacologique (cellule, organe isolé, organisme entier) —> effet thérapeutique EX: antiagrégants plaquettaires: inhibition in vitro de l’agrégation plaquettaire (effet pharmacologique) et diminution du risque de thrombose et d’embolie artérielle (effet thérapeutique)


VIII. Interaction avec les récepteurs (agonistes/antagonistes)

3. Intérêt de la détermination du Kd (ou

Ki)

- Un ligand (agoniste ou antagoniste) aura le même Kd (ou Ki) pour un type donné de récepteur quelle que soit sa localisation

- Comparaison d'affinité de ligands différents pour un même récepteur - Comparaison d'affinité pour un même ligand vis-à-vis de différents récepteurs - Classification des récepteurs et des ligands - Développement des médicaments en fonction des cibles thérapeutiques

�

B. Etude qualitative et quantitative de l’effet pharmacologique (courbe dose – réponse)

Relation concentration-effet

- Hyperbolique ou sigmoïde (en coordonnée logarithmique) - La puissance d’une substance est caractérisée par sa CE50 (ou DE50) - L’efficacité est mesurée par son Emax = activité intrinsèque - α = 1 : agoniste entier, α<1 = agoniste partiel - Coefficient 1<γ<3 = forme de la courbe (la pente)

Amplification de la réponse avec fixation d’un agoniste

- Couplage à plusieurs effecteurs, seconds messagers, protéines kinases - Pour un agoniste entier CE50<Kd, pour un agoniste faible CE50 proche Ks

B. Etude qualitative et quantitative de l’effet pharmacologique (courbe dose – réponse)


Caractérisation de la pharmocodynamie pré-clinique d’un nouveau médicament

A. Etude de l’affinité de cette substance pour son site d’action (analyse de la liaison ligand – récepteur)

La liaison au récepteur est spécifique et saturable, elle déclenche ou bloque un effet biologique ≠ sites non spécifiques ex: albumine plasmatique. La liaison peut être réversible selon le modèle de la loi d’action de masse ou elle peut être irréversible.

1. Méthode de saturation Annotations: L= ligand, R= récepteur, RL= complexe ligand-récepteur, K+1= constante de vitesse d’association, K-1= constante de vitesse de dissociation

Préparation de membranes: la quantité de membrane est fixe et on ajoute un ligand marqué Loi d’action de masse : à l’équilibre les quantités formées et dissociées /unité de temps sont égales Kd : l’affinité du récepteur pour un ligand (= concentration de ligand donnant 50% d’occupation des récepteurs), en effet dans ce cas (R)= RL —> (L) = Kd

(L)(R) / (LR) = K-1/K+1 = Kd = constante de dissociation Seuls le ligand et le complexe L-R sont déterminés expérimentalement

2. Méthode de déplacement - L'affinité de ligands non marqués pour leur récepteur peut-être appréciée en quantifiant leur capacité de déplacement d'un ligand marqué, au préalablement fixé au même récepteur

L’effet thérapeutique dépend de l’antagoniste compétitif et du niveau de blocage des effets de l’agoniste endogène au cours du temps. Remarques: Pour un antagoniste, on ne peut pas déterminer de CE50 mais on peut déterminer son Kd (ou Ki), on peut aussi déterminer une Cl50 pour un effet donné.Généralement Cl50 > Ki (Kd de l’antagoniste). En effet, il est nécessaire d’occuper un pourcentage important de récepteurs pour bloquer l’effet induit par un agoniste. Rappel: pour un agoniste Kd > CE50 Voir les diapos du prof pour voir les différentes courbes en détail.

Définition antagoniste

- Substance qui se lie à un récepteur spécifique sans provoquer d’effet, peut bloquer l’action du médiateur endogène en s’opposant à la liaison du médiateur à son récepteur

- Antagonisme compétitif : sur le même site que le médiateur endogène - Antagonisme non compétitif : se lie sur un autre site du récepteur - Pas d’effet propre alors pour étudier l’effet de l’antagoniste, courbes dose-

réponse de l’agoniste avec des concentrations croissantes d’antagoniste

Détermination de la puissance d’un antagoniste

- Kd ou Ki (50% d’occupation des récepteurs) : doublement des doses de l’agoniste pour obtenir le même effet

- Utilisation du pA2 = cologarithme de la concentration de l’antagoniste avec doublement des doses de l’agoniste pour obtenir le même niveau d’effet

Antagonisme fonctionnel ou physiologique

- 2 agonistes se fixent sur des récepteurs distincts et exercent des effets opposés (glucocorticoïdes: augmente la glycémie/insuline: diminue la glycémie)

Antagonisme chimique - Interaction chimique de l’agoniste avec l’antagoniste indépendamment de toute interaction avec le récepteur (ex:protamine se fixe sur l’héparine)

B. Etude qualitative et quantitative de l’effet pharmacologique (courbe dose – réponse)B. Etude qualitative et quantitative de l’effet pharmacologique (courbe dose – réponse)

C. Etude de la sélectivité de la molécule

Notion de sélectivité d’un ligand

- Sélectivité de liaison : présente une affinité plus élevée pour le récepteur par rapport à d'autres récepteurs (plus faible Kd)

- Sélectivité de l’effet : induit un effet donné (à une dose ou concentration plus faible que les autres effets engendrés par cette même substance), par la stimulation d'autres récepteurs

- L’effet de la sélectivité qui dépend de la fixation sélective sur un récepteur disparaît par définition avec l’augmentation des doses ou concentrations

- La sélectivité est une effet spécifique, une action ciblée et limitée à un mécanisme biologique précis

Sélectivité de liaison - Le ligand est sélectif pour R1 vis à vis de R2 si KD1/KD2 >100

Sélectivité de l’effet- Médicament sélectif de E1 vis à vis de E2 si DE50(E2)/DE50(E1) >100 - Effets bénéfiques peuvent s’observer dans un intervalle donné de doses alors

que d’autres effets qui pourront être indésirables s’observeront à des doses de concentrations différentes

Sélectivité d’action

- La sélectivité a un intérêt en pharmacologie et en thérapeutique - Evite certains effets indésirables (ex : beta bloquant sélectifs des récepteurs B1

adrénergiques et préservation de l ’effet bronchorelaxant induit par stimulation des récepteurs B2)

Efficacité = concentrations efficaces au site d’action

- Limite inférieure = inefficacité - Limite supérieure = effet maximal atteint ou non en fonction des effets

indésirables - Augmentation de la dose —> augmentation d’effet et de sa durée

C. Etude de la sélectivité de la molécule


Marge thérapeutique

- Intègre 2 éléments : la dose induisant les effets indésirables (EI) et la dose induisant les effets thérapeutiques (ET)

- Marge thérapeutique = dose EI/ dose ET (faible =2, grande= 10) ex: anticoagulants, digitaliques, lithium, théophylline, aminosides - Nécessité d'ajustements rigoureux de la dose si MT faible : surveillance du

traitement, dosages sanguins du médicament, détection des sujets à risque (métaboliseurs lents, insuffisants rénaux, hépatiques)

C. Etude de la sélectivité de la molécule C. Etude de la sélectivité de la molécule

D. Variabilité de la réponse pharmaco dynamique

Effets pharmaco varient d’un individu à l’autre et

chez le même individu indépendamment de la

dose

- Patients hypo ou hyper actifs - Variabilité liée à :

– Etat physiologique (grossesse,…) ou pathologique (IH, IR…) – Aux interactions médicamenteuses – Sensibilité réceptorielle individuelle d’origine génétique ou non – Aux mutations et polymorphismes génétiques des cibles des

médicaments et des enzymes de leur métabolisme – Aux effets propres des médicaments: tolérance, hypersensibilisation,

dépendance

Mécanismes d’adaptation à l’administration chronique

des médicaments

- La prise d’un médicament perturbe un équilibre qui amène l’organisme à s’adapter our s’opposer aux perturbations.

- Réduction effets thérapeutiques avec plusieurs mécanismes régulateurs : Au niveau de l’organisme entier = régulation neuro-hormonale Au niveau des récepteurs : phénomène d’hyper ou de désensibilisation Augmentation de durée proportionnelle à la demi-vie d’élimination : à chaque fois que l'on double la dose du médicament administré, l'effet se prolonge d'une durée équivalente à la demi-vie plasmatique du médicament

Désensibilisation « down regulation »

- Atténuation de la réponse induite par un agoniste - Diminution du nombre de récepteurs, découplage fonctionnel - Désensibilisation homologue = induite par l’agoniste - Désensibilisation hétérologue = induite par un agoniste d’un autre récepteur

Hypersensibilisation « up regulation »

- Induite par le traitement chronique par un antagoniste - Augmentation du nombre de récepteurs - Phénomène de rebond à l’arrêt du traitement (ex : beta bloquant)


Dédicaces: Niousha: - À Clak, la voix de la non-raison, et nos soirées de dalleuses et à Ludi que je suis fière d’avoir fait arrêter de

fumer (t’as parlé j’ai parlé, à défaut de retrouver tes t-shirts en fin de soirée, je te ramène bientôt le badge 2 mois blg) ou les 2 meufs sans qui la primante fragile que j’étais n’aurait pas survécu à la P1

- À Acyl, le mec sobre le plus barge que j’ai rencontré et le meilleur pilote de fin de soirée - À Marie-A (mariam) qui me met de bonne humeur en toutes circonstances <3 - À ma binôme de P1 et coloc qui vit avec mon bordel - À la Mediteam et à « l’équipe » avec qui tout est toujours carré, big up particulier à mon binôme Naël (ramènes

la coupe à la maison bg), et désespères pas Paulo on va essayer de pas brûler MS ce semestre - À l’augmentation de 19 centimes du smic horaire qui nous rince clairement - À la moquette de MS Bichat (paix à son âme) qui ressemble de plus en plus à celle de la pério - À la langue française pour qui les ronéos ont été un coup dur - Et enfin à ma co-stagiaire et co-ronéotypeuse MRB qui a réussi à rendre excitant 1 mois de prise de tension et

qui a su ramener le haricot dans les situations les plus extrêmes MRB: - A tout notre petit groupe De capes aRgentées, big uP à Tous j’vous love <3 - A tous les petits culs des pompoms, et les danseuses pro DCB - A mes co-stagiaires et vive le Zocco - A ma co-ronéotypeuses et nos fous-rires du stage inf, Vive les haricots - Vive Shane aussi +++


UE3 - Cours n°1

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