www.CovidReference.com

Bernd Sebastian KampsChristian Hoffmann

covidreference.com

COVIDreference

tur

| 202

0.3

tur | 2020.3

Bernd Sebastian Kamps Christian Hoffmann COVID Reference

www.CovidReference.com Baskı 2020.3

Yüklenen: 17 May 2020

Çevirmen: Zekeriya Temircan

Füsun Ferda Erdoğan

Editörler, yazarlar, yayıncılar ve çevirmenler bu el kitabını gerçekleştirmek için kamu kurumlarından veya özel

şirketlerden destek almamıştır.

Bernd Sebastian Kamps Christian Hoffmann

COVID Reference www.CovidReference.com

Baskı2020.3

Steinhäuser Verlag

4 |

Bernd Sebastian Kamps, M.D. www.Amedeo.com Christian Hoffmann, M.D. Infektionsmedizinisches Centrum Hamburg MVZ PartG (ICH) ICH Stadtmitte Glockengiesserwall 1 20095 Hamburg researchgate.net/profile/Christian_Hoffmann8 Feragat COVID tıbbı yeni ve hızla değişen bir alandır. CovidReference.com'un editörleri ve yazarları, yayın tarihinden itibaren doğru ve eksiksiz bilgi sağlamak için her türlü çabayı göstermiştir. Bununla birlikte, tıp biliminde, COVID önleme ve politikasında meydana gelen hızlı değişiklikler ve insan hatası olasılığı gözönüne alındığında, bu metin teknik yanlışlıklar, tipografik veya diğer hatalar içerebilir. Okuyucuların uygulanmasına devam edilen her bir ilaç için, donönerilerini, uygulama yöntemini ve süresini ve kontrendikasyonları doğrulamak üzere test veritabanlarına (fda.gov,vb.) ileveten, üreticiler tarafından sağlanan ürün bilgilerini kontrol etmeleri önerilir. Hasta için en iyi tedavi yöntemini ve kullanılacak ilaçların dozajlarını belirlemek, deneyimli ve hasta hakkında yeterli bilgiye sahip olan hekimin (ve de son sınıf öğrencilerinin) sorumluluğudur. Burada yer alan bilgiler "olduğugibi" ve her hangi bir tür güvence sağlamaksızın sunulmaktadır. Steinhäuser Verlag dahil olmak üzere bu siteye katkı sağlayanlar, buradan edinilen bilgilerin kullanımından dolayı elde edilen sonuçlardan ya da herhangi bir hata veya ihmalden sorumlu değildir. Önemli: Bu mevcut kitap yalnızca eğitim amacıyla tasarlanmıştır ve de tıbbi ve güncel tarihsel tavsiye veya profesyonel hizmet sunma amacı gütmez. Profesyonel bakımın yerini tutmaz. Bu siteyi kullanan sağlık personeli olmayan kişilerin, kişisel tıbbi bakım konusunda bir doktora danışmaları tavsiye edilir. Bir sağlık sorununuz veya olduğuna dair şüpheniz varsa sağlık uzmanınıza danışın. Buçalışma, hem kısmı hem de bütün olarak telif hakkı ile korunmaktadır. © 2020 by Steinhäuser Verlag ISBN: 978-3-942687-47-8 CR_TR 2020.3.02 – Yüklenen:17 May 2020

| 5

Önsöz Salgının başlangıcında sonra ki geçen iki aylık zaman diliminde, Türkiye’de zorunlu olmayan faaliyetler durdurulmuştur. Yerinde yapılan bu davranış ve vaka sayılarındakı iyimser grafik, iki ay sonra Türkiye’de salgını hemen hemen kontrol altına alındığını gösteriyor. Türkiye’de ki genel halk sağlığı sisteminin güçlü ve kaliteli oluşundan dolayı, vaka sayısında önemli derecede düşüş elde edilerek, düşük ölüm oranları görülmektedir. 11 Mart da başlayan ilk vakadan sonra yapılan yerinde uygulamalar ve kısıtlamalar ile (Aşama 2) bugün artık salgın kontrol altına alınmış gibi görünmekle beraber, hükümet yaşlıların ve çocukların sokağa çıkma kısıtlamalarını gevşetme, şehirlerarası giriş-çıkış yasaklarını kaldırma, birçok işyeri ve benzer yerlerin kısmı açılmasına izin vermek gibi bir çok normalleşme adımları atmaktadır. Her ne kadar bunlar yapılsada, eski normal anlayışının artık olmayacağı ifade edilmektedir. Yapılan değişikliklerin kuşkusuz getireceği sonuçlar şimdiden tam kestirilememektedir. Yaz aylarının gelmesi salgını nasıl etkileyecegi ise diğer bir merak konusu. Virüsün sıcakdan etkilenip etkilenmemesi durumu, ikinci dalga görülme endişeleri gibi belirsizliğini koruyan bir çok konu mevcut. Tüm bu bilinmeyenler içinde, daha bir çok şey zamanla tecrübe edilerek ortaya çıkacak gibi görünmektedir. Yaklaşan kollektif bağışıklığın eşiğinde birbirimizi kucaklayacağımız günlere daha çok zaman var gibi görünmektedir. Yaşanılan tecrübelerden ve elde edilen verilerden öğrenildi ki, SARS-CoV-2 enfeksiyonu organları etkileyen, sadece pnömoniye neden olmayan, vücutda bir çok yıkıcı tahribata sebeb olan çok tehlikeli bir hastalıktır. Bilim dünyası bu virüsün kalıcı hasarları hakkında hala çok az şey biliyor. Bununla beraber, tüm dünyada aşı çalışmaları hızla devam ederken, yapılan açıklamalar aşının kısa vadede olmayacağı yönündedir. 1940'larda penisilin, 1990'larda HIV proteaz inhibitörleri ve hepatit C'ye karşı doğrudan etkili antiviraller gibi tedavide kullanılan mucize ilaçlarımız malesef bu virus için şimdilik bulunmamaktadır. Verilen mücadelede, halk

6 | CovidReference.com/tr

sağlığı önlemlerinin enfeksiyonu önlemek adına ne kadar önemli ve etkili strateji olduğu görülmektedir. COVID-19 ile mücadelede hala koca açık bir denizdeyiz, her cevap bu konuda on yeni soru üretiyor ve biz sadece başlangıçtayız.

Bernd Sebastian Kamps ve Christian Hoffmann 21 Nisan 2020

İlk baskının önsözü On yedi yıl önce, salgının ortasında, devam eden SARS draması hakkında kısa bir tıbbi metin yazmaya, bilimsel verileri sunmaya ve gerçek zamanlı güncellemeler sağlamaya karar verdik. 6 ayda üç baskı yayınladıktan sonra, bilimsel bir dergi SARS Referansımızın (www.SARSReference.com) “süslü” olmadığı ancak “bol miktarda bilgi” sunmuş olduğuna kanaat getirmişti. Ocak 2020'nin ortalarında yeni koronavirüs salgınının farkına vardığımızda, derhal milenyum egzersizimizi tekrarlamanın zamanının geldiğini hissettik. Her ne kadar SARS-CoV-2 Çin'de kontrol altına alınmış görünse de, salgın batıya doğru hızla ilerliyor. Sadece haftalar önce imkansız bir başarı gibi görünen - sıkı karantina önlemlerini uygulamak ve milyonlarca insanı izole etmek – şimdi birçok ülkede bir gerçeklik halidir. Tüm dünyadaki insanlar, II.Dünya Savaşı'ndan buyana gelişen, en yıkıcı olay karşısında yeni yaşam tarzlarına uyum sağlamak ve adapte olmak zorunda kalacaklar. Mevcut durumun yeni bir tür ders kitabı gerektirdiğine inanıyoruz. İnsanlık, genellikle ciddi ve ölümcül olan, bilinmeyen ve tehdit edici bir hastalık ile karşı karşıyadır. Sağlık sistemleri hem kilitlenmis hem bunalmış durumda. Kanıtlanmış bir tedavi yok ve yakın zamanda aşı da olmayacaktır. 1918'de ki grip salgını yüzünden böyle bir durum yaşanmamıştı.

| 7

Her gün yayınlanan düzinelerce bilimsel makale, yüzlerce çalışma, planlanmış veya hali hazırda yolda olan haberlerle sosyal medyadaki söylentiler, ve sahte haberler ile harmanlanan sosyal medya ile başa çıkmada açık, temiz bir kafanın çok önemli olduğuna inanıyoruz. Bilimsel literatürün ve bilimsel verilerin taranması için sıkıcı çalışmalar yapılmalıdır – bir İsviçre saati gibi düzenli ve sürekli. Önümüzdeki aylarda, COVID Reference haftalık olarak güncellemeler sunacak ve bilimsel verileri mümkün olduğunca tutarlı bir şekilde anlatacaktır. BilimScience Magazine. Zevkli olmasada.

Bernd Sebastian Kamps ve Christian Hoffmann 29 Mart 2020

8 | CovidReference.com/tr

| 9

Katkıda Bulunan Yazarlar

Thomas Kamradt, M.D. Professor of Immunology President, German Society of Immunology Institute of Immunology University Hospital Jena Leutragraben 3 D – 07743 Jena linkedin.com/in/thomas-kamradt-93816ba5/ Jennifer Neubert, M.D. Department of Pediatric Oncology, Hematology and Clinical Immunology Center for Child and Adolescent Health Medical Faculty Heinrich-Heine-University Düsseldorf Tim Niehues, M.D. Centre for Child and Adolescent Health Helios Klinikum Krefeld Lutherplatz 40 D – 47805 Krefeld https://www.researchgate.net/profile/Tim_Niehues

10 | CovidReference.com/tr

Uluslararası Görev Gücü Tüm ortak çalışanlar gönüllüdür

Español Anisha Gualani Gualani (Spanish) Medical student, Universidad de Sevilla-US

Jesús García-Rosales Delgado (Spanish) Medical student, Universidad de Sevilla-US

Italiano

Alberto Desogus (Italian) Emeritus oncologist, Oncological Hospital, Cagliari

Stefano Lazzari (Italian) M.D., Specialist in Public Health and Preventive Medicine International Consultant in Global Health Former WHO Director

Português

Joana Catarina Ferreira Da Silva (Portuguese) Medical student, University of Lisbon

Sara Mateus Mahomed (Portuguese) Medical student, University of Lisbon

| 11

Français

Bruno Giroux (French) M. D., Paris

Georges Mion (French) Professor, M.D., Service d’anesthésie réanimation, Hôpital Cochin Paris

Türkçe Zekeriya Temircan (Turkish) Ph.D. in Health/Clinic Psychology Neuropsychology Department Turkey

Füsun Ferda Erdoğan (Turkish) Professor, Erciyes University Neurology Department/ Pediatric Neurology Gevher Nesibe Genom and Stem Cell Institute Neuroscience Department Turkey

Tiếng Việt Khanh Phan Nguyen Quoc (Vietnamese) M.D., Oxford University Clinical Research Unit

Nam Ha Xuan (Vietnamese) Medical student, Hue University of Medicine and Pharmacy

Kim Le Thi Anh (Vietnamese) Medical student, School of Medicine and Pharmacy, Vietnam National University Hanoi

12 | CovidReference.com/tr

Deutsch Ulf Lüdeke (German) www.Sardinienintim.com

Kurgu Attilio Baghino Cover

|13

İçerik

0. Top 10 17

1. Süreç 19

2. Epidemiyoloji 45 Bulaşma 45 Hastane yayılımı 47 Kan Nakli 48 Uzun Süreli Bakım Tesisleri 49 Salgın 51 Kısıtlama sonuçları 53 Ülkeler ve Kıtalar 57 Kısıtlamalardan Çıkış 65 “COVID Geçişi” 67 İkinci Dalga 68 Bilim 70 References 70

3. Viroloji 77 Taksonomi 78 Kökeni ve Ana Yuvası 79 Virüsün stabilitesi ve bulaşması 80 Hücre Tropizmi 82 Spike Proteini Ve Hücre Girişi 83 RNA'ya Bağlı RNA Polimeraz (Rdrp) 87 Diğer Önemli Yayınlar 87

14 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

4. Immünoloji 89 Koruyucu antikorlar 89 Hücresel bağışıklık yanıtı 90 Bir aşı arayışı 90 Görünüm 98 References 99

5. Teşhis Testleri ve Prosedürleri 103 Teşhis 103 Radyoloji 114 References 118

6. Klinik sunum 125 Kuluçka süresi 125 Belirtiler 126 Laboratuvar bulguları 131 Radyolojik bulgular 134 Asemptomatik vakalar 134 Klinik sınıflandırma 135 Sonuç 136 Görünüm 146 References 146

|15

7. Tedavi Yöntemleri 155 Viral RNA sentezinin inhibitörleri 156 Antiviral giriş inhibitörleri 162 İmmünomodülatörler ve diğer bağışıklık tedavileri 166 Görünüm 171 References 173

8. Şiddetli COVID-19 183

9. Komorbiditeler 187

10. Çocuk Sağlığı 191 Çocuklarda SARS-CoV-2 enfeksiyonu 191 Çocuklarda COVID-19 epidemiyolojisi 193 Doğal seyir ve komplikasyonlar için risk faktörleri 194 Patofizyoloji ve immünopatoloji 194 Bulaşma 196 Teşhis ve sınıflandırma 197 Yönetim 200 References 208

16 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Top 10 | 17

Türkçe baskı 03

0. Top 10 Lütfen www.CovidReference.com/Top10Papers adresini işaretleyin ve COVID-19 ile ilgili Günlük En İyi 10 Bildiri için saat 19: 00'da (CEST) gelin. Her alıntı kısa bir yorum ve tam metin makalesinin bir bağlantı ile birlikte gelir.

18 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Süreç | 19

Türkçe baskı 03

1. Süreç

12 Aralık Perşembe Wuhan'da bulunan sağlık yetkilileri viral pnömonili hastaları araştırmaya başlar. Araştırmada keşfederler ki, hastaların ortak yönleri Huanan Deniz Ürünleri Toptan Satış Pazarı'nı ziyaret etmeleridir. Bu market kümes hayvanları, yarasalar, yılanlar ve diğer vahşi hayvanların satıldığı bir merkez olarak bilinmektedir.

30 Aralık 2019 Pazartesi Wuhan'dan 34 yaşındaki bir göz doktoru olan Li Wenliang (en.wikipedia.org/wiki/Li_Wenliang),Aralık ayının sonunda, We Chat adlı programda diğer doctor arkadaşlarını uyaran bir mesajla kendi çalıştığı hastanede yeni bir hastalığın bulunduğunu bildirir.Yedi hastanın SARS'a benzer semptomları olduğunu ve karantinaya alındığını iletir. Li, arkadaşlarından ailelerini bilgilendirmelerini ve meslektaşlarının da koruyucu ekipman giymelerini tavsiye eder.

31 Aralık 2019 Salı Wuhan polisi, sekiz kişi hakkında yeni bir bulaşıcı hastalık salgını hakkında söylentiler yaydığı için soruşturma başlattıklarını duyurur (bkz. 30 Aralık). Wuhan Belediye Sağlık Komisyonu, viral pnömonisi olan 27 hasta bulunduğuna ve de hepsinin Huanan Deniz Ürünleri Toptancı Pazarı'na maruz kaldığı yönünde bir rapor sunar. Yedi kişi ağır derecede hastadır. Vakaların klinik semptomları genellikle ateş, birkaç hastada nefes darlığı ve akciğer grafilerinde bilateral akciğer infiltratif lezyonları şeklindedir. Raporda “hastalığın önlenebilir ve kontrol edilebilir” olduğu yazılır. DSÖ bilgilendirilir.

20 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

1 OcakPerşembe Huanan Deniz Ürünleri Toptan Satış Pazarı kapatılır.

3 Ocak Cuma LiWenliang, “yanlış söylentiler yaydığı” için Wuhan'daki yerel bir kamu güvenlik bürosuna çağrılır. Kendisine zorla “yanlış yorumlarda” bulunduğunu ve “toplumsal düzeni bozmuş” olduğunu kabul ettiği bir belgeimzalattırılır.Li, hastalığı daha fazla tartışmamaya hemfikir olduğuna ilişkin bir beyanat imzalar. Weibo sosyal ağında Wuhan polisi, "online platformlarda dedikoduları yayan ve paylaşan" ve "toplumu olumsuz yönde etkileyen" kişilere karşı yasal işlem başlattıklarını duyurur. Ertesi gün,devlet televizyonu CCTV tarafından bu bilgi paylaşlır. CCTV, “yanlış söylentiler yaymakla” suçlanan sekiz kişinin doktor olduğunu belirtmez.

5 Ocak Pazar DSÖ, etiyolojisi bilinmeyen 44 zatüre hastasının Çin'deki ulusal makamlar tarafından bildirildiği konusunda uyarıda bulunur. Bildirilen 44 vakanın 11'i ağır hasta iken geri kalan 33 hasta stabil durumdadır. https://www.who.int/csr/don/05-january-2020-pneumonia-of-unkown-cause-china/en/

7 Ocak Salı Çinli yetkililer Wuhan'daki hastalardan yeni bir koronavirüs (CoV) belirlediklerini duyurur (17 günden sonra yayımlanmamış: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001017). Koronavirüsler, memelilerde ve kuşlarda hastalıklara neden olan bir grup virüstür. İnsanlarda, en yaygın koronavirüsler (HCoV-229E, -NL63, -OC43 ve -HKU1) insan popülasyonunda sürekli dolaşır; başlıca kışın ve erken ilkbahar dönemlerinde, bazen ateş ve boğaz ağrısı ile ilişkili

Süreç | 21

Türkçe baskı 03

soğuk algınlıklarına neden olurlar. Bu virüsler, enfekte insanlar öksürdüğünde ya da hapşırdığında üretilen damlacıkları teneffüs ederek veya bu damlacıkların bulunduğu bir yüzeye dokunduktan sonra yüze temas ile yayılır.

12 Ocak Pazar Yeni koronavirüsün genetik sekansı WHO'nun kullanımına sunulur. Farklı ülkelerdeki laboratuvarlar tanı amaçlı spesifik PCR testleri üretmeye başlarlar. (Çin hükümeti, virüsün kişiden kişiye kolayca geçtiğine dair açık bir kanıt bulunmadığını bildirmektedir.) Li Wenliang (bkz. 30 Aralık) öksürmeye başladıktaniki gün sonra hastaneye kaldırılır. Daha sonra COVID teşhisi konulacaktır.

13 Ocak Pazartesi Tayland, Çin dışındaki ilk vakayı duyurur; bu hasta Wuhan’ndan gelmiş olan bir kadındır. Japonya, Nepal, Fransa, Avustralya, Malezya, Singapur, Güney Kore, Vietnam, Tayvan ve Tayland, takip eden 10 gün içeriside vakalar bildirmiştir.

18 Ocak Cumartesi Tıbbi Literatür Kılavuzu Amedeo (www.amedeo.com), Imai ve diğerleri tarafından hazırlanmış ve ImperialCollegeLondon tarafından yayınlanmış olan, “Çin’nin Wuhan Kentinde Toplam Potansiyel Yeni Koronavirüs Vakalarını Tahmin Etmek” (Estimatingthepotential total number of novelCoronaviruscases in Wuhan City, China) adlı bir araştırmaya50.000'den fazla abonenin dikkatini çeker. Yazarlar, “Wuhan Şehrindeki toplam 1.723 2019-nCoV vakasının(% 95 CI: 427 - 4.471) başlangıç semptomlarının 12 Ocak 2020'ye kadar bulunduğunu tahmin etmektedir. Resmi olarak, 16 Ocak'a kadar sadece 41 vaka bildirilmiştir.

22 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

20 Ocak Pazartesi Çin, üç ölüm ve 200'den fazla enfeksiyon bildirir. Vakalar şimdi Hubei eyaleti (Pekin, Şangay ve Shenzhen) dışında da teşhis edilmektedir. Asya ülkeleri, havaalanlarında Çin'in yüksek riskli bölgelerinden gelen seferler için zorunlu taramalar yapmaya başlar.

23 Ocak Perşembe Cesur ve benzeri görülmemiş bir hareketle Çin hükümeti on milyonlarca insanı karantinaya alır. İnsanlık tarihinde daha önce bununla kıyaslanabilir herhangi bir şey yapılmamıştır. Kimse ne kadar verimli olacağını bilmemektedir. Yeni Ay Yılı için (25 Ocak'tan başlayan) tüm etkinlikler iptal edilir. DSÖ, salgının Çin dışında yayıldığına dair “herhangi bir kanıt” bulunmadığı gerekçesiyle uluslararası acil bir kaygıya henüz mahal bulunmadığını bildirir.

24 Ocak Cuma Dokuz ülkede en az 830 vaka teşhis edilir: Çin, Japonya, Tayland, Güney Kore, Singapur, Vietnam, Tayvan, Nepal ve Amerika Birleşik Devletleri. Zhu ve diğerleri, hem MERS-CoV hem de SARS-CoV'dan farklı yeni bir koronavirüsün izolasyonu hakkında kapsamlı raporlarını yayınlarlar(tam metin: https://doi.org/10.1056/ NEJM oa2001017). Klinik örneklerde viral RNA'yı saptamak için hassas analizleri tanımlarlar. Wang ve diğerleri, 41 hastanın klinik özelliklerini yayınlarlar (tam metin: doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30185-9). Chan ve diğerleri, 2019 yeni koronavirüs ile ilişkili, insandan insana bulaşmayı belirten ailesel bir pnömoni kümesini açıklarlar (tam metin: doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30154-9).

Süreç | 23

Türkçe baskı 03

25 Ocak Cumartesi Çin hükümeti, Hubei'deki daha fazla şehre seyahat kısıtlamaları getirir. Karantinadan etkilenen kişi sayısı toplam 56 milyondur. Hong Kong acil durum ilan eder. Yeni yıl kutlamaları iptal edilir ve Çin anakarasına bağlantılar kısıtlanır.

30 Ocak Perşembe DSÖ, koronavirüsü küresel bir acil durum ilan eder. Bu arada Çin, 7,711 vaka ve 170 ölüm bildirir. Virüs artık tüm Çin eyaletlerine yayılmıştır.

31 Ocak Cuma LiWenliang, Wuhan polis karakolu ile (bkz. 3 Ocak) olan deneyimini sosyal medyada bir uyarı mektubu ile yayınlar. Yayınladığı bu mektup sosyal medyada büyük ilgi çeker.Hindistan, Filipinler, Rusya, İspanya, İsveç, İngiltere, Avustralya, Kanada, Japonya, Singapur, ABD, BAE ve Vietnam ilk vakalarını onaylar.

2 Şubat Pazar Çin dışındaki ilk ölüm, Wuhanlı Çinli bir adam, Filipinler'de rapor edilir. İki gün sonra Hong Kong'da bir ölüm bildirilir.

6 Şubat Perşembe Koronavirüs ile ilgili alarmı vermeye çalıştığı için cezalandırılan LiWenliang ölür. Ölümü öfke, keder ve ifade özgürlüğüne ilişkin talepler için bir patlamaya yol açar: https://www.theguardian.com/global-development/2020/feb/07/coronavirus-chinese-rage-death-whistleblower-doctor-li- Wenliang.

24 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

7 Şubat Cuma Hong Kong, karantina kurallarını ihlal eden herkes için hapis cezası uygulayacaktır.

10 Şubat Pazartesi Amedeo, daha sonra Amedeo COVID-19 olarak adlandırılacak olan haftalık Koronavirus literatür hizmetini başlatır.

11 Şubat Salı Çin'de kitlesel karantina önlemlerinin alınmasından itibaren üç haftadan daha kısa bir süre içerisinde, bildirilen günlük vaka sayısı düşmeye başlar. DSÖ, yeni bulaşıcı hastalığın COVID-19 (Koronavirus hastalığı 2019) olarak adlandırılacağını duyurur.

12 Şubat Çarşamba Japonya'nın Yokohama şehrinde limanda bulunan Diamond Princess gemisinde, gemide bulunan 175 kişiye virüs bulaşmıştır. İlerleyen günlerde ve haftalarda, gemide neredeyse 700 kişi enfekte olacaktır.

19 Şubat Çarşamba İran, korona virüsten iki ölüm bildirir. Milano'daki San Siro stadyumunda Bergamo'dan Atalanta futbol takımı, Valencia'ya karşı oynadığı Şampiyonlar Ligi maçını, 4-1’lik bir skor ile, İtalya'dan 44.000(İspanya'dan 2.000) taraftarın önünde kazanır. Bergamo'dan Milano'ya toplu taşıma ve geri dönüşler,saatlerce süren tezahüratlar ve de sayısız sayıdaki barlardaki kutlamalar bazı gözlemciler tarafından bir koronavirüs 'biyolojik bombası' olarak değerlendirilir.

Süreç | 25

Türkçe baskı 03

20 Şubat Perşembe 30 yaşlarındaki bir hasta Codogno Hastanesi'ndeki (Lodi, Lombardiya, İtalya) yoğun bakım ünitesine (YBÜ) alınarak SARS-CoV-2 testinin pozitif olduğu bildirilir. Önümüzdeki 24 saat içinde, rapor edilen vakaların sayısı Codogno hastasına veya önceden tanımlanmış pozitif vakalara bağlantı olmadan 36'ya çıkacaktır. Bu İtalyan salgınının başlangıcıdır. jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763188

23 Şubat Pazar Venedik Karnavalı erkenden kapatılır ve sporetkinlikleri en çok etkilenen İtalyan bölgelerinde askıya alınır.

24 Şubat Pazartesi Fransa, Bahreyn, Irak, Kuveyt, Afganistan ve Umman ilk vakalarını bildirir.

25 Şubat Salı Çinli ve 25 uluslararası ve uzmandan oluşan ortak bir heyetin raporu kamu oyuna sunulur. Heyet Çin’in birkaç farklı bölgesine gitmiştir. En önemlibulgular, Çinsalgınının 23 Ocak ile 2 Şubat arasında zirve yaptığı ve düzlüğe ulaştığı,ve daha sonra da gittikçe gerilediğidir (Tablo 1). https://www.who.int/publications-detail/report-of-the-who-china-joint-mission-on-coronavirus-disease-2019-(covid-19) Bu, Çin hükümeti tarafından zorunlu ve agresif bir şekilde uygulanan karantinanın kadar doğru bir karar olduğunun ilk işaretidir. Ne yazıkki, 2003 yılında SARS salgınını yaşamamış olan Avrupa ülkeleri, Çin örneğini takip etmeyerek çok önemli ölçüde zaman kaybetmiştir.

26 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Şekil 1. Çin'de COVID-19 vakaları, Ocak / Şubat 2020.Tüm Çin için, semptom başlangıcı ve ‚0 Şubat 2020 tarihinde labaratuar tarafından doğrulanmış olan tüm COVID-19 vakalarına ilişkin salgın eğrileri. Report ofthe WHO-China Joint Mission on CoronavirusDisease 2019 (COVID-19)‘dan uyarlanmıştır. 16-24 Şubat 2020. https://www.who.int/publications-detail/report-of-the-who-china-joint-mission-on-coronavirus-disease-2019-(covid-19)

26 Şubat Çarşamba Yeniden seçilme şansının düşmesinden korkan bir başkan, korona virüs pandemisinden gelen tehdidi küçümseyerek, Twitter üzerinden şu mesajı yayınlar : “Düşük Oranlar Sahte Haberler ... Karonavirüsü [sic] mümkün olduğunca kötü göstermek üzere, mümkünse marketleri panikletmek için ellerinden gelen herşeyi yapıyorlar." https://www.bmj.com/content/368/bmj.m941 İki gün sonra, aynı kişi sihri çağırır : “Yokolacak. Bir gün, bir mucizegibi, yokolacak.”

28 Şubat Cuma 24-27 Şubat tarihleri arasında İtalya dışında teşhis edilen Avrupa vakalarına hızlı bir bakış, 54 kişiden 31'inin (%57) yakın zamanda Kuzey İtalya'ya gittiğini ortaya koyar. Epidemiyologlar, alışılmadık

Süreç | 27

Türkçe baskı 03

bir durumun geliştiğini hemen farkeder ve İtalyan hükümetini bilgilendirir.

7 Mart Cumartesi Resmi veriler, Çin’in ihracatının yılın ilk iki ayında yüzde 17,2 oranında düştüğünü gösterir.

8 Mart Pazar Başbakan Giuseppe Conte liderliğindeki İtalyan hükümeti, ilk yerli İtalyan COVID-19 vakasının tespitinden sadece iki buçuk hafta sonra, ilk Avrupa kısıtlama uygulamasında bulunmaktan dolayı krediyi hakediyor. İlk olarak, Lombardiya eyaletindeki 16 milyon kişiye ve kuzeydeki diğer 14 bölgeye katı karantina önlemleri uygulandı. İki gün sonra, Conte bu önlemleri 60 milyon nüfuslu tüm İtalya’ya genişleterek, İtalyan topraklarını bir “güvenlik bölgesi” ilan eder. Tüm nüfusa, “geçerli iş veya ailevi nedenler” haricinde evlerinde kalmaları söylenir. Okullar kapatılır.

9 Mart Pazartesi İran, ülkedeki korona virüs salgını nedeniyle 70.000 mahkumu serbest bırakır.

10 Mart Salı Xi Jinping, Wuhan şehrini gezer ve COVID-19'a karşı verilen savaşta provizyonel bir zafer kazanıldığını iddia eder. Şehirdeki geçici 16 hastanenin son ikisi kapatılır.

11 Mart Çarşamba DSÖ, korona virüs salgını pandemi olarak ilan eder. Anaokullarından üniversitelere kadar, Madrid ve çevresindeki tüm okullar iki hafta boyunca kapatılır.

28 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

12 Mart Perşembe İtalya, marketler ve eczaneler dışındaki tüm dükkanları kapatır. İspanya'da, Igualada'da (Barselona bölgesi) ve diğer üç belediyede 70.000 kişi, en az 14 gün süreyle karantinaya alınır. İlk kez İspanya’nın tüm belediyeleri için tecrit tedbirleri uygulanmıştır. Fransa cumhurbaşkanı Emmanuel Macron, 16 Mart Pazartesi gününden itibaren kreşlerin, okulların ve üniversitelerin kapatılacağını duyurur. Macron şöyle söylüyor : “Bir prensip, eylemlerimizi tanımlamamıza rehberlik ediyor ; bu prensip başından itibaren bu krizi öngörmeye ve ardından birkaç hafta boyunca yönetmemize rehberlik ediyor ve bunu yapmaya devam etmelidir : Bu prensip bilime güven ve bilenleri dinlemektir.”. Macron’un bazı meslektaşları da dinlemeliydi.

13 Mart Cuma Eski bir AB ülkesinin başbakanı, gelecekte tekrarlanabilecek korona virüs salgınlarına bir çözüm olarak 'sürü bağışıklığı' kavramını ortaya koyuyor. Şok tedavisi :nüfusun%60'ının virüsü kapacağını kabul etmek, böylece kolektif bir bağışıklık geliştirmek ve gelecekteki koronavirüs salgınlarından kaçınmak. Rakamlar korkunç. 66 milyondan biraz daha fazla nüfusundan 40 milyona yakını enfekte olacak, 4 ila 6 milyonu ağır şekilde hastalanacak ve 2 milyonu yoğunbakım gerektirecek. Yaklaşık 400.000 Britanyalı ölecek. Başbakan, “çok daha fazla ailenin zamanından önce sevdiklerini kaybedeceğini” düşünüyor.

14 Mart Cumartesi İspanyol hükümeti tüm ülkeyi karantina altına alır ve bütün insanlara evde kalmasını söyler. Yiyecek ve ya tıbbi malzeme alımı, hastaneye gitme, iş ve ya diğer acil durumlar istisna olarak sayılabilecektir.

Süreç | 29

Türkçe baskı 03

Fransız hükümeti, gece yarısından sonra “zorunlu olmayan” halka açık alanların (barlar, restoranlar, kafeler, sinemalar, gece kulüpleri) kapatılacağını duyurur. Sadece yiyecek mağazaları, eczaneler, bankalar, tütün satıcıları ve benzin istasyonları açık kalabilecektir.

15 Mart Pazar Fransa, 47 milyon seçmeni oy vermeye çağırır. Hem hükümet hem de muhalefet liderleri belediye seçimlerini sürdürmekten yana görünmektedir. Bu, parti politikasının, ölümcül bir salgının sağlam bir şekilde yönetilmesine dair kabul edilemez müdahalesinin kitabî bir örneği midir? Gelecekteki tarihçiler araştırmak zorunda kalacaktır.

16 Mart Pazartesi Ferguson vediğerleri COVID-19 salgını sırasında olası İngiltere ve ABD sonuçları hakkında yeni bir modelleme çalışması yayınlar.Yazarlar,herhangi bir kontrol önleminin ve ya bireysel davranışta kendiliğinden değişikliklerin (olası olmayan) yokluğunda, yaklaşık 3 ay sonra mortalitede (günlük ölümlerde) bir zirvenin olmasını beklemektedir. Bu durum, ABD nüfusunun% 81'inin,yani yaklaşık 264 milyon kişinin hastalığa yakalanmasıyla sonuçlanacaktır. Bunlardan 2.2 milyonu, 70 yaş üstü Amerikalıların %4 ila%8'i dahil olmak üzere ölecektir. Daha da önemlisi, Nisan ayının ikinci haftasında kritik bakım yataklarına olan talep arzdan 30 kat daha fazla olacaktır. Model daha sonra iki yaklaşımı analiz eder :hafifletme ve baskılama. Etki hafifletme senaryosunda SARS-CoV-2, hastane sistemlerinin bozulmasını önlemek amacıyla yavaşça yayılmaya devam edecektir. Baskılama senaryosunda ise,aşırı sosyalmesafe önlemleri ve ev karantinaları virüsün yayılmasını durduracaktır. Çalışma aynı zamanda katı "Evde kal" önlemlerinin kaldırıldığı bir bakış açısı sunmaktadır. Perspektif korkunç :Salgın geri dönecektir. Fransa sıkı sınırlama önlemleri uygulamaya başlar.

30 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

17 Mart Salı San Francisco Körfez Bölgesi'ndeki yedimilyon kişiye "yerinde barınma" talimatı verilir ve "önemli faaliyetler" (yiyecek, ilaç ve diğer ihtiyaçları satın alma) dışında evlerini terk etmeleri yasaklanır. Çoğu işletme kapanır. İstisnalar :marketler, eczaneler, restoranlar (sadece paket servisi ve teslimat için), hastaneler, benzin istasyonları, bankalar.

19 Mart Perşembe Wuhan ve Hubei eyaletinde, korona virüs salgınının başlangıcından bu yana ilk kez yeni vaka görülmez. Kaliforniya Valisi Gavin Newsom, Kaliforniya nüfusunun tamamına (40 milyon kişi) “evde kalma” emri verir. Konut sakinleri evlerini sadece yiyecek satın almak, eczaneye ve ya doktora gitmek, akrabalarını ziyaret etmek, egzersiz yapmak gibi temel ihtiyaçları karşılamak için terk edebilecektir.

20 Mart Cuma İtalya 24 saatiçinde 6.000 yeni vaka ve 627 ölüm bildirir. İspanya'da, korona virüse bağlı evde karantina, suçları %50 oranında azaltmıştır. Çin, ard arda üç gün boyunca yeni bir yerel korona virüs vakası bildirmemektedir. Kısıtlamalar hafifletilir, normal yaşam devam eder. Artık tüm dünya Çin'e bakmaktadır. Virüs tekraryayılacak mıdır ? ABD'nin salgın merkezi olan New York eyaleti.(nüfus : 20 milyon), sokağa çıkma yasağı ilan eder. Sadece önemli işletmeler (marketler, paket servis ve ya teslimat servisi olan restoranlar, eczaneler ve çamaşırhaneler) açık kalacaktır. İçki mağazaları ?Önemli işletme !

Süreç | 31

Türkçe baskı 03

23 Mart Pazartesi Nihayetinde Birleşik Krallık, bir çok gözlemci için çok geç olan sınırlama önlemlerini uygulamaya koyar. Bu önlemler İtalya, İspanya ve Fransa'da olduğundan daha az katıdırlar. Alman Şansölyesi Angela Merkel, korona virüs testi pozitif olan bir kişi ile temasa geçtikten sonra kendini karantinaya alır.

24 Mart Salı İspanya'da bildirilent ümvakalardan % 12'si sağlık çalışanları arasındandır. Tokyo Olimpiyatları 2021 yılına kadar ertelenir. Hindistan ülke çapında bir sokağaçıkma yasağı emri verir. Küresel olarak, üç milyar insan artık kısıtlama altındadır.

25 Mart Çarşamba Haftalar süren sıkı sınırlama önlemlerinden sonra Çinli yetkililer Hubei eyaletindeki seyahat kısıtlamalarını kaldırır. Çin’de ikameteden kişilerin, seyahat etmekiçin,AliPay uygulamasını kullanan bir izleme sistemi tarafından sağlanan “Yeşil Kod”a ihtiyaçları olacaktır. 16 yaşındaki bir kız Paris'in güneyinde COVID-19 yüzünden ölür. Kızın önceden var olan herhangi bir hastalığı bulunmamaktadır.

26 Mart Perşembe ABD,artık dünyada en çok bilinen korona virüs vakasına sahip ülke konumuna gelmiştir. Salgını yeniden aktif hale getirme korkusuyla Çin, çoğu yabancının ülkeye girmesini yasaklar.

32 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

27 Mart Cuma Eski bir AB ülkesinin Başbakanının ve Sağlık Bakanının korona virüs için testleri pozitif testler çıkar. Lancet, COVID-19 ve NHS - “ulusal bir skandal”ı yayınlar. McMichael ve diğerlerinin yayınladığı bir çalışma,KingCounty, Washington, ABD'deki bir uzun süreli bakım tesisinde enfekte SARS-CoV-2 ile enfekte olanlar arasındaki ölüm oranının %33 olduğunu açıklar.

29 Mart Pazar TheGuardian, ABD koronavirüs inkârcılarının ellerinde kan olup olmadığını sorgulayan bir makale yayınlar. SARS-CoV-2 salgını, ABD tarihindeki en kötü istihbarat hatasıdır.

30 Mart Pazartesi ImperialCollege COVID-19 Müdahale Ekibi'ndenFlaxman S ve diğerleri, 11 Avrupa ülkesindeki enfekte olmuş insanların muhtemel gerçek oranı hakkında yeni veriler yayınlar. Modelleri, 28 Mart itibariyle İtalya ve İspanya'da sırasıyla 5.9 milyon ve 7 milyon kişinin enfekte olabileceğini göstermektedir (bkz. Çevrimiçi tablo). Almanya, Avusturya, Danimarka ve Norveç en düşük enfeksiyon oranlarına sahip olacaktır (enfekte olan nüfusun oranı). Bu veriler, İtalya'da COVID-19 enfeksiyonunun mortalitesinin%0.4 (%0.16 -%1.2) aralığında olabileceğini düşündürmektedir. Daha fazla ayrıntı için sayfa 53'e bakın. Moskova ve Lagos (21 milyon nüfus) tecrite başlar. COVID-19 krizi, bazı Doğu Avrupa siyasi liderlerinin kendilerine olağanüstü güçler vermesini sağlayacak yeni yasalar üzerinde düşünmelerine neden olur. Bir durumda, olağanüstü hâl süresinin süresiz olarak uzatıldığı bir yasa çıkarıldı.

Süreç | 33

Türkçe baskı 03

SARS-CoV-2, uçak gemisi USS Theodore Roosevelt'te yayılmaktadır. Geminin komutanı Yüzbaşı Brett Crozier, komuta zincirindeki üç amirale bir e-posta göndererek, gerekli olmayan tüm denizcileri tahliye etmesine, bilinen COVID-19 vakalarını karantinaya almasına ve gemiyi sterilize etmesine izin verilmesini önerir.Crozier dört sayfalık notunda "Savaşta değiliz. Denizcilerin ölmesine gerek yok”demektedir. Mektup medyaya sızar ve birkaç manşet oluşturur. Üç gün sonra, 2 Nisan’da, Kaptan Crozier görevinden alınacaktır. Daha sonra, yaklaşık 4.800 kişilik mürettebatın%94'ünde yapılan testler, çoğunluğunun, yaklaşık 350 kişi, asemptomatik olan yaklaşık 600 denizcinin enfekte olduğunu ortaya koyacaktır.

1 Nisan Çarşamba Birleşmiş Milletler Genel Sekreteri, korona virüs pandemisinin II. Dünya Savaşı'ndan bu yana dünyanın “en kötü krizi” olduğu konusunda uyarır.

2 Nisan Perşembe Dünya çapında bir milyondan fazla vaka bildirilmiştir. Gerçek sayı muhtemelen çok daha yüksektir (30 Mart'taki FlaxmanGazetesine bakınız). Avrupa gazeteleri, Almanya'da neden COVID-19 sebebiyle bu kadar az ölüm olduğuna dair makaleler yayınlamaktadır.

3 Nisan Cuma Bazı iktisatçılar, işsizliğin 1930'larda Büyük Buhran sırasında ulaşılan seviyeleri aşabileceği konusunda uyarıda bulunmaktadır. İyi haber: neredeyse tüm hükümetler,büyük bir ekonomik durgunluktan kaçınarak yüzbinlerce hayat kurtardıklarını bildirmektedir. İnsanlık mı insani olmuştur?

34 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

En etkili Fransız gazetesi Le Monde, salgının daha sıradan bir yan etkisine işaret eder. Kuaförlerin çalışması yasak olduğu için saç renkleri ve kesimleri bozulacaktır. Gazete, “iki ay sonra, sarışınların%90'ının Dünya'nın üzerinden kaybolacağını” öngörür.

4 Nisan Cumartesi Avrupa'da umut sinyalleri belirir. İtalya'da, yoğun bakım ünitelerinde tedavi edilen hasta sayısı, salgının başlangıcından buyana ilk kez azalmaktadır. Fransa'da 6.800 hasta yoğun bakım ünitelerinde tedavi edilmektedir. Bu hastalardan 500'den fazlası,Alsace’de ve Paris çevresi gibi sıcak salgın bölgelerinden,daha az COVID-19 vakası olan bölgelerdeki hastanelere tahliye edilmiştir. Özel olarak uyarlanmış TGV yüksek hızlı trenler ve uçaklar kullanılmıştır.

Şekil 2. İtalya'daki yoğun bakım ünitelerinde tedavi edilen hastalar. Sayı, salgının başlangıcından bu yana ilk kez, 4 Nisan'da azalır. Kaynak: Le Monde

Süreç | 35

Türkçe baskı 03

Lombardy, 5 Nisan Pazar günü itibariyle maske ve ya eşarp kullanılması gerektiğine karar verir. Süper marketler müşterilerine eldiven ve hidro alkolik jel sağlamak zorunda olacaktır. ABD ve Brezilya'daki bazı meslektaşlarıyla eşit düzeyde bilimsel muhakemenin daha az nüfusettiği bir İtalyan politikacı, Paskalya'da (12 Nisan)kiliselerin açık olmasını ister ve “tek başına bilim yeterli değildir: iyi Tanrı da gereklidir”der. Fransızların söyle diği gibiHeureuxlessimples d’esprit.

5 Nisan Pazar ABD sağlık dairesi başkanı, ülkenin gelecek hafta bir"Pearl Harbor anıyla" karşılaşacağı konusunda uyarır. ABD, COVID-19 salgınının yeni merkez üssühaline gelmiştir. Bu yazı yazıldığı esnada (5 Nisan) 300.000'den fazlavaka ve yaklaşık 10.000 ölüm bildirilmiştir. Neredeyse yarısı New York ve New Jersey'den bildirilmiştir.

7 Nisan Salı Hava kalitesi, düşen karbondioksit ve nitrojendioksit seviyeleri dolayısıyla İtalya, İngiltere ve Almanya'da iyileşir. Mevcut tecritin geriye dönük analizi, daha az astım, kalp krizi ve akciğer hastalığı vakasını ortaya çıkaracak mıdır?

8 Nisan Çarşamba Japonya olağanüstü hal ilan eder, Singapur kısmi bir kısıtlama emri verir. Wuhan'da, şehir 76 gün önce mühürlendiğinden beri,insanların ilk kez seyahat etmesine izin verilir.

9 Nisan Perşembe AB maliye bakanları, korona virüs pandemisinin Avrupae konomisi üzerindeki etkisini sınırlamak için ortak bir acil durum planı

36 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

üzerinde anlaşır. Eurogroup, salgının en çok etkilediği ülkeleri çin 500 milyar €'dan fazla bir müdahale planı üzerinde anlaşmaya varır. Hava yoluyolcuları %95'e kadar azalır. Gelecek birkaç ay içinde 700 hava yolundan kaç tanesi hayatta kalacaktır? Küresel havayolculuğunun mevcut kesintisi gelecekteki seyahat davranışlarımızı şekillendirecek midir? Salgın ABD ekonomisini mahvetmektedir. 16 milyondan fazla Amerikalı son üç hafta içinde işsizlik maaşı başvurusunda bulunmuştur.

10 Nisan Cuma Günde bir dolara COVID-19 tedavisi? İngiliz, Amerikalı ve Avustralyalı araştırmacılar, tedavi ve hasta başına gerçekten sadece 1 ila 29 dolara mal olabileceğini tahmin etmektedir. Muhakemeleri (ayrıca bkz. 161. Sayfadak Tedavi bölümü): Var olan bazı ilaçların COVID-19 tedavisinde kullanılmak üzere yeniden tanımlanması, ölüm oranının düşürülmesi ve pandeminin kontrol edilmesi açısından hayati önem taşımaktadır. Birkaç umut verici ilaç tanımlanmıştır ve küresel olarak klinik çalışmaların çeşitli aşamalarındadır. Bunlar arasında, Ebola'ya karşı başarısız olmuş bir antiviral olan remdesivir, HIV tedavisinde kullanılan bir ilaç olan lopinavir/ritonavir ve hidroksiklorokin de vardır.Yazarlar, bir tedavinin etkinliği kanıtlandığı takdirde, “uygun maliyetle hızlı ve kitlesel ölçekle ulaşabilirliğin özellikle düşük ve orta gelirli ekonomiler arasında eşitlik ve erişimin sağlanmasın açısından esastır” diye yazmışlardır. Ayrıntılı sonuçlar: Minimum tahmini üretim maliyetleri remdesivir için 0.93$/gün, favipiravir için 1.45$/gün, hidroksiklorokin için 0.08$/gün, klorokin için 0.02$/gün, azitromisin için 0.10$/gün, lopinavir/ritonaviriçin 0.22$/gün, Sofosbuvir/daclatasvir için 0.39$/gün ve pirfenidon için 1.09$/gün. Üretim maliyetleri tedavi süreci başına (10-28 gün) 0.30$ ile 31$ arasında değişmektedir.

Süreç | 37

Türkçe baskı 03

Hill A, Wang J, Levi J, Heath K, Fortunatk J. COVID-19 için yeni tedaviler üretmek için minimum maliyetler makalesi. J Virus Erad 2020. Tam metin: http://viruseradication.com/journal-details/Minimum_costs_to_manufacture_new_treatments_for_COVID-19/ İspanya COVID Kaynakçasını keşfeder. 24 saat içinde 15.000'den fazla kişi İspanyol casürümün PDF'sini indirir. Tek açıklama: Büyük birmedya platformu kitabımızın bağlantısını göstermiştir. Kimin yaptığını bilen var mı?

Şekil 3. 10 Nisan'da www.CovidReference.com için Google Analytics verileri. Biranda, çoğuİspanya'dangelen 500'den fazlakişiaynıanda web sitesiniziyaretetmekteydi. Cep telefonunuzdan gelen mesaj: “Korona virüs için pozitif biriyle temas kurdunuz.” Google ve Apple, iOS ve Android için bir korona virüs izleme sistemi oluşturduklarını açıklar.Bu ortak çaba, gönüllü bir temas izleme ağı kurmak için Bluetooth teknolojisinin kullanılmasını sağlayacaktır. Halk sağlığı otoritelerinin resmi uygulamaları, birbirine yakın olan telefonlarda tutulan verilere kapsamlı birer işi sağlayacaktır (George Orwell mezarında ters

38 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

dönüyor). Kullanıcılar COVID-19 teşhisi konulduğunu bildirirse, sistem enfekte kişiyle yakın temas halinde olduklarında insanları uyaracaktır.

11 Nisan Cuma Büyük Paris bölgesindeki (pop. - 10 milyon) 700 uzun süreli bakım tesisinden (Fransızca EHPAD, Etablissement d’Hébergement pour Personnes Agées Dépendantes) 400'den fazlasında COVID-19 vakası bulunmaktadır. İtalya'da 110 doktorun ve yarısı hemşire olan yaklaşık 30 hastane çalışanın, COVID-19'dan ölmüştür.

12 Nisan Pazar Paskalya 2020. İtalya, 25 gün içindeki en düşük sayıolan 361 yeni ölüm bildirirken, İspanya 10 gün öncesindekine göre%30'dan fazla düşüşle 603 ölüm bildirir.

Şekil 4. İtalya (kırmızı) veİspanya'da (mavi) günlük COVID-19 ölümleri. Birleşik Krallık günlük en yüksek oranı olan neredeyse 1.000 ölüm kaydeder. Bildirilen COVID-19 bağlantılı ölümlerin sayısı 10.000'i

Süreç | 39

Türkçe baskı 03

aşar. Diğerbirçokülkedeolduğugibi, bakım evlerinde ölen insanların eksik raporlanması nedeniyle gerçek sayılar biraz daha yüksek olabilir. Amerika Birleşik Devletleri'nde COVID-19 ile ilişkili ölüm sayısı 22.000'i geçerken, vaka sayısı 500.000'i aşmaktadır. New York'ta pandeminin zirveye yaklaşabileceğine dair işaretler bulunmaktadır.

13 Nisan Pazartesi COVID-19 salgını sadece Brezilya'da olmamak üzere kötü yönetimi de ortaya koyuyor. Fransız gazetesi Le Monde şunları ortaya koyuyor: gerçeğin reddi, günah keçisi arama, medyada heryerde bulunma, uyumsuz seslerin tahliyesi, siyasi yaklaşım, soyutlanma politikası ve onyıllardır karşılaşılan en büyük sağlık sorunu karşısında kısa vadeli vizyon. Suçlu? Emmanuel Macron, Fransa’nın tecritini bira yuzattığını duyurur. Sadece 11 Mayıs Pazartesi günü, kreşler, ilköğretim ve liseler kademeli olarak yeniden açılacak, ancak yükseköğrenim yapılmayacaktır. Kafe, restoranlar, oteller, sinemalar ve diğer boş zaman etkinlikleri 11 Mayıs'tan sonra kapalı kalmaya devam edecektir.

14 Nisan Salı Avusturya, kısıtlama önlemlerini gevşeten ilk Avrupa ülkesi olur. Araba ve bisiklet atölyelerini, araba yıkamacılarını, yapı malzemeler idükkanlarını, demir ve ahşap, kendin-yap ve bahçe merkezlerini (büyüklüğüne bakılmaksızın) ve 400 metrekarenin altında bir müşteri alanına sahip küçük bayilerini açar. Bu mağazalar 20 metrekare başına sadece bir müşteri olmasını sağlamalıdır. Yalnızca Viyana'da bugün 4.600 dükkanın açılmasına izin verilmektedir. Çalışma saatleri 7:40 ve 19:00 ile sınırlıdır. Gelecek haftalar ve aylar için yol haritası:

40 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

• 1 Mayıs: Tümmağazalar, alışverişmerkezleri ve kuaförleryenidenaçılacaktır (ayrıcabkz. 3 Nisangirişi, Sayfa 32).

• 15 Mayıs: Restoranlar ve otellergibidiğerhizmetler en azındanMayısortasınakadarkapalıkalacaktır.

• 15 Mayısveyasonrası: Okullardaderslerinmuhtemelolarakyenidenbaşlaması.

• Temmuz: Her türden etkinliğin (spor, müzik, tiyatro, sinemavb.) olası – ancak beklenmedik- organizasyonu.

Alış veriş yaparken ve toplu taşıma araçlarında maske takmak genel bir zorunluluk olacaktır. Uluslararası Para Fonu (IMF), 2020'de dünyanin GSYİH'sında %3'lük bir daralma öngörür. 2021'de daha da vahim bir düşüş olasılığı gözardı edilmemektedir. 1929'daki Büyük Buhran'dan bu yana görülen muhtemelen en kötü ekonomik gerileme hiçbir birkıtayı bağışlamayacaktır. Neredeyse yüz yıldır barış zamanında görülmemiş bu durgunlukta, Euro bölgesi ülkeleri, İngiltere ve ABD ülkeleri%5,9 ile%7,5 arasında bir daralma görebilecektir. Çin ekonomisinin yaklaşık%1 oranında büyümesi beklenmektedir. ABD: HKÖ (HastalıkKontrol ve ÖnlemeMerkezleri) 9.000'den fazla sağlık çalışanına COVID-19 bulaştığını ve bunlardan en az 27 kişinin öldüğünü bildirir. Ortalama yaş 42’dir ve%73'ü kadındır. Ölümler en sık 65 yaşve üzeri YBH’de meydana gelmiştir.

15 Nisan Çarşamba Ulusal Sağlık Enstitüleri,Bethesda'dan Philip Anfinrud ve Valentyn Stadnytsky, konuşma kaynaklı damlacıkların ve yörüngelerinin görselleştirildiği bir lazer ışığı saçma deneyi bildirdiler. Bir test kişisi “sağlıklı kal” dediğinde, 20 ila 500 um arasında çok sayıda damlacık ürettiğini farkederler. Aynı cümle, konuşmacının ağzının üzerindeki hafif nemli bir bez bulunurken üç kez söylendiğinde, flaş (damlacık) sayısı arka plan seviyesindekine yakın kalmaktadır.

Süreç | 41

Türkçe baskı 03

Video, halka açık alanlarda yüz maskesi takma tavsiyesini desteklemektedir. Yazarlar ayrıca,konuşmaların ses yüksekliği ile yanıp sönme sayısının (damlacıkların) arttığını keşfetmişlerdir. COVID-19 salgını içerisinde bulunan milyarlarca insan için yeni mesaj: sesinizi alçaltın! Anfinrud P, Stadnytskyi V, Bax CE, BaxA.Sesle Üretilen Oral Sıvı Damlacıklarının

Lazer Işığı Saçılması ile Görselleştirilmesi. N Engl J Med.2020 Nisan 15 PubMed: https://pubmed.gov/32294341. Tam metin: https://doi.org/10.1056/NEJMc2007800

17 Nisan Cuma Eski Brezilya Cumhurbaşkanı Luiz Inácio Lula da Silva, mevcut cumhurbaşkanının sorumsuz korona virus tutumu ileBrezilya'yı “katliama” götürdüğünü söyler. The Guardian ile yaptığı röportajda Lula, Brezilya’nın “mağara adamı” liderinin, ailelerin sevdiklerinin cesetlerini sokaklara dökmek zorunda kaldığı Ekvador'da yaşanan yıkıcı sahneleri tekrarlanma riski taşıdığını söylemektedir. 17 Nisan'da,Fransız uçak gemisi Charles-de-Gaulle'da,büyük bir salgın olduğu doğrulanır. 1760 denizci arasından 1.046 (%59) SARS-CoV-2 için pozitiftir, 500 (%28) semptom göstermektedir, 24 (%1.3) denizci hastaneye yatırılmıştır, 8'i oksijen tedavisi görmektedir ve biri yoğun bakımdadır.

18 Nisan Cumartesi İngiltere'nin en büyük bakım evitemsil organı olan Care England, 7.500 kadar sakinin COVID-19'dan ölmüş olabileceğini iddia eder. Bu iddia, hükümet tarafından tahmin edilen 1.400 ölümden daha yüksektır. İtalya'da 131 doktor COVID'den ölür. Sadece Katalonya'da, yaşlı bakım evlerindeyaklaşık 6.615 hastane profesyonelinin ve diğer 5.934 kişinin COVID-19 ile enfekte olduğundan veya teşhis edildiğinden şüphelenilmektedir.

42 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

19 Nisan Pazar

Şekil 5. Almanya (yeşil) veBirleşikKrallık'ta (siyah) günlük COVID-19 ölümleri.

20 Nisan Pazartesi Tarihte ilk kez, ABD petrolünün referans fiyatıolan West Texas Intermediate (WTI) 0$'ın altına düşer. Belirli sözleşmelerde-37 dolara (-34 avro) düşer. Bu paradoksal durum, petrol piyasasının yaklaşık iki aylık sürekli çöküşünden sonra, talebin %30 düşmesine neden olan COVID-19 pandemisinin sonucudur. Petrol kuyuları üretmeye devam ettikçe, petrolün depolanacağı yeryoktur ve yatırımcılar ondan kurtulmak için ödeme yapmaya hazırdır.

Süreç | 43

Türkçe baskı 03

Source: Pixabay Almanya’nın Oktoberfest’I iptal edilir. Halk dilinde Die Wiesnveya “çayır” olarak bilinen ikonik bira festivali, dünyanın dört bir yanından yaklaşık 6 milyon ziyaretçi çekmektedir. Bu festival, insanların geleneksel yemekleri, dansları, biraları ve kıyafetleri kutladığı uzun ahşap masalarla dolu çadırlar da iki haftadan fazla (Eylül / Ekim) devam eden bir festivaldir. Münih şehrinin kaybının yaklaşık bir milyar avro olduğu tahmin edilmektedir.

44 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Epidemiyoloji | 45

Türkçe baskı 03

2. Epidemiyoloji

Bernd Sebastian Kamps

Aralık 2019'da, Çin HalkCumhuriyeti Wuhan şehrin’denbirkaç hasta, 2003 yılındaki SARS salgınını anımsatan pnömoni ve solunum yetmezliği geliştirdi(WMHC 2019, www.SARSReference.com). Ocak 2020'nin başlarında, bronkoal ve olerlavaj sıvısı örneklerinden yeni bir virüsun çoğaltıldığı ve bunun bir beta korona virus olduğu tespit edildi (Zhou 2020). O ile bu yazının yazılması arasında (19 Nisan) geçen sürede, virus dünyanın herbir köşesine yayıldı. 2.3 milyondan fazla kişiye teşhis konuldu ve bu virüsten dolayı 160.000’den fazla kişi hayatını kaybetti. Bu bölümde şunları tartışacağız; .

• SARS-CoV-2'nin bulaşım yolları; • Doğal COVID-19 salgını ve Salgın 2.0; • Kısıtlamalar ve etkilerini ölçme; • Seçilen yerler desalgının özellikleri; • Kısıtlamalardan çıkış; • 'COVID geçişi'; • İkinci bir salgın dalgası.

Bulaşma Kişiden kişiye yayılma Korona virüslerin bulaşması hava yoluyla, fekal-oral veya fomitler yoluyla gerçekleşir. (Bir fomit, virus gibi enfeksiyözajanlarla kontamine olduğunda veya maruz kaldığında, bir hastalığı başka bir

46 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

kişiye bulaştırabilen hareketsiz objelerdir.Örneğin:asansör düğmeleri, tuvalet muslukları, vb.) SARS-CoV-2'nin esas olarak öksürme ve hapşırma ile üretilen solunum damlacıkları yoluyla kişiden kişiye temas yoluyla yayıldığı varsayılmaktadır. Diğer bulaşım yollarının epidemiyolojik olarak ne ölçüde alakalı olduğu bilinmemektedir. SARS-CoV-2'nin insandan insane bulaşabildiği haftalar içinde kanıtlanmıştır (Chan 2020, Rothe 2020). Semptom şiddetinin enfektivite için bir gösterge olup olmadığı bilinmemektedir. Asemptomatik bireyler bile virüsü bulaştırabildiği gibi, ikincil bulaşmanın önemli birkısmının hastalığın başlangıcından once meydana geldiğine inanılmaktadır (Nishiura 2020). Bununla birlikte, bir olgusunumunda, tanıdan sonra 18 güne kadar hafif hastalığı olan ve testi pozitif çıkan bir hastadan, 10’u yüksek riskli olmak üzere 16 yakın temastan herhangi bir bulaşma kanıtı yoktu (Scott 2020). SARS-CoV-2 virüsü temel üreme sayısı R yaklaşık 2.5 ile oldukça bulaşıcıdır(Chan 2020, Tang B 2020, Zhao 2020). [R, naif, enfekte olmayan bir popülasyonda bir vakanın enfeksiyöz sure boyunca üretebileceği ortalama enfeksiyon sayısını gösterir.] Ortalama inkübasyon yaklaşık 5 gündür (Li 2020, Lauer 2020). COVID-19’un seri aralığının – semptom başlangıcı olan birincil vaka ile semptom başlangıcı olan sekonder vaka arasındaki zaman süresi olarak tanımlanır- 5 ila 7.5 gün arasında olduğu tahmin edilmektedir (Cereda 2020). Fomitler meselesi hâlâ toplumsal kaygı konusudur. Bir çalışma (van Doremalen 2020), virüsün, aerosol olarak (havada) üç saate kadar, bakır üzerinde dörtsaate kadar, kartonda 24 saate kadar ve plastic ile paslanmaz çelik üzerinde iki ila üçgüne kadar tespitedilebilir olduğunu gösterdi. İmperatif düzenli ve kapsamlı el yıkama tavsiyesinin sebebi de budur. SARS-CoV-2'nin bulaşıcılığı,sıcak ve nemli koşullarda azalıyor gibi görünmemektedir (Luo 2020). Bununla birlikte, bir çalışma,

Epidemiyoloji | 47

Türkçe baskı 03

yüksek sıcaklık ve yüksek bağıl nemin COVID-19'un iletimini azaltabileceğini öne sürmektedir (Wang 2020). Salgının 2020 yazında Avrupa ve Kuzey Amerika'da geçici olarak yavaşlayıp yavaşlayamayacağı henüz belli değildir.

Hastane yayılımı Hastaneler, SARS-CoV-2 virüsünün yayılması için el verişli bir ortam gibi görünmektedir. Bazı durumlarda, enfekte hastalar tarafından hızla doldurulan ve enfekte olmamış hastalara bulaşmayı kolaylaştıran hastaneler ana COVID-19 taşıyıcıları olabilir (Nacoti 2020). Çin'deki salgının ilk 6 haftasında, sağlık çalışanları arasında 1.716 vaka nükleikasit testi ile doğrulandı ve bunların en az 5’I öldü (% 0.3) (Wu 2020). Bir çalışma, virüsün hem yoğun bakım ünitelerinde hem de genel servislerde havada ve nesne yüzeylerinde yaygın olarak dağıldığını ve bunun da sağlık personeli için potansiyel olarak yüksek bir enfeksiyon riski taşıdığını bildirmektedir. Bulaşma, yoğun bakım ünitelerinde daha fazladır. Virüs zeminlerde, bilgisayar farelerinde, çöp kutularında, hasta yatağı korkuluklarında ve hastalardan yaklaşık 4m uzakta havada bulundu (Guo 2020). Ayrıca, virus klozetve lavabo örneklerinden de izole edilmiştir ve bu da dışkıdaki viral dökülmenin potansiyel bir bulaşma yoluolabileceğini düşündürmektedir (Young 2020, Tang 2020). Fakat, bu çalışmaların çoğu sadece viral RNA'yı değerlendirmiştir. Bunun enfektif virüse dönüşüp dönüşmediği hala bilinmemektedir. Virüsün hastane yayılımı iyi belgelenmiş olmasına rağmen, uygun hastane enfeksiyon control önlemleri SARS-CoV-2'nin nozokomiyasal yayılımını önleyebilir (Chen 2020). Bu durum, 25 Aralık 2019'da Wuhan'a seyahat eden, 13 Ocak 2020'de Illinois'ye dönen ve SARS-CoV-2'yi kocasına bulaştıran 60 yaşlarındaki bir kişinin vakasında güzel birşekilde ispat edildi. Her ikisinin de aynı tesiste hastaneye yatırılmış ve yüzlerce (n = 348) sağlık çalışanı ile temas kurmuş olmasına rağmen, başka hiçkimse enfekte olmamıştır

48 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

(Ghinai 2020). Bununla birlikte, yüksek riskli bir departmanda çalışmak, daha uzun çalışma saatlerine sahip olmak ve hastalarla temasettikten sonar yetersiz el hijyeni sağlamak, sağlık çalışanlarında enfeksiyon riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir (Ran 2020). Mart 2020'deki erken salgın döneminde, Sardunya'daki 200 vakanın yaklaşık yarısı hastane ve diğer sağlık çalışanları arasındandır. Mart sonunda bildirilen vakasayılarının sırası ile İspanya’da%12’isini ve İtalya’da %8’ini sağlık çalışanları temsil ediyordu. Hastanelerde evrensel maske kullanımının gerekliliği halen tartışılmaktadır. Temel değer sağlık çalışanlarını önleme uygulamalarını özümseme ve uygulama konusunda güven vermek olabilir (Klompas 2020). 18 Nisan itibariyle İtalya'da 130(kabaca yarısı aile hekimi),İspanya'da 23 ve Fransa’da henüz bilinmeyen sayıda doktor hayatını kaybetti.

Kan Nakli Wuhan'daki yazarlar, gerçek zamanlı olarak 2.430 kan bağışının taranması sonucunda (1.656 platelet ve 774 tam kan), 4 asemptomatik donörden viral RNA için pozitif plazmaörnekleri buldu(Chang 2020). Saptanabilir RNA'nın enfektivite gösterip göstermediği belirsizliğini koruyor. Bir Kore çalışmasında yedi asemptomatik kan donörü daha sonra COVID-19 olgusu olarak tanımlandı. Dokuz alıcıdan hiçbiri, trombosit veya kırmızı kan hücresitransfüzyonu sonucunda SARS-CoV-2 RNA için pozitif test edil memiştir (Kwon 2020). Transfüzyon yoluyla iletimin mümkün olup olmadığının anlaşıla bilmesi için daha fazla veriye ihtiyaç bulunmaktadır.

Epidemiyoloji | 49

Türkçe baskı 03

Uzun Süreli Bakım Tesisleri Uzun sureli bakım tesisleri,solunum yolu ile bulaşan hastalıklar için yüksek riskli ortamlardır. ABD'nin Washington eyaletinde bulunan King County'deki kaliteli bir bakım tesisinde, ilk vakanın tanımlanmasından sonraki üç hafta içinde 167 COVID-19 vakası teşhis edilmiştir: 101 ikamet eden, 50 sağlık personel ive 16 ziyaretçi (McMichael 2020) (Tablo). Ikamet edenler arasındaki (ortalama yaş: 83), vaka ölüm oranı%33.7 idi. Altta yatan kronik hastalıklar arasında hipertansiyon, kalp hastalığı, böbrek hastalığı, diabet, mellitus, obezite ve akciğer hastalığı yer almaktadır. Çalışma,uzun surely bakım tesislerine girişinden itibaren SARS-CoV'nin hızlı ve geniş yayılma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. Tablo 1. Uzun vadelibirbakımtesisinde COVID salgını

İkamet Eden (N = 101)

Sağlık Çalışanı (N = 50)

Ziyaretçiler (N = 16)

Ortalamayaş (yayılmaalanı)

83 (51-100) 43.5 (21-79) 62.5 (52-88)

Kadın (%) 68.3 76 31.2 HastanedeYatan (%) 54.5 6.0 50.0 Ölen (%) 33.7 0 6.2 AlttaYatanKronikHatalık(%) Hipertansiyon 67.3 8.0 12.5 KalpHastalıkları 60.4 8.0 18.8 BöbrekHastalıkları 40.6 0 12.5 ŞekerHastalığı 31.7 10.0 6.2 Obezite 30.7 6.0 18.8 AkciğerHastalıkları 31.7 4.0 12.5

50 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Yolcu Gemileri ve Uçak Gemileri Yolcu gemileri kapalı alanlarda çok sayıda insan taşır. 3 Şubat 2020'de DiamondPrincess yolcu gemisinde 10 COVID-19 vakası bildirildi. 24 saat içinde hasta yolcular izole edilip gemiden çıkarıldı ve geri kalan yolcular gemide karantinaya alındı. Zamanla, 3.700 yolcunun ve mürettebatın 700'ünden fazlasının testi pozitifçıktı (~%20). Bir çalışma, herhangi bir müdahalede bulunulmaması ihtimalinde 3.700 kişiden 2.920’ünün (%79) enfekte olacağını öne sürdü (Rocklov 2020). Buna ilave olarak aynı çalışma, 3 Şubat'ta tüm yolcuların erken tahliyesi yapılsa idi sadece 76 enfekte kişi ile ilişkili olacağını gösterdi. Bugün, tüm yolcu gemileri dünyadaki limanlarda demir atmış durumda ve belirsiz bir gelecekle karşı karşıya. Bir köy dolusu insanın bir yerden bir yere nakledilmesi, yıllarca yapılacak uygun bir iş modeli olmayabilir. Büyük donanma gemileri de büyük salgınlara eşit derecede eğilimli görünüyor. Mart ayı sonlarında uçak gemisi USS Theodore Roosevelt'te görülen salgın sırasında, 4.800 kişilik bir mürettebattan yaklaşık 600 denizciye SARS-CoV-2 bulaştı (ayrıca 30 Mart Zaman Çizelgesi girişine de bakınız); bunların yaklaşık%60'ı ise asemptomatik kaldı. Aktif görevdeki bir bir denizci 17 Nisan itibariyle hayatını kaybetti (USNI News). 17 Nisan’da Fransız uçak gemisi Charles-de-Gaulle'da, büyük bir salgın doğrulandı. 1.760 denizci arasından 1.046’ı (%59) SARS-CoV-2 testi pozitif çıktı, bunların 500’ü (%28) semptom gösterdi, 24’ü (%1.3)hastaneye yatırıldı, 8'i oksijen tedavisi gördü ve biri yoğun bakıma kaldırıldı.

Kısıtlama sırasında bulaşım noktaları Sıkı kısıtlama koşulları altında (nufüsun evlerine kapandığı ve yalnızca işe gidip, temel alışveriş yapmasına izin verildiği), bulaşmanın esas olarak insanların kalabalık olduğu ve/veya birlikte çalıştığı yerlerde devam ettiği görülmektedir:

Epidemiyoloji | 51

Türkçe baskı 03

• Hastaneler • Uzun süreli bakım tesisleri • Hapishaneler • Uçak gemileri ve diğer askeri gemiler

Salgın Doğal Pandemi COVID-19 salgını, Çin'in Hubei eyaletindeki Wuhan'da başladı ve 30 gün içerisindeHubei'den Çin'in geri kalanına, komşu ülkelere (özellikle Güney Kore, Hong Kong ve Singapur) ve İran'dan batıya, Avrupa'ya ve Amerika kıtasına yayıldı. İlk büyük salgınlar soğuk kışları olan bölgelerde (Wuhan, İran, Kuzey İtalya, Fransa'daki Alsace bölgesi) meydana geldi. Yüz hatta 50 yıl önce, COVID-19 salgını doğal seyrini takip ederdi. Ölüm oranı yaklaşık%0,5olan COVID-19, ilk yıl küresel olarak 7.0 milyar enfeksiyon ve 40 milyon ölümle sonuçlanırdı (Patrick 2020). Mortalite (günlük ölümler) zirvesi, lokal salgınların başlamasından yaklaşık 3 ay sonra gözlemlenirdi. Bir model, ABD nüfusunun%80'inin (yaklaşık 260 milyon kişi) hastalığa yakalanacağını öngörüyordu. Bunlardan 2.2 milyonu,70 yaş üstü Amerikalıların%4’ü ila%8'i dahil olmak üzere ölecekti (Ferguson 2020). Bazı politikacılar böyle bir Pandemik 1.0 planını ciddi olarak düşündü ve “virüsün serbest kalmasına izin vermenin” avantajları üzerine tahminlerde bulundu:

• Ülke, sıkı sınırlama önlemlerini tercih eden ülke ve eyaletlerde kaçınılmaz görünen dramatik ekonomik gerilemeden kaçınacaktı (İtalya, İspanya, Fransa, Kaliforniya, New York, bunlardan birkaçı).

• Üç ay sonra, nüfusun%70'i başkaca salgınlara karşı (SARS-CoV-2 enfeksiyonu yoluyla) bağısışlık kazanacaktı

52 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

ve gelecek kış mevsimine daha da soğukkanlı bir şekilde bakabilecekti. (Böyle bir bağışıklık ne kadar sürer? Belki sadece birkaç yıl. Bkz. İmmünoloji bölümü, sayfa 89).

Mart 2020'nin ortalarında, eski bir AB ülkesinin başbakanı, ülkesinin karşı karşıya geleceği salgına bir çözüm olarak “sürü bağışıklığı” kavramını tanıttı. Şok tedavisi: Nüfusun büyük bir çoğunluğunun virüsü kapacağını kabul etmek, böylece kolektif bir bağışıklık geliştirmek ve yakın gelecekteki koronavirüs salgınlarından kaçınmak. Rakamlar korkunçtu. 66 milyondan biraz dahafazla nüfusunun 40 milyona yakını enfekte olacak, 4 ila 6 milyonu ağır şekilde hastalanacak ve 2 milyonu yoğun bakım gerektirecekti. Yaklaşık 400.000 Britanyalı ölecekti. Başbakan öngördü: “Daha birçok aile zamanından önce sevdiklerini kaybedecek.”

Pandemi 2.0: Kısıtlama Neyse ki şimdilik, dünya serbestçe dolaşan SARS-CoV-2'den kurtarıldı. Sonuçta, insanlık iklimi değiştirebiliyor, o zaman neden bir pandeminin seyrini de değiştiremesin? Her ne kadar ekonomistler, işsizliğin 1930'larda Büyük Buhran sırasında ulaşılan seviyeleri aşabileceği konusunda uyarıda bulunmuş olsa da neredeyse tüm hükümetler büyük bir ekonomik durgunluktan kaçınarak yüzbinlerce hayat kurtardı. İlk olarak Çin’de, altı hafta sonra İtalya'da ve bir diğer haftanın sonunda çoğu Batı Avrupa ülkesinde eşi görülmemiş boyutlarda bir deney başlatıldı: tüm uluslara evde kalma yasağının emredilmesi. İtalya’da ve İspanya'da, “temel faaliyetler” (gıda, ilaç ve diğer ihtiyaçları satın alma) ve hastaneye ya da işe gitme dışında insanlara evde kalmaları emredildi. İtalyanlara, insanların genellikle aile ve arkadaşlarıyla piknik yapmak için kırsal bölgeye akın ettiği popüler Pasquetta günü olan LittleEaster'dadahi evde kalmaları söylendi. İtalyanların bir köyden diğerine geçmesine bile izin verilmedi.

Epidemiyoloji | 53

Türkçe baskı 03

Kısıtlama sonuçları Kısıtlama önlemlerinin sonucu aşağıdakilerin sayısı ile ölçülebilir:

• SARS-CoV-2 ile enfekte olmuş kişiler • Hastane başvuruları • Yoğun bakım ünitelerinde (YBÜ) tedavi gören hastalar • Ölümler

Enfeksiyon Sayısı Yeni teşhis edilen SARS-CoV-2 enfekte kişilerin günlük bildirimi çoğu ülkede bir ritüel haline gelmiştir. Bu rakamlar gerçekten de ulusal bir salgının evriminin ve kısıtlama önlemlerinin etkilerinin bir göstergesidir. Bununla birlikte, bu veriler gerçek enfeksiyon sayısını yansıtmaz. Gerçek sayıyı bilmek için, tüm nüfusun test edilmesi gerekir ki bu elbette pratik değildir. En iyi tahminler sadece matematiksel modelleme ile yapılabilir. Şaşırtıcı bir şekilde, Avrupa salgınının ilk doğru modelleri, rapor edilen COVID-19 vakalarının gerçekten enfekte olanların küçük bir kısmını temsil ettiğini ortaya koydu. 11 Avrupa ülkesinde gözlemlenen ölümlere dayanan bir model, gerçek enfeksiyonların rapor edilen vakalardan çok daha yüksek olduğunu göstermiştir (Flaxman 2020). Modele göre, 28 Mart itibariyle İtalya’da ve İspanya'da sırasıyla 5,9 milyon ve 7 milyon kişiye SARS-CoV-2 bulaşmış olabilir (Tablo 2). Almanya, Avusturya, Danimarka ve Norveç en düşük salgın oranlarına sahip olacaktır (enfekte olan nüfusun oranı). Bu varsayımlar doğrulanırsa, gerçek vaka sayısı 28 Mart'ta bildirilen vakaları (İtalya: 92,472; İspanya: 73,235; Fransa: 37,575) iki katı kadar büyük dereceyle aşacaktır.

54 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Tablo 2. 28 Mart 2020 tarihi itibariyle enfekte olan toplam nüfusun tahmini

Ölü Sayısı on 28 Mart

% enfekte populasyon

Enfekte olan populasyon sayısı*

Avusturya 68

1.1% (0.36%-3.1%) 96,800 (31,680-272,800)

Belçika 353

3.7% (1.3%-9.7%) 425,500 (149,500-1,115,500)

Danimarka 65

1.1% (0.40%-3.1%) 63,800 (23,200-179,800)

Fransa 2,314

3.0% (1.1%-7.4%) 2,010,000 (737,000-4,958,000)

Almanya 433

0.2% (0.28%-1.8%) 166,000 (232,400-1,494,000)

İtalya 10,023

9.8% (3.2%-26%) 5,919,200 (1,932,800-15,704,000)

Norveç 23

0.41% (0.09%-1.2%) 21,600 (4,860-64,800 )

İspanya 5,982

15% (3.7%-41%) 7,035,000 (1,735,300-19,229,000)

İsveç 105

3.1% (0.85%-8.4%) 316,200 (86,700-856,800)

İsviçre 264

3.2% (1.3%-7.6%) 275,200 (111,800-653,600)

İngiltere 1,019

2.7% (1.2%-5.4%) 1,798,200 (799,200-3,596,400)

*ortalama (95% güveniliraralık) Verikaynağı: Flaxman S vediğerleri. (Imperial College COVID-19 MüdehaleEkibi). Rapor 13: 11 Avrupa ülkesinde enfeksiyon sayısını ve ilaç dışı müdahalelerin COVID-19 üzerindeki etkisini tahmin etmek. 30 Mart 2020. DOI: https://doi.org/10.25561/77731

[Flaxman ve diğerleri tarafından sağlanan veriler hemen biraz mutfak epidemiyolojisi yapmaya davet ediyor.Birincisi: 28 Mart'ta İtalya'daki enfekte kişilerin sayısı 6 milyon civarındaysa (2 ila 15 milyon arasında güvenilir bir aralıkta) ve 18 gün sonra İtalya'daki toplam ölüm sayısının 30.000 civarında olduğunu varsayılırsa (15 Nisan'da bildirilen resmi rakam 21.645 ölüm olduğu

Epidemiyoloji | 55

Türkçe baskı 03

yönündedir),İtalya'da COVID-19 enfeksiyonunun mortalitesi%0.5 (%0.19 -%0.6) aralığında olabilir. İkincisi: Mart sonunda, İtalya'daki tüm ölümlerin yaklaşık%60'ının Lombardiya'dan bildirilmesi halinde, öngörülen 6 milyon İtalyan SARS-CoV-2 enfeksiyonunun% 60'ı - 3,6 milyon - 10 milyon nüfüslu bir bölgede gerçekleşmiş olacaktır. Dahası, İtalya'daki tüm ölümlerin%20'si, nüfusu yalnızca 1,1 milyon olan Bergamo ilinden bildirilmiştir. Seroprevalans çalışmaları yakında bu rakamları çözecektir.]

YoğunBakımÜnitelerineGiriş Salgın eğiliminin güvenilir bir göstergesi, yoğun bakım ünitelerinde tedavi edilen kişi sayısıdır. Fransa'da yeni hastane YBÜ'ye kabul sayısı 1 Nisan'da zirve yaptı (Şekil 1), YBÜ'de tedavi edilen insanlarda günlü kvaryasyon (YBÜ girişleri ve çıkışları arasındaki denge; Şekil 2) bir hafta sonra negatif olmaya başladı.

Şekil 1. COVID-19 içingünlükyenihastane YBÜ başvuruları (y ekseni: Nouvellesadmissions en réanimation). Kaynak: Pandémie de Covid-19 trFransa, Wikipedia.

56 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Şekil 2. COVID-19 için yoğun bakım ünitesindeki kişi sayısında günlük varyasyon(yekseni: Variation des cas en réanimation). Kaynak: Pandémie de Covid-19 trFransa, Wikipedia.

Ölümler Asemptomatik enfeksiyonlar farkedilmez. Hafif ila orta şiddette semptomlar bile farkedilmeyebilir. Ölümler ise farkedilir. Sonuç olarak, ölümler COVID-19 salgınının gerçekliğini SARS-CoV-2 ile enfekte olmuş insan sayısından daha iyi yansıtır. Şekil 3 ve 4, 4 Mart'tan 19 Nisan'a kadar İtalya’daki ve İspanya'daki ölümlerin sayısını göstermektedir. Fakat, bu sayılar eksiktir ve yakın zamanda yukarı doğru düzeltilecektir. (%10,%30,%50 veya daha fazla? Henüz kimse bilmiyor.)İtalya'da, özellikle en çok etkilenen Kuzey bölgelerinde, belirli sayıda insan evlerinde öldü ve resmi istatistiklerde görünmedi. İspanya'da, birçok belediye ulusal rakamlara yansıtılmayan aşırı ölüm oranlarına dikkat çekti. Fransa'da, diğer ülkelerde olduğu gibi, uzun süreli bakım tesislerinde gerçekleşen ölümler başlangıçta dahil edilmedi. Şekil 3, günlük ölüm sayısının kısıtlama önlemlerinin uygulanmasından yaklaşık üçhafta sonra azaldığını göstermektedir (İtalya: 8/10 Mart; İspanya: 14 Mart).

Epidemiyoloji | 57

Türkçe baskı 03

Şekil 3. İtalya’da ve İspanya'da 4 Mart - 19 Nisan tarihleri arasında gerçekleşen Koronavirus ölümleri. Kaynak: worldometers.info, Johns Hopkins CSSE

Ülkeler ve Kıtalar 23 Ocak'ta Çin tarihteki ilk kitlesel kısıtlamayı uygulamaya koydu. Avrupa ülkeleri Çin‘i6 hafta sonra takip etti. Şaşırtıcı bir şekilde, herkes bir aydan fazla bir süre boyunca Çin'de olan olayları gözlemleyebilmesine rağmen, COVID-19 salgını için neredeyse hiçbir Avrupa ülkesi gerçekten hazır değildi. Avrupa ülkelerini hayet kısıtlama önlemlerini açıkladıklarında, bunlar Çin'deki kadar katı ve hızlı bir şekilde dayatılmadı. Bazı ülkelerde, kısıtlama birkaç güni çerisinde güçlendirilirken (İtalya), diğer ülkelerde genişletilmiş metro sistemleri çalışmaya devam etti ve insanlar sokaklarda sayıca çokbir şekilde neşe ile koşuya çıktı(Paris, Fransa). Bu nedenle, Avrupa salgınının enfeksiyon ve ölüm rakamlarının düştüğünü görmek için,Çin'den birkaç günya da hafta daha fazlasına ihtiyaç duyacağı en başından beri açıktı. Aşağıdaki paragraflar bazı yerel salgın hastalıkların ayırt edici özelliklerini özetlemektedir.

58 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Çin Ülke çapında Ocak 2020'de, Çin Bahar Şenliği'nden önce Wuhan'dan hareket eden yolcular aracılığıyla tüm eyaletlere yayıldı(Zhong 2020). 23 Ocak'tan itibaren Çin, Wuhan nüfusunun ve daha sonra tüm Hubei eyaletinin karantinaya alınmasını sağladı. İnsanlık tarihinde ilk defa görünen bu inanılmaz kısıtlama, uzmanların hayal etmeye dahi cesaret edemedikleri birvşeyi başardı: yüksek derecede bulaşıcı bir virüsün neden olduğu birsalgının zaptedilmesi (Lau 2020). Yüksek riskli bölgelerdeki insanlara uygulanan bu sıkı kısıtlama tarifi, artık, herkesin daha fazla veya daha az verimli bileşenler eklemesi ile,dünya çapında uluslar tarafından yeniden birleştiriliyor. Şekil 4, Wuhan kısıtlamasından dört hafta kadar kısa bir süre sonra, sıkı karantina önlemlerinin bir SARS-CoV-2 salgınını önleyebildiğini ortaya koyuyor. Şekil, Çin COVID-19 salgınının laboratuvar onaylı vakalarına ilişkin eğrilerini semptom başlangıcı (mavi) ve – ayrı olarak – rapor tarihine göre (turuncu), olmak üzere ortaya koyuyor. Veriler, Hubei eyaletinde yaklaşık 60 milyon kişiye uygulanan karantinanın yanı sıra,yüz milyonlarca Çin vatandaşının seyahat kısıtlamalarını da içeren kısıtlama önlemlerinin başlangıcından 4 hafta sonra, 20 Şubat 2020'de derlendi. Mavi sütunlar, (1) salgının 10-22 Ocak'tan itibaren hızla büyüdüğünü, (2) kayıtlı vakaların (semptom başlangıcından itibaren) 23 Ocak ve 28 Ocak arasında gerçekleşen zirvesini ve platosunu (3) bundan sonra sürekli olarak gerçekleşen düşüşü(1 Şubat’ta gerçekleşen ani yükseliş haricinde)göstermektedir. Bu verilere dayanarak, sıkı izolasyon tedbirlerinin uygulanmasından yaklaşık üç haftasonra bildirilen vakalarda düşüş bekleyebiliriz.

Epidemiyoloji | 59

Türkçe baskı 03

Şekil 4. Ocak / Şubat 2020'de Çinsalgını. Semptom başlangıcı ve labaratuarda onaylanmış tüm Çin’i kapsayan COVID-19 vakalarına ilişkin 20 Şubat 2020 tarihli rapora göre salgın eğrileri. WHO-Çin Coronavirüs Hastalığı 2019 (COVID-19)Ortak Heyet Raporu'ndan uyarlanmıştır. 16-24 Şubat 2020. https://www.who.int/publications-detail/report-of-the-who-china-joint-mission-on-coronavirus-disease-2019-(covid-19) Salgının başlamasından üç ay sonra Çinli yetkililer, salgından en ağır şekilde etkilenmiş eyaletlerde dahi hayatı yavaş yavaş normale döndürmeye başlayarak seyahat kısıtlamalarını kaldırmaya başladı. 11 Şubat'a kadar bildirilen vakalara ilişkin yapılan birçalış mada, 44.672 onaylanmış vaka arasından, çoğunun 30-79 yaşlarında olduğu (%86.6), Hubei'de yeraldığı (%74.7) ve hafif olarak kabuledildiği(% 80.9) bildirilmiştir(Wu 2020). Onaylanan 1.023 vaka arasında%2.3'lük bir genel vaka-ölüm oranı gerçekleşti. Bazı modeller, karantina ve seyehat kısıtlamalarının ilk Çin salgınının sonucunun asıl belirlediğini değerlendirdi. Bir modele göre, Wuhan seyahat yasağı olmasaydı, salgının 19 Şubattarihine, yani salgının 50. gününekadar 744.000 vaka olacaktı (Tian 2020). Sadece Wuhan seyahat yasağı ile vaka sayısı 202.000'e düşecekti.

60 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Lombardiya ve İtalya İtalya, salgının vurduğu ilk Avrupa ülkesiydi. SARS-CoV-2 izolatlarının tam genom analizi, virüsün birden çok kez tanıtıldığını göstermektedir (Giovanetti 2020). İlk lokal vakanın 20 Ocak'ta teşhis edilmesine rağmen, salgının gücü virüsün haftalarca, muhtemelen 1 Ocak gibi erken birzamanda dolaşıyor olduğunu öne sürüyor (Cereda 2020). Milanlı insanlar,Ocak ayının ortalarında sık görülen olağandışı pnömoni oluşumunu tartıştıklarını hatırlıyor (Dario Barone, kişisel iletişim). Salgının İtalya'nın kuzey kesiminde, özellikle Lombardiya'da neden bu kadar dramatik bir dönüş yaptığı henüz anlaşılabilmiş değil, diğer bölgeler, özellikle güney eyaletleri göreceli olarak kurtuldu. Süper yayılma olaylarından biri 19 Şubat'ta Milano'daki San Siro stadyumunda gerçekleşen Atalanta (Bergamo ve Valencia) arasındaki Şampiyonlar Ligi futbol maçında gerçeşleşmiş olabilir. İtalya ve İspanya'dan kırk dört bin taraftar İtalyan takımının 4'e 1 galibiyetine tanık oldu. Bergamo'dan Milano'ya toplutaşıma ve geri dönüşler,saatlerce süren tezahüratlar ve de sayısız sayıdaki barlardaki kutlamalar bazı gözlemciler tarafından bir koronavirüs 'biyolojik bombası' olarak değerlendirildi.Bu varsayım için destek, konuşma ile üretilen oral sıvı damlacıklarının lazerle ışıksaçmaları ile görselleştirildiği yakın tarihli bir çalışmadan gelmektedir (Anfinrud 2020). Çalışma, aerosollerin ve damlacıkların konuşma ve ses yüksekliği ile arttığını buldu. Şampiyonlar Ligi çeyrek finalinindeki 4'e 1 sonuç sırasında olacağı gibi yüksek sesle ve sürekli bağırmanın,öksürük ile üretilen orandaki ile aynı sayıda damlacık ürettiği varsayılabilir (Chao 2020). Böyle önemli bir salgının başlangıcı nasıl gözden kaçırılabilir? Duvardaki işaretler oradaydı, ama onları deşifre etmek kolay değildi. Yıllık grip döneminde, yaşlılarda gerçekleşen COVID-19 ölümleri kolaylıkla gribe bağlı ölüm olarak yorumlanmış olabilir. Yaş spektrumunun diğer ucunda, en aktif sosyal yaş grubu arasında - barlarda, restoranlarda ve diskolarda kalabalıkta bulunan gençler -

Epidemiyoloji | 61

Türkçe baskı 03

hızlı SARS-CoV-2 virüsü hayatı tehdit eden semptomlara neden olmazdı. Patlamadan önce salgının büyümesi için zaman vardı (en az bir ay).

İspanya İspanya şuanda bildirilen ve tahmin edilen vakaların en fazla olduğu Avrupa ülkesidir (Flaxman 2020). Salgının en fazla etkilediği bölge, Nisan ayı ortası itibariyle teyit edilen vakaların %28'ini barındıran Madrid Topluluğu'dur. Neyse ki, 24-27 Şubat tarihlerinde gerçekleşecek olan dünyanın en büyük teknoloji kongresi olan Barselona'daki Mobil Dünya Kongresi, sağlık otoritelerinin risk bulunmadığına dair ısrarlarına rağmen, iki hafta öncesinde iptal edildi. Karar, en büyük teknoloji şirketlerinden bazılarının (başkaları da dahil olmak üzere LG, Facebook, Sony ve Vodafone), katılanlardan büyük ölçekte bulaşma gerçekleşebileceği korkusu nedeniyle katılımlarını askıya aldıktan sonra verildi. Bu İspanyol turizm endüstrisine ilk darbe oldu. 14 Mart'ta, İspanyol Hükümeti on beş günlük“alarm durumu” kabul etti ve daha sonra 26 Nisan'a kadar uzattı. Bu karar 9 Mayıs'a kadar genişletildi, ancak 12 yaşın altındaki çocuklar 27 Nisan itibariyle “dolaşım” yapabilecekler. Vatandaşların serbest dolaşımı, yiyecek ve ilaç alımı ve ya tıp merkezlerine ve ya iş yerine gitmeyle sınrlandırıldı (20 Nisan itibariyle, iş gücünün yaklaşık%20'si işe başlayacaktır). Maskeler ve eldivenler artık metroya giren herkesev eriliyor ve 22 Nisan'dan itibaren sağlık yetkilileri tarafından geri ödenecek.

Fransa Fransa'daki salgın, COVID-19 salgınındaki en önemli sağlık bakım figürünün önemini gösterdi: yoğun bakım ünitelerinde bulunan, solunum cihazları ile donatılmış ve uzman personel tarafından tam olarak işletilen yatak sayısı. İlk ulusal salgın, İsviçre ve Alman sınırının yakınında bulunan Alsace'nin Doğu bölgesinde, 17 - 24

62 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Şuba ttarihleri arasında dini bir toplantının katılımcıları arasındaki bir süper bulaştırıcının SARS-CoV-2'yi yayması ile gerçekleşti. Üç hafta sonra hastalar,yerel hastaneleri doldurmaya başlayarak hızla kapasitelerin aşılmasına neden oldu. Ciddi koşullarda olan hastalar sınırlar boyunca Almanya, İsviçre ve Lüksemburg'a uçuruldu. Daha sonra, 21 Mart hafta sonu, neredeyse birgünden diğerine, hastalar, önceki hafta boyunca mevcut yoğunbakım ünitesi yataklarının sayısının 1.400'den 2.000'e çıkarıldığı Büyük Paris Bölgesi hastanelerine akın etti.Salgının doruğunda, 500'den fazla hasta Alsaceve Büyük Paris bölgesi gibi büyük salgın noktalarından daha az COVID-19 vakası olan bölgelere tahliye edildi. Özel olarak uyarlanmış TGV yüksek hızlı trenler ve uçaklar kullanılarak, hastalar Paris'e 600 km ve Mulhouse'a 1000 km uzakta bulunan Güneybatı bölgesindeki Brittany ve Bordeaux bölgelerine taşındı. Fransız yoğunbakım yataklarının yönetimi büyük bir lojistik başarıydı.

Birleşik Krallık Birleşik Krallık'ta (Brezilyave ABD gibi bazı yerlerde de olduğu gibi), beceriksiz siyasi manevra ve/veya COVID-19 gerçekliğinin reddedilmesi, etkili kısıtlama önlemlerinin başlamasını bir hafta veya daha fazla süreyle geciktirdi. Salgının yaklaşık 7 günde bir iki katına çıkması(Li 2020) göz önüne alındığında,bir veya iki hafta önceden uygulacak karantina veya sosyal mesafelendirme ile, sırasıyla tüm ölümlerin yaklaşık %50'si ile %75'i önlenmiş olabilirdi. İrlanda ve Birleşik Krallık'tan alınan ilk veriler bu varsayımı doğrulamaktadır. Tarih bunu hatırlayacaktır.

Almanya’nın Düşük Ölüm Oranı Almanya’nın ölüm oranı diğer ülkelerden daha düşük gibi görünmektedir. 11 Nisan itibariyle, ülke 122.171 vaka için 2.736 ölüm rapor etmiştir (vakaölümoranı [CFR]:%1.9). Bu oran, İtalya (18.849 ölüm, 147.577 vaka; CFR:%12.8), İspanya (13.197 ölüm,

Epidemiyoloji | 63

Türkçe baskı 03

124.869 vaka; CFR: %10.6) ve İngiltere (8.958 ölüm, 73.758 vaka; CFR:%12.1) ile tam bir tezat oluşturuyor. Oluşan bu farkın ana nedeninin, yalnızca test yapmak olduğu varsayılmaktadır. Diğer ülkeler ciddi virüs vakaları olan yaşlı hastalarla sınırlı sayıda test yaparken, Almanyada hahafif vakaları içeren gençleri de kapsayacak şekilde daha fazla test yapıyordu (Stafford 2020). Ne kadar çok semptomsuz veya hafif semptomları olan insanı test ederseniz, ölüm oranı da o kadar düşük çıkacak demektir. Güvenilir PCR yöntemleri Ocak ayı sonunda bildirilmiştir (Corman 2020). Ayrıca, Almanya'nın halksağlığı sisteminde SARS-CoV-2 testi, diğer birçok ülkede olduğunun aksine merkezi bir laboratuvarla sınırlı olmayıp, ülke genelindeki kalite kontrollü laboratuvarlarda yapılabilmektedir. Bir kaç hafta içinde, toplam kapasite haftada yarım milyon PCR testine ulaşmıştır. Aynı düşük ölüm oranı, yüksek test oranlarına sahip başka bir ülke olan Güney Kore'de de görülmektedir. Kısıtlama önlemlerinin Almanya'da daha az katı olmasının. sonucu –insanlara evde kalmaları söylendi, ancak İtalya ve İspanya'dan daha serbestçe hareket edebildiler – önümüzdeki haftalarda görülecektir. Almanya'daki düşük ölüm oranının birbaşka önemli nedeni de yaş dağılımıdır. Salgının ilk haftalarında, çoğu insan karnavallarda veya kayak tatilleri sırasında enfekte oldu. Çoğunluğu 50 yaşın altındaydı. Bu yaş grubundaki ölüm oranı yaşlılara görebelirgin şekilde düşüktür.

Kuzey Amerika 21 Şubat'taki parlamento seçimlerine katılımı etkilememek için rejimin üç gün boyunca korona virüs haberlerinin üstünü kapadığı İran'dada olduğu gibi, içpolitika (yani, ekonomik bozulmanın yeniden seçim şansına zarar verebileceği korkusu gibi; iç politika (ekonomideki bozulmanın yeniden seçilme şansını düşürmesi korkusu; bkz. İngilizTıpDergisi, 6 Mart 2020) ABD'nin salgın yanıtını etkilemiştir. Bu yazının yazıldığı tarih itibariyle (19

64 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Nisan), neredeyse yarısı New York ve New Jersey'den olmak üzere 700.000'den fazla vaka ve 40.000’den fazla ölüm bildirildi. En az yarısının önlenmiş olabileceği (bkz. İngilteregirişi, Sayfa 61) ilk COVID-19 dalgasının toplam ölüm sayısı 60.000'e ulaşabilir. Liderlikte eşi görülmemiş bu boşluk nedeniyle ABD şimdi COVID-19 salgınının merkez üssü konumuna gelmiştir.

Afrika ve Güney Amerika Dünyanın dört bir tarafından yeni vakalar bildirilse de,Afrika ve Güney Amerika'da sayı hala nispeten düşük. Bir çalışma, SARS-CoV-2'nin Çin'in dört büyük kentinden (Wuhan, Pekin, Şangay ve Guangzhou) hava uçuşu yoluyla bulaşma riskini tahmin etti (Haider 2020). 1-31 Ocak'tan itibaren, dünya genelinde 168 ülke veya bölgede 1.297 havalimanına 388.287 yolcu seyahat etti. Ocak ayında, virüsün Afrika ve Güney Amerika'ya bulaşma riski düşük görünüyordu. 19 Nisan'da Afrika, Güney Afrika, Mısır, Cezayir ve Fas'ın her biri 2.500 ila 3.000 vaka bildirildi. Cezayir, en fazla ölüm sayısına sahipti (367); bunların çoğunun Fransa'da yaşayan veya oradan geri gelen vatandaşlara kadar izlenebilmekteydi. Bu kadar yüksek sayılar Cezayir'de enfekte olmuş kişilerin sayısının resmi olarak bildirilen 2.500 vakadan önemli ölçüde daha yüksek olabileceğini gösteriyor. Güney Amerika'da Brezilya, kötü yönetim tarafından teşvik edilen büyük bir salgın riski altında görünüyor. 17 milyon nufusa sahip olan Ekvador, nüfusunun büyüklüğüne göre en yüksek ölüm oranına sahip.

Avustralya ve Yeni Zelanda Avustralya'da, yeni vakaların sayısı 25 Ocak'taki ilk vakanın onaylanmasından sonra katlanarak arttı, 22 Mart'ta dengelendi ve Nisan başında düşmeye başladı. 19 Nisan itibariyle, yaklaşık %50'si Yeni Güney Galler'den olmak üzere 6.606 vakabildirildi.

Epidemiyoloji | 65

Türkçe baskı 03

Yeni Zelanda 28 Şubat'tailk COVID-19 vakasını bildirdi. 26 Mart'ta hükümet, vatandaşların evlerini sadece temel hizmetlere erişim gibi faaliyetler için terkedebilmelerine izin veren ülke çapında karantina uyguladı. Sadece aynı hanede yaşayan kişilerar asında yakın temasa izin verildi. 5 milyonluk nüfusu ile ülkenin 19 Nisan'da 1.431 vakası vardı. On iki kişi hayatını kaybetti.

Kısıtlamalardan Çıkış Önümüzdeki haftalarda, kısıtlama emri veren ülkelerin dengeli bir kısıtlama çıkışı uygularken – yani sosyal yapıyı normalleştirme ve geri getirme –aynı zamanda ikinci bir feci bulaşma dalgasının ortaya çıkma riskini de en aza indirmeleri gerekecektir (Normile, 2020). Uluslararası Para Fonu (IMF), 2020'de dünyanın GSYİH'sinin %3'ünde daralma öngörüyor. Neredeyse bir asırdır süren barış zamanı içerisinde böylesi görülmemiş bu piyasa durgunluğunda, euro bölgesi ülkelerinde, ABD’de ve Birleşik Krallık‘ta %5.9 ila %7.5 arasında aktivite küçülmesi olabileceği düşünülüyor. Ekonomik açıdan, uzun süreli kısıtlamalar sürdürülülebilir değildir. Bir kez yapılabilecek olan – tüm nüfusun bir aylık izolasyonu – muhtemelen tekrarlanamaz. Ülkeler hangi faaliyetlerin hangi sıraylaa çılacağına karar vermek, zaman çizelgesi düzenlemek, bazı bölgelerin diğerlerinden daha önce kısıtlamalardan çıkıp çıkamayacağını değerlendirmek ve muhtemelen biraşının genel kullanılabilirliğine kadar hangi faaliyetlerin 6 ay veya daha fazla süreyle kapatılacağına karar vermek zorunda kalacaklar: 1. Bulaşımı en azaindirmek

• Spor etkinlikleri, festivallerve de sinemaların, diskoların ve barların yeniden açılması da dahil olmak üzere tüm toplu etkinliklerin yasaklanması gerekecektir. Etkili olması için, bazı ülkeler bu yasakların bir kısmını herkes için bir aşı bulunana kadar uzatabilir.

66 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

• Öğretimin çevrim içi eğitim olarak düzenlenebileceği üniversite derslerinin açılmasının kısmen ertelenmesi.

• Halka açık alanlara yüz maskesi takılması (Anfinrud 2020).

2. Ekonomik faaliyeti en üst düzeye çıkarmak (sosyal mesafeyi garanti altına alırken) • Gençlerin işe geri dönebilecek durumda olması, okulların

küçük çocuklarla ilgilenmek üzere mümkün olan en kısasürede açılması gerekir.

• Önce küçük dükkanlar açılacaktır; diğer dükkanlar da daha sonra açılacaktır.

• Oteller ve restoranlar daha sonraki bir aşamada açılacaktır.

Avusturya, kısıtlama önlemlerini gevşeten ilk Avrupa ülkesioldu. 14 Nisan’da araba ve bisiklet atölyelerini, araba yıkamacılarını, yapı malzemeleri dükkanlarını, demir ve ahşap, kendin-yap ve bahçe merkezlerini (büyüklüğüne bakılmaksızın) ve 400 metrekarenin altında bir müşteri alanına sahip küçük bayilerini açtı. Bu mağazalar 20 metre kare başına sadece bir müşteri düşmesini sağlamak zorundaydı. Yalnızca Viyana'da 4.600 dükkanın açılmasına izin verildi. Çalışma saatleri 7:40 ve 19:00 ile sınırlandı. İlerleyen haftalar ve aylar için yol haritası şu şekilde belirlendi:

• 1 Mayıs: Tüm mağazalar, alışveriş merkezleri ve kuaförler yeniden açılacak.

• 15 Mayıs: Restoranlar ve oteller gibi diğer hizmetlerin muhtemel açılışı.

• 15 Mayıs veya sonrası: Okullarda derslerin muhtemel olarak yeniden başlaması.

• Temmuz: Her türden etkinliğin (spor, müzik, tiyatro, sinema vb.) olası – ancak beklenmedik- organizasyonu.

Epidemiyoloji | 67

Türkçe baskı 03

20 Nisan Pazartesi gününden itibaren Almanya, hijyen ve sosyal mesafe önlemlerinin alınması şartıyla 800 Metre karenin altında perakende alanı olan küçük dükkanları yeniden açacak. Daha büyük otomobil bayileri, bisiklet mağazaları ve kitapçılar da yeniden açılabilecek. Okullar sınavlara girmek zorunda olan öğrencilere öncelik vererek 4 Mayıs'ta yeniden açılacak. İlkbahar ve yaz boyunca büyük çaptaki toplantılar yasaklı kalmaya devam edecek. Restoranlar ve barlardaki kısıtlamaların ne zaman açılıp açılmayacağı konusunda herhangi bir karar açıklanmadı.

“COVID Geçişi” Şu anda büyük COVID-19 salgınları yaşayan ülkelerde onbinlerce insan ölecek. Ağır ya da daha az şiddetli hastalıktan kurtulanlar, hastaneye yatış olsun ya da olmasın, SARS-CoV-2 virüsüne karşı antikor geliştirmiş olacaklardır (Zhang 2020, Okba 2020). Enfekte olan ancak semptom geliştirmeyen daha fazla insanda antikorlar da olacaktır. Sonuçta, İtalya, İspanya ve Fransa'daki milyonlarca insanın SARS-CoV-2 antikorları oluşacaktır. Güney Kore'de ve başka yerlerde COVID-19'dan iyileşen 100'den fazla kişi tekrar test edildi (Ye 2020) ve COVID-19'dan iyileşen hastaların yeniden enfeksiyon riski altında olabileceği endişesi vardı. Ancak, bulaşıcı olduklarına dair bir belirti yoktu. En olası açıklama, 'enfeksiyonun hastalarda tekrar aktif hale getirilmiş olması' veya testlerin virüsün enfektif olmayan RNA'sını almasıdır şeklinde yapıldı. Bir hayvan çalışmasından alınan , ön veriler (n = 2), birincil enfeksiyonu takiben edinilen bağışıklığın, daha sonra virüse maruz kaldıktan sonra korunabileceğini düşündürmektedir. Rhesus macaques SARS-CoV-2 ile enfeksiyonu ve iyileşmeden sonra yeniden enfeksiyon, nazofaringeal veya anal swablarda viral replikasyon olmadığını veya COVID-19 hastalığı nüksünün başka herhangi bir belirtisi olmadığını gösterdi (Bao 2020).

68 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Nisan 2020'nin ortalarında, antikorların ikinci bir enfeksiyona karşı koruyup korumadığını hala bilmiyoruz. Yapmayacaklarına inanmak için bir neden yoktur ve çoğu araştırmacı güçlü bir şekilde düşünmektedir, ancak genel korona virüs enfeksiyonu bilgimizden nötralize edici antikorların koruyucu olma olasılığını desteklemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. İnsanlar SARS-CoV-2 enfeksiyonundan kurtulduktan sonra, ikincil enfeksiyona karşı savunmasız olmaları muhtemeldir. Bir SARS-CoV-2 antikor pasaportunun veya COVID Geçidinin uygulanması hakkında spekülasyonlar olmuştur. Nötralize edici antikorları olan kişilerin - COVID-19 enfeksiyonundan korunduğu, semptomatik ve asemptomatik olduğu ve bu nedenle virüsü bulaştıramadığı – insanların serbestçe hareket etmesine izin verilecektir. Bununla birlikte, sadece böyle bir pasaportu çıkarmak için çok erken ve (önceki paragrafa bakın), aynı zamanda büyük bir lojistik zorluk da sunacaktır: Geçişin maliyetli bir ulusal kimlik kartı şeklinde olması gerekir mi? Vatandaşlar nasıl kontroledilir? Antikor seviyelerinin zamanla azaldığı gösteriliyorsa, kart kaç ay ve yıl sonra iptal edilir (bkz. Bölüm İmmünoloji, Sayfa 89)? Şimdilik, onaylanmış veya şüphelenilen COVID-19 hastalarıyla kimin yakın temasta olması gerektiğini belirlemek için sağlık ortamlarında pozitif bir SARS-CoV-2 serolojik durumu kullanılabilir.

İkinci Dalga Kısıtlamadaki ülkelerin karşılaştığı ikilem, ekonomik aktiviteyi yeniden başlatmak ve en üst düzeye çıkarmak, aynı zamanda yeni SARS-CoV-2 enfeksiyonlarının sayısını ve ikincibirfelaketikbulaşmadalgasıoluşturmariskini en aza indirmektir. Yakın gelecekte “COVID-19 öncesi yaşam” a dönüş olmayacak. Ferguson'un yukarıda bahsedilen çalışması (Ferguson 2020), katı "Evde kalın" önlemleri (aşırı sosyal mesafeli önlemler ve evde karantinalar) kaldırdıktan sonra, salgının basitçe geri döneceğini tahminediyor (Şekil 5)! Peki geleceğimiz nasıl görünecek? Üçaylık

Epidemiyoloji | 69

Türkçe baskı 03

“Evdekalın” sarkaç varlığı, birkaç ay “Tekrar dışarıçık” ile serpiştirilmiş mi? Bunun ekonomik olarak geçerli olmadığına inanmak için iyi bir nedenimiz var. Mucizevi bir ilaç veya aşı yeterince geliştirilip üretilmediği sürece, dünyadaki insanlar ara önlemleri icat etmek zorunda kalacaklar.Yaşlıları korumaya (sosyal temaslarda% 60 azalma) ve aktarımı yavaşlatmaya (ancak% 40 azaltmaya) odaklanan hafifletme stratejileri kesinlikle hastalık ve ölüm yükünü yarıya indirecek, ancak yine de 2020'de 20 milyon ölümle sonuçlanacak (Patrick 2020) ). Uzun bir süre hepimiz evimizden ayrılırken yüz maskeleri takabilir ve kısıtlama kaldırıldıktan sonra yoğun temas izlemeye ve vakaların izolasyonuna güvenebiliriz (Hellewell 2020). Salgının ikinci dalgası için korku yıllarca bizimle olabilir.

Şekil 5. COVID-19 mortalite ve sağlık hizmeti talebini azaltmak için farmasötik olmayan müdahalelerin (NPI) etkisi (Kaynak: Ferguson 2020). Neyseki, insanlar öğrenme yeteneğine sahiptir. COVID-19 salgınının herhangi birikinci dalgasında, kitle toplantıları, 2020 UEFA Avrupa Futbol Şampiyonası veTokyo'da 2020 Yaz Olimpiyatları olmayacak. Haftalar önce insanların yakın temasına neden olan diskolar, barlar ve diğer tüm yerler bir sonraki duyuruya kadar kapatılacaktır. Günlük hayatta herkes ateş ve öksürük yaşarken harekete geçer ve tanı kolurken harekete geçmeyi

70 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

önerirler. Geniş temas izlemesi ve bunu izleyen karantina önlemleri ile büyük çapta bir test yapılacaktır (Nussbaumer-Streit 2020).

Bilim Corona virüsler uzun bir yol kat etti (Weiss 2020) ve bizimle uzun sure kalacaklar.Bolca soruvar: Hava yolculuğu ne zaman başlayacak? Yakında bir ülkeden diğerine geçebilecekmiyiz? Bir sonraki tatilimizi ne zaman planlayıp plajlara ve gece hayatına ne zamand önebiliriz? Yıllarca yüz maskesi takacakmıyız? Ne kadar süre kapalı bir dünyada yaşayacağız? Fransızlar, tanımadığımız birdünyada yaşama isteksizliğini ifade etmek için kesin bir formüle sahiptir: “Unmonde de con!” Neyseki, tarihin herhangi bir zamanından daha hızlı, daha güçlü bir bilimsel topluluk sayesinde bu monde de con'dan çıkacağız. (Bilime kuşkuyla bakan politikacılar görevden alınmalı mıdır? Evet, lütfen şimdi zamanı olabilir!) Bugün, salgının ne kadaruzun, ne kadar yoğun ve ne kadar ölümcül olacağını bilmiyoruz. Hareket halindeyiz ve önümüzdeki haftalar ve aylar boyunca esnek ve yaratıcı olmamız gerekecek, kimsenin sadece aylar önce hayal bile edemeyeceği çözümler bulacağız. Tabiiki, bilim yolu açacaktır. Eger üç yıl içinde geleceğe şıçrar ve COVID-19'un hikayesini okursak, bu bizi heyecanlandırır.

References Ainslie K et al. (Imperial College COVID-19 Response Team). Report 11: Evidence

of initial success for China exiting COVID-19 social distancing policy after achieving containment. 24 March 2020. DOI: https://doi.org/10.25561/77646

Anfinrud P, Stadnytskyi V, Bax CE, Bax A. Visualizing Speech-Generated Oral Fluid Droplets with Laser Light Scattering. N Engl J Med. 2020 Apr 15. PubMed: https://pubmed.gov/32294341. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2007800

Bae S, Kim MC, Kim JY, et al. Effectiveness of Surgical and Cotton Masks in Blocking SARS-CoV-2: A Controlled Comparison in 4 Patients. Ann Intern Med. 2020 Apr 6. pii: 2764367. PubMed: https://pubmed.gov/32251511 . Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-1342

Epidemiyoloji | 71

Türkçe baskı 03

Bao L, Deng W, Gao H, et al. Reinfection could not occur in SARS-CoV-2 infected rhesus macaques. BioRxiv, 12 March 2020. Full-text: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.13.990226v1

Cai J, Sun W, Huang J, Gamber M, Wu J, He G. Indirect Virus Transmission in Cluster of COVID-19 Cases, Wenzhou, China, 2020. Emerg Infect Dis. 2020 Mar 12;26(6). PubMed: https://pubmed.gov/32163030. Fulltext: https://doi.org/10.3201/eid2606.200412

Cereda D, Tirani M, Rovida F, et al. The early phase of the COVID-19 outbreak in Lombardy, Italy. Preprint. Full-text: https://arxiv.org/abs/2003.09320

Chan JF, Yuan S, Kok KH, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):514-523. PubMed: https://pubmed.gov/31986261. Fulltext: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30154-9

Chan KH, Yuen KY. COVID-19 epidemic: disentangling the re-emerging controversy about medical face masks from an epidemiological perspective. Int J Epidem March 31, 2020. dyaa044, full-text: https://doi.org/10.1093/ije/dyaa044

Chang L, Zhao L, Gong H, Wang L, Wang L. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 RNA Detected in Blood Donations. Emerg Infect Dis. 2020 Apr 3;26(7). PubMed: https://pubmed.gov/32243255. Full-text: https://doi.org/10.3201/eid2607.200839

Chao CYH, Wan MP, Morawska L, et al. Characterization of expiration air jets and droplet size distributions immediately at the mouth opening. J Aerosol Sci. 2009 Feb;40(2):122-133. PubMed: https://pubmed.gov/32287373. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jaerosci.2008.10.003

Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):507-513. PubMed: https://pubmed.gov/32007143. Fulltext: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7

Cheng VCC, Wong SC, Chen JHK, et al. Escalating infection control response to the rapidly evolving epidemiology of the Coronavirus disease 2019 (COVID-19) due to SARS-CoV-2 in Hong Kong. Infect Control Hosp Epidemiol 2020;0: PubMed: https://pubmed.gov/32131908. Full-text: https://doi.org/10.1017/ice.2020.58

Corman VM, Landt O, Kaiser M, et al. Detection of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) by real-time RT-PCR. Euro Surveill. 2020 Jan;25(3). PubMed: https://pubmed.gov/31992387. Full-text: https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.3.2000045

Du Z, Xu X, Wu Y, Wang L, Cowling BJ, Meyers LA. Serial Interval of COVID-19 among Publicly Reported Confirmed Cases. Emerg Infect Dis. 2020 Mar 19;26(6). PubMed: https://pubmed.gov/32191173. Fulltext: https://doi.org/10.3201/eid2606.200357

72 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Dudly JP, Lee NT. Disparities in Age-Specific Morbidity and Mortality from SARS-CoV-2 in China and the Republic of Korea. Clin Inf Dis 2020, March 31. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa354

Ferguson et al. (Imperial College COVID-19 Response Team). Report 9: Impact of non-pharmaceutical interventions (NPIs) to reduce COVID-19 mortality and healthcare demand. 16 March 2020. DOI: https://doi.org/10.25561/77482

Flaxman S et al. (Imperial College COVID-19 Response Team). Report 13: Estimating the number of infections and the impact of non-pharmaceutical interventions on COVID-19 in 11 European countries. 30 March 2020. DOI: https://doi.org/10.25561/77731

Ghinai I, McPherson TD, Hunter JC, et al. First known person-to-person transmission of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in the USA. Lancet. 2020 Apr 4;395(10230):1137-1144. PubMed: https://pubmed.gov/32178768 . Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30607-3

Giovanetti M, Angeletti S, Benvenuto D, Ciccozzi M. A doubt of multiple introduction of SARS-CoV-2 in Italy: a preliminary overview. J Med Virol. 2020 Mar 19. PubMed: https://pubmed.gov/32190908. Fulltext: https://doi.org/10.1002/jmv.25773

Guo ZD, Wang ZY, Zhang SF, et al. Aerosol and Surface Distribution of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 in Hospital Wards, Wuhan, China, 2020. Emerg Infect Dis. 2020 Apr 10;26(7). PubMed: https://pubmed.gov/32275497. Full-text: https://doi.org/10.3201/eid2607.200885

Haider N, Yavlinsky A, Simons D, et al. Passengers’ destinations from China: low risk of Novel Coronavirus (2019-nCoV) transmission into Africa and South America. Epidemiol Infect 2020;148: PubMed: https://pubmed.gov/32100667. Full-text: https://doi.org/10.1017/S0950268820000424

Hellewell J, Abbott S, Gimma A, et al. Feasibility of controlling COVID-19 outbreaks by isolation of cases and contacts. Lancet Glob Health. 2020 Apr;8(4):e488-e496. PubMed: https://pubmed.gov/32119825. Fulltext: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(20)30074-7

Kam KQ, Yung CF, Cui L, et al. A Well Infant with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) with High Viral Load. Clin Infect Dis 2020;0: PubMed: https://pubmed.gov/32112082. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa201

Klompas M, Morris CA, Sinclair J, Pearson M, Shenoy ES. Universal Masking in Hospitals in the Covid-19 Era. N Engl J Med. 2020 Apr 1. PubMed: https://pubmed.gov/32237672. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMp2006372

Kwon SY, Kim EJ, Jung YS, Jang JS, Cho NS. Post-donation COVID-19 identification in blood donors. Vox Sang. 2020 Apr 2. PubMed: https://pubmed.gov/32240537. Full-text: https://doi.org/10.1111/vox.12925

Epidemiyoloji | 73

Türkçe baskı 03

Lau H, Khosrawipour V, Kocbach P, et al. The positive impact of lockdown in Wuhan on containing the COVID-19 outbreak in China. J Travel Med. 2020 Mar 17. pii: 5808003. PubMed: https://pubmed.gov/32181488. Fulltext: https://doi.org/10.1093/jtm/taaa037

Lauer SA, Grantz KH, Bi Q, et al. The Incubation Period of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) From Publicly Reported Confirmed Cases: Estimation and Application. Ann Intern Med 2020: PubMed: https://pubmed.gov/32150748. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-0504

Leung NH, Chu Dk, Shiu EY. Respiratory virus shedding in exhaled breath and efficacy of face masks. Nature Med 2020, April 3. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0843-2

Li Q, Guan X, Wu P, et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia. N Engl J Med 2020: PubMed: https://pubmed.gov/31995857. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001316

Lu J, Gu J, Li K, et al. COVID-19 Outbreak Associated with Air Conditioning in Restaurant, Guangzhou, China, 2020. Emerg Infect Dis. 2020 Apr 2;26(7). PubMed: https://pubmed.gov/32240078. Full-text: https://doi.org/10.3201/eid2607.200764

Luo C, Yao L, Zhang L, et al. Possible Transmission of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in a Public Bath Center in Huai’an, Jiangsu Province, China. JAMA Netw Open. 2020 Mar 2;3(3):e204583. PubMed: https://pubmed.gov/32227177. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.4583

McMichael TM, Currie DW, Clark S, et al. Epidemiology of Covid-19 in a Long-Term Care Facility in King County, Washington. N Engl J Med 28 March 2020. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2005412.

Nacoti M et al. At the Epicenter of the Covid-19 Pandemic and Humanitarian Crises in Italy: Changing Perspectives on Preparation and Mitigation. NEJM Catalyst Innovations in Care Delivery. 21 March 2020. Full-text: https://catalyst.nejm.org/doi/full/10.1056/CAT.20.0080

Nishiura H, Linton NM, Akhmetzhanov AR. Serial interval of novel coronavirus (COVID-19) infections. Int J Infect Dis 2020;0: PubMed: https://pubmed.gov/32145466. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.02.060

Normile D. As normalcy returns, can China keep COVID-19 at bay? Science. 2020 Apr 3;368(6486):18-19. PubMed: https://pubmed.gov/32241931. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.368.6486.18

Nussbaumer-Streit B, Mayr V, Dobrescu AI, et al. Quarantine alone or in combination with other public health measures to control COVID-19: a rapid review. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Apr 8;4:CD013574. PubMed: https://pubmed.gov/32267544. Full-text: https://doi.org/10.1002/14651858.CD013574

74 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Okba NMA, Muller MA, Li W, et al. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2-Specific Antibody Responses in Coronavirus Disease 2019 Patients. Emerg Infect Dis. 2020 Apr 8;26(7). PubMed: https://pubmed.gov/32267220. Full-text: https://doi.org/10.3201/eid2607.200841

Ran L, Chen X, Wang Y, Wu W, Zhang L, Tan X. Risk Factors of Healthcare Workers with Corona Virus Disease 2019: A Retrospective Cohort Study in a Designated Hospital of Wuhan in China. Clin Infect Dis. 2020 Mar 17. pii: 5808788. PubMed: https://pubmed.gov/32179890. Fulltext: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa287

Rocklov J, Sjodin H, Wilder-Smith A. COVID-19 outbreak on the Diamond Princess cruise ship: estimating the epidemic potential and effectiveness of public health countermeasures. J Travel Med 2020;0: PubMed: https://pubmed.gov/32109273. Full-text: https://doi.org/10.1093/jtm/taaa030

Rothe C, Schunk M, Sothmann P, et al. Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. N Engl J Med 2020;382:970-971. https://pubmed.gov/32003551. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2001468

Scott SE, Zabel K, Collins J, et al. First Mildly Ill, Non-Hospitalized Case of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Without Viral Transmission in the United States - Maricopa County, Arizona, 2020. Clin Infect Dis. 2020 Apr 2. PubMed: https://pubmed.gov/32240285. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa374

Stafford N. Covid-19: Why Germany’s case fatality rate seems so low. BMJ. 2020 Apr 7;369:m1395. PubMed: https://pubmed.gov/32265194. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1395

Tang A, Tong ZD, Wang HL, et al. Detection of Novel Coronavirus by RT-PCR in Stool Specimen from Asymptomatic Child, China. Emerg Infect Dis. 2020 Jun 17;26(6). PubMed: https://pubmed.gov/32150527. Fulltext: https://doi.org/10.3201/eid2606.200301

Tang B, Bragazzi NL, Li Q, Tang S, Xiao Y, Wu J. An updated estimation of the risk of transmission of the novel coronavirus (2019-nCov). Infect Dis Model 2020;5:248-255. PubMed: https://pubmed.gov/32099934. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.idm.2020.02.001

Tian H, Liu Y, Li Y, et al. An investigation of transmission control measures during the first 50 days of the COVID-19 epidemic in China. Science. 2020 Mar 31. pii: science.abb6105. PubMed: https://pubmed.gov/32234804. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abb6105

van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH, et al. Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1. N Engl J Med. 2020 Mar 17. PubMed: https://pubmed.gov/32182409. Fulltext: https://doi.org/10.1056/NEJMc2004973

Epidemiyoloji | 75

Türkçe baskı 03

Walker P et al. (Imperial College COVID-19 Response Team). Report 12: The global impact of COVID-19 and strategies for mitigation and suppression. 26 March 2020. DOI: https://doi.org/10.25561/77735

Wang J, Tang, K, Feng K, Lv W. High Temperature and High Humidity Reduce the Transmission of COVID-19 (March 9, 2020). Available at SSRN: https://ssrn.com/PubMed=3551767 or http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3551767

Weiss SR. Forty years with coronaviruses. J Exp Med. 2020 May 4;217(5). pii: 151597. PubMed: https://pubmed.gov/32232339. Full-text: https://doi.org/10.1084/jem.20200537

Wells CR, Sah P, Moghadas SM, et al. Impact of international travel and border control measures on the global spread of the novel 2019 coronavirus outbreak. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Mar 13. pii: 2002616117. PubMed: https://pubmed.gov/32170017. Full-text: https://doi.org/10.1073/pnas.2002616117

Wenham C, Smith J, Morgan R. COVID-19: the gendered impacts of the outbreak. Lancet. 2020 Mar 14;395(10227):846-848. PubMed: https://pubmed.gov/32151325. Fulltext: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30526-2

WHO. Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). https://www.who.int/publications-detail/report-of-the-who-china-joint-mission-on-coronavirus-disease-2019-(covid-19)

WMHC. Wuhan Municipal Health and Health Commission’s briefing on the current pneumonia epidemic situation in our city (31 December 2019). http://wjw.wuhan.gov.cn/front/web/showDetail/2019123108989. Accessed 25 March 2020.

Wolfel R, Corman VM, Guggemos W, et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature. 2020 Apr 1. pii: 10.1038/s41586-020-2196-x. PubMed: https://pubmed.gov/32235945. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x

Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020 Feb 24. pii: 2762130. PubMed: https://pubmed.gov/32091533. Fulltext: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2648

Ye G, Pan Z, Pan Y, et al. Clinical characteristics of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 reactivation. J Infect. 2020 May;80(5):e14-e17. PubMed: https://pubmed.gov/32171867. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.001

Young BE, Ong SWX, Kalimuddin S, et al. Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA. 2020 Mar 3. pii: 2762688. PubMed: https://pubmed.gov/32125362. Fulltext: https://doi.org/10.1001/jama.2020.3204

Zhang W, Du RH, Li B, et al. Molecular and serological investigation of 2019-nCoV infected patients: implication of multiple shedding routes. Emerg Microbes

76 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Infect. 2020 Feb 17;9(1):386-389. PubMed: https://pubmed.gov/32065057. Full-text: https://doi.org/10.1080/22221751.2020.1729071

Zhao S, Lin Q, Ran J, et al. Preliminary estimation of the basic reproduction number of novel coronavirus (2019-nCoV) in China, from 2019 to 2020: A data-driven analysis in the early phase of the outbreak. Int J Infect Dis 2020;92:214-217. doi: 10.1016/j.ijid.2020.01.050. Epub 2020 PubMed: https://pubmed.gov/32007643. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.01.050

Zhong P, Guo S, Chen T. Correlation between travellers departing from Wuhan before the Spring Festival and subsequent spread of COVID-19 to all provinces in China. J Travel Med. 2020 Mar 17. pii: 5808004. PubMed: https://pubmed.gov/32181483. Fulltext: https://doi.org/10.1093/jtm/taaa036

Zhou P, Yang XL, Wang XG, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020 Mar;579(7798):270-273. PubMed: https://pubmed.gov/32015507. Fulltext: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7

Viroloji | 77

Türkçe baskı 03

3. Viroloji

Bu sayfa yapım aşamasındadır. Yazar yakında açıklanacak.

Koronavirüsler çeşitli hayvanlarda ve insanlarda bulunur. Bu zarflanmış virüsler, tek bir pozitif algılamalı RNA ipliği içerir. Viryonlar çoğunlukla küreseldir, zarf içine gömülü belirgin çivili glikoprotein (S) vardır. İlave yapısal proteinler arasında zarf (E), matris (M) ve nükleokapsid (N) bulunur. Coronaviridae ailesi dört cins, alfa-, beta-, delta- ve gammacoronavirus içerir, bunun yanı sıra birkaç alt tür ve diğer türleri bulunur. Koronavirüs genomları üzerindeki filogenetik analiz, SARS-CoV-2'nin betacoronavirüs cinsinin yeni bir üyesidir ve ciddi akut solunum sendromu ile ilişkili bir koronavirüs (SARS-CoV) türüdür, Orta Doğu solunum sendromu ile ilişkili koronavirüs (MERS-CoV), SARS ile ilgili koronavirüslerin (SARSr-CoV) yanı sıra, insanlarda ve çeşitli hayvan türlerinde tanımlanan diğerleridir. CoV'lerin türler arası ve türler arası iletimi ve genetik rekombinasyon olayları yeni CoV zincirinin ortaya çıkmasına katkıda bulunur. SARS-CoV-2, SARS-CoV ve yarasa SARS benzeri CoV'ler ile birlikte Sarbecovirus alt türü ile taksonomik olarak ilişkilidir. Genomik sekanslama, SARS-CoV-2'nin yarasalarda tespit edilen, ancak SARS-CoV'den farklı olan betacoronavirüslerle yakından ilişkili olduğunu gösterdi. Aşağıdaki bölümlerde, farklı konularda bazı önemli makaleler yer almaktadır.

78 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Taksonomi Lütfen bu çalışmaların yorumlarını kontrol edin.

Uluslararası Virüs Taksonomisi Komitesi Coronaviridae Çalışma Grubu. Ciddi akut solunum sendromu ile ilişkili koronavirüs türleri: 2019-nCoV'yi sınıflandırmak ve SARS-CoV-2 olarak adlandırmak. Nat Microbiol. 2020 Nisan; 5 (4): 536-544. PubMed: https://pubmed.gov/32123347. Tam metin: https://doi.org/10.1038/s41564-020-0695-z

Coronaviridae ailesindeki SARS-CoV-2'nin (geçici olarak 2019-nCoV olarak adlandırılır) yerini tanımlayan bir konsensüs bildirimi.

Ceraolo C, Giorgi FM. 2019-nCoV koronavirüsün genomik varyansı. J Med Virol.

2020 Mayıs; 92 (5): 522-528. PubMed: https://pubmed.gov/32027036. Tam metin: https://doi.org/10.1002/jmv.25700

Farklı hastalardan alınan 56 genomik sekansın analizi, yüksek sekans benzerliği gösterir (>% 99). Esas olarak ORF8 lokusunda (aksesuar proteinleri kodlayan) birkaç değişken genomik bölge vardır.

Zhou P, Yang XL, Wang XG, vd. Muhtemel yarasa kaynaklı yeni bir koronavirüs ile ilişkili pnömoni salgını. Doğa. 2020 Mar; 579 (7798): 270-273. PubMed: https://pubmed.gov/32015507. Tam metin: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7

Salgının erken bir aşamasında beş hastadan alınan tam uzunluktaki genom dizileri, SARS-CoV'ye% 79.6 ve yarasa koronavirüsüne% 96 dizi özdeşliği gösterir.

Viroloji | 79

Türkçe baskı 03

Kökeni ve Ana Yuvası Andersen KG, Rambaut A, Lipkin WA, Holmes EC, Garry RF. SARS-CoV-2'nin

proksimal kaynağı. Doğa Tıbbı. Yayınlanma: 17 Mart 2020. Tam Metin: https://www.nature.com/articles/s41591-020-0820-9

Alfa ve betacoronavirüslere kıyasla SARS-CoV-2'nin önemli genomik özelliklerini gözden geçirin. Kökene dair bilgiler, bu virüsün bir laboratuvar yapısı veya amaçlı olarak manipüle edilmiş bir virüs olmadığını açıkça göstermektedir.

Cui J, Li F, Shi ZL. Patojenik koronavirüslerin kökeni ve evrimi. Nat Rev Microbiol.

2019 Mar; 17 (3): 181-192. PubMed: https://pubmed.gov/30531947. Tam metin: https://doi.org/10.1038/s41579-018-0118-9

SARS-CoV ve MERS-CoV muhtemelen yarasalardan kaynaklanmıştır.

Lam TT, Shum MH, Zhu HC ve diğ. Malayan pangolinlerdeki SARS-CoV-2 ile

ilişkili koronavirüslerin tanımlanması. Doğa. 2020 Mart 26. pii: 10.1038 / s41586-020-2169-0. PubMed: https://pubmed.gov/32218527. Tam metin: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2169-0

Malayan pangolin ara konakçı olarak mı davranıyor? Metagenomik sekanslama, reseptör bağlanma alanındaki SARS-CoV-2 ile güçlü benzerlik gösteren pangolin ile ilişkili koronavirüsleri tanımladı.

Zhang T, Wu Q, Zhang Z. COVID-19 Salgını ile ilişkili SARS-CoV-2'nin Olası

Pangolin Kökeni. Curr Biol. 2020 13 Mart. Pii: S0960-9822 (20) 30360-2. PubMed: https://pubmed.gov/32197085. Tam metin: https://doi.org/10.1016/j.cub.2020.03.022

Bu çalışma, pangolin türlerinin SARS-CoV-2 benzeri CoV'lerin doğal bir rezervuarı olduğunu düşündürmektedir. Pangolin-CoV sırasıyla SARS-CoV-2 ve Bat-CoV RaTG13 ile% 91.0 ve% 90.6 özdeşti.

80 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Virüsün stabilitesi ve bulaşması Chin AW, Chu JT, Perera MR, vd. SARS-CoV-2'nin farklı çevresel koşullarda

kararlılığı. 02 Nisan Lancet Microbe 2020. DOI: https: //doi.org/10.1016/S2666-5247 (20) 30003-3. Tam metin: https://www.thelancet.com/journals/lanmic/article/PIIS2666-5247(20)30003-3/fulltext

SARS-CoV-2, 4 ° C'de (14. günde neredeyse hiç azalma olmadı) oldukça kararlıydı, ancak ısıya karşı duyarlıydı (70 ° C: inaktivasyon 5 dakika, 56 °: 30 dakika, 37 °: 2 gün). Aynı zamanda yüzeye de bağlıdır: 3 saat sonra baskı ve doku kağıtlarından, 2. günde işlenmiş ahşap ve kumaştan, 4. günde cam ve banknotlardan, 7. günde paslanmaz çelik ve plastikten bulaşıcı virüsler kurtarılamaz. 7. günde bir cerrahi maskenin dış tabakasında saptanabilir bir enfeksiyöz virüs seviyesi (orijinal inokulumun <% 0'ı> 1'i) hala mevcuttu.

Kim YI, Kim SG, Kim SM, vd. Ferretlerde SARS-CoV-2'nin Enfeksiyonu ve Hızlı

İletimi. Hücre Konakçı Mikrop. 2020 5 Nisan. Pii: S1931-3128 (20) 30187-6. PubMed: https://pubmed.gov/32259477. Tam metin: https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.03.023.

Gelincikler, virüsü enfeksiyondan 8 gün sonrasına kadar nazal yıkama, tükürük, idrar ve dışkıya döker. SARS-CoV-2 terapötikleri ve aşılarının geliştirilmesini kolaylaştırabilecek bir COVID-19 enfeksiyonu ve bulaşma hayvan modeli temsil edebilirler.

Leung NH, Chu Dk, Shiu EY. Ekshale solunumda solunum virüsü dökülmesi ve yüz

maskelerinin etkinliği. Nature Med 2020, 3 Nisan. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0843-2

Hong Kong tarafından yapılan bu çalışma (2013-16 gerçekleştirildi), solunum damlacıkları ve ekshale nefeste aerosollerde nicel virüs. Toplamda 111 katılımcı (mevsimsel koronavirüs, grip veya rinovirüs ile enfekte) basit bir cerrahi yüz maskesi takmak veya takmamak için randomize edildi. Sonuçlar, maskelerin hasta insanlar tarafından ileriye doğru

Viroloji | 81

Türkçe baskı 03

iletimi azaltmak için kullanılabileceğini düşündürmektedir. Solunum damlacıklarında mevsimsel koronavirüs, yüz maskesi olmadan toplanan 3/10 (aerosoller: 4/10) örneklerde, ancak yüz maskesi takan katılımcıların 0/11 (0/11) örneklerinde tespit edildi. İnfluenza virüsleri maskeli 6/23 (8/23), maskeli 1/27 (aerosol 6/27!) İle karşılaştırıldı. Rinovirüs için anlamlı bir fark yoktu. Dikkat çekici bir şekilde, yazarlar ayrıca 30 dakikalık ekshalasyonlu nefes toplama sırasında hiç öksürmeyen bazı katılımcılarda virüs belirlediler ve belirgin bir belirti veya semptomları olmayan bireylerden damlacık ve aerosol bulaşma yollarını önerdiler.

Shi J, Wen Z, Zhong G, vd. Gelincikler, kediler, köpekler ve diğer evcil hayvanların

SARS-koronavirüs 2'ye duyarlılığı. Bilim. 2020 8 Nisan. Pii: science.abb7015. PubMed: https://pubmed.gov/32269068. Tam metin: https://doi.org/10.1126/science.abb7015

SARS-CoV-2 köpeklerde, domuzlarda, tavuklarda ve ördeklerde yetersiz çoğalır. Bununla birlikte, yaban gelinciği ve kediler enfeksiyona izin verir ve kediler hava yoluyla bulaşan enfeksiyonlara karşı hassastır. Ama kedi sahipleri rahatlayabilir. Deneyler, muhtemelen gerçek hayatta bulunandan daha fazla, yüksek dozda virüse maruz kalan az sayıda kedi üzerinde yapıldı. Kedilerin insanlara geçmesi için yeterli koronavirüs salgılayıp salgılamadığı da belirsizliğini koruyor.

van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH, vd. SARS-CoV-1 ile

karşılaştırıldığında SARS-CoV-2'nin Aerosol ve Yüzey Stabilitesi. N Engl J Med. 2020 17 Mart. PubMed: https://pubmed.gov/32182409. Tam metin: https://doi.org/10.1056/NEJMc2004973

SARS-CoV-2'nin stabilitesi, SARS-CoV-1'inkine benzerdi, bu da salgınlardaki farklılıkların muhtemelen diğer faktörlerden kaynaklandığını ve SARS-CoV-2'nin aerosol ve fomit iletiminin makul olduğunu gösterir. Virüs, aerosollerde

82 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

saatlerce ve günlere kadar yüzeylerde (aşılama kulübesine bağlı olarak) yaşayabilir ve bulaşıcı kalabilir.

Hücre Tropizmi Chu H, Chan JF, Wang Y, vd. İnsan akciğerlerinde SARS-CoV-2 ve SARS-CoV'nin

karşılaştırmalı replikasyon ve bağışıklık aktivasyon profilleri: COVID-19'un patogenezi için sonuçları olan bir ex vivo çalışma. Clin Infect Dis. 2020 9 Nisan. Pii: 5818134. PubMed: https://pubmed.gov/32270184. Tam metin: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa410

İnsan akciğer dokularında SARS-CoV-2 ve SARS-CoV enfeksiyonunun replikasyon kapasitesi ve bağışıklık aktivasyon profili üzerinde hücre deneyleri. Her iki virüs de hücre tropizminde benzerdi, hem hedefleme tipleri I ve II pnömositler hem de alveolar makrofajlar vardı. SARS-CoV-2, enfekte olmuş akciğer dokularından SARS-CoV'ninkinden 3.20 kat daha bulaşıcı virüs partikülleri üretti.

Wang X, Xu W, Hu G, vd. SARS-CoV-2, T lenfositlerine başak protein aracılı

membran füzyonu yoluyla bulaşır. Celi Mol Immunol. 2020 7 Nisan. Pii: 10.1038 / s41423-020-0424-9. PubMed: https://pubmed.gov/32265513. Tam metin: https://doi.org/10.1038/s41423-020-0424-9

SARS-CoV-2'nin de T hücrelerini enfekte edip edemeyeceği ve lenfositopeniye neden olup olmadığı belirsizliğini koruyor. Psödovirüslü bir model kullanarak, yazarlar SARS-CoV-2'nin T proteinlerini S protein aracılı membran füzyonu yoluyla enfekte ettiğini (ancak çoğalmadığını) gösterdi. T hücre çizgileri SARS-CoV ile karşılaştırıldığında SARS-CoV-2 enfeksiyonuna karşı anlamlı derecede daha duyarlıydı. Dikkat çekici bir şekilde, yeni bir reseptörün T hücrelerine SARS-CoV-2 girişine aracılık edebileceğini gösteren çok düşük bir hACE2 ekspresyon seviyesi bulunmuştur.

Viroloji | 83

Türkçe baskı 03

Spike Proteini Ve Hücre Girişi Chu H, Chan JF, Wang Y, vd. İnsan akciğerlerinde SARS-CoV-2 ve SARS-CoV'nin

karşılaştırmalı replikasyon ve bağışıklık aktivasyon profilleri: COVID-19'un patogenezi için sonuçları olan bir ex vivo çalışma. Clin Infect Dis. 2020 9 Nisan. PubMed: https://pubmed.gov/32270184. Tam metin: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa410

İnsan akciğer dokularında SARS-CoV-2 ve SARS-CoV enfeksiyonunun replikasyon kapasitesi ve bağışıklık aktivasyon profili üzerinde hücre deneyleri. Her iki virüs de hücre tropizminde benzerdi, hem hedefleme tipleri I ve II pnömositler hem de alveolar makrofajlar vardı. Üretilen SARS-CoV-2, enfekte olmuş akciğer dokularından SARS-CoV'ninkinden 3.20 kat daha bulaşıcı virüs partikülleri katlar.

Cutard B, Valle C, de Lamballerie X, Canard B, Seidah NG, Decroly E. Antiviral

Res. 2020 Nisan; 176: 104742. PubMed: https://pubmed.gov/32057769. Tam metin: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104742

Diğer SARS benzeri CoV'lerde bulunmayan SARS-CoV-2'nin Spike proteininde kendine özgü furin benzeri bir bölünme bölgesinin tanımlanması. Antivirallerin gelişimi için potansiyel ima.

Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, vd. SARS-CoV-2 Hücre Girişi ACE2

ve TMPRSS2'ye bağlıdır ve Klinik Olarak Kanıtlanmış Proteaz İnhibitörü tarafından Engellenir. Hücre. 2020 4. Mar. Pii: S0092-8674 (20) 30229-4. PubMed: https://pubmed.gov/32142651. Tam metin: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052

Bu çalışma viral girişin nasıl gerçekleştiğini göstermektedir. SARS-CoV-2, giriş için SARS-CoV reseptörü ACE2'yi ve S proteini için serin proteaz TMPRSS2'yi kullanır. Ayrıca, iyileşen SARS hastalarından alınan serumlar, SARS-2-S güdümlü girişi çapraz nötralize etmiştir.

84 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Lan J, Ge J, Yu J, vd. ACE2 reseptörüne bağlı SARS-CoV-2 başak reseptör bağlanma bölgesinin yapısı. Doğa. Yayın tarihi: 30 Mart 2020. Tam metin: https://www.nature.com/articles/s41586-020-2180-5

SARS-CoV-2 RBD ve ACE2 etkileşimini daha yüksek bir çözünürlük / atom düzeyinde açıklamak için yazarlar X-ışını kristalografisini kullandılar. Bağlanma modu, her iki virüsün yakınsak bir evrimini savunan SARS-CoV'ye çok benziyordu. RBD'yi hedefleyen iki SARS-CoV antikorunun epitopları da, çapraz reaktif antikorların gelecekteki tanımlanmasına ilişkin kavrayışlar sağlayan SARS-CoV-2 RBD ile analiz edildi.

Letko M, Marzi A, Munster V. SARS-CoV-2 ve diğer soy B betacoronavirüsleri için hücre girişi ve reseptör kullanımının fonksiyonel değerlendirmesi. Nat Microbiol. 2020 Nisan; 5 (4): 562-569. PubMed: https://pubmed.gov/32094589. Tam metin: https://doi.org/10.1038/s41564-020-0688-y

Büyük virüs gruplarının zoonotik potansiyel için işlevsel olarak test edilmesine izin veren hızlı ve uygun maliyetli bir platform kullanarak viral giriş üzerinde önemli çalışma. Viral giriş sırasında konak proteaz işleme, birkaç soy B virüsü için önemli bir engeldir. Bununla birlikte, bu bariyeri atlamak, birkaç koronavirüsün bilinmeyen bir reseptör yoluyla insan hücrelerine girmesine izin verir.

Monteil V, Kwon H, Patricia Prado P, vd. Klinik düzeyde çözünür insan ACE2

kullanılarak tasarlanmış insan dokularında SARS-CoV-2 enfeksiyonlarının inhibisyonu. Hücre 2020. DOI: 10.1016 / j.cell.2020.04.004. https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00739.pdf

Bu çalışma, insan rekombinant çözünür ACE2'nin (hrsACE2) farklı hücrelerin, insan kan damarı organoidlerinin ve insan böbrek organoidlerinin SARS-CoV-2 enfeksiyonlarını bloke ettiğini göstermektedir. ARDS hastalarında hrsACE2 çok çeşitli dozlarda etkisiz ancak güvenlidir. Apeiron Biologics, Nisan ayında 200 COVID-19 hastası üzerinde sıradan (random) bir çalışma planlıyor.

Viroloji | 85

Türkçe baskı 03

Ou X, Liu Y, Lei X, vd. SARS-CoV-2'nin başak glikoproteininin virüs girişi

üzerindeki karakterizasyonu ve SARS-CoV ile bağışıklık çapraz reaktivitesi. Nat Commun. 2020 27 Mart 11 (1): 1620. PubMed: https://pubmed.gov/32221306. Tam metin: https://doi.org/10.1038/s41467-020-15562-9

Viral giriş ve SARS-CoV ile SARS-CoV-2 arasında (sınırlı) çapraz nötralizasyon hakkında daha fazla bilgi.

Shang J, Ye G, Shi K.SARS-CoV-2 tarafından reseptör tanımanın yapısal temeli.

Nature 2020, 30 Mart. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2179-y

SARS-CoV-2 hACE2'yi ne kadar iyi tanır? Diğer koronavirüslerden daha iyi. SARS-CoV ve RaTG13 (yarasalardan izole edilmiş) ile karşılaştırıldığında, ACE2-bağlanma afinitesi daha yüksektir. SARS-CoV-2 RBM'deki fonksiyonel olarak önemli epitoplar, potansiyel olarak antikor ilaçlarının nötralize edilmesiyle hedeflenebilecek şekilde tarif edilmiştir.

Wang Q, Zhang Y, Wu L, vd. İnsan ACE2 Kullanarak SARS-CoV-2 Girişinin

Yapısal ve Fonksiyonel Temelleri. Hücre. 2020 7 Nisan 7. pii: S0092-8674 (20) 30338-X. PubMed: https://pubmed.gov/32275855. Tam metin: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.045

İnsan ACE2 ile kompleks halinde SARS-CoV-2 başak proteininin C-terminal alanının kristal yapısının atomik detayları sunulmaktadır. SARS-CoV-2'nin hACE2 bağlanma modu, SARS-CoV'ye benzer görünmektedir, ancak bazı önemli kalıntı ikameleri etkileşimi hafifçe güçlendirir ve reseptör bağlanması için daha yüksek afiniteye yol açar. Antikor deneyleri, SARS-CoV ve SARS-CoV-2 arasındaki antijenisitede önemli farklılıklar olduğunu gösterdi.

86 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Yan R, Zhang Y, Li Y, Xia L, Guo Y, Zhou Q. SARS-CoV-2'nin tam uzunlukta insan ACE2 tarafından tanınması için yapısal temel. Bilim. 2020 27 Mart 367 (6485): 1444-1448. PubMed: https://pubmed.gov/32132184. Tam metin: https://doi.org/10.1126/science.abb2762

Kriyo-elektron mikroskopisi kullanılarak SARS-CoV-2'nin insan hücrelerine nasıl bağlandığı gösterilmiştir. Viral girişteki ilk adım, viral trimerik başak proteininin insan reseptörü anjiyotensin dönüştürücü enzim 2'ye (ACE2) bağlanmasıdır. Yazarlar, insan ACE2'nin yapısını, şaperonları olan B0AT1 ile bir membran proteini ile kompleks halinde sunarlar. Yapılar, bu önemli etkileşimi hedefleyen terapötiklerin geliştirilmesi için bir temel sağlar.

Yuan M, Wu NC, Zhu X, vd. SARS-CoV-2 ve SARS-CoV reseptör bağlanma

alanlarında yüksek oranda korunmuş bir şifreli epitop. Bilim. 2020 3 Nisan. Pii: science.abb7269. PubMed: https://pubmed.gov/32245784. Tam metin: https://doi.org/10.1126/science.abb7269

Antikor tanıma ve SARS-CoV-2'nin humoral yanıtla nasıl hedeflenebileceğine dair bilgiler, SARS-CoV ve SARS-CoV-2 arasında paylaşılan korunmuş bir epitopu ortaya çıkarır. Bu epitop aşılar ve çapraz koruyucu antikorların geliştirilmesi için kullanılabilir.

Zhang L, Lin D, Sun X, vd. SARS-CoV-2 ana proteazının kristal yapısı, gelişmiş

alfa-ketoamid inhibitörlerinin tasarımı için bir temel sağlar. Bilim. 2020 20 Mart. PubMed: https://pubmed.gov/32198291. Tam metin: https://doi.org/10.1126/science.abb3405

Viral RNA'dan tercüme edilen poliproteinlerin işlenmesi için gerekli olan SARS-CoV-2'nin ana proteazının (Mpro, 3CLpro) X-ışını yapılarının açıklaması. Bir Mpro kompleksi ve optimize edilmiş bir proteaz a-ketoamid inhibitörü de açıklanmaktadır.

Viroloji | 87

Türkçe baskı 03

RNA'ya Bağlı RNA Polimeraz (Rdrp) Gao Y, Yan L, Huang Y, vd. COVID-19 virüsünden RNA'ya bağlı RNA polimerazın

yapısı. Bilim. 2020 10 Nisan. Pii: science.abb7498. PubMed: https://pubmed.gov/32277040. Tam metin: https://doi.org/10.1126/science.abb7498

Kriyojenik elektron mikroskobu kullanarak yazarlar, viral replikasyon makinesinin bir başka merkezi enzimi olan RNA'ya bağlı RNA polimerazın yapısını tarif eder. Remdesivir ve sofosbuvirin bu polimeraza nasıl bağlandığı da gösterilmiştir.

Diğer Önemli Yayınlar Chan JF, Zhang AJ, Yuan S, vd. Altın Suriye hamster modelinde Coronavirus

Hastalığı 2019'un (COVID-19) klinik ve patolojik belirtilerinin simülasyonu: hastalık patogenezi ve bulaşıcılığı üzerindeki etkileri. Clin Infect Dis. 2020 26 Mart. PubMed: https://pubmed.gov/32215622. Tam metin: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa325

SARS-CoV-2'ye karşı bulaşma, patogenez, tedavi ve aşılamayı incelemek için önemli bir araç olarak hazır bir hamster modeli.

Le TT, Andreadakis Z, Kumar A, vd. COVID-19 aşı geliştirme ortamı. Nature, ilaç

keşfini gözden geçirir. 09 Nisan 2020. doi: 10.1038 / d41573-020-00073-5. Tam metin: https://www.nature.com/articles/d41573-020-00073-5

Yedi uzman tarafından kısa veri odaklı genel bakış. Sonuç, çabaların ölçek ve hız açısından eşi görülmemiş bir durum olduğu ve 2021 yılı başında aşı yapılabileceğine dair bir belirti olduğu sonucuna varılmıştır. 8 Nisan 2020 itibariyle, küresel aşı manzarası, en gelişmiş 5 adayın Moderna'dan mRNA-1273, CanSino Biologics'ten Ad5-nCoV, Inovio'dan INO-4800, LV- Shenzhen Geno-Immune Medical Institute'tan SMENP-DC ve patojene özgü aAPC. Yarış başladı!

88 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Monto AS, DeJonge P, Callear AP, vd. Michigan'daki hanelerin HIVE kohortunda koronavirüs oluşumu ve 8 yıldan fazla bulaşma. J Infect Dis. 2020 4 Nisan. Pii: 5815743. PubMed: https://pubmed.gov/32246136. Tam metin: https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa161

SARS-CoV-2'nin diğer insan koronavirüsleri (hCoV) gibi davranıp davranmadığı açık değildir. Michigan'dan gelen çocuklar ve aileleri ile ilgili uzunlamasına bir gözetim kohort çalışması, hCoV enfeksiyonlarının keskin mevsimsel olduğunu ve Şubat ayında farklı HCoV tipleri (229E, HKU1, NL63, OC43) için bir tepe noktası olduğunu buldu. 8 yıl boyunca, Mart ayından sonra neredeyse hiç HCoV enfeksiyonu olmadı.

Immünoloji | 89

Türkçe baskı 03

4. Immünoloji Thomas Kamradt

Şimdiye kadar, SARS-CoV-2'ye karşı bağışıklık tepkileri hakkında umutsuzca çok az şey biliniyor. En önemli ve en acil sorulardan bazıları:

• COVID-19'un üstesinden gelen biri hastalığın ikinci dalgasından korunuyor mu?

• Evet ise, bağışıklık koruması ne kadar sürer? • Korumanın korelasyonları nelerdir? • Çocuklar ve genç yetişkinler neden COVID-19'un sadece

hafif belirtileri ve semptomlarını geliştiriyor gibi görünüyor ve hastalık yaşlılarda neden bu kadar çok daha şiddetli?

• SARS-CoV-2'ye karşı bağışıklık tepkisi hastalık gelişimine nasıl katkıda bulunur?

• Patojenik bağışıklık tepkileri var mı? • • Bir bireyin ciddi hastalık geliştirme riskini öngörmek için

immünolojik parametreler kullanabilir miyiz? • • SARS-CoV-2'ye karşı bir aşı geliştirebilir miyiz?

Bugun bu sorunların yanıtlarını henaz bilmiyoruz.

Koruyucu antikorlar SARS-CoV-2'nin neden olduğu bağışıklık tepkileri hakkında sağlam deneysel veya klinik verilerin yokluğunda, endemik koronavirüslerle (örn. 229E veya OC43), SARS-CoV ve MERS-CoV virüsleriyle ilgili önceki deneyimlere dayanarak bazı eğitimli tahminler yapabiliriz. Deneysel, serolojik ve sero-epidemiyolojik çalışmalar, SARS-CoV dahil koronavirüslerin nötralize edici ve

90 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

koruyucu antikorları indüklediğini kuvvetle göstermektedir. Bu çalışmalar ayrıca antikor aracılı korumanın kısa ömürlü olduğunu göstermektedir.

Hücresel bağışıklık yanıtı Hücresel bağışıklık tepkileri, yani koronavirüslere karşı T hücresi tepkileri hakkında daha az şey bilinmektedir. Farelerdeki çalışmalardan elde edilen deneysel kanıtlar, solunum yollarının mukozasında bulunan T hücrelerinin korumanın önemli bir korelasyonu olabileceğini düşündürmektedir. Bununla birlikte, fareler SARS-CoV dahil koronavirüslerle enfekte olabilse de, SARS ve COVID-19'un karakteristiği olan şiddetli pulmoner semptomlar geliştirmezler. Bu nedenle, bu sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. Sorunu açıklığa kavuşturmak için hasta iyileşen insanların solunum mukozasındaki insan T hücreleri gerekli olacaktır, ancak gelmesi zordur. Bu sorular sadece akademik nitelikte değildir. Akılcı aşı tasarımı, koruyucu bağışıklık hakkında sağlam bilgiye dayanmaktadır. Aşı ile hangi koruyucu bağışıklık tepkisini başlatmamız gerektiğini bilmediğimiz sürece, aşı gelişimi tahmin etmeye devam etmektedir.

Bir aşı arayışı Temel bilgiler:

• Enfeksiyonlardan iyileşme genellikle nedensel patojene karşı uzun süreli ve bazen ömür boyu bağışıklığa neden olur.

• İmmünolojik hafıza yeniden enfeksiyona karşı korur ve spesifik antikorlar ve T hücreleri aracılık eder.

• Aşılar, virülan patojenlere maruz kalmadan bağışıklık kazandırır. Aşı pasif veya aktif olabilir. • Pasif aşılamada koruyucu antikorlar bir vericiden bir alıcıya aktarılırken

Immünoloji | 91

Türkçe baskı 03

aktif aşılama alıcıda koruyucu bir bağışıklık tepkisine neden olur.

SARS-CoV-2'ye karşı pasif aşılama COVID-19'a karşı pasif bağışıklık kazandırma plazma, hiperimmün serumlar veya nötralize edici monoklonal antikorlar ile gerçekleştirilebilir.

İyileştirici Plazma Convalescent plazmalı hastaların tedavisi, bir enfeksiyondan iyileşen birinin kanındaki nedensel patojene karşı antikorlar olacağı fikrine dayanır. Convalescent plazma, “Arjantin kanamalı ateşi” denilen hemorrhagic fever de dahil olmak üzere bazı bulaşıcı hastalıklar için kullanılmaktadır (Casadevall 2004). Önceki deneyimler, antikor transferinin hastalıktan erken veya profilaktik olarak verildiğinde en etkili olduğunu göstermektedir. SARS hastalarına iyileşmeli plazma verilmiştir. Ne yazık ki, kontrollü klinik çalışmalar bağlamında bu yapılmamıştır. Bu nedenle bir meta-analiz ancak tedavinin muhtemelen güvenli ve belki de yararlı olduğu sonucuna varabilir (Mair-Jenkins 2015). COVID-19'a karşı ilaçlar veya aşılar hala aylar veya yıllar uzaktayken, şimdi iyileşen plazma mevcuttur. Bugüne kadar, COVID-19'dan iyileşen tüm hastaların, plazmanın transferi üzerine koruma sağlamak için yeterince yüksek nötralize edici antikor titrelerini barındıracağını bilmiyoruz. Nötralize edici antikorların konsantrasyonunu belirleyen deneyler bile standartlaştırılmamış veya yaygın olarak mevcut değildir. Halen, COVID-19 hastalarına iyileşme plazma verilmektedir (tedavi bölümüne bakınız). Birçok randomize klinik çalışma devam etmektedir. Kanada'da çok merkezli CONCOR-1 denemesi 27 Nisan'da planlanan 1.200 katılımcı ile ve Hollanda'da CONCOVID denemesi 400'den fazla hastayı hedefliyor. Bu ve benzeri çalışmalar, iyileşen plazmanın güvenli ve etkili olup olmadığını gösterecektir. Antikora bağımlı hastalık geliştirme

92 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

(ADE) olasılığı göz önüne alındığında, bu çalışmalarda güvenlik önemli bir husustur. Makaklar üzerinde yapılan bir çalışma, anti-SARS-CoV-S proteininin aşılanmış maymunlardan saf alıcılara pasif olarak aktarılmasının, enfeksiyondan sonra akut akciğer hasarıyla sonuçlandığını buldu. Önerilen mekanizma, yara iyileşmesinden pro-enflamatöre kadar makrofaj aktivasyonunun bir çeşitliliğiydi (Liu 2019). MERS'in bir tavşan modelinde antikor transferi üzerine artmış akciğer-patolojisi de gözlenmiştir (Houser 2017). MERS hastalarına iyileşmiş plazma verilmiştir ve bir olgu sunumu, iyileşmeli plazma transfüzyonunu takiben akut akciğer hasarı olasılığını arttırmaktadır (Chun 2016). Birlikte ele alındığında, bu veriler kontrollü çalışmalarda güvenlik ve etkinliği belirleyecek olan iyileşmiş plazmanın uygulanmasının gerekliliğini vurgulamaktadır.

Havuzlanmış immünoglobulin preparatları Hiperimmün globulin preparatları, ör. Birçok farklı donörden toplanan sitomegalovirüs immünoglobulin (CMVIG), şu anda en sık kullanılan pasif antikor transferinin şeklidir. Bu preparatlar, iyileşme plazmasından daha yüksek konsantrasyonlarda patojene spesifik antikorlar içerir. Bununla birlikte, üretilmesi daha zordur ve şu anda SARS-CoV-2 hiperimmün globulin preparatları mevcut değildir.

Monoklonal antikorlar Nötralize edici monoklonal antikorlar, bulaşıcı hastalıklara karşı makul bir terapötik seçenektir (Marston 2018). Örneğin, bir monoklonal antikor, risk altındaki bebeklerde solunum sinsityal virüsüne karşı profilaksi için lisanslanmıştır ve Ebola hastalarını tedavi etmek için mablar kullanılmıştır (Marston 2018). SARS-CoV'ye karşı monoklonal antikorlar hayvan modellerinde test edilmiş ve bazılarının etkili olduğu bulunmuştur. Bununla beraber, SARS-CoV-2'ye karşı olan mablar yakında geliştirilerek test edilecektir. Yukarıda açıklandığı gibi (antikora bağlı olarak

Immünoloji | 93

Türkçe baskı 03

hastalıkları güçlendirme bölümüne bakınız), antikora bağlı olarak hastalıkları iyileştirme olasılığının insanlarda bu tür mabları uygulanmadan önce açıklanması gerekir.

SARS-CoV-2'ye karşı aktif aşılama Bu yazı sırasında, klinik öncesi gelişimin farklı aşamalarında 100'den fazla COVID-19 aşı adayı vardır. Beş aday aşı, faz I klinik çalışmalardadır (https://www.nature.com/articles/d41573-020-00073-5). Aşı geliştirme hızı nefes kesici. 11 Ocak 2020 Çin araştırmaları internette SARS-CoV-2 genomunun dizisini yayınladı. Yaklaşık 2 ay sonra, 16 Mart'ta mRNA bazlı bir aşı, faz I klinik çalışmasına girdi. SARS ve MERS'a karşı aşı geliştirme çabalarında kazanılan bilgiler ve yenilikçi teknolojilerin mevcudiyeti sayesinde bu mümkün olmuştur. Daha önceki çalışmalar SARS-CoV ve MERS-CoV'nin S proteinini uygun bir aşı hedefi olarak tanımlamıştı. S proteini, insan hücrelerini enfekte etmek için hücresel reseptörü ACE2'ye bağlanır. SARS-CoV-2'nin keşfinden sonra üç virüsün S proteinleri arasında yüksek derecede homoloji sağlandı ve SARS-CoV-2 S proteininin ACE2 ile etkileşimi doğrulandı. Böylece rekor sürede bir aşı hedefi tespit edilmiştir. Yeni teknolojiler, mRNA bazlı bir aşının hızla gelişmesine yardımcı oldu. İlke ilk olarak 2013 yılında kullanılmıştır. Çin CDC'si yeni bir kuş gribi virüsü suşu olan H7N9'u keşfetti ve hemen ilgili antijenlerin dizisini çevrimiçi yayınladı. Sentetik biyoloji yaklaşımları 8 gün içinde bir aşı adayı oluşturulmasını sağladı ve bu aşının farelerde antikorları indüklediği gösterilmiştir (https://doi.org/10.1038/emi.2013.54). Öyleyse neden SARS-CoV-2'ye karşı etkili ve güvenli bir aşı bekliyoruz? Hala aşılması gereken bazı engeller var.

94 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

SARS-CoV-2'ye karşı aşı geliştirmek için farklı stratejiler COVID-19'a karşı bir aşı geliştirmek için günümüzde birçok temel strateji kullanılmaktadır (Amanat ve Krammer 2020). Aşı üretmenin en geleneksel yolu, zayıflatılmış veya etkisiz hale getirilmiş olan bütün virüslerin kullanılmasıdır. Şu anda lisanslı örnekler arasında kızamık ve sarı humma (zayıflatılmış virüs) ve grip ve çocuk felci (inaktive virüsler) karşı aşılar bulunmaktadır. Aşı olarak zayıflatılmış veya inaktive edilmiş SARS-CoV-2 geliştirme çabaları devam etmektedir. Başka bir yaklaşım aşı olarak rekombinant viral proteinlerin kullanılmasıdır; lisanslı örnekler arasında hepatit B ve insan papilloma virüsüne karşı aşılar yer alır. Bir immünojen olarak rekombinant SARS-CoV-2 S proteini geliştirme çabaları devam etmektedir. Daha yeni bir yaklaşım, içinde patojenik virüsün ilgili bir antijeninin ifade edildiği rekombinant viral vektörlerin kullanılmasıdır. Şu anda lisanslı olan tek örnek, modifiye edilmiş veziküler stomatit virüsüne dayanan Ebola'ya karşı aşıdır. COVID-19'a karşı adenovirüs bazlı bir rekombinant aşı, Mart 2020'de klinik faz I çalışmasına girdi.S proteinini hedefleyen DNA aşıları da klinik öncesi gelişim içindedir. Şu anda lisanslı DNA aşıları yoktur, bu da lisanslama sürecini ör. protein bazlı aşılar. COVID-19'a karşı bir DNA aşısı, Nisan 2020'de klinik faz I çalışmasına girdi. S proteinini hedefleyen bir mRNA aşısı, 16 Mart'ta başlayan bir klinik faz I çalışmasında kullanılmıştır. Şu anda lisanslama işlemini ör. protein bazlı aşılar. Lentiviral olarak kodlanmış SARS-CoV-2 minigenini eksprese eden genetik olarak modifiye edilmiş dendritik hücrelere dayanan bir aşı ve genetik olarak modifiye edilmiş yapay antijen sunan hücreleri kullanan bir çalışma Mart ayında klinik bir faz I çalışmasına girdi. Şu anda, genetik olarak modifiye edilmiş antijen sunan hücrelere dayanan lisanslı aşılar yoktur, bu da lisanslama işlemini örn. protein bazlı aşılar. Halen geliştirilmekte olan aşıların güvenliği, immünojenisitesi ve etkinliği hakkında herhangi bir öngörüde

Immünoloji | 95

Türkçe baskı 03

bulunmak için çok erken olsa da, koronavirüslere karşı aşı geliştirme girişimlerinden neler öğrenilebileceğini görmek yararlıdır.

Koronavirüslere karşı aşılar patolojik bağışıklık tepkilerine neden olabilir. Nadiren, aşılar hastalıktan korunmak yerine hastalığı artırabilir (Openshaw 2001). Aşılar sağlıklı insanlara uygulanır. SARS-CoV-2, enfekte olanların en az% 80'inde klinik olarak yetersiz değilse bile hafif bir hastalığa neden olur. Bu nedenle güvenlik hususları son derece önemlidir. Ne yazık ki, COVID-19'a karşı güvenli bir aşı geliştirmenin alışılmadık derecede zor olabileceğini ima eden bazı veriler vardır. FIPV'ye karşı aşı kaynaklı bağışıklık tepkisi yavru kedilerde zararlıdır Kedi bulaşıcı peritonit (FIP), kedilerde ciddi ve sıklıkla ölümcül bir hastalıktır. Bir koronavirüs olan FIPV'den kaynaklanır. Farklı aşı geliştirme girişimleri başarısız olmuştur. Erken bir çalışmada, avirulent FIPV ile aşılanan yavru kedi, virülan FIPV ile enfeksiyona aşılanmamış kontrollerden daha yatkındır (Pedersen ve Black 1983). Daha endişe verici bir şekilde, kedilerin FIPV S proteinini eksprese eden bir rekombinant aşı virüsü ile immünize edildiği daha sonraki bir çalışmanın sonuçlarıydı. Aşılama, nötrleştirici antikorların düşük titrelerini indükledi. FIPV tehdidi üzerine, daha önce aşılanmış hayvanlar korunmadı ancak kontrollerden daha erken öldü (Vennema 1990). Antikorların aracılık ettiği makrofaj enfeksiyonunun ve bağışıklık komplekslerinin birikmesinin, aşılanmış hayvanlarda daha ciddi hastalığa neden olduğu düşünülmektedir (Perlman ve Dandekar 2005, Weiss ve Scott, 1981).

SARS'a karşı deneysel aşılarda görülen immünopatoloji İmmünopatolojik veya hastalığı geliştirici etkiler, SARS'ye karşı bir aşı geliştirmek amacıyla farklı teknolojiler ve farklı hayvan

96 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

modelleri kullanan birçok farklı araştırma grubu tarafından rapor edilmiştir. SARS-CoV başak (S) proteinini eksprese eden rekombinant modifiye aşı virüsü Ankara (rMVA) ile aşılama gelinciklerde ciddi hepatite neden olur. Gelincikler SARS-CoV enfeksiyonuna duyarlıdır. Weingartl ve kolejler, gelincikleri SARS-CoV S proteinini eksprese eden rekombinant modifiye aşı virüsü Ankara (rMVA) ile aşıladı (Weingartl 2004). Virüs ile mücadele üzerine, nötralize edici antikorların yüksek titreleri, bağışıklık kazandırılmış hayvanlarda kontrollere göre daha hızlı bir şekilde saptanabilmiştir. Bununla birlikte, rMVA-S ile aşılanan yaban gelinciği, kontrol hayvanlarında görülen ciddi hepatit geliştirdi (Weingartl 2004). Gelincikler ayrıca SARS-CoV-2 enfeksiyonuna (Kim 2020) karşı oldukça duyarlıdır ve bu nedenle gelecekteki aşı adaylarının güvenliğinin değerlendirilmesi için uygundur.

Farelerin aşılanması, akciğerlerde tip 2 enflamatuar tepkilere neden olur. Kuzey Carolina / ABD'den bir grup, fareleri SARS-CoV'ye karşı immünize etmek için adjuvanlı veya onsuz inaktive virüs kullandı (Bolles 2011). Aşı, gençleri ve daha az ölçüde yaşlı hayvanları yüksek doz viral tehditten sonra morbidite ve mortaliteden korumuştur. Bununla birlikte, heterolog bir virüsle yapılan mücadele, aşılanmış hayvanlarda daha şiddetli olan enflamatuar infiltratlar ve pulmoner eozinofili ile sonuçlanmıştır. Dahası, eski farelerde aşı koruma sağlamadı, ancak yine de akciğerde enflamatuar infiltratlarla sonuçlandı. Bu aşı ile akciğer immünopatolojisinin ortaya çıkışı daha sonra başka bir grup tarafından doğrulandı ve genişletildi (Tseng 2012). Eozinofilik akciğer infiltratları, fareleri immünize etmek için rekombinant bir bakulovirüs S proteinini ifade eden veya SARS-CoV S proteinini ifade eden koronavirüs benzeri parçacıklar (VLP'ler) kullanıldığında da gözlenmiştir (Lokugamage 2008; Tseng 2012). Bunların esas olarak histopatolojik bulgular olduğunu ve aşılanmış farelerin meydan okuma üzerine viral titreleri azalttığını belirtmek

Immünoloji | 97

Türkçe baskı 03

önemlidir. Bununla birlikte, bu histopatolojik bulgular, 1960'larda solunum sinsityal virüsüne (RSV) karşı aşı alan çocuklarda aşı kaynaklı patoloji ile ilişkili olanları anımsatmaktadır (Castilow 2007). Ayrıca, fareler SARS-CoV S ve nükleokapsid (N) proteinleri eksprese eden rekombinant aşı virüsü (VV) ile bağışıklandığında akciğer patolojisi ve hatta pnömoni bildirilmiştir (Yasui 2008). Akciğer patolojisi, fareleri bağışıklamak için N proteini ifade eden Venezüella at ensefalit virüsü replikon parçacıkları (VRP) kullanıldığında da gözlenmiştir (Deming 2006). Ne yazık ki, belki de şaşırtıcı değilse, MERS-CoV aşısı adayları için benzer bulgular bildirilmiştir. İnaktive edilmiş bir MERS-CoV aşısı, farelerde nötralize edici antikorları indükledi ve ayrıca akciğerde gelişmiş bir tip 2 patolojisine, yani eozinofilik infiltratlara ve artmış IL-5 ve IL-13 konsantrasyonlarına neden oldu (Agrawal 2016). Bazı çalışmalar, bu tip 2 patolojinin, inaktive edilmiş tüm virüs veya rekombinant başak protein aşısı adayları için adjuvanlar olarak ücretli benzeri reseptör agonistleri (Iwata-Yoshikawa 2014) veya delta inulin (Honda-Okubo 2015) kullanılarak iyileştirilebileceğini veya önlenebileceğini düşündürmektedir. Bu bulgular birlikte endişe yaratıyor. Akciğerlerin dikkatli histopatolojik değerlendirmesi COVID-19 aşılarının klinik öncesi gelişiminin bir parçası olmalıdır.

İnsan dışı primatların aşılanması ciddi akut akciğer hasarına yol açar Son zamanlarda yapılan bir çalışmada Çin makakları, tam uzunlukta SARS-CoV S glikoproteini (ADS-MVA) kodlayan modifiye bir aşı Ankara (MVA) virüsü ile aşılanmış ve 8 hafta sonra SARS-CoV ile mücadele edilmiştir (Liu 2019). Aşılama, yüksek seviyelerde antikorlar ve virüs yüklerinin azalmasına neden oldu. Bununla birlikte, aşılanmış maymunlarda yaygın alveoler hasar (DAD) vardı (Liu 2019). Daha önceki bir çalışmada, dört makak aşılamak için inaktive edilmiş SARS-CoV kullanılmıştır. Üç maymun meydan

98 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

okuma üzerine korunurken, bir makakta antikora bağımlı hastalık güçlendirme (ADE) ile uyumlu akciğer patolojisi vardı (Wang 2016). Bu yazarlar ayrıca ADE'ye SARS-CoV S'nin bazı epitoplarına karşı antikorlar aracılık ettiğini, ancak başkalarına karşı olmadığını ileri sürmüşlerdir (Wang 2016).

Anti-S antikorları insan bağışıklık hücrelerinin enfeksiyonunu arttırır SARS-CoV başak proteinine karşı antikorlar, ACE2 bağlama alanındaki konformasyonel epitoplarla etkileşerek insan hücrelerine virüs girişini artırabilir (Yang 2005). Anti-Spike immün serumunun, insan hematopoietik hücre dizilerinin SARS-CoV tarafından enfeksiyonunu arttırdığı bildirilmiştir. Virüs girişine ACE2 aracılık etmemiş ancak Fcy reseptörü II'ye bağlı olmuştur (Jaume 2011). Bu bulguların in vivo ilgisi henüz belirlenmemekle birlikte, COVID-19'a karşı güvenli ve etkili aşıların geliştirilmesinde ele alınması gereken endişeler listesine eklenmektedir.

Görünüm COVID-19'a karşı bir aşı geliştirmek için devam eden yoğun ve çeşitli çabalar göz önüne alındığında, çok uzak olmayan bir gelecekte güvenli ve etkili bir aşının mevcut olacağı konusunda iyimser olabiliriz. Ebola'ya karşı bir aşı geliştirilmesi beş yıl sürdü ve COVID-19 aşılarının daha hızlı geliştirileceğine inanmak için bir neden var. Aşı keşfi ve erken gelişimin, son kullanıcıya bir aşı getirmek için gereken tüm iş ve zamanın sadece% 30'unu gerektirdiğini unutmamalıyız. COVID-19 aşı (ları) geliştiricileri için bir zorluk, yaşlıların enfeksiyona en duyarlı olmaları ve ciddi veya ölümcül hastalık için özellikle yüksek bir risk taşımasıdır. İmmünosenesans nedeniyle, yaşlıların immünize edilmesi çok zordur ve koruyucu bir immün tepkisi oluşturmak için daha yüksek dozlar veya özel immünizasyon şemaları gerektirir. Farelerde yapılan çalışmalar, yaşlı hayvanların aşılamadan sonra

Immünoloji | 99

Türkçe baskı 03

immünopatoloji geliştirme olasılıklarının daha yüksek olduğunu göstermektedir. SARS salgını sonrasında zaten öğrenilmesi gereken bir ders, daha fazla enzootik virüsün hayvan rezervuarlarından insanlara atlayacağıdır. Çok fazla farklı virüsün ciddi ve potansiyel olarak ölümcül solunum yolu enfeksiyonlarına neden olabileceği göz önüne alındığında, SARS-CoV-2'ye özgü bir aşı mevcut olduğunda çabalarımızı durdurmamalıyız. Bunun yerine, yeni ortaya çıkan koronavirüslere hızla adapte olabilen bir aşı platformu geliştirmek için çaba gösterilmelidir. Bir sonraki salgının tarihini bilmiyoruz, ancak SARS-CoV-2'nin insanlığın karşı karşıya gelmesi gereken son koronavirüs olmadığından emin olabiliriz.

References Agrawal AS, Tao X, Algaissi A, et al. Immunization with inactivated Middle East

Respiratory Syndrome coronavirus vaccine leads to lung immunopathology on challenge with live virus. Hum Vaccin Immunother. 2016 Sep;12(9):2351-6. PubMed: https://pubmed.gov/27269431. Full-text: https://doi.org/10.1080/21645515.2016.1177688

Amanat F, Krammer F. SARS-CoV-2 Vaccines: Status Report. Immunity. 2020 Apr 14;52(4):583-589. PubMed: https://pubmed.gov/32259480. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.03.007

Bloch EM, Shoham S, Casadevall A, et al. Deployment of convalescent plasma for the prevention and treatment of COVID-19. J Clin Invest. 2020 Apr 7. pii: 138745. PubMed: https://pubmed.gov/32254064. Full-text: https://doi.org/138745

Bolles M, Deming D, Long K, et al. A double-inactivated severe acute respiratory syndrome coronavirus vaccine provides incomplete protection in mice and induces increased eosinophilic proinflammatory pulmonary response upon challenge. J Virol. 2011 Dec;85(23):12201-15. PubMed: https://pubmed.gov/21937658. Full-text: https://doi.org/10.1128/JVI.06048-11

Casadevall A, Dadachova E, Pirofski LA. Passive antibody therapy for infectious diseases. Nat Rev Microbiol. 2004 Sep;2(9):695-703. PubMed: https://pubmed.gov/15372080. Full-text: https://doi.org/10.1038/nrmicro974

Castilow EM, Olson MR, Varga SM. Understanding respiratory syncytial virus (RSV) vaccine-enhanced disease. Immunol Res. 2007;39(1-3):225-39. PubMed: https://pubmed.gov/17917067. Full-text: https://doi.org/10.1007/s12026-007-0071-6

Chun S, Chung CR, Ha YE, et al. Possible Transfusion-Related Acute Lung Injury Following Convalescent Plasma Transfusion in a Patient With Middle East Respiratory Syndrome. Ann Lab Med. 2016 Jul;36(4):393-5.

100 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

PubMed: https://pubmed.gov/27139619. Full-text: https://doi.org/10.3343/alm.2016.36.4.393

Deming D, Sheahan T, Heise M, et al. Vaccine efficacy in senescent mice challenged with recombinant SARS-CoV bearing epidemic and zoonotic spike variants. PLoS Med. 2006 Dec;3(12):e525. PubMed: https://pubmed.gov/17194199. Full-text: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030525

Hekele A, Bertholet S, Archer J, et al. Rapidly produced SAM((R)) vaccine against H7N9 influenza is immunogenic in mice. Emerg Microbes Infect. 2013 Aug;2(8):e52. PubMed: https://pubmed.gov/26038486. Full-text: https://doi.org/10.1038/emi.2013.54

Honda-Okubo Y, Barnard D, Ong CH, Peng BH, Tseng CT, Petrovsky N. Severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus vaccines formulated with delta inulin adjuvants provide enhanced protection while ameliorating lung eosinophilic immunopathology. J Virol. 2015 Mar;89(6):2995-3007. PubMed: https://pubmed.gov/25520500. Full-text: https://doi.org/10.1128/JVI.02980-14

Houser KV, Broadbent AJ, Gretebeck L, et al. Enhanced inflammation in New Zealand white rabbits when MERS-CoV reinfection occurs in the absence of neutralizing antibody. PLoS Pathog. 2017 Aug 17;13(8):e1006565. PubMed: https://pubmed.gov/28817732. Full-text: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006565

Iwata-Yoshikawa N, Uda A, Suzuki T, et al. Effects of Toll-like receptor stimulation on eosinophilic infiltration in lungs of BALB/c mice immunized with UV-inactivated severe acute respiratory syndrome-related coronavirus vaccine. J Virol. 2014 Aug;88(15):8597-614. PubMed: https://pubmed.gov/24850731. Full-text: https://doi.org/10.1128/JVI.00983-14

Jaume M, Yip MS, Cheung CY, et al. Anti-severe acute respiratory syndrome coronavirus spike antibodies trigger infection of human immune cells via a pH- and cysteine protease-independent FcgammaR pathway. J Virol. 2011 Oct;85(20):10582-97. PubMed: https://pubmed.gov/21775467. Full-text: https://doi.org/10.1128/JVI.00671-11

Kim YI, Kim SG, Kim SM, et al. Infection and Rapid Transmission of SARS-CoV-2 in Ferrets. Cell Host Microbe. 2020 Apr 5. pii: S1931-3128(20)30187-6. PubMed: https://pubmed.gov/32259477. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.03.023

Liu L, Wei Q, Lin Q, et al. Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection. JCI Insight. 2019 Feb 21;4(4). pii: 123158. PubMed: https://pubmed.gov/30830861. Full-text: https://doi.org/123158

Lokugamage KG, Yoshikawa-Iwata N, Ito N, et al. Chimeric coronavirus-like particles carrying severe acute respiratory syndrome coronavirus (SCoV) S protein protect mice against challenge with SCoV. Vaccine. 2008 Feb 6;26(6):797-808. PubMed: https://pubmed.gov/18191004. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2007.11.092

Immünoloji | 101

Türkçe baskı 03

Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, Baillie JK, et al. The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis. J Infect Dis. 2015 Jan 1;211(1):80-90. PubMed: https://pubmed.gov/25030060. Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiu396

Marston HD, Paules CI, Fauci AS. Monoclonal Antibodies for Emerging Infectious Diseases - Borrowing from History. N Engl J Med. 2018 Apr 19;378(16):1469-1472. PubMed: https://pubmed.gov/29513615. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMp1802256

Openshaw PJ, Culley FJ, Olszewska W. Immunopathogenesis of vaccine-enhanced RSV disease. Vaccine. 2001 Oct 15;20 Suppl 1:S27-31. PubMed: https://pubmed.gov/11587806. Full-text: https://doi.org/10.1016/s0264-410x(01)00301-2

Pedersen NC, Black JW. Attempted immunization of cats against feline infectious peritonitis, using avirulent live virus or sublethal amounts of virulent virus. Am J Vet Res. 1983 Feb;44(2):229-34 PubMed: https://pubmed.gov/6299143.

Perlman S, Dandekar AA. Immunopathogenesis of coronavirus infections: implications for SARS. Nat Rev Immunol. 2005 Dec;5(12):917-27. PubMed: https://pubmed.gov/16322745. Full-text: https://doi.org/10.1038/nri1732

Thanh Le T, Andreadakis Z, Kumar A, et al. The COVID-19 vaccine development landscape. Nat Rev Drug Discov. 2020 Apr 9. pii: 10.1038/d41573-020-00073-5. PubMed: https://pubmed.gov/32273591. Full-text: https://doi.org/10.1038/d41573-020-00073-5

Tseng CT, Sbrana E, Iwata-Yoshikawa N, et al. Immunization with SARS coronavirus vaccines leads to pulmonary immunopathology on challenge with the SARS virus. PLoS One. 2012;7(4):e35421. PubMed: https://pubmed.gov/22536382. Full-text: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0035421

Vennema H, de Groot RJ, Harbour DA, et al. Immunogenicity of recombinant feline infectious peritonitis virus spike protein in mice and kittens. Adv Exp Med Biol. 1990;276:217-22. PubMed: https://pubmed.gov/1966406. Full-text: https://doi.org/10.1007/978-1-4684-5823-7_30

Wang Q, Zhang L, Kuwahara K, et al. Immunodominant SARS Coronavirus Epitopes in Humans Elicited both Enhancing and Neutralizing Effects on Infection in Non-human Primates. ACS Infect Dis. 2016 May 13;2(5):361-76. PubMed: https://pubmed.gov/27627203. Full-text: https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.6b00006

Weingartl H, Czub M, Czub S, et al. Immunization with modified vaccinia virus Ankara-based recombinant vaccine against severe acute respiratory syndrome is associated with enhanced hepatitis in ferrets. J Virol. 2004 Nov;78(22):12672-6. PubMed: https://pubmed.gov/15507655. Full-text: https://doi.org/10.1128/JVI.78.22.12672-12676.2004

102 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Weiss RC, Scott FW. Antibody-mediated enhancement of disease in feline infectious peritonitis: comparisons with dengue hemorrhagic fever. Comp Immunol Microbiol Infect Dis. 1981;4(2):175-89. PubMed: https://pubmed.gov/6754243. Full-text: https://doi.org/10.1016/0147-9571(81)90003-5

Yang ZY, Werner HC, Kong WP, et al. Evasion of antibody neutralization in emerging severe acute respiratory syndrome coronaviruses. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Jan 18;102(3):797-801. PubMed: https://pubmed.gov/15642942. Full-text: https://doi.org/10.1073/pnas.0409065102

Yasui F, Kai C, Kitabatake M, et al. Prior immunization with severe acute respiratory syndrome (SARS)-associated coronavirus (SARS-CoV) nucleocapsid protein causes severe pneumonia in mice infected with SARS-CoV. J Immunol. 2008 Nov 1;181(9):6337-48. PubMed: https://pubmed.gov/18941225. Full-text: https://doi.org/10.4049/jimmunol.181.9.6337

Teşhis Testleri ve Prosedürleri | 103

Türkçe baskı 03

5. Teşhis Testleri ve Prosedürleri Bernd Sebastian Kamps Christian Hoffmann

Teşhis Teşhis Enfekte bireylerin hızlı bir şekilde tanımlanması ve izolasyonu çok önemlidir. Tanı klinik, laboratuvar ve radyolojik özellikler kullanılarak konur. COVID-19'un semptomları ve radyolojik bulguları spesifik olmadığından, SARS-CoV-2 enfeksiyonunun virüsdeki spesifik bir genetik sekansı çoğaltan nükleik asit bazlı polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile doğrulanması gerekir. İlk vakaların yayınlanmasından birkaç gün sonra, SARS-CoV-2 için onaylanmış bir tanı iş akışı sunuldu ve (Corman 2020), ulusal ve Avrupa araştırma ağlarında akademik ve kamu laboratuvarlarının koordinasyonu ile elde edilen muazzam müdahale kapasitesinin gösterilmesi. 19 Mart 2020'de WHO tarafından yayınlanan (WHO 2020) koronavirüs hastalığı (COVID-19) şüpheli insan vakaları için laboratuvar testi için geçici bir rehber vardır. Son zamanlarda SARS-CoV-2 tanısında laboratuvar tekniklerinin kapsamlı ve güncel incelemeleri yayınlanmıştır (Chen 2020, Löffelholz 2020). Sınırlı kaynaklara sahip ortamlarda test kapasitesi israf edilmemelidir. Önemli olarak, hastalar sadece pozitif bir test zorunlu eylemle sonuçlanırsa test edilmelidir. Aşağıdaki örneklerde durum böyle değildir: • Birkaç gün önce enfekte olmuş bir kişiyle temas eden gençlerde

hafif veya orta derecede semptomlar görülür ve yalnız yaşarlar. Ateşi olsa bile PCR testine ihtiyaç duymazlar. Semptomların başlamasından en az 14 gün sonra evde karantinada, gerekirse hastalık izninde kalırlar. Bir test, yalnızca karantinadan sonra bir hastanede veya başka bir sağlık kuruluşunda çalışıp çalışamayacağını açıklığa kavuşturmak için yararlı olacaktır.

104 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Bazı yetkililer tekrar çalışmaya başlamadan önce en az bir negatif test (nazofaringeal) gerektirir (en az 48 saatlik semptomsuz olma).

• Salgın noktadan dönen bir çift ve boğazlarında hafif bir kaşıntı hisseder. Yine de karantinada kalmaları gerektiği için tekrar teste gerek yoktur. Tipik COVID-19 semptomları olan dört kişilik bir ailede. Sadece bir (semptomatik) kişinin test edilmesi yeterlidir. Test pozitifse, evde kaldıkları sürece diğer ev temaslarını test etmek gerekli değildir. Bu kararları almak özellikle korkulu ve endişeli hastalar ile iletişime geçmek için çok da kolay değildir.

Bununla birlikte, diğer durumlarda, özellikle belirtileri olan tıp uzmanları için, ve aynı zamanda örneğin huzurevlerinde, bir salgını mümkün olan en kısa sürede tespit etmek için hemen bir test yapılmalı ve gerekirse tekrarlanmalıdır. Her ne kadar ülke sağlık sisteminin yetkilileri ve kurumları tarafından kim tarafından ve ne zaman test edilmesi gerektiği konusunda sürekli olarak güncellenen öneriler olsa da: sürekli değişiyorlar ve sürekli olarak yerel epidemiyolojik duruma adapte olmaları gerekiyor. Azalan enfeksiyon oranları ve artan test kapasiteleri ile gelecekte daha fazla hasta kesinlikle test edilebilecek ve test endikasyonu genişletilecektir.

Örnek Toplama SARS-CoV-2 farklı dokularda ve vücut sıvılarında tespit edilebilir. 205 COVID-19 hastadan toplanan 1.070 örnek üzerinde yapılan bir çalışmada, bronkoalveoler lavaj sıvısı örnekleri en yüksek pozitif oranları (15'in 14'ü;% 93), ardından balgam (104'ün 72'si;% 72), burun çubuklarını (5'inin 8;% 63), fibrobronkoskopik fırça biyopsisi (13/6;% 46), faringeal swablar (126/398;% 32), dışkı (44/153;% 29) ve kan (30/3/307;% 1). 72 idrar örneğinden hiçbiri pozitif test edilmemiştir (Wang 2020). Virüs ayrıca COVID-19'lu (Saito 2020) 10 kadının vajinal sıvısında bulunmadı. Ayrıca sperm ve anne

Teşhis Testleri ve Prosedürleri | 105

Türkçe baskı 03

sütünde bulunmadı (Song 2020, Scorzolini 2020). Bununla birlikte, nadir durumlarda, virüs gözyaşı ve konjonktival sekresyonlarda tespit edilebilir (Xia 2020). Örnekler ayrıca balgam (üretilebilirse), endotrakeal aspirat veya bronkoalveoler lavajdan da alınabilir. Düşük solunum yolu örneklerinin nazofaringeal swablardan daha hassas olması muhtemeldir. Özellikle ağır hastalarda, altta üst solunum yolundan daha fazla virüs vardır (Huang 2020). Bununla birlikte, her zaman yüksek bir "aerosolizasyon" riski ve dolayısıyla personelin enfekte olma riski vardır. Bununla birlikte, SARS-CoV-2'nin viral replikasyonu, SARS-CoV'nin aksine üst solunum yolu dokularında çok yüksektir (Wölfel 2020). WHO'ya göre, ayaktan tedavi gören hastalarda (WHO 2020) PCR için solunum materyali üst solunum numunelerinden (nazofaringeal ve orofaringeal swab veya yıkama) toplanmalıdır. Aynı tüp içinde birleştirilebilen hem nazofaringeal hem de orofaringeal swablardan örneklerin toplanması tercih edilir.

Nazofaringeal Swabs - Pratik konular Eküvyonun doğru bir şekilde yapılması önemlidir. Hem nazofarenks hem de orofaringeal sürüntülerin hepsi yanlış negatif sonuçlara yol açabilecek bir dizi hata seçeneğine sahiptir. Ayrıca, denetçiyi tehlikeye atmamak için koruyucu önlemler alınmalıdır. Her çubukla yüksek enfeksiyon riski vardır! Solunum koruması, koruyucu gözlük, önlük ve eldiven gereklidir. Koruyucu giysilerin doğru takılması ve çıkarılması yapılmalıdır! Koruyucu maske çıkarıldığında bile birçok hata oluşur. Leke için hasta bir sandalyeye oturmalı ve başını hafifçe geri koymalıdır. Muayene eden kişi olası bir öksürük düşmesini önlemek için hafif bir ofset pozisyonunda durmalıdır. Hastaya kısa bir süre için rahatsız edici olabileceğini söyleyin. Virüs tespiti için uygun ve mümkün olan en esnek plastik şafta sahip olan çubuklar kullanılmalıdır. Ahşap çubuklar virüsleri etkisiz hale getirebilir ve yüksek yaralanma riskini durdurabilir. Eküvyon bir kalem gibi başparmak ve işaret parmağı arasında tutulmalıdır, böylece uç hiçbir şeye dokunmamalıdır.

106 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Nazofarenksin arka duvarına genellikle hafif bir dirençle gösterilen 5-7 cm sonra ulaşılır. "Burun popülasyonları" yeterli değildir! Boğaz örneği alırken dişlere ve dile dokunmaktan kaçınılmalıdır; eküvyon arka duvardan uvula'nın hemen yanında çıkarılmalıdır. Tıkaç refleksi ile dikkat! Pamuklu çubukların doğru uygulanması için internette çok sayıda pratik video var. Uygun talimatlardan sonra, birçok hasta swabı kendileri yapabilir. Evde (çoğu için!) Bunu yapabilen hastalar için swablar oluşturduk. Tüplü bir kurye doğrudan hastanın evine gönderilir ve kurye tüpleri kapının önüne bırakır. Hasta ve kurye arasında doğrudan temastan kaçınılmalıdır. Eküvyon tüplerine kurye tarafından dokunulmamalıdır (doğrudan bir torbaya koyun veya ters bir torba ile toplayın) ve doğrudan geri getirilmelidir (postalama yok!). Bu, önceden, kesin bir talimat gerektirir, ancak genellikle yapılması oldukça kolaydır. Eküvyonlar kuru veya az miktarda NaCl çözeltisi içinde saklanabilir; Gerekirse, bu önceden laboratuvar ile netleştirilmelidir. Hızlı PCR incelemesi, tercihen mümkünse aynı günde yapılması önemlidir. Isı uygun değildir. Küçük bir çalışmada, numuneler bir su banyosunda 56 ° C'de 30 dakika inkübe edilerek inaktive edildi. Düşük viral değerlere sahip 7/15 örnek yanlışlıkla negatif haline dönüştürüldü. Daha uzun süreli saklama da yanlış negatif sonuçlara yol açmıştır (Pan 2020). Daha düşük solunum yolu örnekleri daha şiddetli solunum hastalığı olan hastalarda balgam (üretildiyse) ve / veya endotrakeal aspirat veya bronkoalveoler lavajı içerebilir. Bununla birlikte, yüksek bir aerosolizasyon riski göz önünde bulundurulmalıdır (enfeksiyon önleme ve kontrol prosedürlerine kesinlikle uyun). COVID-19 virüsü kanda ve dışkıda tespit edildiğinden ek klinik örnekler toplanabilir (aşağıya bakınız). Nazofaringeal ve boğaz çubuklarından numune toplamak hastalar için rahatsızlığa neden olabilir ve sağlık çalışanlarını riske atabilir. Virüs tükürükte bulunur ve birkaç çalışma posterior orofaringeal (derin boğaz) tükürük örneklerinin hastalar ve sağlık çalışanları için uygulanabilir

Teşhis Testleri ve Prosedürleri | 107

Türkçe baskı 03

ve daha kabul edilebilir olduğunu göstermiştir (To 2020, Yu 2020). Boğaz yıkama, invaziv olmama ve güvenilirliği nedeniyle izleme için kullanılabilir. Boğaz yıkama, hastalardan 20 ml steril normal tuzlu su ile arka faringeal duvar üzerinde salınımlarını isteyerek toplandı. 5-10 saniye sonra, normal salinleri boğazlarından steril bir kaba tükürürler. Eşleştirilmiş 24 boğaz yıkamasında ve nazofaringeal swab örneğinde, boğaz yıkamanın pozitif test oranı swablardan çok daha yüksektir (Guo 2020). Fekal-oral yolla bulaşma vakası bildirilmemesine rağmen, SARS-CoV-2'nin gastrointestinal sistemde aktif olarak replike olduğuna dair artan kanıtlar da vardır. Zhuhai, Çin'den daha büyük bir çalışma, dışkı örneklerinde uzun süreli SARS-CoV-2 viral RNA varlığını gösterdi. SARS-CoV-2 RNA için pozitif olan 74 fekal örneği olan 41 hastanın (% 55) solunum örnekleri SARS-CoV-2 RNA için ortalama 16.7 gün pozitif ve fekal örnekler ortalama olarak pozitif kaldı. İlk semptom başladıktan 27,9 gün sonra (Wu 2020). 22/133 hastada faringeal sürüntülerin negatif hale gelmesinden sonra balgam veya dışkıda (sırasıyla 39 ve 13 güne kadar) SARS – CoV-2 saptanmıştır (Chen 2020). Bu çalışmalar, negatif faringeal sürüntüleri olan hastaların gerçekten virüssüz olup olmadığı veya ek vücut bölgelerinin örneklenmesi gerekip gerekmediği konusunda endişeleri artırmıştır. Bununla birlikte, bu bulgunun klinik önemi açık değildir ve yüksek virüs RNA konsantrasyonlarına sahip olmasına rağmen dışkı örneklerinden bulaşıcı virüs tespit etmeyen bir çalışma vardır (Wölfel 2020). SARS-CoV-2 nadiren kanda bulunur (Wang 2020, Wölfel 2020). Kan nakli ile ilişkili bulaşma riski ne olacak? Wuhan'da 2.430 kan bağışı ile yapılan bir tarama çalışmasında, plazma örnekleri 4 asemptomatik donörden alınan viral RNA için pozitif bulunmuştur (Kwon 2020). Kore'den yapılan bir başka çalışmada, daha sonra COVID-19 vakası olarak tanımlanan yedi asemptomatik kan donörü bulundu. 9 trombosit alıcısının veya kırmızı kan hücresi transfüzyonunun hiçbiri SARS-CoV-2 RNA için pozitif test edilmemiştir. SARS-CoV-2'nin transfüzyon iletiminin olası

108 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

olmadığı düşünülmüştür (Chang 2020). Dışkıda olduğu gibi, kandaki saptanabilir RNA'nın enfektivite gösterip göstermediği belirsizliğini koruyor.

PCR Dünya çapında laboratuvarlar, virüslerin genetik dizisinin farklı bölümlerini hedefleyen farklı primerler kullanarak SARS-CoV-2 için PCR testlerini özelleştirdiklerinden birkaç farklı qPCR tabanlı algılama kiti mevcuttur. Yakın zamanda farklı testlerin ve teşhis cihazlarının gözden geçirilmesi yayınlandı (Löffelholz 2020). İki RdRp hedefi (IP2 ve IP4) için SARS-CoV-2'nin tespiti için gerçek zamanlı (RT) -PCR deneyleri için bir protokol https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse adresinde açıklanmıştır. /real-time-rt-pcr-assays-for-the-detection-of-sars-cov-2-institut-pasteur-paris.pdf?sfvrsn=3662fcb6_2 SARS-CoV-2'nin RNA'ya bağlı RNA polimeraz (RdRp) / helisaz, spike ve nükleokapsid genlerini hedefleyen yeni gerçek zamanlı RT-PCR deneyleri, COVID-19'un laboratuvar tanısını geliştirmeye yardımcı olabilir. Çoğu Avrupa laboratuvarında kullanılan rapor edilen RdRp-P2 testiyle karşılaştırıldığında, bu testler hücre kültüründe SARS-CoV ile çapraz reaksiyona girmez ve daha hassas ve spesifik olabilir (Chan 2020). Değilse, altı ticari kitin tespit sınırları önemli ölçüde farklıdır (16 kat fark), SARS-CoV-2 enfeksiyonunu tespit etmek için RT-PCR kullanıldığında muhtemelen en düşük limitler yanlış negatif sonuçlara yol açar (Wang 2020 ). Yazarlara göre, imalatçılar mevcut problemleri klinik uygulamaya göre analiz etmeli ve ürünlerini daha da geliştirmelidir.

Nitel (Qualitative) PCR Rutin tanıda genellikle nitel PCR (“pozitif veya negatif”) yeterlidir. Viral RNA'nın ölçümü şu anda (hala) sadece akademik ilgi alanıdır. Yanlış pozitif sonuçlar nadirdir. Herhangi bir kalitatif PCR'nin ana problemi her şeyden önce yanlış negatif sonuçlardır. Birçok nedeni

Teşhis Testleri ve Prosedürleri | 109

Türkçe baskı 03

var. Yanlış yaymalar özellikle yaygındır, ancak laboratuvar hataları da ortaya çıkar. Birçok çalışma, asemptomatik hastaların da pozitif PCR sonuçlarına sahip olduğunu ve virüsü bulaştırabildiğini göstermiştir (Bai 2020, Cereda 2020, Rothe 2020). Viral dökülme, ilk semptomların ortaya çıkmasından 2 ila 3 gün önce başlayabilir. 94 hastada toplam 414 boğaz swabını analiz ederken, boğaz swablarındaki en yüksek viral yük, semptom başlangıcında bulundu. Bulaşıcılık semptom başlangıcından önce 2.3 gün (% 95 GA, 0.8-3.0 gün) başladı ve semptom başlangıcından 0.7 gün önce zirve yaptı (He 2020). Bulaşıcılığın 7 gün içinde hızla düştüğü tahmin edildi. 113 semptomatik hastanın kohortunda, SARS-CoV-2 RNA'nın medyan tespit süresi, hastalığın başlangıcından itibaren ölçülen 17 gündür (çeyrekler arası 13-22 gün). Bazı hastalarda PCR daha da uzun sürdü: erkek cinsiyet ve şiddetli seyir (invaziv mekanik ventilasyon), uzun süreli dökülme için bağımsız risk faktörleridir (Xu 2020). Hastalardan gelen son raporlar, tekrarlanan negatif PCR ve klinik iyileşmeden sonra olumlu sonuçlar göstererek tekrar tekrar medya çekiciliği kazanmıştır (Lan 2020, Xiao 2020, Yuan 2020). Bu çalışmalar COVID-19'un yeniden aktivasyonu veya yeniden enfeksiyonu sorununu gündeme getirmektedir (aşağıya bakınız, klinik bölüm). Şu anda, metodolojik problemler nedeniyle sonuçlar çok daha olasıdır (Li 2020). Düşük virüs seviyelerinde, özellikle bir enfeksiyonun son günlerinde, viral yük dalgalanabilir ve bazen saptanabilir, bazen değil (Wölfel 2020). Yeniden aktivasyon ve ayrıca hızlı bir yeniden enfeksiyon, koronavirüsler için çok sıra dışı olacaktır.

Viral yükün ölçümü Birkaç çalışma farklı örneklerde SARS-CoV-2 viral yükünü değerlendirmiştir. Küçük bir prospektif çalışmada, 17 semptomatik hastadan elde edilen burun ve boğaz swablarındaki viral yük, herhangi bir semptomun başlangıç günü ile ilişkili olarak analiz edilmiştir (Zou 2020). Dikkat çeken, asemptomatik hastalarda

110 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

saptanan viral yük, asemptomatik veya minimal semptomatik hastaların iletim potansiyelini düşündüren semptomatik hastalardakine benzerdi. 82 enfekte birey üzerinde yapılan bir başka çalışmada, boğaz swabı ve balgam örneklerindeki viral yükler, semptom başladıktan yaklaşık 5-6 gün sonra zirve yaptı ve boğazdaki 79.900 kopya / ml'den balgamda mL başına 752.000 kopyaya kadar yükseldi (Pan 2020). SARS'ın aksine orofaringeal tükürük örnekleri üzerine yapılan bir çalışmada, COVID-19 olan hastalar, bu salgının hızlı yayılma doğasını açıklayabilecek en yakın viral yüke sahipti (2020'ye kadar). Bu çalışmada posterior orofaringeal tükürük veya diğer solunum örneklerindeki medyan viral yük, bu çalışmada mL başına 5.2 log10 kopya (IQR 4.1-7.0) idi. 76 hastadan alınan toplam 323 numunede, balgamdaki ortalama viral yük (17.429 kopya / test) boğaz çubuklarından (2.552 kopya) ve burun çubuklarından (651 kopya) önemli ölçüde daha yüksekti. Viral yük, erken ve ilerleyen aşamalarda iyileşme aşamasına göre daha yüksekti (Yu 2020). Yakın zamanda yayınlanan bir araştırmaya göre, viral dökülme, ilk semptomların ortaya çıkmasından 2-3 gün önce başlayabilir ve bulaşıcılık profili, influenzaya SARS'den daha yakından benzeyebilir (He 2020). Daha yüksek viral yükler ciddi klinik sonuçlarla ilişkili olabilir. 21 hafif ve 10 şiddetli vakadan (Liu 2020) seri örnekleri değerlendiren bir çalışmada, hafif vakaların erken viral klerensi olduğu bulundu, bu hastaların% 90'ı başlangıçtan sonraki 10. güne kadar RT-PCR'de negatif olarak tekrar tekrar test etti. Aksine, tüm ciddi vakalar başlangıçtan sonraki 10. günde veya daha sonra pozitif olarak test edilmiştir. Bununla birlikte, SARS-CoV-2 viral yükünün hastalık şiddetini ve prognozunu değerlendirmek için bir belirteç olarak rolünü değerlendirmek için büyük ve prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.

PCR Test Kitlerinin Eksikliğinin Tespitinde Teşhis Kuşkusuz, genel hedef mümkün olduğunca çok enfeksiyonu tespit etmek olmalıdır. Bununla birlikte, birçok ülkede, tedarik test

Teşhis Testleri ve Prosedürleri | 111

Türkçe baskı 03

kitlerinin eksikliği, enfekte olmuş bir popülasyonun ihtiyacını karşılamamaktadır. Bu nedenle, toplanan numuneler genellikle malzemeyi kurtarmak için kullanılır. Birkaç numune birlikte incelenir. Sadece böyle bir havuzlanmış numune pozitif olduğunda, numuneler ayrı ayrı incelenecektir. Bazı çalışmalar, yüksek prevalans dönemlerinde ve ülkelerde teşhisin gerekirse PCR tespiti olmadan yapılamayacağını da araştırmıştır. Singapur'dan yapılan büyük bir retrospektif vaka-kontrol çalışması, maruz kalma risk faktörleri, demografik değişkenler, klinik bulgular ve klinik test sonuçlarını kullanarak SARS-CoV-2 enfeksiyonu için belirleyicileri değerlendirmiştir (Sun 2020). Maruz kalma riski faktörleri ve / veya pnömoninin radyolojik kanıtları olmasa bile, klinik bulgular ve testler, yüksek COVID-19 riski taşıyan kişileri tanımlayabilir. Düşük lökositler, düşük lenfositler, daha yüksek vücut sıcaklığı, daha yüksek solunum hızı, gastrointestinal semptomlar ve azaltılmış balgam üretimi pozitif SARS-CoV-2 testi ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi. Ancak, bu ön tahmin modelleri, yerel salgının yerel epidemiyolojik bağlamına ve evresine duyarlıdır. Yüksek insidans zamanlarında sadece mantıklıdırlar. Başka bir deyişle: bir salgının zirvesi sırasında ateş, öksürük, nefes darlığı ve lenfopeni ile başvuran bir hasta görürsem, bu hastanın COVID-19'dan muzdarip olduğundan neredeyse emin olabilirim. Aşamalar sırasında, insidans düşük olduğunda, bu modeller mantıklı değildir. Kuşkusuz, nükleik asit testi veya genetik sekanslama, enfeksiyonun doğrulanması için altın standart yöntem olarak işlev görür. PCR mevcut olduğunda PCR yapılmalıdır.

Seroloji Enfekte bir kişinin ürettiği antikorları arayarak geçmiş viral enfeksiyonların saptanması, COVID-19 pandemisine karşı mücadelede en önemli hedefler arasında olacaktır (Kısa inceleme: Petherick 2020). Antikor testi çok amaçlıdır: bu serolojik testler, seroprevalansı, önceki maruziyeti belirlemek ve terapötik olarak iyileşmeli serum üretimi için yüksek derecede reaktif insan

112 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

donörlerini belirlemek için kritik öneme sahiptir. Ayrıca, zaten bağışık olanları belirlemek için sağlık çalışanlarının temas izlemesini ve taramalarını destekleyeceklerdir. Gerçekten kaç kişi enfekte oldu, virüs kaç tanesinde PCR tanısından kaçtı ve hangi nedenlerle kaç hasta asemptomatik ve tanımlanmış bir popülasyondaki gerçek ölüm oranı nedir? Sadece kapsamlı seroloji testi (ve iyi planlanmış epidemiyolojik çalışmalar) ile bu soruları cevaplayabilir ve mevcut hesaplamalarda her yerde açıklanmayan sayıyı azaltabiliriz. Dünya çapında çok çeşitli yerlerde çeşitli araştırmalar devam etmektedir. Ancak, klinik çalışmaların dışında: şimdi kim test edilmelidir? Test, daha önce kanıtlanmış COVID-19 hastalığı olan hastalar için aslında bir anlam ifade etmiyor. Ancak, örneğin bir testi doğrulamak istiyorsanız yine de yapılabilir. Sağlık hizmetlerinde yer alan veya bulaşma riski yüksek olan diğer mesleklerde çalışanlara ek olarak, bu tür testler olası temas kişilerini geriye dönük olarak tanımlamak için de yararlı olabilir. Birkaç grup bu testler için çalışıyor (Amanat 2020), bazıları zaten ticari olarak mevcut. Antikor testi genellikle antijenlere (proteinlere) odaklanır. SARS-CoV-2 durumunda, rekombinant nükleokapsid proteini ve başak proteinine dayanan farklı Enzime Bağlı İmmünosorbent Deneyi (ELISA) kitleri kullanılır (Löffelholz 2020). SARS-CoV-2 spike proteini en iyi hedef gibi görünmektedir. Bununla birlikte, spike proteinin hangi kısmının kullanılacağı daha az belirgindir ve spike proteininin benzersizliğine çok fazla asılı kalır. Ne kadar benzersiz olursa, diğer koronavirüslerle çapraz reaktivite olasılığı o kadar düşük olur - diğer koronavirüslere bağışıklıktan kaynaklanan yanlış pozitifler. Diğer koronavirüslere karşı çapraz reaktivite zor olabilir. Yanlış pozitif testleri azaltmak için onay testleri (genellikle nötralizasyon testleri) olarak adlandırılabilir. % 99 ve üzerinde çok yüksek bir özgüllükle bile, özellikle düşük yaygınlıklı alanlarda, bilgilendirici değer sınırlıdır ve yüksek oranda yanlış pozitif testler kabul edilebilir. Bir örnek:% 99 özgüllükle, 100 üzerinden bir testin pozitif olması beklenir. Yüksek yaygınlık ortamında, bu daha

Teşhis Testleri ve Prosedürleri | 113

Türkçe baskı 03

az önemlidir. Bununla birlikte, bir kişi düşük bir yaygınlık ortamında test edilirse, pozitif bir testin gerçekten pozitif olma olasılığı (pozitif tahmin değeri, yani gerçekten pozitif testlerin sayısının tüm pozitif testlerin sayısına bölünmesi) düşüktür. Verilen prevalansı % 1 olan bir popülasyonda, tahmini değer sadece% 50 olacaktır! İyi tanımlanmış fakat seçilmemiş bir nüfus olan İzlanda'dan şu anki tahminler, Mart 2020'de hala yaklaşık% 0.8 gibi nispeten sabit bir oran göstermiştir (Gudbjartsson 2020). Görünüşe göre daha ciddi şekilde etkilenen ülkelerde bile, enfeksiyon oranları sadece biraz daha yüksektir. Dünyanın en fazla sayıda enfeksiyonundan birine sahip bir ülke olan Almanya için 133,800 (17 Nisan) enfeksiyon sayısını varsayarsak ve tespit edilmeyen enfeksiyon sayısının yaklaşık 5 kat daha yüksek olduğunu varsayarsak, Almanya'daki yaygınlık hala % 1'in altında. Hemen hemen her yüzde biri enfekte olur, her ikinci pozitif test% 99 özgüllükle bile yanlış pozitif olur. Popülasyondaki genel antikor taraması bu nedenle oldukça yüksek oranda yanlış pozitif testler üretecektir. Dikkat çeken, koronavirüslere serolojik yanıtlar sadece geçicidir. Diğer insan, mevsimsel koronavirüslere karşı antikorlar birkaç ay sonra bile kaybolabilir. Ön veriler SARS-CoV-2 antikorlarının profilinin SARS-CoV ile benzer olduğunu göstermektedir (Xiao 2020). SARS-CoV için antikorlar, hastalığın ilk 7 günü içinde tespit edilmedi, ancak IgG titresi, 15. günde dramatik bir şekilde arttı, 60. günde bir zirveye ulaştı ve yavaş yavaş azaldığı zamandan 720. güne kadar 180. güne kadar yüksek kaldı. IgM, 15. günde tespit edildi ve hızla bir zirveye ulaştı, daha sonra 180. günde saptanamayana kadar kademeli olarak düştü (Mo 2006). Diğer virüslerde olduğu gibi, IgM antikorları daha spesifik olan IgG antikorlarından biraz daha erken ortaya çıkar. IgA antikorları nispeten hassas fakat daha az spesifiktir (Okba 2020). SARS-CoV-2'ye karşı konakçı humoral yanıtı üzerine ilk büyük çalışma, SARS-CoV-2'ye karşı humoral yanıtın, subklinik vakalar da dahil olmak üzere COVID-19 tanısına yardımcı olabileceğini göstermiştir (Guo

114 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

2020). Bu çalışmada, rekombinant viral nükleokapsid proteini üzerinde ELISA bazlı bir analiz kullanılarak IgA, IgM ve IgG yanıtı, 82 doğrulanmış ve 58 olası vakadan 208 plazma örneğinde analiz edilmiştir (Guo 2020). Ortalama IgM ve IgA antikor saptama süresi 5 gündü (IQR 3-6), semptom başladıktan sonra 14. günde (IQR 10-18) IgG saptandı ve pozitif oran sırasıyla% 85.4,% 92.7 ve% 77.9 idi. . IgM ELISA ile tespit etkinliği, 5.5 günlük semptomların başlamasından sonra PCR'den daha yüksekti. 173 hastanın başka bir çalışmasında IgM ve IgG için serokonversiyon oranları (medyan süre) sırasıyla% 82.7 (12 gün) ve% 64.7 (14 gün) idi. Daha yüksek bir titre antikoru bağımsız olarak ciddi hastalıklarla ilişkilendirilmiştir (Zhao 2020). Önümüzdeki aylarda, SARS-CoV-2'ye insan antikor tepkisinin zaman içinde nasıl geliştiği ve bu yanıt ve titrelerin bağışıklık ile nasıl ilişkili olduğu görülecektir. Ayrıca bazı hastalarda (örneğin immün yetmezliği olanlarda) antikor tepkisinin azaldığı düşünülebilir.

Radyoloji Bilgisayarlı tomografi Bilgisayarlı tomografi (BT) hastalık kapsamı ve takibinin hem tanısında hem de değerlendirilmesinde rol oynayabilir. Göğüs BT'si COVID-19 tanısı için nispeten yüksek bir duyarlılığa sahiptir (Ai 2020, Fang 2020). Bununla birlikte, semptomların başlamasından sonraki ilk 1-2 gün boyunca hastaların yaklaşık yarısında normal BT olabilir (Bernheim 2020). Öte yandan, mevcut pandemide çok erken dönemlerde subklinik hastaların önemli bir bölümünde (semptom başlangıcından önce yapılan taramalar) patolojik BT bulguları olabileceği açıkça görülmüştür (Chan 2020, Shi 2020). Nazofaringeal swablarda pnömoni PCR için belirgin patolojik BT bulguları gösteren bu hastaların bazılarında hala negatif bulunmuştur (Xu 2020). Öte yandan, daha sonra BT morfolojik olarak görülebilir pnömoni gelişen hastaların yarısında, semptomların ortaya çıkmasından sonraki ilk 1-2 gün içinde hala

Teşhis Testleri ve Prosedürleri | 115

Türkçe baskı 03

normal bir BT olabilir (Bernheim 2020). Bununla birlikte, göğüs BT'sinin değerini abartmamak gerekir. Bazı Çinli araştırmacıların CT'yi COVID-19'un teşhisinde ayrılmaz bir parçası olarak dahil etmeleri, özellikle Batı ülkelerindeki uzmanlardan sert eleştirilere yol açmıştır. Çin çalışmaları önemli hatalara ve eksikliklere maruz kalmıştır. Yüksek çaba ve ayrıca personel için enfeksiyon riski nedeniyle, birçok uzman SARS-CoV-2 enfekte hastalarda veya şüpheli hastalarda genel BT taramasını kesinlikle reddetmektedir (Hope 2020, Raptis 2020). CT'yi COVID-19 teşhisi için teşhis algoritmalarına dahil etmeye çalışan İngiliz Radyoloji Derneği'nin tavsiyesine göre, bir PCR negatif olsa veya mevcut olmasa bile CT değeri belirsizliğini koruyor (Nair 2020, Rodrigues 2020). Göğüs BT'si sadece komplikasyonlar veya ayırıcı tanılar göz önüne alındığında yapılmalıdır (Raptis 2020). Gözü kapalı yapılan çalışmalarda, Çin ve Amerika Birleşik Devletleri'nden radyologlar COVID-19 pnömonisini diğer viral pnömoniden ayırmaya çalıştı. Spesifite oldukça yüksekti, hassasiyet daha düşüktü (Bai 2020). Yakın tarihli bir metaanaliz yüksek duyarlılık ancak düşük özgüllük bulmuştur (Kim 2020). BT'nin duyarlılığı hastalık şiddetinin dağılımından, eşlik eden hastaların oranından ve asemptomatik hastaların oranından etkilenmiştir. Prevalansı düşük olan bölgelerde, göğüs BT'si düşük pozitif prediktif değere (% 1.5-30.7) sahipti. Patolojik ise, görüntüler genellikle bilateral tutulum gösterir, çoklu bilateral loblarda subplevral dağılım gösteren çoklu yamalı veya zemin cam opasiteleri (GGO). Lezyonlar SARS ve MERS'lerle belirgin çakışma gösterebilir (Hosseiny 2020). 919 hastada görüntüleme bulgularının sistematik olarak gözden geçirilmesi, çoğunlukla alt loblarda ve daha az sıklıkla sağ orta lobda en sık görülen özellik olarak periferik veya posterior dağılımlı bilateral multilobar GGO bulmuştur (Salehi 2020). Bu derlemede, GGO üzerine yerleştirilen konsolidatif opasitelerin atipik başlangıç görüntüleme sunumu, özellikle yaşlı popülasyonda, daha az sayıda vakada bulunmuştur. Septal kalınlaşma, bronşektazi, plevral kalınlaşma ve subplevral

116 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

tutulum, özellikle hastalığın sonraki aşamalarında daha az yaygındı. Plevral efüzyon, perikardiyal efüzyon, lenfadenopati, kavitasyon, BT halo işareti ve pnömotoraks nadirdi (Salehi 2020). Hastalığın BT'deki evrimi iyi anlaşılmamıştır. Bununla birlikte, semptomların başlamasından daha uzun bir süre sonra konsolidasyon, bilateral ve periferik hastalık, daha fazla toplam akciğer tutulumu, lineer opasiteler, "çılgın kaldırım" paterni ve "ters halo" işareti dahil BT bulguları daha sıktır (Bernheim 2020 ). Bazı uzmanlar görüntülemenin dört farklı aşamaya ayrılabileceğini önermişlerdir (Li 2020). Erken aşamada, çok sayıda küçük düzensiz gölgeler ve geçiş reklamı değişiklikleri ortaya çıkar. Progresif aşamada lezyonlar artar ve genişler, birden fazla GGO olarak gelişir ve her iki akciğerde konsolidasyona sızar. Şiddetli fazda, büyük pulmoner konsolidasyonlar ve “beyaz akciğerler” görülür, ancak plevral efüzyon nadirdir. Enerji tüketen fazda, GGO'lar ve pulmoner konsolidasyonlar tamamen emildi ve lezyonlar fibrozise dönüşmeye başladı. COVID-19 pnömonisi olan 90 hastada 366 seri BT taramasını analiz eden uzunlamasına bir çalışmada, akciğer anormalliklerinin derecesi hızlı bir şekilde ilerledi ve hastalık günleri 6-11 sırasında zirve yaptı (Wang 2020). Bu çalışmada semptom başladıktan sonra baskın anormallik paterni, yer camı opaklığıydı (% 45-62). Pnömoni ilerledikçe, lezyon alanları genişler ve birkaç gün içinde her iki akciğerde yaygın konsolidasyona dönüşür (Guan 2020). Taburcu edilen hastaların çoğunda son BT taramalarında artık hastalık vardı (Wang 2020). SARS ve MERS enfeksiyonlarında görüldüğü gibi fibroz dahil uzun süreli veya kalıcı akciğer hasarını değerlendirmek için daha uzun takipli çalışmalara ihtiyaç vardır. Pulmoner fibrozun, iyileşmeden sonra COVID-19 mağdurlarında pulmoner disfonksiyona ve yaşam kalitesinin düşmesine neden olan ana faktör olması beklenmektedir. BT bulgularının klinik şiddet ve progresyon ile korelasyonu, başlangıç BT'sinin prediktif değeri veya hastalık sonucu için geçici değişiklikler ve COVID-19'un neden olduğu akut akciğer hasarının sekelleri hakkında daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır (Lee 2020).

Teşhis Testleri ve Prosedürleri | 117

Türkçe baskı 03

Dikkat edilmesi gereken, tüm COVID-19 hastalarında, özellikle eve gönderilebilecek kadar iyi veya sadece kısa semptomatik süreleri (<2 gün) olanlarda göğüs BT önerilmemektedir. COVID-19 durumunda, enfeksiyonu olan veya enfeksiyonu şüphelenen çok sayıda hasta hastaneye sürülür. Sonuç olarak, radyoloji bölümünün muayene iş yükü keskin bir şekilde artmaktadır. SARS-CoV-2'nin iletim yolu solunum damlacıkları ve yakın temas iletiminden geçtiğinden, gereksiz BT taramasından kaçınılmalıdır. An ve ark. tarafından Radyoloji bölümünde COVID-19 salgınının önlenmesi ve kontrolüne genel bir bakış sunulmuştur.

Ultrason ve PET Bazı uzmanlar, aynı doktor tarafından yatak başında klinik muayenenin ve akciğer görüntülemenin eşzamanlı olarak uygulanmasına izin verebileceğinden, akciğer ultrasonunun (LUS) yardımcı olabileceğini öne sürmüşlerdir (Buonsenso 2020, Soldati 2020). LUS'un potansiyel avantajları arasında taşınabilirlik, yatak başı değerlendirmesi, güvenlik ve takip sırasında muayenenin tekrarlanması olasılığı bulunmaktadır. Bir başucu aracı olarak özellikle akciğer ultrasonu ile İtalya'dan gelen deneyim, akciğer tutulumunun değerlendirilmesini geliştirmiştir ve ayrıca göğüs röntgenleri ve BT kullanımını da azaltabilir. Bölge ve ultrason paterni ile bir puan skorlama sistemi kullanılmaktadır (Vetrugno 2020). Bununla birlikte, COVID-19'daki LUS'un tanısal ve prognostik rolü belirsizdir. Karmaşık vakaların ayırıcı tanısında 18F-FDG PET / BT görüntüleme gibi diğer görüntüleme tekniklerinin herhangi bir potansiyel klinik faydası olup olmadığı da belirsizliğini korumaktadır (Deng 2020, Qui 2020).

118 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

References Ai T, Yang Z, Hou H, et al. Correlation of Chest CT and RT-PCR Testing in

Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in China: A Report of 1014 Cases. Radiology. 2020 Feb 26:200642. PubMed: https://pubmed.gov/32101510. Full-text: https://doi.org/10.1148/radiol.2020200642

Amanat F, Nguyen T, Chromikova V, et al. Serological assay to detect SARS-CoV-2 seroconversion in humans. Full-text: https://doi.org/10.1101/2020.03.17.20037713

An P, Ye Y, Chen M, Chen Y, Fan W, Wang Y. Management strategy of novel coronavirus (COVID-19) pneumonia in the radiology department: a Chinese experience. Diagn Interv Radiol. 2020 Mar 25. PubMed: https://pubmed.gov/32209526. Full-text: https://doi.org/10.5152/dir.2020.20167

Bai HX, Hsieh B, Xiong Z, et al. Performance of radiologists in differentiating COVID-19 from viral pneumonia on chest CT. Radiology. 2020:200823. [PMID: 32155105] doi:10.1148/radiol.2020200823

Bai HX, Hsieh B, Xiong Z, et al. Performance of radiologists in differentiating COVID-19 from viral pneumonia on chest CT. Radiology. 2020 Mar 10:200823. Full-text: https://doi.org/10.1148/radiol.2020200823

Bai Y, Yao L, Wei T, et al. Presumed Asymptomatic Carrier Transmission of COVID-19. JAMA. 2020 Feb 21. PubMed: https://pubmed.gov/32083643. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2565

Bernheim A, Mei X, Huang M, Yang Y, et al. Chest CT Findings in Coronavirus Disease-19 (COVID-19): Relationship to Duration of Infection. Radiology. 2020 Feb 20:200463. https://doi.org/10.1148/radiol.2020200463.

Buonsenso D, Pata D, Chiaretti A. COVID-19 outbreak: less stethoscope, more ultrasound. Lancet Respir Med. 2020 Mar 20. PubMed: https://pubmed.gov/32203708. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30120-X

Cereda D, Tirani M, Rovida F, et al. The early phase of the COVID-19 outbreak in Lombardy, Italy. https://arxiv.org/ftp/arxiv/papers/2003/2003.09320.pdf. Accessed 27 March 2020.

Chan JF, Yip CC, To KK, et al. Improved molecular diagnosis of COVID-19 by the novel, highly sensitive and specific COVID-19-RdRp/Hel real-time reverse transcription-polymerase chain reaction assay validated in vitro and with clinical specimens. J Clin Microbiol. 2020 Mar 4. PubMed: https://pubmed.gov/32132196. Full-text: https://doi.org/10.1128/JCM.00310-20

Chan JF, Yuan S, Kok KH, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):514-523. PubMed: https://pubmed.gov/31986261. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30154-9

Teşhis Testleri ve Prosedürleri | 119

Türkçe baskı 03

Chang L, Zhao L, Gong H, Wang L, Wang L. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 RNA Detected in Blood Donations. Emerg Infect Dis. 2020 Apr 3;26(7). PubMed: https://pubmed.gov/32243255. Full-text: https://doi.org/10.3201/eid2607.200839

Chen C, Gao G, Xu Y, et al. SARS-CoV-2–Positive Sputum and Feces After Conversion of Pharyngeal Samples in Patients With COVID-19. Ann Intern Med. 2020, March 30. Full-text: https://annals.org/aim/fullarticle/2764036/sars-cov-2-positive-sputum-feces-after-conversion-pharyngeal-samples

Cheng MP, Papenburg J, Desjardins M, et al. Diagnostic Testing for Severe Acute Respiratory Syndrome-Related Coronavirus-2: A Narrative Review. Ann Intern Med. 2020 Apr 13. pii: 2764737. PubMed: https://pubmed.gov/32282894. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-1301.

Corman VM, Landt O, Kaiser M, et al. Detection of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) by real-time RT-PCR. Euro Surveill. 2020 Jan;25(3). PubMed: https://pubmed.gov/31992387. Full-text: https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.3.2000045

Deng Y, Lei L, Chen Y, Zhang W. The potential added value of FDG PET/CT for COVID-19 pneumonia. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2020 Mar 21. PubMed: https://pubmed.gov/32198615. Full-text: https://doi.org/10.1007/s00259-020-04767-1

Fang Y, Zhang H, Xie J, et al. Sensitivity of Chest CT for COVID-19: Comparison to RT-PCR. Radiology. 2020 Feb 19:200432. PubMed: https://pubmed.gov/32073353. Full-text: https://doi.org/10.1148/radiol.2020200432

Guan W, Liu J, Yu C. CT Findings of Coronavirus Disease (COVID-19) Severe Pneumonia. AJR Am J Roentgenol. 2020 Mar 24:W1-W2. PubMed: https://pubmed.gov/32208010. Full-text: https://doi.org/10.2214/AJR.20.23035

Gudbjartsson DF, Helgason A, Jonsson H, et al. Spread of SARS-CoV-2 in the Icelandic Population. N Engl J Med. 2020 Apr 14. PubMed: https://pubmed.gov/32289214. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2006100.

Guo L, Ren L, Yang S, et al. Profiling Early Humoral Response to Diagnose Novel Coronavirus Disease (COVID-19). Clin Infect Dis. 2020 Mar 21. PubMed: https://pubmed.gov/32198501. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa310

Guo WL, Jiang Q, Ye F, et al. Effect of throat washings on detection of 2019 novel coronavirus. Clin Infect Dis. 2020 Apr 9. pii: 5818370. PubMed: https://pubmed.gov/32271374. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa416.

Hao W. Clinical Features of Atypical 2019 Novel Coronavirus Pneumonia with an initially Negative RT-PCR Assay. J Infect. 2020 Feb 21. PubMed: https://pubmed.gov/32092387. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.02.008

He X, Lau EHY, Wu P, et al. Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19. Nat Med. 2020 Apr 15. pii: 10.1038/s41591-

120 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

020-0869-5. PubMed: https://pubmed.gov/32296168. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0869-5.

Hope MD, Raptis CA, Henry TS. Chest Computed Tomography for Detection of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Don´t Rush the Science. Ann Intern Med. 2020 Apr 8. pii: 2764546. PubMed: https://pubmed.gov/32267912. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-1382.

Hosseiny M, Kooraki S, Gholamrezanezhad A, Reddy S, Myers L. Radiology Perspective of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Lessons From Severe Acute Respiratory Syndrome and Middle East Respiratory Syndrome. AJR Am J Roentgenol. 2020 Feb 28:1-5. PubMed: https://pubmed.gov/32108495. Full-text: https://doi.org/10.2214/AJR.20.22969

Huang Y, Chen S, Yang Z, et al. SARS-CoV-2 Viral Load in Clinical Samples of Critically Ill Patients. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Apr 15. PubMed: https://pubmed.gov/32293905. Full-text: https://doi.org/10.1164/rccm.202003-0572LE

Kim H, Hong H, Yoon SH. Diagnostic Performance of CT and Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction for Coronavirus Disease 2019: A Meta-Analysis. Radiology. 2020 Apr 17:201343. PubMed: https://pubmed.gov/32301646. Full-text: https://doi.org/10.1148/radiol.2020201343

Kwon SY, Kim EJ, Jung YS, Jang JS, Cho NS. Post-donation COVID-19 identification in blood donors. Vox Sang. 2020 Apr 2. PubMed: https://pubmed.gov/32240537. Full-text: https://doi.org/10.1111/vox.12925

Lan L, Xu D, Ye G, et al. Positive RT-PCR Test Results in Patients Recovered From COVID-19. JAMA. 2020 Feb 27. PubMed: https://pubmed.gov/32105304. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2783

Lee EYP, Ng MY, Khong PL. COVID-19 pneumonia: what has CT taught us? Lancet Infect Dis. 2020 Apr;20(4):384-385. PubMed: https://pubmed.gov/32105641. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30134-1

Li M, Lei P, Zeng B, et al. Coronavirus Disease (COVID-19): Spectrum of CT Findings and Temporal Progression of the Disease. Acad Radiol. 2020 Mar 20. pii: S1076-6332(20)30144-6. PubMed: https://pubmed.gov/32204987. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.acra.2020.03.003

Li Y, Xia L. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Role of Chest CT in Diagnosis and Management. AJR Am J Roentgenol. 2020 Mar 4:1-7. PubMed: https://pubmed.gov/32130038. Full-text: https://doi.org/10.2214/AJR.20.22954

Li Y, Yao L, Li J, et al. Stability issues of RT-PCR testing of SARS-CoV-2 for hospitalized patients clinically diagnosed with COVID-19. J Med Virol. 2020 Mar 26. PubMed: https://pubmed.gov/32219885. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25786

Liu Y, Yan LM, Wan L, et al. Viral dynamics in mild and severe cases of COVID-19. Lancet Infect Dis. 2020 Mar 19. PubMed: https://pubmed.gov/32199493. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30232-2

Teşhis Testleri ve Prosedürleri | 121

Türkçe baskı 03

Loeffelholz MJ, Tang YW. Laboratory diagnosis of emerging human coronavirus infections - the state of the art. Emerg Microbes Infect. 2020 Dec;9(1):747-756. PubMed: https://pubmed.gov/32196430. Full-text: https://doi.org/10.1080/22221751.2020.1745095

Mo H, Zeng G, Ren X, et al. Longitudinal profile of antibodies against SARS-coronavirus in SARS patients and their clinical significance. Respirology. 2006 Jan;11(1):49-53. PubMed: https://pubmed.gov/16423201. Full-text: https://doi.org/10.1111/j.1440-1843.2006.00783.x

Nair A, Rodrigues JCL, Hare S, et al. A British Society of Thoracic Imaging statement: considerations in designing local imaging diagnostic algorithms for the COVID-19 pandemic. Clin Radiol. 2020 May;75(5):329-334. PubMed: https://pubmed.gov/32265036. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.crad.2020.03.008.

Okba NMA, Muller MA, Li W, et al. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2-Specific Antibody Responses in Coronavirus Disease 2019 Patients. Emerg Infect Dis. 2020 Apr 8;26(7). PubMed: https://pubmed.gov/32267220.

Pan Y, Long L, Zhang D, et al. Potential false-negative nucleic acid testing results for Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 from thermal inactivation of samples with low viral loads. Clin Chem. 2020 Apr 4. pii: 5815979. PubMed: https://pubmed.gov/32246822. Full-text: https://doi.org/10.1093/clinchem/hvaa091

Pan Y, Zhang D, Yang P, Poon LLM, Wang Q. Viral load of SARS-CoV-2 in clinical samples. Lancet Infect Dis. 2020 Feb 24. PubMed: https://pubmed.gov/32105638. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30113-4

Petherick A. Developing antibody tests for SARS-CoV-2. Lancet. 2020 Apr 4;395(10230):1101-1102. PubMed: https://pubmed.gov/32247384. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30788-1

Qin C, Liu F, Yen TC, Lan X. (18)F-FDG PET/CT findings of COVID-19: a series of four highly suspected cases. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2020 Feb 22. PubMed: https://pubmed.gov/32088847. Full-text: https://doi.org/10.1007/s00259-020-04734-w

Qiu L, Liu X, Xiao M, et al. SARS-CoV-2 is not detectable in the vaginal fluid of women with severe COVID-19 infection. Clin Infect Dis 2020, April 2. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa375

Raptis CA, Hammer MM, Short RG, et al. Chest CT and Coronavirus Disease (COVID-19): A Critical Review of the Literature to Date. AJR Am J Roentgenol. 2020 Apr 16:1-4. PubMed: https://pubmed.gov/32298149. Full-text: https://doi.org/10.2214/AJR.20.23202

Rodrigues JCL, Hare SS, Edey A, et al. An update on COVID-19 for the radiologist - A British society of Thoracic Imaging statement. Clin Radiol. 2020 May;75(5):323-325. PubMed: https://pubmed.gov/32216962. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.crad.2020.03.003

122 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Rothe C, Schunk M, Sothmann P, et al. Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. N Engl J Med. 2020 Mar 5;382(10):970-971. PubMed: https://pubmed.gov/32003551. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2001468

Saito M, Adachi E, Yamayoshi S, et al. Gargle lavage as a safe and sensitive alternative to swab samples to diagnose COVID-19: a case report in Japan. Clin Infect Dis. 2020 Apr 2. pii: 5815296. PubMed: https://pubmed.gov/32241023. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa377

Salehi S, Abedi A, Balakrishnan S, Gholamrezanezhad A. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Systematic Review of Imaging Findings in 919 Patients. AJR Am J Roentgenol. 2020 Mar 14:1-7. PubMed: https://pubmed.gov/32174129. Full-text: https://doi.org/10.2214/AJR.20.23034

Scorzolini L, Corpolongo A, Castilletti C, Lalle E, Mariano A, Nicastri E. Comment of the potential risks of sexual and vertical transmission of Covid-19 infection. Clin Infect Dis. 2020 Apr 16. pii: 5820874. PubMed: https://pubmed.gov/32297915. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa445

Shi H, Han X, Jiang N, et al. Radiological findings from 81 patients with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet Infect Dis. 2020 Apr;20(4):425-434. PubMed: https://pubmed.gov/32105637. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30086-4

Soldati G, Smargiassi A, Inchingolo R, et al. Is there a role for lung ultrasound during the COVID-19 pandemic? J Ultrasound Med. 2020 Mar 20. PubMed: https://pubmed.gov/32198775. Full-text: https://doi.org/10.1002/jum.15284

Song C, Wang Y, Li W, et al. Absence of 2019 Novel Coronavirus in Semen and Testes of COVID-19 Patients. Biol Reprod. 2020 Apr 16. pii: 5820830. PubMed: https://pubmed.gov/32297920. Full-text: https://doi.org/10.1093/biolre/ioaa050

Sun Y, Koh V, Marimuthu K, et al. Epidemiological and Clinical Predictors of COVID-19. Clin Infect Dis. 2020 Mar 25. pii: 5811426. PubMed: https://pubmed.gov/32211755. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa322

To KK, Tsang OT, Leung WS, et al. Temporal profiles of viral load in posterior oropharyngeal saliva samples and serum antibody responses during infection by SARS-CoV-2: an observational cohort study. Lancet Infect Dis. 2020 Mar 23. pii: S1473-3099(20)30196-1. PubMed: https://pubmed.gov/32213337. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30196-1

Vetrugno L, Bove T, Orso D, et al. Our Italian Experience Using Lung Ultrasound for Identification, Grading and Serial Follow-up of Severity of Lung Involvement for Management of Patients with COVID-19. Echocardiography. 2020 Apr 1. PubMed: https://pubmed.gov/32239532. Full-text: https://doi.org/10.1111/echo.14664

Wang W, Xu Y, Gao R, et al. Detection of SARS-CoV-2 in Different Types of Clinical Specimens. JAMA. 2020 Mar 11. pii: 2762997. PubMed: https://pubmed.gov/32159775. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.3786

Teşhis Testleri ve Prosedürleri | 123

Türkçe baskı 03

Wang X, Yao H, Xu X, et al. Limits of Detection of Six Approved RT-PCR Kits for the Novel SARS-coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Clin Chem. 2020 Apr 13. pii: 5819547. PubMed: https://pubmed.gov/32282874.

Wang Y, Dong C, Hu Y, et al. Temporal Changes of CT Findings in 90 Patients with COVID-19 Pneumonia: A Longitudinal Study. Radiology. 2020 Mar 19:200843. PubMed: https://pubmed.gov/32191587. Full-text: https://doi.org/10.1148/radiol.2020200843

WHO. Laboratory testing for coronavirus disease ( COVID-19) in suspected human cases: interim guidance, 19 March 2020. Full-text: https://apps.who.int/iris/handle/10665/331501

Wolfel R, Corman VM, Guggemos W, et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature. 2020 Apr 1. pii: 10.1038/s41586-020-2196-x. PubMed: https://pubmed.gov/32235945. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x

Wu Y, Guo C, Tang L, et al. Prolonged presence of SARS-CoV-2 viral RNA in faecal samples. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Mar 19. pii: S2468-1253(20)30083-2. PubMed: https://pubmed.gov/32199469. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(20)30083-2

Xia J, Tong J, Liu M, Shen Y, Guo D. Evaluation of coronavirus in tears and conjunctival secretions of patients with SARS-CoV-2 infection. J Med Virol. 2020;1-6. https://doi.org/10.1002/jmv.25725.

Xiao AT, Tong YX, Zhang S. False-negative of RT-PCR and prolonged nucleic acid conversion in COVID-19: Rather than recurrence. J Med Virol. 2020 Apr 9. PubMed: https://pubmed.gov/32270882. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25855

Xiao DAT, Gao DC, Zhang DS. Profile of Specific Antibodies to SARS-CoV-2: The First Report. J Infect. 2020 Mar 21. pii: S0163-4453(20)30138-9. PubMed: https://pubmed.gov/32209385. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.012

Xie X, Zhong Z, Zhao W, Zheng C, Wang F, Liu J. Chest CT for Typical 2019-nCoV Pneumonia: Relationship to Negative RT-PCR Testing. Radiology. 2020 Feb 12:200343. PubMed: https://pubmed.gov/32049601. Full-text: https://doi.org/10.1148/radiol.2020200343

Xu J, Wu R, Huang H, et al. Computed Tomographic Imaging of 3 Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia With Negative Virus Real-time Reverse-Transcription Polymerase Chain Reaction Test. Clin Infect Dis. 2020 Mar 31. pii: 5814104. PubMed: https://pubmed.gov/32232429. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa207

Xu K, Chen Y, Yuan J, et al. Factors associated with prolonged viral RNA shedding in patients with COVID-19. Clin Infect Dis. 2020 Apr 9. pii: 5818308. PubMed: https://pubmed.gov/32271376. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa351

Yu F, Yan L, Wang N, et al. Quantitative Detection and Viral Load Analysis of SARS-CoV-2 in Infected Patients. Clin Infect Dis. 2020 Mar 28. PubMed: https://pubmed.gov/32221523. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa345

124 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Yuan J, Kou S, Liang Y, Zeng J, Pan Y, Liu L. PCR Assays Turned Positive in 25 Discharged COVID-19 Patients. Clin Infect Dis. 2020 Apr 8. pii: 5817588. PubMed: https://pubmed.gov/32266381. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa398

Zhao J, Yuan Q, Wang H, et al. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus disease 2019. Clin Infect Dis. 2020 Mar 28. PubMed: https://pubmed.gov/32221519. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa344

Zou L, Ruan F, Huang M, et al. SARS-CoV-2 Viral Load in Upper Respiratory Specimens of Infected Patients. N Engl J Med. 2020 Mar 19;382(12):1177-1179. PubMed: https://pubmed.gov/32074444. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2001737

Klinik sunum | 125

Türkçe baskı 03

6. Klinik sunum Christian Hoffmann Bernd Sebastian Kamps

Yaklaşık 5 günlük ortalama inkübasyon süresinden sonra (aralık: 2-14 gün), tipik bir COVID-19 enfeksiyonu kuru öksürük ve düşük dereceli ateşle, koku ve tat azalması (38.1–39 ° C veya 100.5–102.1 ° F) ile başlar. Daha ileri bir aşamada, hastalar nefes darlığı yaşayabilir ve mekanik ventilasyon gerektirebilir. Laboratuvar bulguları lenfositopeni içerir. Ölümcül sonuçları olan hastalarda d-dimer, serum ferritin, serum laktat dehidrojenaz ve IL-6 düzeyleri sağ kalanlara göre yükselmiştir. COVID-19'un sonucu, özellikle komorbiditesi olan yaşlı hastalarda genellikle öngörülemez. Klinik tablo tamamen asemptomatikten hızla yıkıcı kurslara kadar uzanmaktadır. Bugüne kadarki klinik verilerin çoğu hala Çin'deki deneyimlere dayanmaktadır (Tablo 1 en önemli çalışmalara genel bir bakış sunmaktadır). Enfeksiyonun Avrupa ve ABD'deki kitlesel yayılmasıyla, bu deneyimlerin daha yerel koşullara aktarılıp aktarılamayacağı anlaşılacaktır.

Kuluçka süresi Tanımlanabilir maruz kalma ve semptom başlangıç pencereleri olan 181 COVID-19 vakasının birleştirilmiş analizi, medyan inkübasyon süresinin 5.1 gün olduğunu ve% 95 CI'sı 4.5 ila 5.8 gün arasında olduğunu tahmin etti (Lauer 2020). Yazarlar, semptom geliştirenlerin% 97.5'inin 11.5 gün (8.2 ila 15.6 gün) enfeksiyon içinde yapacağını tahmin etmişlerdir. Enfekte kişilerin% 2.5'inden daha azı 2.2 gün içinde semptom gösterecekken, semptom başlangıcı% 97.5'te 11.5 gün içinde ortaya çıkacaktır. Bununla birlikte, bu tahminler, muhafazakar varsayımlar altında, her 10.000 vakadan 101'inin 14 günlük aktif izleme veya karantinadan sonra semptomlar geliştireceğini göstermektedir. Wuhan dışındaki 158

126 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

doğrulanmış vakanın başka bir analizi, 2 ila 14 gün arasında (Linton 2020) 5,0 günlük (% 95 CI, 4,4 ila 5,6 gün) ortalama benzer bir inkübasyon süresi tahmin etti. Singapur'da sınırlandırılmış yerel iletimin ilk üç kümesine bağlı 36 olgunun ayrıntılı bir analizinde, medyan kuluçka süresi 4 gün olup, 1-11 gün arasında değişmektedir (Pung 2020). Birlikte alındığında, yaklaşık 4-6 günlük kuluçka süresi, SARS veya MERS'a neden olan diğer koronavirüslerinkiyle aynıdır (Virlogeux 2016). Dikkat edilmesi gereken, bulaşıcılığın başlangıcına (latent dönem) kadar geçen süre daha kısa olabilir. Geç inkübasyon döneminde SARS-CoV-2'nin bulaşmasının mümkün olduğuna dair çok az şüphe vardır (Li 2020). Uzunlamasına bir çalışmada, viral yük semptomların başlamasından 2-3 gün önce yüksekti ve zirveye semptomların başlamasından 0.7 gün önce bile ulaşıldı. Bu Doğa Tıbbı makalesinin yazarları, tüm ikincil enfeksiyonların yaklaşık% 44'üne (% 95 CI% 25-69) bu tür presemptomatik hastaların neden olduğunu tahmin etmiştir (He 2020).

Belirtiler Ateş, öksürük, nefes darlığı Ateş, öksürük, nefes darlığı gibi semptomlar vakaların çoğunda görülür (semptomatik için aşağıya bakın). Bugüne kadar yayınlanan en büyük çalışmada (Guan 2020, bkz. Tablo 1 ve 2), ateş% 88.7'de en sık görülen semptomdu ve ortalama maksimum 38.3 C idi; sadece% 12.3'ü> 39 C sıcaklığa sahipti. Ateşin yokluğu SARS veya MERS'den biraz daha sık görülür; bu nedenle tek başına ateş, kamu gözetimi altındaki vakaları tespit etmek için yeterli olmayabilir. İkinci en yaygın semptom öksürüktür ve tüm hastaların yaklaşık üçte ikisinde görülür. Wuhan'ın şiddetli COVID-19 (Zhou 2020) ile hastaneye yatırılan 191 hasta üzerinde yapılan çalışmada, hayatta kalanlar arasında, ortanca ateş süresi 12.0 gün (8-13 gün) ve öksürük 19 gün (IQR 12-23 gün) devam etti. Özellikle şiddetli

Klinik sunum | 127

Türkçe baskı 03

vakalarda nefes darlığı da yaygındır (Tablo 2). Miyalji, titreme ve baş ağrısı da görülebilir. Tablo 1. Üstün Klinik Çalışmalar, Ana Karakterleri

Guan 2020 Wu 2020 Mizumoto 2020

Zhou 2020

n 1,099 73,314 634 191 Çin Çin Japonya Wuhan

(Çin) Median yaş 47

(IQR 35-58) NA 58 56

(IQR 46-67) “Büyük” yaş 15.1%

(> 65 yrs) 11.9%

(> 70 yrs) 75.1%

(> 60 yrs) NA

Kadın 41.9% NA 49.4% 37.7% Şiddetli Has. 15.7% 18.6% NA NA (CAP tanımı) (hafif

pneumonia dan fazlasi)

Ölüm 1.4% (15)* 2.3% (1,023) 1.1% (7**) 28.3% * kısa FU, veri kesme sırasında bilinmeyen sonuçlar. ** daha uzun FU bekleniyor

Guan (N Engl J Med) tarafından yapılan çalışma, 29 Ocak'tan itibaren kabul edilen 30 Çin ilinde 552 hastaneden 1,099 nispeten iyi belgelenmiş hasta ile bugüne kadarki en büyük klinik kohorttur (Guan 2020). İkincisi (Wu 2020), Çin CDC'sinden ilk haftalarda neler olduğunu özetleyen bir rapordur. Üçüncü çalışma, Diamond Princess yolcu gemisinde bir salgını tarif ediyor (Mizumoto 2020). Dördüncü çalışma, Wuhan'da kesin bir sonucu olan şiddetli COVID-19 olan hastanede yatan hastalardan rapor edilmiştir (Zhou 2020).

23 Şubat'a kadar yayınlanan makalelerde COVID-19'un meta-analizinde ateş (% 88.7), öksürük (% 57.6) ve dispne (% 45.6) en yaygın klinik bulgulardı (Rodrigues-Morales 2020). Bir başka

128 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

incelemede, karşılık gelen yüzdeler sırasıyla% 88.5,% 68.6 ve% 21.9 idi (Li 2020). Tablo 1'de gösterildiği gibi, şiddetli ve şiddetsiz vakalar arasındaki bazı farklılıklar açıktır. Şiddetli COVID-19'lu hastalar üzerinde yapılan Wuhan çalışmasında, çok değişkenli analiz, başvuru anında dakikada 24'ten fazla solunum oranının hayatta kalanlarda daha yüksek olduğunu gösterdi (% 63'e karşılık% 63). Diğerleri yaşlı hastalarda gençlere göre daha yüksek nefes darlığı ve> 39.0 yüksek sıcaklık saptamıştır (Lian 2020). Son birkaç haftada çok sayıda semptom tanımlanmıştır, bu da COVID-19'un hiçbir şekilde sadece solunum yolu enfeksiyonu içermeyen karmaşık bir hastalık olduğunu açıkça göstermektedir. Semptomlar spesifik olmamakla birlikte, ayırıcı tanı çok çeşitli enfeksiyonları, solunum ve diğer hastalıkları içine alacak şekilde, yine de hastaya yakından bakılmalıdır. Belirtiler aşağıda kısaca tartışılmıştır.

Kulak burun boğaz belirtileri (anosmi dahil) Rinore, burun tıkanıklığı, hapşırma ve boğaz ağrısı gibi üst solunum yolu semptomları nispeten sıra dışı olsa da, son zamanlarda anosmi ve hipozmi hakkında erken bir bulgu olarak birkaç grup bildirilmiştir (Luers 2020, Gane 2020). İlginçtir, bu kulak burun boğaz semptomlarının Avrupa'da Asya'dan çok daha yaygın olduğu görülmektedir. Bununla birlikte, bunun gerçek bir fark olup olmadığı veya Çin'de ilk aşamadaki bu şikayetlerin yeterince iyi kaydedilip kaydedilmediği hala belirsizdir. Artık Avrupa'dan çok iyi veriler var: 417 hafiften orta dereceye kadar COVID-19 hastasından (12 Avrupa hastanesinden)% 86 ve% 88'i sırasıyla koku alma ve tat alma bozukluğu rapor etmiştir (Lechien 2020). Büyük çoğunluğu anosmik idi (hiposmi, parosmi, fantosmi de meydana geldi) ve erken koku alma oranı% 44 idi. Kadınlar erkeklerden daha fazla etkilendi. Koku işlev bozukluğu, diğer semptomların ortaya çıkmasından önce (% 12), aynı zamanda (% 23) veya sonra (% 65) ortaya çıktı. Ani anozmi veya ageusinin COVID-19'un önemli semptomları olarak kabul edilmesi gerektiğine şüphe yoktur. “Grip artı“ koku kaybı ”COVID-19 anlamına gelir”. Mart ayında

Klinik sunum | 129

Türkçe baskı 03

(San Diego'da tek bir merkezde) grip benzeri semptomları olan 263 hasta arasında, COVID-19 hastalarının% 68'inde (n = 59) koku kaybı, negatif hastalarda sadece% 16 (n = 203). Koku ve tat bozukluğu bağımsız olarak ve pozitiflik ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi (anosmi: düzeltilmiş olasılık oranı 11,% 95 CI: 5‐24). Tersine, boğaz ağrısı bağımsız olarak olumsuzluk ile ilişkilendirilmiştir (Yan 2020).

Kardiyovasküler semptomlar ve sorunlar SARS-CoV-2'nin kalbe doğrudan ve dolaylı etkilerinin, özellikle önceden var olan kalp hastalıkları olan hastalarda, artan kanıtları vardır (Bonow 2020). SARS-CoV-2, kardiyomiyositleri, perisitleri ve fibroblastları ACE2 yolu yoluyla enfekte etme potansiyeline sahiptir ve doğrudan miyokardiyal yaralanmaya yol açar, ancak bu patofizyolojik sekans kanıtlanmamıştır (Hendren 2020). COVID-19 ile ilişkili miyokard hasarını açıklayan ikinci bir hipotez, sitokin fazlalığı ve / veya antikor aracılı mekanizmalar üzerinde merkezlenir. Klinik olarak, COVID-19 akut kardiyovasküler sendromla (“ACovCS” olarak adlandırılır) ortaya çıkabilir. Sadece tipik torasik şikayetlerle değil, aynı zamanda çok çeşitli kardiyovasküler belirtilerle de çok sayıda ACovCS vakası tanımlanmıştır. Troponin önemli bir parametredir (aşağıya bakınız). ST segment yükselmesi olan 18 COVID-19 hastadan oluşan bir olgu serisinde, sunumda değişkenlik, yüksek non-obstrüktif hastalık prevalansı ve kötü prognoz vardı. Koroner anjiyografi uygulanan 6/9 hastada obstrüktif hastalık vardı. Dikkat çeken 18 hastanın hepsinde yüksek D-dimer düzeyleri vardı (Bangalore 2020). Tipik görünen koroner kalp sendromu olan hastalarda, ateş veya öksürük olmasa bile ayırıcı tanıda COVID-19 da düşünülmelidir (Fried 2020, Inciardi 2020).

130 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Mide-Bağırsak semptomlar Çin çalışmalarında, gastrointestinal semptomlar nadiren görülmüştür. 4.243 hastayı içeren 60 çalışmanın bir meta-analizinde, gastrointestinal semptomların havuzda prevalansı% 18 (% 95 GA,% 12-25); Çin'de yapılan çalışmalarda prevalans diğer ülkelerden daha düşüktü. New York'taki iki hastaneye başvuran ilk 393 hasta arasında ishal (% 24) ve bulantı ve kusma (% 19) Çin raporlarından daha sıktı (Goyal 2020). Dışkı viral RNA'sı ishal olanlarda daha yüksek sıklıkta tespit edildi (Cheung 2020). Kulak burun boğaz semptomlarında olduğu gibi, bu farkın coğrafi varyasyonu veya farklı raporlamayı yansıtıp yansıtmadığı belirsizliğini korumaktadır).

Nörolojik semptomlar Nöroinvaziv eğilim insan koronavirüslerinin ortak bir özelliği olarak gösterilmiştir. Bu virüsler, akciğer ve hava yollarından sinaps bağlantılı bir yolla beyin sapını istila edebilir. SARS ‐ CoV ‐ 2 ile ilgili olarak, koku alma belirtileri (yukarıya bakınız) gibi erken durumlar CNS tutulumu açısından daha fazla değerlendirilmelidir. Tedavi edilen COVID-19 hastalarında potansiyel geç nörolojik komplikasyonlar mümkündür (Baig 2020). Retrospektif, gözlemsel bir vaka serisi, oldukça spesifik semptomlardan (koku veya tat alma duyusu kaybı, miyopati ve inme) daha spesifik olmayan semptomlara (baş ağrısı, düşük bilinç, baş dönmesi veya nöbet). Bu daha spesifik olmayan semptomların hastalığın kendisinin belirtileri olup olmadığı görülmeye devam etmektedir (Mao 2020). Özellikle şiddetli COVID-19 olan hastalarda nörolojik semptomlar yaygındır. 58 hastadan oluşan gözlemsel bir seride, SARS-CoV-2 enfeksiyonuna bağlı ARDS ensefalopati, belirgin ajitasyon ve konfüzyon ve kortikospinal sistem bulguları ile ilişkili bulunmuştur. Bu özelliklerden hangisinin kritik hastalığa bağlı ensefalopati, sitokinler veya ilacın etkisi veya geri çekilmesinden kaynaklandığı

Klinik sunum | 131

Türkçe baskı 03

ve hangi özelliklerin SARS-CoV-2 enfeksiyonuna özgü olduğu belirsizliğini korumaktadır (Helms 2020).

Diğer ve atipik semptomlar ve belirtiler Çin'den bir vaka serisinde, 12/38 hastada (% 32, şiddetli vakalarda daha yaygın) konjonktival hiperemi, kemozis, epifora veya artmış sekresyonlar dahil olmak üzere konjonktivit ile uyumlu oküler belirtiler vardı. İki hastada konjonktival sürüntülerin pozitif PCR sonuçları vardı (Wu 2020). Mevcut pandemide yeni ve bazen şaşırtıcı klinik sunumlar ortaya çıkmıştır. Özellikle yaşlı popülasyonda spesifik olmayan semptomların vaka raporları mevcut pandemide kapsamlı test ihtiyacının altını çizmektedir (Nikel 2020). Boğaz tıkanıklığı, bademcik şişmesi, lenf düğümlerinin genişlemesi veya döküntü gibi diğer enfeksiyon belirtileri neredeyse yoktu. Tüm semptomlar spesifik değildir, böylece ayırıcı tanı klinik olarak ayırt edilemeyen çok çeşitli enfeksiyonlar, solunum bozuklukları içerir.

Laboratuvar bulguları Çin'den (Guan 2020) yapılan büyük kohort çalışmasında en belirgin laboratuvar bulguları Tablo 2'de gösterilmiştir. Başvuru sırasında hastaların% 83.2'sinde lenfositopeni,% 36.2'sinde trombositopeni ve% 33.7'sinde lökopeni mevcuttu. Çoğu hastada, C-reaktif protein orta seviyelere yükseltildi; daha az yaygın olan alanin aminotransferaz ve D-dimer düzeyleridir. Hastaların çoğunda başvuru sırasında normal prokalsitonin bulunur. Şiddetli hastalığı olan hastalarda, ciddi olmayan hastalardan daha belirgin laboratuvar anormallikleri (lenfositopeni dahil) vardı. Bu durum Wuhan'da, kurtulanlarda lenfosit ve lökosit sayısının önemli ölçüde daha düşük olduğu hastaneye yatırılan hastalar üzerinde yapılan büyük bir retrospektif çalışmada da görülmüştür. Bunlarda, D-dimer, serum ferritin, yüksek duyarlılıklı kardiyak troponin I, serum laktat dehidrojenaz ve IL-6 seviyeleri de hayatta kalanlara kıyasla açıkça

132 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

yükselmiştir (Zhou 2020). Özellikle, D-dimer prognostik değere sahip görünüyordu. Wuhan çalışmasında, hayatta kalan tüm hastaların hastaneye yatış sırasında düşük D-dimeri vardı, oysa hayatta kalanların seviyeleri 10. günde keskin bir artış eğilimi gösterdi. Çok değişkenli bir analizde,> 1 µg / mL D-dimer, hastane içi ölüm ile anlamlı derecede ilişkili, olasılık oranı 18.4 idi (2.6-129, p = 0.003). Bununla birlikte, D-dimerin sepsisli hastalarda mortalite ile ilişkili bir bildirimi vardır. Bunların çoğu Wuhan çalışmasında sepsisten öldü. İlerleme riskini tahmin etmek için düşük lenfositler ve yüksek LDH risk skorlarında da (henüz doğrulanmamış) kullanılmaktadır (Ji 2020). Düşük trombositlerin farklı nedenleri vardır (Gözden Geçirme: Xu 2020). Düşük lenfositler, LDH ve d-dimere ek olarak, 341 hastanın meta-analizi, kardiyak troponin I düzeylerinin sadece ciddi COVID-19 olan hastalarda önemli ölçüde arttığını bulmuştur (Lippi 2020). Troponin seviyelerinin prognostik bir faktör olarak kullanılıp kullanılamayacağı henüz görülmemektedir. COVID-19'daki yüksek troponin düzeylerinin yorumlanması üzerine kapsamlı bir derleme yakın zamanda yayınlanmıştır (Chapman 2020). Şiddetli COVID-19'lu 69 hastanın bir başka retrospektif gözlemsel çalışmasında, interlökin-6 (IL-6) seviyelerinin azalması tedavi etkinliği ile yakından ilişkili iken IL-6'nın artışı hastalık alevlenmesini gösterdi. Yazarlar, IL-6 düzeylerinin dinamik değişiminin, şiddetli COVID-19 hastalarında hastalık izlemesinde bir belirteç olarak kullanılabileceği sonucuna varmışlardır (Liu 2020). COVID-19 olan 21 ve 44 HIV negatif hastanın iki retrospektif çalışmasından COVID-19'un immünolojik sonuçları hakkında, neredeyse tüm hastalarda CD4 + T hücrelerinde önemli düşüşler gösteren ve daha belirgin bir düşüşle ilgili bazı veriler vardır. Ağır vakalarda 200 CD4 + T-hücresi / µl (Chen 2020, Quin 2020). SARS-CoV üzerinde, daha büyük bir çalışmadan, beş hafta sonra normale dönmeden önce uzamış bir lenfopeni gösteren, en düşük ortalama CD4 + T hücre sayısı 317 hücre / µl olan kanıtlar da

Klinik sunum | 133

Türkçe baskı 03

vardır (He 2005). Bununla birlikte, şimdiye kadar, bunun klinik değer olup olmadığı belirsizliğini koruyor. Tablo 2. Bugüne kadarki en büyük kohorttaki semptomların yüzdesi (Guan 2020). Hastalığın şiddeti Amerikan Toraks Derneği (Metlay 2019) yönergelerine göre sınıflandırıldı

Klinik Bulgular Hepsi Şiddetli Hastalık

Şiddetli Olmayan Hastalık

Ateş,% 88.7 91.9 88.1 Öksürük,% 67.8 70.5 67.3 Yorgunluk,% 38.1 39.9 37.8 Balgam Üretimi,% 33.7 35.3 33.4 Nefes Darlığı,% 18.7 37.6 15.1 Miyalji veya artralji,%

14.9 17.3 14.5

Boğaz Ağrısı,% 13.9 13.3 14.0 Baş Ağrısı,% 13.6 15.0 13.4 Titreme,% 11.5 15.0 10.8 Bulantı veya kusma,% 5.0 6.9 4.6 Burun Akıntısı,% 4.8 3.5 5.1 İshal,% 3.8 5.8 3.5 Radyolojik bulguları Anormallikler X-ray,% 59.1 76.7 54.2 Anormallikler CT,% 86.2 94.6 84.4 Laboratuvar bulguları WBC <4,000 per mm3,% 33.7 61.1 28.1 Lenfosit <1,500 per mm3,% 83.2 96.1 80.4 Trombositler<150,000 per mm3,% 36.2 57.7 31.6 C-reaktif protein ≥10 mg/L,% 60.7 81.5 56.4 Laktat dehidrogenaz ≥250 U/L,% 41.0 58.1 37.1 AST >40 U/L,% 22.2 39.4 18.2 D-dimer ≥0.5 mg/L,% 46.6 59.6 43.2

134 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Radyolojik bulgular Göğüs röntgeni ve BT ile ilgili birincil bulgular atipik pnömonidir. Baskın BT anormallikleri bilateral, periferik ve bazal baskın yer camı opaklığı, konsolidasyonu veya her ikisidir (Pan 2020). Radyolojik bulgu paternleri Tanı bölümünde daha ayrıntılı olarak açıklanmaktadır.

Asemptomatik vakalar Asemptomatik hastaları düşünürken, enfeksiyonun hala semptomlara neden olmayacak kadar erken olduğu ve tüm enfeksiyon süresi boyunca asemptomatik kalacak olanları ayırt etmek önemlidir. Asemptomatik hastalar virüsü bulaştırabilir (Bai 2020, Rothe 2020). Kuzey İtalya'dan yapılan bir çalışmada, asemptomatik ve semptomatik denekler arasındaki burun swablarındaki viral yükler önemli ölçüde farklılık göstermedi, bu da virüsün iletilmesi için aynı potansiyeli gösterdi (Cereda 2020). Uzun süreli bir bakım tesisinde meydana gelen bir salgında, pozitif test eden 13/23 bölge sakinleri test gününde asemptomatik veya presemptomatikti (Kimball 2020). Hekimlerin asemptomatik vakaların farkında olmaları gerekirken, enfeksiyon sırasında asemptomatik kalanların gerçek yüzdesini değerlendirmek zordur. Muhtemelen en iyi veriler, yolcuların ve mürettebatın çevresel olarak homojen bir kohort içerdiği “iyi kontrol edilen bir deneyde” istemsiz aktörler haline gelen Diamond Princess (Mizumoto 2020) gemisi üzerindeki 3.600 kişiden geliyor. Yetersiz hijyenik koşullar nedeniyle, gemi Japonya'nın Yokohama limanında karantinaya alınırken> 700 kişi enfekte oldu. Sistematik testlerden sonra, teyit edilen ilk 634 vakanın 328'inin (% 51.7) asemptomatik olduğu bulundu. Kuluçka süresinin 5.5 ila 9.5 gün arasında değiştiği göz önüne alındığında, yazarlar gerçek asemptomatik oranı% 17.9 olarak hesaplamışlardır (Mizumoto 2020). Wuhan'dan tahliye edilen toplam 565 Japon vatandaşından, asemptomatik oranın% 41.6 olduğu tahmin edildi (Nishiura 2020). SARS-CoV-2 doğrulanmış

Klinik sunum | 135

Türkçe baskı 03

55 asemptomatik patent üzerinde yapılan bir başka çalışmada, çoğunluğu orta yaştaydı ve enfekte aile üyeleriyle yakın temas halindeydi (Wang 2020). İzlanda'da yapılan bir tarama çalışmasında, SARS-CoV-2 için pozitif ancak semptomsuz test eden hasta sayısı% 44'tür, ancak bunların bazıları pre-semptomatik olabilir (Gudbjartsson 2020). Birlikte ele alındığında, bu ön çalışmalar, COVID-19 enfekte olmuş tüm hastaların yaklaşık% 20-40'ının enfeksiyonları sırasında asemptomatik kalabileceğini göstermektedir. Ama yine de oldukça yanılıyor olabiliriz. Sadece seroprevalans üzerine yapılan büyük ölçekli saha çalışmaları kesin oranı açıklığa kavuşturabilecektir.

Klinik sınıflandırma COVID-19 için geniş kabul görmüş veya geçerli bir klinik sınıflandırma yoktur. Amerikan Toraks Derneği ve Amerika Bulaşıcı Hastalıklar Derneği (Metlay 2019) tarafından yayınlanan Toplum kökenli Pnömonili Yetişkinler için Tanı ve Tedavi Kılavuzuna göre şiddetli ve şiddetli olmayan vakalar arasında ayrım yapan en büyük klinik çalışma (Guan 2020). Doğrulanmış bu tanımlarda, ciddi vakalar ya bir ana kriter ya da üç ya da daha fazla küçük kriter içermektedir. Küçük kriterler solunum hızı> 30 nefes / dk, PaO2 / FIO2 oranı <250, multilobar infiltratlar, konfüzyon / yönelim bozukluğu, üremi, lökopeni, düşük trombosit sayısı, hipotermi, agresif sıvı resüsitasyonu gerektiren hipotansiyondur. Başlıca kriterler vazopresör ihtiyacı olan septik şoku veya mekanik ventilasyon gerektiren solunum yetmezliğini içerir. Bazı yazarlar (Wang 2020) dört kategori içeren aşağıdaki sınıflandırmayı kullanmıştır:

1. Hafif vakalar: klinik bulgular görüntü sonuçları ile pnömoni bulguları olmadan hafifti

2. Olağan vakalar: görüntü sonuçları ile pnömoni bulguları ile ateş ve diğer solunumsal semptomlara sahip olmak

136 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

3. Şiddetli vakalar: aşağıdakilerden herhangi birini karşılar: solunum sıkıntısı, hipoksi (SpO2 ≤93%), anormal kan gazı analizi: (PaO2 <60mmHg, PaCO2> 50mmHg)

4. Kritik vakalar: Aşağıdakilerden herhangi birini karşılar: YBÜ izlemesi ve tedavisi gerektiren diğer organ yetmezliği ile birlikte mekanik ventilasyon, şok gerektiren solunum yetmezliği.

Çin CDC raporunda, hastalık şiddeti tahmini, aynı kategoriler (Wu 2020) kullanıldı, ancak 1 ve 2 sayıları birleştirildi. Rapora göre,% 81 hafif ve orta vaka,% 14 ciddi vaka ve% 5 kritik vaka vardı. İtalyan Ulusal Sağlık Enstitüsü'nden% 24.9 şiddetli ve% 5.0 kritik vakalar hakkında rapor veren ön raporlar bulunmaktadır (Livingston 2020). Bununla birlikte, o zamanlar İtalya'da teşhis edilen çok az sayıda vaka göz önüne alındığında, bu sayıların hastalık yükünü güçlü bir şekilde abarttığına inanılmaktadır. COVID-19'a sahip 7,483 ABD sağlık bakım çalışanı arasında YBÜ'lere toplam 184 (% 2,1-4,9) kabul etmek zorunda kaldı. 65 yaş üstü sağlık çalışanlarında oran% 6.9-16.0'a yükseldi (CDC 2020).

Sonuç Mevcut pandemide hızla artan sayıda ciddi ve ölümcül vaka ile karşı karşıyayız. En zor fakat en sık sorulan iki klinik soru

1. Kaç hasta ciddi veya hatta ölümcül COVID-19 seyri ile sonuçlanır?

2. Asemptomatik enfeksiyonların gerçek oranı nedir? Kısa bir süre sonra serolojik test çalışmaları ile bu konuda daha fazla şey öğreneceğiz. Bununla birlikte, özellikle önyargı ve karışıklıktan kaçınmak için bu çalışmaların dikkatlice tasarlanması ve yürütülmesi önemlidir.

Klinik sunum | 137

Türkçe baskı 03

Vaka ölüm oranları Vaka ölüm hızlarının (CFR) veya enfeksiyon ölüm hızlarının (IFR) böyle dinamik bir pandemide değerlendirilmesi güçtür. CFR olguların eksik raporlanmasıyla yukarı doğru, yetersiz takip veya bilinmeyen sonuçlarla aşağı doğru bastırılabilir. Düşüş eğilimi, epidemiyolojik izlemedeki gelişmelere de işaret edebilir. COVID-19 ölümleri büyük olasılıkla fazla tahmin edilmektedir ve özellikle erken tahminler asemptomatik veya subklinik enfeksiyonlar ve tespit, seçim veya raporlamadaki yanlılıklar dahil olmak üzere çeşitli önyargılara ilişkin belirsizliğe açıktır (Niforatos 2020). Ölüm sayısının teyit edilen toplam vaka sayısına bölünmesi (14 Nisan İtalya için:% 13.2, İsveç% 10.6, İspanya% 10.4, Güney Kore% 2.2, Almanya% 3.0) uygun değildir. Resim çok daha karmaşıktır ve bu basit hesaplamalar muhtemelen diğer üç faktörü hesaba katmadan her ülkedeki gerçek ölüm oranını yansıtmamaktadır: 1. Bir ülkedeki test politikaları (ve kapasiteleri). Bu en önemli

faktördür. Ne kadar az insan test ederseniz (tüm insanlar, sadece semptomatik hastalar, sadece ciddi semptomları olanlar) mortalite o kadar yüksek olur. Almanya'da test sistemleri ve yüksek laboratuar kapasiteleri hızla kuruldu (Stafford 2020).

2. Toplam nüfusun ve özellikle ilk etkilenen nüfusun yaşı. Örneğin, İtalya'da, Almanya'ya kıyasla daha yaşlı insanların daha yüksek yüzdeleri enfekte oldu (birçok kişinin kayak tatilleri veya karnaval seansları sırasında SARS-CoV aldığı). Özellikle yüksek riskli yerler (emeklilik evleri gibi) etkilenirse, ülkedeki ölüm vakaları önemli ölçüde artacaktır. Örneğin, Washington'daki tek bir salgın, uzun süreli bir bakım tesisinin 101 sakini (McMichael 2020) arasında 34 ölüme yol açtı - bu, Avustralya'nın 4 Nisan'da tüm ülke olarak bildirdiği ölüm vakalarıyla tamamen aynı. toplam 5,635 doğrulanmış COVID-19 vakası.

138 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

3. Salgının evresi. Bazı ülkeler salgın hastalıklarının erken büyümesini deneyimlemişlerdir, bazıları hala birkaç gün veya hafta geridedir. Ölüm oranları sadece 2-3 hafta önceki enfeksiyon oranını yansıtır. Wuhan'ın yaptığı büyük retrospektif çalışmada, hastalığın başlangıcından ölüme kadar geçen süre 18.5 gündü (IQR 15-22 gün). Ölüm ve test sayısına göre seçilen bazı ülkeler için “ölüm oranları” Şekil 1'de gösterilmektedir. Bu eğriler teste hazır olup olmadıklarını ve test kapasitelerini yansıtır. Başlangıçta “sürü bağışıklığına” dayanan İsveç gibi bir ülke, Almanya gibi salgının başlangıcından beri çok şey test edildiği ülkelerden önemli ölçüde farklıdır. ABD hala başlangıçta, Kore'de salgın yoğun izleme önlemleriyle nispeten hızlı bir şekilde durduruldu.

Çin CDC'sinin özetleme raporu, 44.672 onaylı vakada 1.023'ü temsil eden% 2.3'lük bir ölüm oranı buldu (Wu 2020). Ölüm oranı yaşlı insanlarda belirgin şekilde artmıştır. 70-79 yaş arası olgularda CFR% 8,0 ve 80 yaş üstü olgularda% 14,8 CFR vardı. CFR ayrıca kardiyovasküler hastalıkları (% 10.5), hipertansiyon (% 6.0) ve kanser (% 5.6) için kronik solunum yolu hastalıkları (% 6.3) arasında yükselmiştir. 1.716 sağlık çalışanı (HCW) arasında, teyit edilen vakaların% 14.8'i ciddi veya kritik olarak sınıflandırılmış ve 5 ölüm gözlenmiştir. Güncellenmiş bir çalışmada, Çin'de 23 / 3.387 sağlık çalışanı öldü, bu da% 0.68'lik bir mortaliteye karşılık geliyor. Ortanca yaş 55 yıldı (29 ila 72 yaş aralığında) ve ölen 23 sağlık çalışanından 11'i emeklilikten yeniden etkinleştirildi (Zhang 2020). ABD'de yapılan güncel çalışmalar benzer oranlar bulmuştur, mortalite tahminleri% 0.3-0.6 olmuştur (CDC 2020). COVID-19'dan Nisan ortasına kadar ölen 27 HCW'den 18'i 54 yaşın üzerindeydi. Genel olarak düşük mortalite oranları muhtemelen HCW'lerin daha genç ve daha sağlıklı olmasından, ancak daha erken ve daha sık test edilmesinden kaynaklanmaktadır. Bununla birlikte, bu oranlar gerçek CFR'leri daha iyi yansıtabilir.

Klinik sunum | 139

Türkçe baskı 03

Şekil 1. Pozitif (1 milyon sakin, kesik çizgili) ve ölüm (10 milyon sakin arasında) test eden kişiler. "Mortalite" eğrilerin kesiştiği noktada% 10'a ulaşır. Bu, İspanya, İtalya veya İsveç gibi ülkeler için oldu, ancak Almanya, İsviçre veya Danimarka gibi diğerleri için pek mümkün değil. Merkez üssü Wuhan'dan 48.557 vakanın ve 2.169 ölümün derinlemesine analizi daha düşük oranlar buldu (Wu 2020). Yazarlar genel semptomatik vaka ölüm riskini (SCFR, semptom geliştikten sonra ölme olasılığı) sadece% 1.4 (% 0.9-2.1) olarak tahmin ettiler. 30-59 yaş grubundaki çocuklarla karşılaştırıldığında, 30 yaş altı ve 59 yaş üstü gruplarda semptom geliştikten sonra ölme olasılığı 0.6 (0.3-1.1) ve 5.1 (4.2-6.1) kat daha fazlaydı (Wu 2020). Diğer gruplar bu düşük oranları doğrulamıştır (Verity 2020). Yine, en geçerli veriler Elmas Prenses'den geliyor gibi görünüyor. 17 Nisan itibariyle, toplam enfekte sayısı 712'ye ulaştı ve 13 hasta,% 1.8 CFR'ye yol açan hastalıktan öldü. Ancak, en az 7 hasta ciddi durumda olduğundan bu oran daha da artabilir (Moriarty 2020). Son takipte (14 Nisan) ciddi şekilde hasta olan tüm hastalar ölürse,

140 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

bu% 2,8'lik bir CFR ile sonuçlanır. Öte yandan, Elmas Prenses'teki hastaların yaklaşık% 75'i 60 yaş ve üzerindeydi, bunların çoğu seksenli yaşlarındaydı. Elmas Prenses ölüm oranını genel nüfusun yaş yapısına yansıtırken, ölüm oranının diğer geniş popülasyonlarda çok daha düşük olabileceği açıktır. Ölüm oranı% 0.2-0.4 aralığında olacaktır. Muhtemelen iyi izlenen sağlık çalışanlarından ölüm oranları da bu oranlara nispeten yakındır (CDC 2020, Zhang 2020). Yine, yolcu gemileri ve uçak gemileri gibi homojen popülasyonları etkileyen sınırlı salgınlardan daha fazla şey öğreneceğiz. Şu anda iki büyük “istemsiz saha çalışması” yürütülmektedir: ABD uçak gemisi Theodore Roosevelt'e (bir asker daha önce öldü) 600'den fazla denizci ve Fransız uçak gemisi Charles de Gaulle'de 1.000'den fazla COVID-19 hastası bulaşmıştır. Bu popülasyonlar muhtemelen genç, sağlıklıdır ve genel nüfusa daha fazla karşılık gelir.

Şiddetli hastalık için risk faktörleri Salgının başlangıcından itibaren, yaşlılık, hastalık şiddeti için önemli bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır (Huang 2020, Guan 2020). Wuhan'da, semptomatik enfeksiyonlar (duyarlılık) ve sonuç (ölümcüllük) risklerinde, her vakada birden fazla kat ile belirgin ve önemli bir yaş bağımlılığı vardı (Wu 2020). İtalyan Ulusal Sağlık Enstitüsü'ne göre, ilk 2.003 ölüm vakasının analizi, ortanca yaş 80.5 idi (IQR 74.3-85.9). Sadece 17'si (% 0.8) 49 yaş ve altındaydı ve% 87.7'si 70 yaşından büyüktü (Livingston 2020). Daha yakın zamanlarda, bir başka önemli çalışma, yaşlı insanlarda COVID-19'un şiddetini vurgulamıştır (McMichael 2020). King County / Washington'dan bildirilen bir salgında, 50 sağlık çalışanında (HCW, medyan yaş 43 yıl) 101 uzun süreli bakım tesisinin (ortanca yaş 83 yıl) sakinlerinde toplam 167 onaylanmış vaka gözlendi ve 16 ziyaretçi. Konut sakinleri için vaka ölüm oranı% 33.7 (101'in 34'ü) ve HCW arasında% 0 idi. Yaşlılığın yanı sıra, mevcut pandemide çeşitli risk faktörleri değerlendirilmiştir. Bugüne kadar yapılan en büyük klinik çalışmada, hipertansiyon gibi bazı komorbiditeler

Klinik sunum | 141

Türkçe baskı 03

ciddi hastalık ve ölüm için ana risk faktörleri olarak tanımlanmıştır (Tablo 3). Diğerleri hipertansiyon veya diyabet gibi komorbiditesi olan hastalar için daha yüksek bir oran doğrulamıştır. Bununla birlikte, şiddetli COVID-19'lu hastaneye yatırılan hastaların çok değişkenli analizinde, sonuçla ilişkili hiçbir eştanı kalmamıştır (Wang 2020, Zhou 2020). Ayrıntılı klinik verilerle Çin'in Zhejiang Eyaletindeki 487 COVID-19 hastasının bir başka retrospektif kohortunda, ciddi vakalar da daha yaşlı ve daha erkekti. Şiddetli vakalarda hipertansiyon, diyabet, kardiyovasküler hastalıklar ve malignite insidansı daha yüksekti ve salgın bölgeye daha az maruz kaldık, ancak daha fazla enfekte aile üyesi vardı. Çok değişkenli bir analizde ileri yaşın yanında erkek cinsiyet (OR 3.68,% 95 CI 1.75-7.75, p = 0.001) ve hipertansiyon varlığı (OR 2.71,% 95 CI 1.32-5.59, p = 0.007) bağımsız olarak şiddetli Kabul için zaman ayarlanmasına bakılmaksızın, başvuru sırasındaki hastalık (Shi 2020). Çin anakarasından 1.590 hastanede yatan hasta arasında yaş ve sigara içme durumuna göre ayarlandıktan sonra KOAH (tehlike oranı 2.7,% 95 CI 1.4-5.0), diyabet (HR 1.6,% 95 CI 1.03-2.5), hipertansiyon (HR 1.6, 95% CI 1.1-2.3) ve malignite (HR 3.5,% 95 CI 1.6-7.7) uç noktalara ulaşmada risk faktörleridir (Guan 2020). New York'taki iki hastaneye başvuran ilk 393 ardışık hasta arasında, obez hastaların mekanik ventilasyona ihtiyaç duymaları daha olasıdır (Goyal 2020). Tablo 3'te gösterildiği gibi, ciddi hastalığı olan hastalarda sigara içenlerin oranı biraz daha yüksektir. 1.399 hastadan oluşan 5 çalışmanın bir meta-analizi, sadece bir eğilim gözlemlemiş, ancak aktif sigara içme ile COVID-19'un şiddeti arasında anlamlı bir ilişki gözlemlememiştir (Lippi 2020). Bununla birlikte, diğer yazarlar, mevcut verilerin COVID-19'un şiddetinin sigara içme durumu ile ilişkisi hakkında kesin sonuçlar çıkarmaya izin vermediğini vurgulamıştır (Berlin 2020).

142 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Tablo 3. NEJM belgesinde yas ve komorbiditeler (Guan, 2020)

Hepsi Şiddetli Hastalık

Şiddetli Olmayan Hastalık

Yaş > 65 15.1 27.0 12.9

Yaş < 50 56.0 41.7 58.7

Hiç Sigara İçmemiş 85.4 77.9 86.9

Önce yada hala Sigara İçen

14.5 22.1 13.1

COPD,% 1.1 3.5 0.6

Şeker Hastası,% 7.4 16.2 5.7

Hypertansiyon % 15.0 23.7 13.4

Koronar Kalp Hastalığı,% 2.5 5.8 1.8

Serebrovascular hastalığı,%

1.4 2.3 1.2

Hepatit B enfeksiyonu,% 2.1 0.6 2.4

Kanser% 0.9 1.7 0.8

Kronik böbrek hastalığı,% 0.7 1.7 0.5

Bağışıklık Yetersizliği% 0.2 0 0.2

Şimdiye kadar güvenilir, onaylanmış risk puanı yoktur. Toplum kökenli pnömonide kullanılan CURB-65 çok anlamlı görünmemektedir. 208 hastayı kapsayan bir çalışmada, ilerlemeyi tahmin etmek için yeni bir skor geliştirildi. Yaş, komorbiditeler, lenfositler ve LDH'ye dayanır ve oldukça iyi çalışıyor gibi görünmektedir, ancak yine de daha büyük çalışmalarla doğrulanmalıdır (Ji 2020). Bu aynı zamanda bazen daha da karmaşık olan diğer puanlar için de geçerlidir (Gong 2020). Komorbiditelerin, özellikle renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS) açısından zararlı etkisi üzerinde daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Klinik olarak anlaşılabilir olabilecek RAAS patofizyolojisinin altında yatan hipertansiyon, kardiyovasküler hastalık ve diyabet paylaşımı. Özellikle, anjiyotensin dönüştürücü

Klinik sunum | 143

Türkçe baskı 03

enzim 2'nin (ACE2) aktivitesi kardiyovasküler hastalıkta düzensizdir (artmıştır) (Hanff 2020). SARS-CoV-2 hücre girişi ACE2'ye (Hoffmann 2020) bağlı olduğundan, artan ACE2 seviyeleri akciğer ve kalp içindeki SARS-CoV-2 virülansını artırabilir. Bugüne kadar yapılan en büyük çalışmada, COVID-19'lu 1.099 hasta ile hipertansiyon, şiddetli hastalık seyrinde artış riski (% 24'e karşı% 24) ile ilişkiliydi (Guan 2020). Bununla birlikte, komediasyon bu çalışmada kaydedilmemiştir ve çeşitli tıp dernekleri ve incelemeleri, ACE inhibitörlerinin kesilmesine karşı açıkça tavsiyede bulunmaktadır (Bavishi 2020, ESH 2020, Vaduganathan 2020). Ayrıca SARS-CoV-2'nin ACE2'ye bağlanması, RAS (RAAS) sisteminde bir dengesizliğe yol açıyor gibi görünmektedir. Hayvan çalışmaları, bu dengesizliğin pnömoni sırasında ACE inhibitörleri veya sartanlar tarafından olumlu etkilenebileceğini göstermiştir (Gurwitz 2020, Sun 2020). RAAS inhibitörlerinin salutasyon etkilerinin biyolojik uygunluğu ilgi çekicidir ve COVID-19'lu hastalarda losartanın başlatılmasına yönelik birkaç çalışma şu anda planlanmaktadır. Daha yakın zamanlarda, ilk klinik çalışma, RAV inhibitörlerinin COVID-19'da zararlı bir etkisi olmadığını göstermiştir. Antihipertansif tedavi sırasında Shenzhen Hastanesine başvuran 417 hastanın 42'sinde, bu ilaçları alan hastalarda şiddetli hastalıkların oranı (12/25 ile karşılaştırıldığında 5/17) ve daha düşük bir IL-6 seviyesine doğru bir eğilim vardı. periferik kanda (Meng 2020). Başka bir çalışmada, ACE inhibitörleri olan hastalarda da şiddetli seyir riski artmamıştır (Wang 2020).

Yatkınlık COVID-19, tamamen asemptomatik olandan tam ölümcül olana kadar son derece değişken bir seyir gösterir. Bazı durumlarda, hastalığın ciddiyetinin ne yaştan, ne de komorbiditeden kaynaklanmadığı genç ve görünüşte sağlıklı insanları etkiler - sadece 34 yaşında COVID-19'dan ölen Çinli doktor Li Wenliang'ı düşünün (bkz. bölüm Zaman Çizelgesi). Şimdiye kadar sadece

144 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

varsayımlar yapılabilir. Şiddetli kurslar için genetik yatkınlık var mı? Bazı ön raporlar durumun böyle olduğunu göstermektedir. Örneğin, İran'dan gelen bir raporda, iki haftadan az süren ilerlemeden sonra hepsi COVID-19'dan ölen 54-66 yaş arası üç kardeş tanımlanıyor. Üçü de daha önce sağlıklıydı ve altta yatan hastalık yoktu (Yousefzadegan 2020). Genetik yatkınlığa ek olarak, ciddi bir seyir için diğer potansiyel nedenlerin de dikkate alınması gerekir: virüsün vücuda girme yolu, sonuçta patojenin virülansı, viral maruz kalma miktarı (muhtemelen Li Wenliang? İçin yüksek). ve önceki viral hastalıklardan olası (kısmi) bir bağışıklık. Bütün bunların önümüzdeki aylarda araştırılması gerekecek.

Aşırı yüklenmiş sağlık sistemleri Hastanelerin, özellikle ventilatör desteğine ihtiyaç duyan tüm hastalara yoğun bakım sağlayamadığı durumlarda da ölüm oranı daha yüksek olabilir. Dolayısıyla ölüm oranı sağlık bakım yüküyle de ilişkilendirilebilir. Ön veriler Wuhan (>% 3), Hubei'nin farklı bölgeleri (ortalama yaklaşık% 2.9) ve Çin'in diğer eyaletleri (ortalama yaklaşık% 0.7) arasındaki ölüm oranlarında belirgin farklılıklar olduğunu göstermektedir. Yazarlar bunun, salgının merkez üssü çevresindeki enfeksiyon sayısındaki hızlı artışla ilişkili olabileceğini ve bunun da sağlık bakım kaynaklarının yetersizliğine yol açtığını ve böylece Hubei'deki hasta sonuçlarını olumsuz etkilediğini ileri sürmüşlerdir. henüz Çin'in diğer bölgelerinde durum yoktu (Ji 2020). Bir başka çalışmada Wuhan'da merkez üssünde% 12 ve daha hafif etkilenen diğer bölgelerde yaklaşık% 1 kadar ölüm riski olduğu tahmin edilmektedir (Mizumoto 2020). Yetersiz kaynakların kabusu şu anda Kuzey İtalya'da gerçek. İtalya'da, 15 Mart'ta, kümülatif ölüm sayıları, yoğun bakım ünitelerine kabul edilenleri ilk kez aştı - çökmekte olan bir sağlık sistemi için açık bir işaret. Diğer ülkeler veya bölgeler de yakında aynı durumla karşılaşacak.

Klinik sunum | 145

Türkçe baskı 03

Yeniden etkinleştirme, yeniden bulaşma Negatif PCR testlerinden sonra tekrar pozitif olan hastaların birkaç raporu vardır (Lan 2020, Xiao 2020, Yuan 2020). Bu raporlar çok dikkat çekti, çünkü bu hem reaktivasyonları hem de yeniden enfeksiyonları gösterebilir. Bununla birlikte, bu raporların daha yakından incelenmesinden sonra, reaktivasyonlar veya yeniden enfeksiyonlar için iyi bir kanıt yoktur ve diğer nedenler çok daha olasıdır. PCR'ın metodolojik sorunları her zaman dikkate alınmalıdır; sonuçlar önemli ölçüde dalgalanabilir (Li 2020). Yetersiz malzeme toplama veya depolama PCR ile ilgili birçok sorunun sadece iki örneğidir. Her şey doğru şekilde yapılsa bile, bir PCR'nin, değerlerin düşük olduğu ve bir enfeksiyonun sonunda viral yükün düştüğü zaman pozitif ve negatif arasında dalgalanabileceği beklenebilir (Wölfel 2020). Aynı zamanda kullanılan tahlile de bağlıdır, tespit sınırı birkaç yüz ila birkaç bin virüs kopyası / mL arasındadır (Wang 2020). Bugüne kadar yapılan en büyük çalışma, taburcu edilen 172 taburcu COVID-19 hastasının 25'inde (% 14.5) hastanede iki negatif PCR sonucundan sonra evde pozitif test bulundu (Yuan 2020). Ortalama olarak, son negatif ile ilk pozitif test arasındaki süre 7.3 (standart sapma 3.9) gündü. Negatif kalan hastalar arasında fark yoktu. Bu ve kısa süre, bu hastalarda herhangi bir reaktivasyon beklenmeyeceğini göstermektedir. Yeniden aktivasyonlar ve hızlı yeni enfeksiyonlar, özellikle koronavirüsler için çok sıra dışı olacaktır. Çok fazla test yapılırsa, tekrarlanan negatif PCR ve klinik iyileşme sonrasında tekrar pozitif hale gelen bir dizi hasta bulacaksınız. Bu fenomenin abartılması muhtemeldir. Çoğu hasta yine de iyileşir; dahası, PCR'de yenilenen pozitifliğin bulaşıcılıkla eş anlamlı olup olmadığı belirsizdir.

146 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Görünüm Önümüzdeki aylarda, serolojik çalışmalar asemptomatik hastaların ve sıra dışı semptomları olanların bulgularını net bir şekilde bize verecektir. Daha da önemlisi, hastalığı önlemek için, hastalığın oluşturduğu ciddi risk faktörlerini öğrenmek zorundayız. Görüldü ki yaşlılık tek risk faktörü değildir. Son zamanlarda, 106 yaşında bir COVID-19 hastası kısa süre önce İngiltere'de iyileşti. Komorbiditelerin (ve komedikasyonların) şiddetli hastalık seyri için artmış bir riske nasıl katkıda bulunabileceği ve bu mekanizmalar açıklığa kavuşturulmalıdır. Genetik ve immünolojik çalışmalar hem şiddetli hem de hafif seyreden vakalar için öngörülerini ortaya koymalıdır. Kim gerçekten risk altında, kim değil? Sadece karantina uygulamak hem eskiyen hemde çok kolay bir yöntemdir.

References Bai Y, Yao L, Wei T, et al. Presumed Asymptomatic Carrier Transmission of

COVID-19. JAMA. 2020 Feb 21. pii: 2762028. PubMed: https://pubmed.gov/32083643. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2565

Baig AM. Neurological manifestations in COVID-19 caused by SARS-CoV-2. CNS Neurosci Ther. 2020 Apr 7. PubMed: https://pubmed.gov/32266761. Full-text: https://doi.org/10.1111/cns.13372

Bangalore S, Sharma A, Slotwiner A, et al. ST-Segment Elevation in Patients with Covid-19 - A Case Series. N Engl J Med. 2020 Apr 17. PubMed: https://pubmed.gov/32302081. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2009020

Bavishi C, Maddox TM, Messerli FH. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection and Renin Angiotensin System Blockers. JAMA Cardiol. 2020 Apr 3. pii: 2764299. PubMed: https://pubmed.gov/32242890. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1282

Berlin I, Thomas D, Le Faou AL, Cornuz J. COVID-19 and smoking. Nicotine Tob Res. 2020 Apr 3. pii: 5815378. PubMed: https://pubmed.gov/32242236. Full-text: https://doi.org/10.1093/ntr/ntaa059

Bonow RO, Fonarow GC, O´Gara PT, Yancy CW. Association of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) With Myocardial Injury and Mortality. JAMA Cardiol. 2020 Mar 27. pii: 2763844. PubMed: https://pubmed.gov/32219362. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1105

CDC Covid Response Team. Characteristics of Health Care Personnel with COVID-19 - United States, February 12-April 9, 2020. MMWR Morb

Klinik sunum | 147

Türkçe baskı 03

Mortal Wkly Rep. 2020 Apr 17;69(15):477-481. PubMed: https://pubmed.gov/32298247. Full-text: https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6915e6

Cereda D, Tirani M, Rovida F, et al. The early phase of the COVID-19 outbreak in Lombardy, Italy. https://arxiv.org/ftp/arxiv/papers/2003/2003.09320.pdf. Accessed 27 March 2020.

Chapman AR, Bularga A, Mills NL. High-Sensitivity Cardiac Troponin Can Be An Ally in the Fight Against COVID-19. Circulation. 2020 Apr 6. PubMed: https://pubmed.gov/32251612. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047008

Chen G, Wu D, Guo W, et al. Clinical and immunologic features in severe and moderate Coronavirus Disease 2019. J Clin Invest. 2020 Mar 27. pii: 137244. PubMed: https://pubmed.gov/32217835. Full-text: https://doi.org/10.1172/JCI137244

Cheung KS, Hung IF, Chan PP, et al. Gastrointestinal Manifestations of SARS-CoV-2 Infection and Virus Load in Fecal Samples from the Hong Kong Cohort and Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology. 2020 Apr 3. pii: S0016-5085(20)30448-0. PubMed: https://pubmed.gov/32251668. Full-text: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.03.065

ESH. European Society of Hypertension: www.eshonline.org/spotlights/esh-statement-on-covid-19/

Fried JA, Ramasubbu K, Bhatt R, et al. The Variety of Cardiovascular Presentations of COVID-19. Circulation. 2020 Apr 3. PubMed: https://pubmed.gov/32243205. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047164

Gane SB, Kelly C, Hopkins C. Isolated sudden onset anosmia in COVID-19 infection. A novel syndrome? Rhinology. 2020 Apr 2. pii: 2449. PubMed: https://pubmed.gov/32240279. Full-text: https://doi.org/10.4193/Rhin20.114

Gong J, Ou J, Qiu X, et al. A Tool to Early Predict Severe Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) : A Multicenter Study using the Risk Nomogram in Wuhan and Guangdong, China. Clin Infect Dis. 2020 Apr 16. pii: 5820684. PubMed: https://pubmed.gov/32296824. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa443

Goyal P, Choi JJ, Pinheiro LC, et al. Clinical Characteristics of Covid-19 in New York City. N Engl J Med. 2020 Apr 17. PubMed: https://pubmed.gov/32302078. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2010419

Guan WJ, Liang WH, Zhao Y, et al. Comorbidity and its impact on 1590 patients with Covid-19 in China: A Nationwide Analysis. Eur Respir J. 2020 Mar 26. pii: 13993003.00547-2020. PubMed: https://pubmed.gov/32217650. Full-text: https://doi.org/10.1183/13993003.00547-2020

Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020 Feb 28. PubMed: https://pubmed.gov/32109013. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002032

148 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Gudbjartsson DF, Helgason A, Jonsson H, et al. Spread of SARS-CoV-2 in the Icelandic Population. N Engl J Med. 2020 Apr 14. PubMed: https://pubmed.gov/32289214. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2006100

Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. Drug Dev Res. 2020 Mar 4. PubMed: https://pubmed.gov/32129518. Full-text: https://doi.org/10.1002/ddr.21656

Hanff TC, Harhay MO, Brown TS, Cohen JB, Mohareb AM. Is There an Association Between COVID-19 Mortality and the Renin-Angiotensin System-a Call for Epidemiologic Investigations. Clin Infect Dis. 2020 Mar 26. pii: 5811880. PubMed: https://pubmed.gov/32215613. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa329

He X, Lau EHY, Wu P, et al. Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19. Nat Med. 2020 Apr 15. pii: 10.1038/s41591-020-0869-5. PubMed: https://pubmed.gov/32296168. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0869-5

He Z, Zhao C, Dong Q, et al. Effects of severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus infection on peripheral blood lymphocytes and their subsets. Int J Infect Dis. 2005 Nov;9(6):323-30. PubMed: https://pubmed.gov/16095942. Full-text: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7110876/

Helms J, Kremer S, Merdji H, et al. Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med. 2020 Apr 15. PubMed: https://pubmed.gov/32294339. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2008597

Hendren NS, Drazner MH, Bozkurt B, Cooper LT Jr. Description and Proposed Management of the Acute COVID-19 Cardiovascular Syndrome. Circulation. 2020 Apr 16. PubMed: https://pubmed.gov/32297796. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047349

Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020 Mar 4. pii: S0092-8674(20)30229-4. PubMed: https://pubmed.gov/32142651. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052

Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):497-506. PubMed: https://pubmed.gov/31986264. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5

Inciardi RM, Lupi L, Zaccone G, et al. Cardiac Involvement in a Patient With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020 Mar 27. pii: 2763843. PubMed: https://pubmed.gov/32219357. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1096

Ji D, Zhang D, Xu J, et al. Prediction for Progression Risk in Patients with COVID-19 Pneumonia: the CALL Score. Clin Infect Dis. 2020 Apr 9. pii:

Klinik sunum | 149

Türkçe baskı 03

5818317. PubMed: https://pubmed.gov/32271369. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa414

Ji Y, Ma Z, Peppelenbosch MP, Pan Q. Potential association between COVID-19 mortality and health-care resource availability. Lancet Glob Health. 2020 Apr;8(4):e480. PubMed: https://pubmed.gov/32109372. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(20)30068-1

Kim H, Hong H, Yoon SH. Diagnostic Performance of CT and Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction for Coronavirus Disease 2019: A Meta-Analysis. Radiology. 2020 Apr 17:201343. PubMed: https://pubmed.gov/32301646. Full-text: https://doi.org/10.1148/radiol.2020201343

Kimball A, Hatfield KM, Arons M, et al. Asymptomatic and Presymptomatic SARS-CoV-2 Infections in Residents of a Long-Term Care Skilled Nursing Facility - King County, Washington, March 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 Apr 3;69(13):377-381. PubMed: https://pubmed.gov/32240128. Full-text: https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6913e1

Lan L, Xu D, Ye G, et al. Positive RT-PCR Test Results in Patients Recovered From COVID-19. JAMA. 2020 Feb 27. pii: 2762452. Abstract: https://pubmed.gov/32105304. Fulltext: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2783

Lauer SA, Grantz KH, Bi Q, et al. The Incubation Period of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) From Publicly Reported Confirmed Cases: Estimation and Application. Ann Intern Med. 2020 Mar 10. pii: 2762808. PubMed: https://pubmed.gov/32150748. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-0504

Lechien JR, Chiesa-Estomba CM, De Siati DR, et al. Olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus disease (COVID-19): a multicenter European study. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2020 Apr 6. pii: 10.1007/s00405-020-05965-1. PubMed: https://pubmed.gov/32253535. Full-text: https://doi.org/10.1007/s00405-020-05965-1

Li P, Fu JB, Li KF, et al. Transmission of COVID-19 in the terminal stage of incubation period: a familial cluster. Int J Infect Dis. 2020 Mar 16. pii: S1201-9712(20)30146-6. PubMed: https://pubmed.gov/32194239. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.027

Li Y, Yao L, Li J, et al. Stability issues of RT-PCR testing of SARS-CoV-2 for hospitalized patients clinically diagnosed with COVID-19. J Med Virol. 2020 Mar 26. PubMed: https://pubmed.gov/32219885. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25786

Lian J, Jin X, Hao S, et al. Analysis of Epidemiological and Clinical features in older patients with Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) out of Wuhan. Clin Infect Dis. 2020 Mar 25. pii: 5811557. PubMed: https://pubmed.gov/32211844. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa242

Linton NM, Kobayashi T, Yang Y, et al. Incubation Period and Other Epidemiological Characteristics of 2019 Novel Coronavirus Infections

150 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

with Right Truncation: A Statistical Analysis of Publicly Available Case Data. J Clin Med. 2020 Feb 17;9(2). pii: jcm9020538. PubMed: https://pubmed.gov/32079150. Full-text: https://doi.org/10.3390/jcm9020538

Lippi G, Henry BM. Active smoking is not associated with severity of coronavirus disease 2019 (COVID-19). Eur J Intern Med. 2020 Mar 16. pii: S0953-6205(20)30110-2. PubMed: https://pubmed.gov/32192856. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ejim.2020.03.014

Lippi G, Lavie CJ, Sanchis-Gomar F. Cardiac troponin I in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19): Evidence from a meta-analysis. Prog Cardiovasc Dis. 2020 Mar 10. pii: S0033-0620(20)30055-4. PubMed: https://pubmed.gov/32169400. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.pcad.2020.03.001

Liu T, Zhang J, Yang Y, et al. The potential role of IL-6 in monitoring severe case of coronavirus disease 2019. MedRxiv 2020, https://doi.org/10.1101/2020.03.01.20029769

Livingston E, Bucher K. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Italy. JAMA. 2020 Mar 17. pii: 2763401. PubMed: https://pubmed.gov/32181795. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4344

Luers JC, Klussmann JP, Guntinas-Lichius O. [The Covid-19 pandemic and otolaryngology: What it comes down to?] Laryngorhinootologie. 2020 Mar 26. PubMed: https://pubmed.gov/32215896. Full-text: https://doi.org/10.1055/a-1095-2344

Mao L, Jin H, Wang M, et al. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. 2020 Apr 10. pii: 2764549. PubMed: https://pubmed.gov/32275288. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.1127

McMichael TM, Currie DW, Clark S, et al. Epidemiology of Covid-19 in a Long-Term Care Facility in King County, Washington. N Engl J Med. 2020 Mar 27. PubMed: https://pubmed.gov/32220208. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2005412

Meng J, Xiao G, Zhang J, et al. Renin-angiotensin system inhibitors improve the clinical outcomes of COVID-19 patients with hypertension. Emerg Microbes Infect. 2020 Dec;9(1):757-760. PubMed: https://pubmed.gov/32228222. Full-text: https://doi.org/10.1080/22221751.2020.1746200

Metlay JP, Waterer GW, Long AC, et al. Diagnosis and Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia. An Official Clinical Practice Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Oct 1;200(7):e45-e67. PubMed: https://pubmed.gov/31573350. Full-text: https://doi.org/10.1164/rccm.201908-1581ST

Mizumoto K, Chowell G. Estimating Risk for Death from 2019 Novel Coronavirus Disease, China, January-February 2020. Emerg Infect Dis. 2020 Mar 13;26(6). PubMed: https://pubmed.gov/32168464. Full-text: https://doi.org/10.3201/eid2606.200233

Klinik sunum | 151

Türkçe baskı 03

Mizumoto K, Kagaya K, Zarebski A, Chowell G. Estimating the asymptomatic proportion of coronavirus disease 2019 (COVID-19) cases on board the Diamond Princess cruise ship, Yokohama, Japan, 2020. Euro Surveill. 2020 Mar;25(10). PubMed: https://pubmed.gov/32183930. Full-text: https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.10.2000180

Moriarty LF, Plucinski MM, Marston BJ, et al. Public Health Responses to COVID-19 Outbreaks on Cruise Ships — Worldwide, February–March 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 23 March 2020. https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6912e3.

Nickel CH, Bingisser R. Mimics and chameleons of COVID-19. Swiss Med Wkly. 2020 Mar 23;150:w20231. PubMed: https://pubmed.gov/32202647. Full-text: https://doi.org/Swiss Med Wkly. 2020;150:w20231

Niforatos JD, Melnick ER, Faust JS. Covid-19 fatality is likely overestimated. BMJ. 2020 Mar 20;368:m1113. PubMed: https://pubmed.gov/32198267. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1113

Nishiura H, Kobayashi T, Suzuki A, et al. Estimation of the asymptomatic ratio of novel coronavirus infections (COVID-19). Int J Infect Dis. 2020 Mar 13. pii: S1201-9712(20)30139-9. PubMed: https://pubmed.gov/32179137. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.020

Pan F, Ye T, Sun P, et al. Time Course of Lung Changes On Chest CT During Recovery From 2019 Novel Coronavirus (COVID-19) Pneumonia. Radiology. 2020 Feb 13:200370. PubMed: https://pubmed.gov/32053470. Full-text: https://doi.org/10.1148/radiol.2020200370

Pung R, Chiew CJ, Young BE, et al. Investigation of three clusters of COVID-19 in Singapore: implications for surveillance and response measures. Lancet. 2020 Mar 16. pii: S0140-6736(20)30528-6. PubMed: https://pubmed.gov/32192580. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30528-6

Qin C, Zhou L, Hu Z, et al. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020 Mar 12. pii: 5803306. PubMed: https://pubmed.gov/32161940. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa248

Rodriguez-Morales AJ, Cardona-Ospina JA, Gutierrez-Ocampo E, et al. Clinical, laboratory and imaging features of COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Travel Med Infect Dis. 2020 Mar 13:101623. PubMed: https://pubmed.gov/32179124. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101623

Rothe C, Schunk M, Sothmann P, et al. Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. N Engl J Med. 2020 Mar 5;382(10):970-971. PubMed: https://pubmed.gov/32003551. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2001468

Shi H, Han X, Jiang N, et al. Radiological findings from 81 patients with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet Infect Dis. 2020 Apr;20(4):425-434. PubMed: https://pubmed.gov/32105637. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30086-4

152 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Shi Y, Yu X, Zhao H, Wang H, Zhao R, Sheng J. Host susceptibility to severe COVID-19 and establishment of a host risk score: findings of 487 cases outside Wuhan. Crit Care. 2020 Mar 18;24(1):108. PubMed: https://pubmed.gov/32188484. Full-text: https://doi.org/10.1186/s13054-020-2833-7

Stafford N. Covid-19: Why Germany´s case fatality rate seems so low. BMJ. 2020 Apr 7;369:m1395. PubMed: https://pubmed.gov/32265194. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1395

Sun ML, Yang JM, Sun YP, Su GH. Inhibitors of RAS Might Be a Good Choice for the Therapy of COVID-19 Pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2020 Mar 12;43(3):219-222. PubMed: https://pubmed.gov/32164092. Full-text: https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.03.016

Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, McMurray JJV, Pfeffer MA, Solomon SD. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 30. PubMed: https://pubmed.gov/32227760. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMsr2005760

Verity R, Okell LC, Dorigatti I, et al. Estimates of the severity of coronavirus disease 2019: a model-based analysis. Lancet Infect Dis. 2020 Mar 30. pii: S1473-3099(20)30243-7. PubMed: https://pubmed.gov/32240634. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30243-7

Virlogeux V, Fang VJ, Park M, Wu JT, Cowling BJ. Comparison of incubation period distribution of human infections with MERS-CoV in South Korea and Saudi Arabia. Sci Rep. 2016 Oct 24;6:35839. PubMed: https://pubmed.gov/27775012. Full-text: https://doi.org/10.1038/srep35839

Wang X, Yao H, Xu X, et al. Limits of Detection of Six Approved RT-PCR Kits for the Novel SARS-coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Clin Chem. 2020 Apr 13. pii: 5819547. PubMed: https://pubmed.gov/32282874. Full-text: https://doi.org/10.1093/clinchem/hvaa099

Wang Y, Liu Y, Liu L, Wang X, Luo N, Ling L. Clinical outcome of 55 asymptomatic cases at the time of hospital admission infected with SARS-Coronavirus-2 in Shenzhen, China. J Infect Dis. 2020 Mar 17. pii: 5807958. PubMed: https://pubmed.gov/32179910. Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa119

Wang Y, Lu X, Chen H, et al. Clinical Course and Outcomes of 344 Intensive Care Patients with COVID-19. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Apr 8. PubMed: https://pubmed.gov/32267160. Full-text: https://doi.org/10.1164/rccm.202003-0736LE

Wölfel R, Corman VM, Guggemos W. et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature 2020, April 1. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x

Wu JT, Leung K, Bushman M. Estimating clinical severity of COVID-19 from the transmission dynamics in Wuhan, China. Nature Medicine. 2020. https://www.nature.com/articles/s41591-020-0822-7

Wu P, Duan F, Luo C, et al. Characteristics of Ocular Findings of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Hubei Province, China. JAMA

Klinik sunum | 153

Türkçe baskı 03

Ophthalmol. 2020 Mar 31. pii: 2764083. PubMed: https://pubmed.gov/32232433. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2020.1291

Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020 Feb 24. pii: 2762130. PubMed: https://pubmed.gov/32091533. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2648

Xiao AT, Tong YX, Zhang S. False-negative of RT-PCR and prolonged nucleic acid conversion in COVID-19: Rather than recurrence. J Med Virol. 2020 Apr 9. PubMed: https://pubmed.gov/32270882. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25855

Xu P, Zhou Q, Xu J. Mechanism of thrombocytopenia in COVID-19 patients. Ann Hematol. 2020 Apr 15. pii: 10.1007/s00277-020-04019-0. PubMed: https://pubmed.gov/32296910. Full-text: https://doi.org/10.1007/s00277-020-04019-0

Yan CH, Faraji F, Prajapati DP, Boone CE, DeConde AS. Association of chemosensory dysfunction and Covid-19 in patients presenting with influenza-like symptoms. Int Forum Allergy Rhinol. 2020 Apr 12. PubMed: https://pubmed.gov/32279441. Full-text: https://doi.org/10.1002/alr.22579

Yousefzadegan S, Rezaei N. Case Report: Death Due to Novel Coronavirus Disease (COVID-19) in Three Brothers. Am J Trop Med Hyg. 2020 Apr 10. PubMed: https://pubmed.gov/32277694. Full-text: https://doi.org/10.4269/ajtmh.20-0240

Yuan J, Kou S, Liang Y, Zeng J, Pan Y, Liu L. PCR Assays Turned Positive in 25 Discharged COVID-19 Patients. Clin Infect Dis. 2020 Apr 8. pii: 5817588. PubMed: https://pubmed.gov/32266381. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa398

Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020 Mar 11. pii: S0140-6736(20)30566-3. PubMed: https://pubmed.gov/32171076. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3

154 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Tedavi Yöntemleri | 155

Türkçe baskı 03

7. Tedavi Yöntemleri Christian Hoffmann

SARS-CoV-2 ile enfekte olan insan sayısı hızla artmaktadır. % 5-10'a kadar şiddetli, potansiyel olarak hayatı tehdit eden bir rotaya sahip olabileceğinden, etkili ilaçlara acil ihtiyaç vardır. Şu anda bu virüs için kanıtlanmış etkili bir tedavi mevcut değildir. Bu pandemideki süre yeni, spesifik ajanların gelişimi için çok kısadır; bir aşı da çok uzun bir süre gelecek. Böylece, bilinen güvenlik profilleri olan mevcut antiviraller veya bağışıklık modülatörleri, COVID-19 ile savaşmanın en hızlı yolu olarak çekiş kazanacaktır. Daha önce başka endikasyonlarda test edilmiş olan bileşikler şimdi, özellikle SARS ve MERS gibi diğer beta-koronavirüslerde etkili olduğu gösterilen bileşiklerin önceliğine sahiptir. Hayvan modellerinden, hücre hatlarından ve hatta sanal tarama modellerinden birçok mevcut öneri ortaya çıkmıştır. Bazı yaklaşımlar en azından klinik yarar için bazı kanıtlara sahipken, diğerleri için bu oldukça spekülatiftir. ClinicalTrials.gov'a kısa bir bakılabılır, devam etmekte olan yoğun araştırma çabalarını gösteriyor: 18 Nisan'da platform, Faz III randomize klinik çalışmalarda (19 Nisan'da değerlendirilen RCT'ler) 121'i degerlendirilerek, 284’ü toplanarak 657 çalışmayı listeledi. COVID-19 için tedavi hattında çok farklı terapötik yaklaşımlar bulunmaktadır: enzim sistemlerini inhibe eden antiviral bileşikler, SARS-CoV-2'nin hücreye girişini inhibe edenler ve son olarak sitokin fırtınasını azaltması beklenen immünomodülatörler ve ilişkili ağır vakada görülen akciğer hasarı. Geçici bir rehberde DSÖ, 13 Mart'ta “herhangi bir spesifik COVID-19 tedavisini önerecek herhangi bir kanıt bulunmadığını” ve araştırma terapötiklerinin kullanımının “etik olarak onaylanmış, randomize, kontrollü çalışmalar altında yapılması gerektiğini” belirtti ( WHO 2020).

156 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Bununla birlikte, klinik araştırmaların yapılması bir halk sağlığı krizi (Roma 2020) sırasında zorlayıcı olmaya devam etmektedir ve hastaların klinik araştırmalara kaydolması her yerde mümkün olmayacaktır. Bunlar için bu bölüm karar vermede destek olabilir. Aşağıdaki ajanlar burada tartışılacaktır: 1. Viral RNA sentezinin

inhibitörleri

RdRp inhibitörleri Remdesivir, Favipiravir (and Ribavirin, Sofosbuvir)

Proteaz inhibitörleri Lopinavir/r (and Darunavir)

2. Antiviral Giriş İnhibitörleri

TMPRSS2 inhibitörleri Camostat

Fusion inhibitörleri Umifenovir

Digerleri Hydroxy/chloroquine, Oseltamivir, Baricitinib

3. İmmünomodülatörler ve diğer bağışıklık tedavileri

Corticosteroids

IL-6 hedefleme terapileri Tocilizumab, Siltuximab

Pasif aşılama

Convalescent plasma

Viral RNA sentezinin inhibitörleri SARS-CoV-2, tek sarmallı bir RNA beta-koronavirüstür. Potansiyel hedefler, proteaz, RNA'ya bağlı RNA polimeraz (RdRp) ve helisaz gibi yapısal olmayan proteinlerin yanı sıra yardımcı proteinlerdir. Koronavirüsler ters transkriptaz kullanmazlar. SARS-CoV ve SARS-CoV-2 arasında sadece toplam% 82 genetik kimlik vardır. Bununla birlikte, anahtar enzimlerden biri için çarpıcı bir şekilde yüksek genetik homoloji, yaklaşık% 96'ya ulaşan RdRp (Morse

Tedavi Yöntemleri | 157

Türkçe baskı 03

2020), SARS için etkili maddelerin COVID-19 için de etkili olabileceğini düşündürmektedir.

RdRp inhibitörleri Remdesivir Remdesivir (RDV), bir nükleotit analogu ve yeni doğmamış viral RNA zincirlerine dahil olan ve erken sonlandırmayla sonuçlanan bir adenosin C nükleozidinin ön ilacıdır. DSÖ'den remdesivir, COVID-19 tedavisi için en umut verici aday olarak derecelendirilmiştir. İn vitro deneyler, remdesivir'in, hava yolu epitel hücre kültürlerinde, submikromolar konsantrasyonlarda bile RdRp'yi inhibe ederek geniş bir anti-CoV aktivitesine sahip olduğunu göstermiştir (Sheahan 2017). Bu RdRp inhibisyonu ayrıca SARS-CoV-2 (Wang 2020) için de geçerlidir. Bu madde, HIV tedavisinde kullanılan bir başka nükleotid analogu olan tenofovir alafenamide çok benzer. Remdesivir ilk olarak Gilead Sciences tarafından Ebola virüsünün tedavisi için geliştirildi, ancak daha sonra büyük bir randomize klinik deneyde hayal kırıklığı yaratan sonuçlardan vazgeçildi (Mulangu 2019). Fare modellerinden elde edilen deneysel veriler, MERS'de lopinavir / ritonavir (aşağıya bakınız) ve interferon beta kombinasyonundan daha iyi profilaktik ve terapötik etkinlik göstermiştir. Remdesivir, akciğer fonksiyonlarını iyileştirdi ve viral yükü ve pulmoner hasarı azalttı (Sheahan 2020). SARS'da remdesivir'e direnç, hücre kültürlerinde üretildi, ancak seçilmesi zordu ve görünüşte bozulmuş viral kondisyon ve virülans vardı (Agostini 2018). Aynı şey MERS virüslerinde de görülür (Cockrell 2016). Hayvan modelleri, günde bir kez 10 mg / kg remdesivir infüzyonunun tedavi için yeterli olabileceğini düşündürmektedir; insanlar için farmakokinetik veriler hala eksiktir. Gilead şu anda Avrupa'da genişletilmiş erişim programları açma sürecindedir (bkz. Gilead.com). ABD'de bu program zaten yürürlüktedir.

158 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Klinik veriler: Ebola çalışmasında güvenlik gösterilmiştir. Remdesivir şu anda hem hafif-orta hem de şiddetli COVID-19 hastalığı olan 1000'den fazla hastada birkaç randomize faz III RCT'de test edilmektedir. Çin ve bazı Avrupa ülkelerinde hasta alan bu çalışmaların Nisan 2020'nin sonuna kadar tamamlanması planlanmaktadır. Remdesivir, büyük WHO SOLIDARITY RCT'de test edilen dört tedavi seçeneği arasındadır (aşağıya bakınız). COVID-19 ile ilgili faz III çalışmalarda, 1. günde Ebola çalışmalarına benzer şekilde 200 mg'lık bir başlangıç dozu başlatılır, ardından 9 gün daha 100 mg uygulanır. Kritik hastalar hakkında remdesivir ile intravenöz tedaviden sonra hızla düzelen bazı vaka raporları vardır (Holshue 2020, Hillaker 2020). 10 Nisan'da New England Journal of Medicine, şefkatli bir kullanım esasına göre 10 günlük remdesivir ile tedavi edilen ilk 53 hasta hakkında veri yayınladı (Grein 2020). Bu sonuçlar, yazarlar remdesivir hakkında iyimser bir görüş sundukları için çok fazla medya çekiciliği kazanmıştır. Viral veriler mevcut olmamasına rağmen, klinik olarak “% 68 oranında iyileşme” (36/53) ve lopinavir / r'de bir RKÇ'de göründüğünden daha düşük gibi görünen% 13'lük “kayda değer” düşük mortalite ile sonuçlandılar (Cao 2020). Yazarlar, hastalarında hastalığın şiddetini, lopinavir / r denemesinden daha fazla gerekli ventilasyon olarak tekrar tekrar vurgulamaktadır. Ancak, birkaç nedenden dolayı bu raporun bilimi hızlandırmak için uyarıcı bir hikaye olduğunu düşünüyoruz. Birincil son noktaların ve viral verilerin yokluğunda, bu parçalı rapor yanlış beklentileri uyandırabilir. Daha fazla ayrıntı için bkz. www.CovidReference.com/remdesivir.

Favipiravir Favipiravir, Japonya ve diğer ülkelerde influenza A ve B için onaylanmış bir başka geniş antiviral RdRp inhibitörüdür (Shiraki 2020). Favipiravir, hücre içi olarak aktif bir forma dönüştürülür ve viral RNA polimeraz tarafından bir substrat olarak tanınır, bir zincir sonlandırıcı gibi davranır ve böylece RNA polimeraz aktivitesini inhibe eder (Delang 2018). Bir in vitro çalışmada, bu bileşik SARS-CoV-2'nin klinik izolatına karşı güçlü bir aktivite göstermemiştir

Tedavi Yöntemleri | 159

Türkçe baskı 03

(Wang 2020). Bununla birlikte, 14 Şubat'ta, Shenzhen'de umut verici sonuçlarla bir basın açıklaması yayınlandı (PR Favipiravir 2020). Bilimsel verilerin yokluğunda, favipiravir, Çin'de Favilavir® (Avrupa'da: Avigan®) ticari markası altında beş yıllık onay almıştır. 1200-1800 mg QD'lik bir idame dozunun ardından 2400 mg BID'lik bir yükleme dozu önerilir. Potansiyel ilaç-ilaç etkileşimleri (DDI) dikkate alınmalıdır. Ana ilaç karaciğerde esas olarak aldehid oksidaz (AO) tarafından metabolizmaya maruz kaldıkça, simetidin, amlodipin veya amitriptilin gibi güçlü AO inhibitörlerinin ilgili DDI'lara neden olması beklenir (inceleme: Du 2020). Klinik veriler: Wuhan ve Shenzhen'den 340 COVID-19 hastasında teşvik edici sonuçlar üzerine ön sonuçlar (basın bülteni) bildirildi. Favipiravir ile hastalar daha kısa ateş dönemleri (2.5'e karşı 4.2 gün), daha hızlı viral klerens (4'e karşı 11 gün) ve radyolojik bulgularda iyileşme gösterdi (Bryner 2020). İlk açık etiketli randomize bir çalışma (RCT) 26 Mart'ta yayınlandı (Chen 2020). Bu RCT, COVID-19 pnömonisi olan 236 hastada arbidol ve favipiravir karşılaştırılarak Çin'den 3 hastanede gerçekleştirildi. Birincil sonuç 7 günlük klinik iyileşme oranı (ateşin iyileşmesi, solunum hızı, oksijen satürasyonu ve öksürük rahatlaması) idi. “Sıradan” COVID-19 (kritik olmayan) hastalarda, iyileşme oranları arbidol (n = 111) ile% 56 ve favipiravir (p = 0.02) ile% 71 (n = 98) idi; serum ürik asit seviyeleri. Ancak, bu çarpıcı sonuçların güvenilir olup olmadığı belirsizliğini koruyor. Tüm çalışma popülasyonunda hiçbir fark yoktu. Birçok vaka PCR ile doğrulanmamıştır. “Sıradan” hastaların alt grupları arasında da dengesizlikler vardı.

Diğer RdRp inhibitörleri RdRp'yi inhibe eden diğer bazı bileşikler tartışılmıştır. Ribavirin, uzun yıllar hepatit C enfeksiyonu için kullanılan ve ayrıca RdRp'yi inhibe ettiği düşünülen bir guanozin analogu ve RNA sentez inhibitörüdür (Elfiky 2020). SARS ve MERS'de ribavirin

160 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

çoğunlukla lopinavir / ritonavir veya interferon ile birleştirildi; ancak, hiçbir zaman klinik bir etki gösterilmemiştir (Arabi 2017). Ribavirin artık jenerik olarak mevcut. Kullanımı önemli yan etkiler, özellikle anemi ile sınırlıdır. Sofosbuvir, hepatit C'de doğrudan etkili bir ajan olarak da kullanılan bir polimeraz inhibitörüdür. Genellikle çok iyi tolere edilir. Modelleme çalışmaları sofosbuvir'in RdRp aktif bölgesi için fizyolojik nükleotitlerle rekabet ederek RdRp'yi inhibe edebileceğini göstermiştir (Elfiky 2020). Sofosbuvir, HCV PI'lerle birleştirilebilir. Bunlar arasında, ledipasvir veya velpatasvir ile sabit antiviral kombinasyonlar, hem RdRp'yi hem de SARS-CoV-2'nin proteazını inhibe edebildikleri için özellikle çekici olabilir (Chen 2020). Çalışmalar planlandı, ancak henüz resmi olarak kaydedilmedi (17 Nisan'da değerlendirildi).

Proteaz inhibitörleri Lopinavir Lopinavir ve darunavir gibi bazı HIV proteaz inhibitörlerinin (PI), koronavirüslerin 3-kimotripsin benzeri proteazını inhibe ettiği düşünülmektedir. Her ikisi de oral yoldan uygulanır. Uygun plazma seviyelerine ulaşmak için, bu PI'lerin ritonavir adı verilen başka bir HIV PI ile güçlendirilmesi gerekir (genellikle “/r” ile gösterilir: lopinavir/r ve darunavir / r). için, SARS (Chan 2003, Chu 2004) üzerinde en az iki vaka kontrol çalışması ve MERS (Park 2019) üzerinde yapılan bir profilaktik çalışma yararlı bir etki göstermiştir, ancak kanıtlar zayıf kalmaktadır. Küçük bir subjektif, SARS-CoV viral yükünün lopinavir ile onsuzdan daha hızlı düştüğünü gösterdi (Chu 2004). Bununla birlikte, tüm çalışmalar küçük ve randomize değildi. Bu nedenle, tüm prognostik faktörlerin uygun şekilde eşleşip eşleşmediği belirsizliğini korumuştur. Tüm HIV PI'lerde olduğu gibi, her zaman ilaç-ilaç etkileşimlerinin farkında olmalıdır. Ritonavir güçlü bir farmakoenhanerdir. Örneğin, takrolimus, konsantrasyonu terapötik aralık içinde tutmak için 10-100 kat

Tedavi Yöntemleri | 161

Türkçe baskı 03

azaltılmalıdır. Bir olgu sunumunda, böbrek nakli olan bir kadın, tam doz takrolimus alırken COVID-19 için lopinavir/r ile tedavi edildi. Düzeyler inanılmaz derecede yükseldi ve hem lopinavir/r hem takrolimusu durdurduktan 9 gün sonra hala terapötik aralığın üzerindeydi (Bartiromo 2020). Klinik veriler: Salgının başlangıcında Çin'deki birçok hastada Lopinavir/r kullanıldı (Chen 2020). Bireysel vakalarda keskin bir düşüş görülmüştür (Lim 2020, Liu 2020, Wang 2020). Bununla birlikte, Singapur çalışmasından yapılan küçük bir çalışmada, lopinavir/r, burun sürüntülerindeki SARS-CoV-2 klerensi üzerinde hiçbir etki göstermemiştir (Young 2020). Ek olarak, şiddetli COVID-19 ile hastaneye yatırılan 199 yetişkinde yapılan ilk randomize açık lable çalışması, hastalığın başlamasından 10 ila 17 gün sonra ilacı alan hastalarda lopinavir/r tedavisi ile standart bakımın (Cao 2020) ötesinde herhangi bir klinik yarar bulamadı. . Çeşitli zaman noktalarında saptanabilir viral RNA'lı hastaların yüzdeleri benzerdi, bu da viral dökülme üzerinde fark edilebilir bir etki olmadığını düşündürdü. PK verisi olmamasına rağmen, mevcut HIV dozlaması ile elde edilen protein-bağlı lopinavir konsantrasyonlarının viral replikasyonu inhibe etmek için çok düşük olması mümkündür. Hafif vakaların (daha erken) tedavisi için veya maruziyet sonrası profilaksi olarak düzeylerin yeterli olup olmayacağı görülmeye devam etmektedir. 280 vaka üzerinde lopinavir/r ve / veya ribavirinin erken başlamasının bazı faydalar sağladığı bir retrospektif çalışma vardır (Wu 2020). Lopinavir/r DSÖ'nün devasa SOLIDARITY çalışmasında test edilecektir.

Darunavir Diğer HIV PI, darunavir için, hücre kültürlerindeki antiviral etkiler hakkında basın açıklamaları da vardır (PR 2020). HIV enfeksiyonunda, darunavir, COVID-19'da bir etki hakkında spekülasyonlara yol açan lopinavir'den daha etkilidir. Bununla birlikte, üretici Janssen-Cilag, 13 Mart'ta Avrupa Tıp Ajansı'na bir mektup yayınlayarak, “daha önce rapor edilen bir in vitro deneyden

162 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

alınan ön, yayınlanmamış sonuçlara dayanarak, darunavir'in SARS-CoV'a karşı önemli bir aktiviteye sahip olması muhtemel değildir. -2, HIV-1 enfeksiyonunun tedavisi için onaylanmış güvenli ve etkili dozda uygulandığında. ” In vitro klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda (EC50> 100 uM) bir klinik izolata karşı antiviral aktivite yoktu. Klinik veriler: Yok. Bununla birlikte, darunavirdeyken COVID-19 gelişen en az 4 HIV enfekte hasta gördük. Bununla birlikte, 18 Mart'ta İspanya'da darunavir için 3.040 katılımcı ile büyük bir çalışma (CQ4COV19) başlatılmıştır ve halen devam etmektedir (14 Nisan'da değerlendirilmiştir). Hafif semptomları olan hastalar, pozitif SARS-CoV-2 testinden hemen sonra darunavir / ritonavir ve klorokin ile tedavi edilir.

Diğer PI'lar Ana proteaz SARS-CoV-2'nin kristal yapısının yakın zamanda yayınlanan farmakokinetik karakterizasyonunun optimize edilmiş proteaz inhibitörlerinin tasarımına yol açabileceği umulmaktadır (Zhang 2020). Viral replikasyon ve transkripsiyona aracılık etmede çok önemli bir rol oynayan hedef proteazın tanımlanması için yeni ilaç yollarını taramak için sanal ilaç taraması zaten birkaç bileşik tanımlamıştır. Altı bileşik, disülfiram ve karmofür (antineoplastik ajan olarak kullanılan bir pirimidin analogu) ile iki onaylı ilaç (Jin 2020) ile 0.67 ila 21.4 muM arasında değişen IC50 değerleri ile M (pro) inhibe etti.

Antiviral giriş inhibitörleri Çoğu koronavirüs, spike (S) proteinleri ile hücresel reseptörlere bağlanır. Birkaç hafta içinde, birkaç grup SARS-CoV-2'nin hedef hücreye girişini açıklamıştır (Hoffmann 2020, Zhou 2020). SARS-CoV'ye benzer şekilde SARS-CoV-2, çeşitli organlarda ve akciğer AT2 alveoler epitel hücrelerinde bulunan bir yüzey proteini olarak anahtar reseptör olarak anjiyotensin dönüştürücü enzim 2'yi (ACE2)

Tedavi Yöntemleri | 163

Türkçe baskı 03

kullanır. Bu ACE-2 reseptörünün afinitesi, SARS-CoV-2 ile diğer koronavirüslerden daha yüksek görünmektedir. ACE inhibitörlerinin, ACE2 reseptörünün artan ekspresyonu yoluyla ciddi COVID-19 seyrini teşvik ettiği hipotezi kanıtlanmamıştır (bkz. Klinik bölüm).

Kamostat ACE2 reseptörüne bağlanmaya ek olarak, viral giriş için viral ve hücresel zarların füzyonunu mümkün kılmak için başak proteininin hazırlanması veya yarılması da gereklidir. SARS-CoV-2, hücresel proteaz transmembran proteaz serin 2 (TMPRSS2) kullanır. Bu proteazı inhibe eden bileşikler bu nedenle viral girişi inhibe edebilir (Kawase 2012). Japonya'da kronik pankreatit (ticari ad: Foipan®) tedavisi için onaylanan TMPRSS2 inhibitör kamostatı, SARS-CoV-2 virüsünün hücresel girişini engelleyebilir (Hoffmann 2020). Klinik veriler: beklemede. Faz II çalışmaları devam etmektedir (Danimarka). Almanya'da Haziran ayında, camostat ve hidroksiklorokin karşılaştırılarak başka bir çalışma (CLOCC çalışması) planlanmaktadır.

Umifenovir Umifenovir (Arbidol®), influenza profilaksisi ve tedavisi için Rusya ve Çin'de bir membran füzyon inhibitörü olarak onaylanmış geniş spektrumlu bir antiviral ilaçtır. Çin kılavuzları COVID-19 için tavsiye etmektedir, bir Çin basın bültenine göre SARS-CoV-2'nin düşük konsantrasyonlarda 10-30 μM (PR 2020) çoğalmasını inhibe edebilmektedir. Klinik veriler: Hafif ila orta COVID-19 olgularında yapılan küçük bir retrospektif ve kontrolsüz çalışmada, oral umifenovir 200 mg TID ve lopinavir/r ile tedavi edilen 16 hasta, 5 - için monoterapi olarak 17 hasta ile karşılaştırıldı 21 gün (Deng 2020). 7. günde (14. gün), kombinasyon grubunda, SARS-CoV-2 nazofaringeal numuneler% 75 (% 94) 'de lopinavir/r monoterapisi ile% 35'e (%

164 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

53) negatif olmuştur. Akciğer BT taramaları sırasıyla% 29'a kıyasla% 69 oranında iyileşiyordu. Başka bir retrospektif analizde de benzer sonuçlar görülmüştür (Zhu 2020). Ancak, bu olağanüstü fayda için açık bir açıklama yapılmamıştır. Favipiravir'e göre daha düşük umifenovirin etkisini gösteren randomize bir çalışmanın ön raporu vardır (Chen 2020).

Hidroksiklorokin (HCQ) ve Klorokin (CQ) Klorokin sıtmanın önlenmesi ve tedavisi için kullanılır ve romatoid artrit ve lupus eritematozus için bir anti-enflamatuar ajan olarak etkilidir (ancak onaylanmamıştır). Potansiyel geniş antiviral etki, virüs hücresi füzyonunu bozan endozomal pH değerindeki bir artıştan kaynaklanır. SARS-CoV hücresel reseptörlerinin glikosilasyonu da bozulur (Savarino 2003, Vincent 2005, Yan 2013). SARS-CoV-2 enfeksiyonunda, klorokin muhtemelen giriş sonrası adımları da inhibe edebilir (Wang 2020). Antiviral etkiye ek olarak, anti-enflamatuar etkiler de COVID-19 pnömonisinde faydalı olabilir. 12 Mart tarihli bir Çin konsensüs makalesinde hem hafif hem de şiddetli pnömonisi olan hastalar için klorokin önerildi (EC 2020). Hidroksiklorokin, klorokinden (Yao 2020) daha etkili olabilir; sıtma ve bazı otoimmün hastalıklar için onaylanmıştır ve ayrıca daha iyi tolere edilir. İn vitro verilere göre, günde iki kez 400 mg'lık bir yükleme dozunda hidroklorokin, ardından günde iki kez 200 mg'lık idame tedavisi önerilir (Yao 2020). Erken bir mini inceleme “100'den fazla hastadan elde edilen sonuçların” klorokin fosfatın hastalığın seyrini hafifletebileceğini ve kısaltabileceğini gösterdi (Gao 2020). Diğer uzmanlar önemli şüpheler uyandırdı (Touret 2020). Çok sayıda akut viral hastalıkta yapılan on yıllar ve yüzlerce başarısız çalışmadan sonra klorokinin bir yararı ilk pozitif sinyal olacaktır. Ayrıca bağışıklık uyarlanabilir yanıtta bir gecikmeyle açıklanabilen Chikungunya virüs enfeksiyonu için görüldüğü gibi CQ / HCQ'nun sadece işe yaramaz değil, hatta zararlı olabileceğini savunan uzmanlar da vardır

Tedavi Yöntemleri | 165

Türkçe baskı 03

(Guastalegname 2020). Hücre ve hayvan çalışmalarında kuş gribi, Epstein-Barr veya Zika gibi diğer virüsler üzerindeki etkiler değişken olmuştur (Ferner 2020). HCQ için önlemler ayrıca QTc> 500 msn ve miyastenia gravis, epilepsi gibi çeşitli hastalıkları içerir. Bu ilaçların geniş kullanımı, hastaları ciddi kütanöz advers reaksiyonlar, fulminan hepatik yetmezlik ve ventriküler aritmiler (özellikle azitromisin ile reçete edildiğinde) dahil olmak üzere nadir ancak potansiyel olarak ölümcül zararlara maruz bırakacaktır. Klinik veriler: 17 Mart'ta Fransa, Marsilya'dan bir ön rapor (Gautret 2020), 36 hasta üzerinde yapılan randomize olmayan küçük bir çalışmada bazı faydalar gösterdi. Tedaviyi reddeden veya dışlama ölçütleri olan hastalar kontrol görevi gördü. 6. günde nazofaringeal sürüntülerle değerlendirildiği üzere% 70'i virolojik olarak iyileştirildi (azitromisin eklendiğinde% 100), kontrol grubunda% 13 idi. Bu veriler incelendikten sonra, çeşitli metodolojik konular verilerin geçerliliği konusunda şüpheler doğurmuştur. Veri oluşturma ve yorumlamanın temel standartlarının eksik olduğu görülmüştür (Kim 2020). Bununla birlikte, birisinin HCQ ve azitromisin kombinasyonunun “tıp tarihindeki en büyük oyun değiştiricilerinden biri olmak için gerçek bir şansı” olduğunu iddia eden gösterişli bir tweet (21 Mart), dünya çapında dikkat çekti. 31 Mart'ta, aşırı risk altındaki verilerin iddialı bir şekilde yayılmasının nasıl ciddi zarara yol açabileceğini gösteren HCQ risklerinin dikkatli bir incelemesi yayınlanmıştır (Yazdany 2020). Çin'den 30 hasta üzerinde yapılan küçük bir randomize çalışma herhangi bir klinik veya virolojik fayda gösteremedi (Chen 2020). Bununla birlikte, hidroksiklorokin şu anda DSÖ'nün SOLIDARITY deneyi de dahil olmak üzere birçok denemede test edilmektedir. Optimal dozlama hala belirsizliğini koruyor. Devam eden klinik çalışmalarda farklı doz rejimleri kullanılmaktadır. Kritik olarak COVID-19 olan 13 hasta üzerinde yapılan bir PK çalışmasında, günde üç kez 200 mg'lık bir dozlama rejimi, 1-2 mg / L'lik varsayılan bir kan seviyesine ulaşmak için uygun değildi. Yazarlar 1. günde günde bir kez 800 mg, ardından 7 gün boyunca

166 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

günde iki kez 200 mg önerdiler (Perinel 2020). Bununla birlikte, daha fazla PK çalışmasına ihtiyaç vardır.

Diğerleri Barisitinib (Olumiant®), romatoid artrit için onaylanmış Janus ilişkili bir kinaz (JAK) inhibitörüdür. Sanal tarama algoritmaları kullanılarak barisitinib, ACE2 aracılı endositozu inhibe edebilen bir madde olarak tanımlanmıştır (Stebbing 2020). Fedratinib veya ruxolitinib gibi diğer JAK inhibitörleri gibi, sinyal inhibisyonu da COVID-19 hastalarında sık görülen artmış sitokin seviyelerinin etkilerini azaltabilir. Barisitinibin bu grupta optimal ajan olabileceğine dair bazı kanıtlar vardır (Richardson 2020). Diğer uzmanlar, barisitinibin lenfositopeni, nötropeni ve viral reaktivasyona neden olması nedeniyle ilacın ideal bir seçenek olmayacağını savundu (Praveen 2020). Bununla birlikte, İtalya ve ABD'de çeşitli çalışmalar devam etmektedir. Oseltamivir (Tamiflu®), birçok ülkede influenza tedavisi ve profilaksisi için de onaylanmış bir nöraminidaz inhibitörüdür. Lopinavir gibi oseltamivir de Çin'de mevcut salgın için yaygın olarak kullanılmaktadır (Guan 2020). Başlatma, semptomların başlamasından hemen sonra çok önemli olabilir. Oseltamivir, MERS hastalarında yaklaşık% 30 oranında oldukça yaygın görülen influenza koenfeksiyonuna eşlik etmek için en iyi endikedir (Bleibtreu 2018). COVID-19 için geçerli veri yok. COVID-19 pnömonisi olan influenza negatif hastalarda doğrudan bir etkinin olup olmadığı tartışmalıdır. SARS-CoV-2, nöromidazların hedef hücrelere girmesini gerektirmez.

İmmünomodülatörler ve diğer bağışıklık tedavileri Antiviral ilaçların hafif COVID-19 vakalarının şiddetlenmesini önleme olasılığı yüksek olsa da, ağır vakalarda adjuvan stratejileri özellikle gerekli olacaktır. Koronavirüs enfeksiyonları, şiddetli

Tedavi Yöntemleri | 167

Türkçe baskı 03

akciğer hasarı ile ilişkili aşırı ve anormal, sonuçta etkisiz konakçı bağışıklık yanıtlarına neden olabilir (Channappanavar 2017). SARS ve MERS'e benzer şekilde, COVID-19'lu bazı hastalarda sıklıkla sitokin fırtınası ile ilişkili akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) gelişir (Mehta 2020). Bu, çeşitli interlökinlerin, kemokinlerin ve enflamatuar proteinlerin artan plazma konsantrasyonları ile karakterizedir. Çeşitli konakçıya özgü terapiler, pro-enflamatuar sitokin ve kemokin reaksiyonlarının düzensizliğinin neden olduğu muazzam hasarı sınırlamayı amaçlamaktadır (Zumla 2020). İmmünsüpresanlar, anakinra veya JAK-2 inhibitörleri gibi interlökin-1 bloke edici ajanlar da bir seçenektir (Mehta 2020). Bu terapiler, antivirallerle birleştirildiğinde potansiyel olarak sinerjistik olarak hareket edebilir. Kolesterolü düşürmek, diyabet, artrit, epilepsi ve kanser için değil, aynı zamanda antibiyotikler de dahil olmak üzere pazarlanan birkaç ilaç tartışılmaktadır. Otofajiyi modüle ettikleri, diğer bağışıklık efektör mekanizmalarını ve antimikrobiyal peptitlerin üretimini teşvik ettikleri söylenir. Bununla birlikte, klinik veriler çoğu strateji için beklemededir.

Kortikosteroidler Kortikosteroidler, özellikle ciddi vakalarda sıklıkla kullanılır. COVID-19'lu 1.099 hasta ile bugüne kadar yapılan en büyük kontrolsüz kohort çalışmasında, toplam vakaların% 19'u kortikosteroidlerle tedavi edildi, ciddi vakalarda tüm hastaların neredeyse yarısı (Guan 2020). Bununla birlikte, mevcut WHO kılavuzlarına göre, klinik çalışmaların dışında steroidler önerilmemektedir. Birkaç gözlemsel SARS çalışmasının sistematik olarak gözden geçirilmesi (Stockman 2006) fayda ve çeşitli yan etkiler (avasküler nekroz, psikoz, diyabet) vermedi. Bununla birlikte, kortikosteroidlerin COVID-19 kullanımı hala çok tartışmalıdır (Russell 2020, Shang 2020). SARS'li 401 hastayı içeren retrospektif bir çalışmada, düşük dozların mortaliteyi azalttığı ve ikincil enfeksiyona ve / veya diğer komplikasyonlara neden olmadan kritik hastalar için hastanede kalış süresini kısalttığı

168 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

bulunmuştur (Chen 2006). Toplam 201 COVID-19 hastasını içeren başka bir retrospektif çalışmada, metilprednizolon ARDS'li hastalarda mortaliteyi azaltmıştır (Wu 2020). Öte yandan, SARS ile de gözlenen gecikmiş bir viral klerensin (Ling 2020) güçlü bir kanıtı vardır (Stockman 2006). Çin Toraks Derneği tarafından 8 Şubat'ta yapılan bir konsensüs bildirisinde, kortikosteroidler, dikkatli bir şekilde düşünüldükten sonra, düşük dozlarda (günde 1 0,5-1 mg / kg metilprednizolon veya eşdeğeri) ve son olarak, ancak en az değil, mümkün olduğunca kısa (≤ 7 Gün) (Zhao 2020).

Tosilizumab Tocilizumab, interlökin-6 reseptörünü hedefleyen bir monoklonal antikordur. Tocilizumab (RoActemra® veya Actemra®) romatizmal artrit için kullanılır ve iyi bir güvenlik profiline sahiptir. Şüphe yok ki tocilizumab, diğer tedavileri başarısız olan ciddi hastalığı olan hastalara ayrılmalıdır. Bununla birlikte, bazı vaka raporları, kronik otoimmün hastalıklar için verilen IL-6-bloke edici tedavinin ciddi COVID-19'un gelişimini bile önleyebileceğini düşündürmektedir (Mihai 2020). Klinik veriler: Bazı olgu sunumları mevcuttur. Üç hastada tokilizumab uygulamasını takiben solunum semptomlarında hızlı rahatlama, ateşin düzelmesi ve CRP'de azalma görüldü (Di Giambenedetto 2020). Kontrolsüz, retrospektif bir çalışma yayınlandı (henüz akran incelemesi yapılmadı), geliştirilmiş COVID-19 ve yüksek IL-6 seviyelerine sahip 21 hastanın% 91'inde, geliştirilmiş solunum fonksiyonu, hızlı defervesan ve başarılı taburcu ile ölçüldüğünde cesaret verici sonuçlar gösterdi (Xu 2020 yılında). Başlangıç dozu 4-8 mg / kg olmalıdır, önerilen doz 400 mg'dır (1 saatten fazla infüzyon). Başka bir IL-6 reseptör antagonisti olan sarilumab (Kevzara®) için kontrollü çalışmalar devam etmektedir.

Tedavi Yöntemleri | 169

Türkçe baskı 03

Siltuximab Siltuximab (Sylvant®) başka bir anti-IL-6-bloke edici ajandır. Bununla birlikte, bu kimerik monoklonal antikor reseptörü değil, interlökin-6'yı doğrudan hedefler. Siltuximab idiyopatik çok merkezli Castleman hastalığı (iMCD) için onaylanmıştır. Bu hastalarda iyi tolere edilir. Klinik veriler: İtalya'daki bir pilot denemenin ilk sonuçları (“SISCO denemesi”) cesaret verici sonuçlar göstermiştir. Siltimimab ile tedavi edilen ve yedi güne kadar takip edilen ilk 21 hastadan 2 Nisan'da sunulan geçici ara verilere göre, hastaların üçte biri (% 33) oksijen desteğine ve% 43 oranında azalmış bir klinik iyileşme yaşadı. hastalar durumlarının stabilize olduğunu, klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmadığını gösterdi (McKee 2020).

Pasif immünizasyon (antikorlar) SARS ve şiddetli influenza için pasif immünoterapi üzerine yapılan gözlemsel çalışmaların meta-analizi mortalitede bir azalmaya işaret etmektedir, ancak çalışmalar genellikle düşük veya çok düşük kalitede ve kontrol gruplarından yoksundur (Mair-Jenkins 2015). MERS'de, iyileşmiş hastalardan alınan taze donmuş iyileşmiş plazma veya immünoglobulin tartışılmıştır (Zumla 2015, Arabi 2017). Geri kazanılan SARS hastaları viral başak proteinine karşı nötralize edici bir antikor yanıtı geliştirir (Liu 2006). Ön veriler, bu yanıtın da SARS-CoV-2'ye (Hoffmann 2020) kadar uzandığını, ancak SARS-CoV-2 üzerindeki etkinin biraz daha zayıf olduğunu göstermektedir. Diğerleri, insan iyileşme serumunun, COVID-19 hastalığının önlenmesi ve tedavisi için, yeterli sayıda insan iyileşmiş ve immünoglobulin içeren serum bağışlayabilen hızlı bir şekilde mevcut olması için bir seçenek olabileceğini iddia etmiştir (Casadevall 2020). Son zamanlarda, mevcut fayda kanıtı, düzenleyici hususlar, lojistik iş akışı (bağışçıların işe alınması vb.) Ve önerilen klinik çalışmalara genel bir bakış yayınlanmıştır (Bloch 2020). Pasif bağışıklık tedavisi güvenli gibi görünmektedir.

170 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Bununla birlikte, iyileşen plazma veya globülin almanın istenmeyen bir sonucu, alıcıların kendi bağışıklıklarını geliştirmemeleri ve yeniden enfeksiyon riski altına sokmaları olabilir. Klinik veriler: Kritik olarak COVID-19 ve ARDS'li 5 kritik hastadan oluşan ön kontrolsüz bir vaka serisinde, nötralize edici antikor içeren iyileşmiş plazmanın uygulanmasını klinik durumlarında iyileşme izledi (Shen 2020). 5 hastanın tamamı tedavi sırasında mekanik ventilasyon aldı ve hepsine antiviral ajanlar ve metilprednizolon verildi. Başka bir pilot çalışmada, 10 hastaya (9 umifenovir ile tedavi edilen 6, metilprednizolon ile 6, remdesivir ile 1) tek bir doz (200 mL) iyileşme plazma verildi. Viremili 7 hastanın hepsinde serum SARS-CoV-2 RNA'sı 2-6 gün içinde saptanamayan bir seviyeye düştü (Duan 2020). Bu arada, klinik semptomlar ve paraklinik kriterler hızla iyileşti - üç gün içinde. 26 Mart'ta FDA, COVID-19 (Tanne 2020) ile kritik hastalığı olan insanları tedavi etmek için iyileşmiş hastalardan plazma kullanımını onayladı. Şimdi daha büyük çalışmaların zamanı geldi.

Diğerleri interferonlar: MERS'li hastalarda interferon çalışmaları hayal kırıklığı yarattı. Hücre kültürlerindeki etkileyici antiviral etkilere rağmen (Falzarano 2013), ribavirin ile kombinasyon halinde klinik çalışmalarda ikna edici bir fayda gösterilmemiştir (Omrani 2014, Shalhoub 2015, Arabi 2019). Bununla birlikte, Çin tedavi kılavuzlarında bir seçenek olarak interferonun solunması tavsiye edilir. Klinik testteki diğer immünomodülatör ve diğer yaklaşımlar arasında bevacizumab, brilakidin, siklosporin, fedratinib (Wu 2020), fingolimod, lenadilomid ve talidomid, sildenafil, teikoplanin (Baron 2020), monoklonal antikorlar (Shanmugaraj 2020) ve daha fazlası bulunur. Hücresel terapi yaklaşımları da tartışılmaktadır. Bununla birlikte, bu stratejilerin hala geniş klinik kullanımdan çok uzakta olduğuna şüphe yoktur.

Tedavi Yöntemleri | 171

Türkçe baskı 03

Görünüm Yerel sağlık sistemlerinin mevcut salgına dayanabileceği ve bu genel bakışta verilen seçeneklerin en azından bazılarının zaman içinde olumlu sonuçlar göstereceği umulmaktadır. Bu zor durumda, büyük baskıya rağmen, ilaç geliştirme ve yeniden yapılanma dahil araştırmaların temel ilkelerinden vazgeçilmemesi de önemlidir. Tek başına ve interferon, remdesivir ve (hidroksi) klorokin ile kombinasyon halinde dört farklı seçenek, yani lopinavir/r, WHO tarafından 18 Mart'ta başlatılan SOLIDARITY çalışmasında test edilecektir. Bu büyük ölçekli, pragmatik denemenin sonuçları, hangi tedavilerin en etkili olduğunu göstermek için ihtiyacımız olan sağlam verileri üretecektir (Sayburn 2020). Peki mevcut karanlık zamanlarda, hastalara sunmak için en iyi seçenekler hangileri? Halen SARS-CoV-2 koronavirüs enfeksiyonu için spesifik bir tedavi öneren kontrollü klinik çalışmalardan kanıt yoktur. Çeşitli Belçikalı klinisyen gruplarından oluşan bir görev gücü, 24 Mart'ta yayınlanan “Belçika'da COVID-19 olduğundan şüphelenilen / teyit edilen hastalar için Ara Kılavuzlar” geliştirmiştir. Ayrıca Tablo 1'de gösterildiği gibi diğer Ara Kılavuzlara da atıfta bulunurlar Aylar içinde, bu tavsiyelere inanmayarak başımızı sallayacağımızı tahmin ediyoruz, ancak bugün aktif olmamanın bir nedeni yok. Tıbbın görevi, belirli bir anda en iyi bilinen tedaviyi sunmaktır. Şu anda, en iyi tedavi solunum yetmezliği için destekleyici bakımdır ve yukarıda belirtilen ilaçların bazılarının marjinal bir yararı olmasını umar. Marjinal bir fayda bile, yaşam ve ölüm arasındaki uçurumun aşırılıkta aşmasına yardımcı olabilir.

172 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Tablo 1. Hastalık şiddetine göre farklı ülkelerde COVID-19 için ön kılavuzlar (https://epidemio.wiv-isp.be)

Hastalik Şiddeti

İtalya (Lombardia protocol)

Fransa Hollanda Belçika

Hafif ila orta, risk faktörü yok

Yok Yok Yok Yok

Hafif ila orta, risk faktörü var

LPV/r + (H)CQ için 5-7 gün

LPV / r, viral dökülmeye bağlı süre düşünün

CQ için 5 gün düşünün

HCQ 400 BID, ardından 4 gün boyunca 200 mg BID düşünün

Şiddetli RDV + (H)CQ için 5-20 gün

RDV, viral dökülmeye bağlı süre

5 gün boyunca CQ (600 mg, sonra 300 mg)

HCQ 400 BID, sonra 4 gün boyunca 200 mg BID

Şiddetli, 2nd Şecenek

LPV/r ile CQ

Yok LPV/r için 10-14 günler

LPV/r için 14 günler

Kritik RDV + (H)CQ için 5-20 günler

RDV, viral dökülmeye bağlı süre

RDV için 10 günler+ CQ for 5 guü

RDV

Kritik, 2nd Şecenek

LPV/r ile CQ

LPV/r HCQ (TOC RCTs) içinde

RDV Remdesivir, LPV/r Lopinavir/ritonavir, (H) CQ (Hidroksi) Klorokin, TOK Tokilizumab. Risk faktörleri:> 65 yaş ve / veya altta yatan son organ disfonksiyonu (akciğer, kalp, karaciğer), diyabet, CVD, KOAH, hipertansiyon

Tedavi Yöntemleri | 173

Türkçe baskı 03

References Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al. Coronavirus Susceptibility to the

Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease. mBio. 2018 Mar 6;9(2). pii: mBio.00221-18. PubMed: https://pubmed.gov/29511076. Full-text: https://doi.org/10.1128/mBio.00221-18

Arabi YM, Balkhy HH, Hayden FG, et al. Middle East Respiratory Syndrome. N Engl J Med. 2017 Feb 9;376(6):584-594. PubMed: https://pubmed.gov/28177862. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMsr1408795

Arabi YM, Shalhoub S, Mandourah Y, et al. Ribavirin and Interferon Therapy for Critically Ill Patients With Middle East Respiratory Syndrome: A Multicenter Observational Study. Clin Infect Dis. 2019 Jun 25. pii: 5523209. PubMed: https://pubmed.gov/31925415. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciz544

Baron SA, Devaux C, Colson P, Raoult D, Rolain JM. Teicoplanin: an alternative drug for the treatment of coronavirus COVID-19? Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 13:105944. PubMed: https://pubmed.gov/32179150. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105944

Bartiromo M, Borchi B, Botta A, et al. Threatening drug-drug interaction in a kidney transplant patient with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Transpl Infect Dis. 2020 Apr 12. PubMed: https://pubmed.gov/32279418. Full-text: https://doi.org/10.1111/tid.13286

Bleibtreu A, Jaureguiberry S, Houhou N, et al. Clinical management of respiratory syndrome in patients hospitalized for suspected Middle East respiratory syndrome coronavirus infection in the Paris area from 2013 to 2016. BMC Infect Dis. 2018 Jul 16;18(1):331. PubMed: https://pubmed.gov/30012113. Full-text: https://doi.org/10.1186/s12879-018-3223-5

Bloch EM, Shoham S, Casadevall A, et al. Deployment of convalescent plasma for the prevention and treatment of COVID-19. J Clin Invest. 2020 Apr 7. pii: 138745. PubMed: https://pubmed.gov/32254064. Full-text: https://doi.org/1387454

Bryner J. Flu drug used in Japan shows promise in treating COVID-19. www.Livescience.com

Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 18. PubMed: https://pubmed.gov/32187464. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001282

Casadevall A, Pirofski LA. The convalescent sera option for containing COVID-19. J Clin Invest. 2020 Mar 13. pii: 138003. PubMed: https://pubmed.gov/32167489. Full-text: https://doi.org/10.1172/JCI138003

Chan KS, Lai ST, Chu CM, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with lopinavir/ritonavir: a multicentre retrospective matched cohort study. Hong Kong Med J. 2003 Dec;9(6):399-406 PubMed:

174 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

https://pubmed.gov/14660806. Full-text: https://www.hkmj.org/PubMeds/v9n6/399.htm

Channappanavar R, Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol. 2017 Jul;39(5):529-539. PubMed: https://pubmed.gov/28466096. Full-text: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0629-x

Chen C, Huang J, Cheng Z, et al. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial. Posted March 27, medRxiv. Full-text: https://doi.org/10.1101/2020.03.17.20037432

Chen J, Danping L, Liu L, et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19. J Zhejiang University. March 2020. Full-text: http://www.zjujournals.com/med/EN/10.3785/j.issn.1008-9292.2020.03.03

Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):507-513. PubMed: https://pubmed.gov/32007143. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7

Chen RC, Tang XP, Tan SY, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with glucosteroids: the Guangzhou experience. Chest. 2006 Jun;129(6):1441-52. PubMed: https://pubmed.gov/16778260. Full-text: https://doi.org/10.1378/chest.129.6.1441

Chen YW, Yiu CB, Wong KY. Prediction of the SARS-CoV-2 (2019-nCoV) 3C-like protease (3CL (pro)) structure: virtual screening reveals velpatasvir, ledipasvir, and other drug repurposing candidates. F1000Res. 2020 Feb 21;9:129. PubMed: https://pubmed.gov/32194944. Full-text: https://doi.org/10.12688/f1000research.22457.1

Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax. 2004 Mar;59(3):252-6. PubMed: https://pubmed.gov/14985565. Full-text: https://doi.org/10.1136/thorax.2003.012658

Cockrell AS, Yount BL, Scobey T, et al. A mouse model for MERS coronavirus-induced acute respiratory distress syndrome. Nat Microbiol. 2016 Nov 28;2:16226. PubMed: https://pubmed.gov/27892925. Full-text: https://doi.org/10.1038/nmicrobiol.2016.226

Delang L, Abdelnabi R, Neyts J. Favipiravir as a potential countermeasure against neglected and emerging RNA viruses. Antiviral Res. 2018 May;153:85-94. PubMed: https://pubmed.gov/29524445. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2018.03.003

Deng L, Li C, Zeng Q, et al. Arbidol combined with LPV/r versus LPV/r alone against Corona Virus Disease 2019: A retrospective cohort study. J Infect. 2020 Mar 11. pii: S0163-4453(20)30113-4. PubMed: https://pubmed.gov/32171872. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.002

Tedavi Yöntemleri | 175

Türkçe baskı 03

Di Giambenedetto S, Ciccullo A, Borghetti A, et al. Off-label Use of Tocilizumab in Patients with SARS-CoV-2 Infection. J Med Virol. 2020 Apr 16. PubMed: https://pubmed.gov/32297987. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25897

Du YX, Chen XP. Favipiravir: pharmacokinetics and concerns about clinical trials for 2019-nCoV infection. Clin Pharmacol Ther. 2020 Apr 4. PubMed: https://pubmed.gov/32246834. Full-text: https://doi.org/10.1002/cpt.1844

Duan K, Liu B, Li C, et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. PNAS 2020, April 6. https://doi.org/10.1073/pnas.2004168117

EC. Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2020 Mar 12;43(3):185-188. PubMed: https://pubmed.gov/32164085. Full-text: https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.03.009

Elfiky AA. Anti-HCV, nucleotide inhibitors, repurposing against COVID-19. Life Sci. 2020 May 1;248:117477. PubMed: https://pubmed.gov/32119961. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.117477

Falzarano D, de Wit E, Rasmussen AL, et al. Treatment with interferon-alpha2b and ribavirin improves outcome in MERS-CoV-infected rhesus macaques. Nat Med. 2013 Oct;19(10):1313-7. PubMed: https://pubmed.gov/24013700. Full-text: https://doi.org/10.1038/nm.3362

Ferner RE, Aronson JK. Chloroquine and hydroxychloroquine in covid-19. BMJ. 2020 Apr 8;369:m1432. PubMed: https://pubmed.gov/32269046. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1432

Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020 Mar 16;14(1):72-73. PubMed: https://pubmed.gov/32074550. Full-text: https://doi.org/10.5582/bst.2020.01047

Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949. PubMed: https://pubmed.gov/32205204. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949

Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Apr 10. PubMed: https://pubmed.gov/32275812. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007016

Guastalegname M, Vallone A. Could chloroquine /hydroxychloroquine be harmful in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) treatment? Clin Infect Dis. 2020 Mar 24. pii: 5811416. PubMed: https://pubmed.gov/32211771. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa321

Hillaker E, Belfer JJ, Bondici A, Murad H, Dumkow LE. Delayed Initiation of Remdesivir in a COVID-19 Positive Patient. Pharmacotherapy. 2020 Apr

176 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

13. PubMed: https://pubmed.gov/32281114. Full-text: https://doi.org/10.1002/phar.2403

Hoffmann M, Kleine-Weber H, Krüger N, Müller M, Drosten C, Pöhlmann S. The novel coronavirus 2019 (2019-nCoV) uses the SARS-coronavirus receptor ACE2 and the cellular protease TMPRSS2 for entry into target cells. 2020. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.31.929042v1

Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020 Mar 4. pii: S0092-8674(20)30229-4. PubMed: https://pubmed.gov/32142651. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052

Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N Engl J Med. 2020 Mar 5;382(10):929-936. PubMed: https://pubmed.gov/32004427. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001191

Ji Y, Ma Z, Peppelenbosch MP, Pan Q. Potential association between COVID-19 mortality and health-care resource availability. Lancet Glob Health. 2020 Apr;8(4):e480. PubMed: https://pubmed.gov/32109372. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(20)30068-1

Jin Z, Du X, Xu Y, et al. Structure of M(pro) from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors. Nature. 2020 Apr 9. pii: 10.1038/s41586-020-2223-y. PubMed: https://pubmed.gov/32272481. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2223-y

Kawase M, Shirato K, van der Hoek L, Taguchi F, Matsuyama S. Simultaneous treatment of human bronchial epithelial cells with serine and cysteine protease inhibitors prevents severe acute respiratory syndrome coronavirus entry. J Virol. 2012 Jun;86(12):6537-45. PubMed: https://pubmed.gov/22496216. Full-text: https://doi.org/10.1128/JVI.00094-12

Kim AH, Sparks JA, Liew JW. A Rush to Judgment? Rapid Reporting and Dissemination of Results and Its Consequences Regarding the Use of Hydroxychloroquine for COVID-19. Ann Intern Med 2020. DOI: https://doi.org/10.7326/M20-1223

Lim J, Jeon S, Shin HY, et al. Case of the Index Patient Who Caused Tertiary Transmission of COVID-19 Infection in Korea: the Application of Lopinavir/Ritonavir for the Treatment of COVID-19 Infected Pneumonia Monitored by Quantitative RT-PCR. J Korean Med Sci. 2020 Feb 17;35(6):e79. PubMed: https://pubmed.gov/32056407. Full-text: https://doi.org/10.3346/jkms.2020.35.e79

Ling Y, Xu SB, Lin YX, et al. Persistence and clearance of viral RNA in 2019 novel coronavirus disease rehabilitation patients. Chin Med J (Engl). 2020 Feb 28. PubMed: https://pubmed.gov/32118639. Full-text: https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000000774

Liu F, Xu A, Zhang Y, et al. Patients of COVID-19 may benefit from sustained lopinavir-combined regimen and the increase of eosinophil may predict the outcome of COVID-19 progression. Int J Infect Dis. 2020 Mar 12. pii:

Tedavi Yöntemleri | 177

Türkçe baskı 03

S1201-9712(20)30132-6. PubMed: https://pubmed.gov/32173576. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.013

Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, Baillie JK, et al. The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis. J Infect Dis. 2015 Jan 1;211(1):80-90. PubMed: https://pubmed.gov/25030060. Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiu396

McKee S. Positive early data from siltuximab COVID-19 trial. 2nd April 2020. http://www.pharmatimes.com/news/positive_early_data_from_siltuximab_covid-19_trial_1334145

Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020 Mar 16. pii: S0140-6736(20)30628-0. PubMed: https://pubmed.gov/32192578. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0

Mihai C, Dobrota R, Schroder M, et al. COVID-19 in a patient with systemic sclerosis treated with tocilizumab for SSc-ILD. Ann Rheum Dis. 2020 Apr 2. pii: annrheumdis-2020-217442. PubMed: https://pubmed.gov/32241792. Full-text: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-217442

Morse JS, Lalonde T, Xu S, Liu WR. Learning from the Past: Possible Urgent Prevention and Treatment Options for Severe Acute Respiratory Infections Caused by 2019-nCoV. Chembiochem. 2020 Mar 2;21(5):730-738. PubMed: https://pubmed.gov/32022370. Full-text: https://doi.org/10.1002/cbic.202000047

Mulangu S, Dodd LE, Davey RT Jr, et al. A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics. N Engl J Med. 2019 Dec 12;381(24):2293-2303. PubMed: https://pubmed.gov/31774950. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1910993

Omrani AS, Saad MM, Baig K, et al. Ribavirin and interferon alfa-2a for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2014 Nov;14(11):1090-1095. PubMed: https://pubmed.gov/25278221. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(14)70920-X

Park SY, Lee JS, Son JS, et al. Post-exposure prophylaxis for Middle East respiratory syndrome in healthcare workers. J Hosp Infect. 2019 Jan;101(1):42-46. PubMed: https://pubmed.gov/30240813. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jhin.2018.09.005

Perinel S, Launay M, Botelho-Nevers E, et al. Towards Optimization of Hydroxychloroquine Dosing in Intensive Care Unit COVID-19 Patients. Clin Infect Dis. 2020 Apr 7. pii: 5816960. PubMed: https://pubmed.gov/32255489. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa394

PR Press release. Favipiravir. https://www.chinadaily.com.cn/a/202002/17/WS5e49efc2a310128217277fa3.html

178 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

PR. Press release. Abidol and darunavir can effectively inhibit coronavirus. www.sd.chinanews.com/2/2020/0205/70145.html (accessed February 21, 2020).

Praveen D, Chowdary PR, Aanandhi MV. Baricitinib - a januase kinase inhibitor - not an ideal option for management of COVID-19. Int J Antimicrob Agents. 2020 Apr 4:105967. PubMed: https://pubmed.gov/32259575. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105967

Richardson P, Griffin I, Tucker C, et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):e30-e31. PubMed: https://pubmed.gov/32032529. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30304-4

Rome BN, Avorn J. Drug Evaluation during the Covid-19 Pandemic. N Engl J Med. 2020 Apr 14. PubMed: https://pubmed.gov/32289216. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMp2009457

Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):473-475. PubMed: https://pubmed.gov/32043983. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30317-2

Savarino A, Boelaert JR, Cassone A, Majori G, Cauda R. Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today´s diseases? Lancet Infect Dis. 2003 Nov;3(11):722-7. PubMed: https://pubmed.gov/14592603. Full-text: https://doi.org/10.1016/s1473-3099(03)00806-5

Sayburn A. Covid-19: trials of four potential treatments to generate “robust data” of what works. BMJ. 2020 Mar 24;368:m1206. PubMed: https://pubmed.gov/32209549. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1206

Shalhoub S, Farahat F, Al-Jiffri A, et al. IFN-alpha2a or IFN-beta1a in combination with ribavirin to treat Middle East respiratory syndrome coronavirus pneumonia: a retrospective study. J Antimicrob Chemother. 2015 Jul;70(7):2129-32. PubMed: https://pubmed.gov/25900158. Full-text: https://doi.org/10.1093/jac/dkv085

Shang L, Zhao J, Hu Y, Du R, Cao B. On the use of corticosteroids for 2019-nCoV pneumonia. Lancet. 2020 Feb 29;395(10225):683-684. PubMed: https://pubmed.gov/32122468. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30361-5

Shanmugaraj B, Siriwattananon K, Wangkanont K, Phoolcharoen W. Perspectives on monoclonal antibody therapy as potential therapeutic intervention for Coronavirus disease-19 (COVID-19). Asian Pac J Allergy Immunol. 2020 Mar;38(1):10-18. PubMed: https://pubmed.gov/32134278. Full-text: https://doi.org/10.12932/AP-200220-0773

Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med. 2017 Jun 28;9(396). pii: 9/396/eaal3653. PubMed: https://pubmed.gov/28659436. Full-text: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aal3653

Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta

Tedavi Yöntemleri | 179

Türkçe baskı 03

against MERS-CoV. Nat Commun. 2020 Jan 10;11(1):222. PubMed: https://pubmed.gov/31924756. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41467-019-13940-6

Shen C, Wang Z, Zhao F, et al. Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma. JAMA. 2020 Mar 27. pii: 2763983. PubMed: https://pubmed.gov/32219428. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4783

Shiraki K, Daikoku T. Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections. Pharmacol Ther. 2020 Feb 22:107512. PubMed: https://pubmed.gov/32097670. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107512

Stebbing J, Phelan A, Griffin I, et al. COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments. Lancet Infect Dis. 2020 Feb 27. pii: S1473-3099(20)30132-8. PubMed: https://pubmed.gov/32113509. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30132-8

Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: systematic review of treatment effects. PLoS Med. 2006 Sep;3(9):e343. PubMed: https://pubmed.gov/16968120. Full-text: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030343

Tanne JH. Covid-19: FDA approves use of convalescent plasma to treat critically ill patients. BMJ. 2020 Mar 26;368:m1256. PubMed: https://pubmed.gov/32217555. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1256

Touret F, de Lamballerie X. Of chloroquine and COVID-19. Antiviral Res. 2020 Mar 5;177:104762. PubMed: https://pubmed.gov/32147496. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104762

Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J. 2005 Aug 22;2:69. PubMed: https://pubmed.gov/16115318. Full-text: https://doi.org/10.1186/1743-422X-2-69

Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020 Mar;30(3):269-271. PubMed: https://pubmed.gov/32020029. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0

Wang Z, Chen X, Lu Y, Chen F, Zhang W. Clinical characteristics and therapeutic procedure for four cases with 2019 novel coronavirus pneumonia receiving combined Chinese and Western medicine treatment. Biosci Trends. 2020 Mar 16;14(1):64-68. PubMed: https://pubmed.gov/32037389. Full-text: https://doi.org/10.5582/bst.2020.01030

WHO. Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected. March 13 https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected

Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020 Mar 13. pii:

180 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

2763184. PubMed: https://pubmed.gov/32167524. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.0994

Wu D, Yang XO. TH17 responses in cytokine storm of COVID-19: An emerging target of JAK2 inhibitor Fedratinib. J Microbiol Immunol Infect. 2020 Mar 11. pii: S1684-1182(20)30065-7. PubMed: https://pubmed.gov/32205092. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jmii.2020.03.005

Wu J, Li W, Shi X, et al. Early antiviral treatment contributes to alleviate the severity and improve the prognosis of patients with novel coronavirus disease (COVID-19). J Intern Med. 2020 Mar 27. PubMed: https://pubmed.gov/32220033. Full-text: https://doi.org/10.1111/joim.13063

Xu X, Han M, Li T. Effective treatment of severe COVID-19 patients with Tocilizumab. chinaXiv:202003.00026v1

Yan Y, Zou Z, Sun Y, et al. Anti-malaria drug chloroquine is highly effective in treating avian influenza A H5N1 virus infection in an animal model. Cell Res. 2013 Feb;23(2):300-2. PubMed: https://pubmed.gov/23208422. Full-text: https://doi.org/10.1038/cr.2012.165

Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020 Mar 9. pii: 5801998. PubMed: https://pubmed.gov/32150618. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa237

Yazdany J, Kim AH. Use of Hydroxychloroquine and Chloroquine During the COVID-19 Pandemic: What Every Clinician Should Know. Ann Intern Med. 2020. Full-text: https://annals.org/aim/fullarticle/2764199/use-hydroxychloroquine-chloroquine-during-covid-19-pandemic-what-every-clinician

Young BE, Ong SWX, Kalimuddin S, et al. Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA. 2020 Mar 3. pii: 2762688. PubMed: https://pubmed.gov/32125362. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.3204

Zhang L, Lin D, Sun X, et al. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved alpha-ketoamide inhibitors. Science. 2020 Mar 20. pii: science.abb3405. PubMed: https://pubmed.gov/32198291. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abb3405

Zhao JP, Hu Y, Du RH, et al. Expert consensus on the use of corticosteroid in patients with 2019-nCoV pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020 Mar 12;43(3):183-184. Full-text: https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.03.008

Zhou P, Yang XL, Wang XG, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020 Mar;579(7798):270-273. PubMed: https://pubmed.gov/32015507. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7

Zhu Z, Lu Z, Xu T, et al. Arbidol Monotherapy is Superior to Lopinavir/ritonavir in Treating COVID-19. J Infect. 2020 Apr 10. pii:

Tedavi Yöntemleri | 181

Türkçe baskı 03

S0163-4453(20)30188-2. PubMed: https://pubmed.gov/32283143. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.060

Zumla A, Azhar EI, Arabi Y, et al. Host-directed therapies for improving poor treatment outcomes associated with the middle east respiratory syndrome coronavirus infections. Int J Infect Dis. 2015 Nov;40:71-4. PubMed: https://pubmed.gov/26365771. Full-text: https://doi.org/S1201-9712(15)00215-5

Zumla A, Hui DS, Azhar EI, Memish ZA, Maeurer M. Reducing mortality from 2019-nCoV: host-directed therapies should be an option. Lancet. 2020 Feb 22;395(10224):e35-e36. PubMed: https://pubmed.gov/32035018. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30305-6

182 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Şiddetli COVID-19 | 183

Türkçe baskı 03

8. Şiddetli COVID-19 Hastanede / yoğun bakım ünitesinde şiddetli COVID-19 ile ilgili bu bölüm halen yapım aşamasındadır. Bu arada, lütfen aşağıdaki önerileri değerlendiriniz.

Hastaneler için kontrol listeleri Avrupa Hastalık Önleme ve Kontrol Merkezi. Koronavirüs 2019 (COVID-19)

hastalarının kabulü ve bakımı için hazırlanan hastaneler için kontrol listesi. ECDC: Stockholm; 2020. https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/covid-19-checklist-hospitals-preparing-reception-care-coronavirus-patients.pdf

Yoğun bakım ünitesine hasta kabulü İsviçre Yoğun Bakım Tıbbı Derneği. COVID-19 hastalarının yoğun bakım ve ara

bakım ünitelerine (YBÜ ve İMKB) kabulü için öneriler. Swiss Med Wkly. 2020 24 Mart; 150: w20227. Tam metin: https://doi.org/10.4414/smw.2020.20227

Kritik hastaların yönetimi Thomas-Ruddel D, Winning J, Dickmann P, vd. Coronavirus hastalığı 2019

(COVID-19): Mart 2020'de anestezistler ve yoğunlaştırıcılar için güncelleme. Anestezist. 2020 24. Martext Tam metin: https://doi.org/10.1007/s00101-020-00760-3

Anestezistler ve yoğun bakımda çalışanlar için mükemmel ayrıntılı güncelleme. Sorbello M, El-Boghdadly K, Di Giacinto I, et al. İtalyan COVID-19 salgını: klinik

uygulamalardan deneyimler ve öneriler. Anestezi. 2020 27 Mart PubMed: https://pubmed.gov/32221973. Tam metin: https://doi.org/10.1111/anae.15049

İtalya'daki deneyimlere dayanan ayrıntılı pratik öneriler. Klinik yönetim, hava yolu yönetimi, kişisel koruyucu ekipman ve teknik olmayan yönlerin temel unsurları.

184 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Matthay MA, Aldrich JM, Gotts JE. COVID-19'dan kaynaklanan şiddetli akut solunum sıkıntısı sendromunun tedavisi. Lancet Respir Med. 2020 20. Mar. Pii: S2213-2600 (20) 30127-2. PubMed: https://pubmed.gov/32203709. Tam Metin: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30127-2

Şiddetli akut solunum sıkıntısı sendromu için tedavi seçeneklerine kısa bir bakış.

Poston JT, Patel BK, Davis AM. Kritik Hastalıkların COVID-19 ile Yönetimi.

JAMA. 2020 26 Mar. Tam Metin: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4914

Hayatta Kalma Sepsis Kampanyası tarafından yapılan kısa öneriler.

Stam HJ, Stucki G, Bickenbach J. Covid-19 ve Yoğun Bakım Sonrası Sendromu: Bir

Eylem Çağrısı. J Rehabil Med. 2020 14 Nisan. PubMed: https://pubmed.gov/32286675. Tam metin: https://doi.org/10.2340/16501977-2677

Mekanik olarak havalandırılan yoğun vaka sonrası sağ kalanlara genel bakış.

Lyons C, Callaghan M. COVID-19'da yüksek akış nazal oksijen kullanımı. Anestezi.

2020 4. Nis. PubMed: https://pubmed.gov/32246843. Tam metin: https://doi.org/10.1111/anae.15073

Yüksek akış nazal oksijenin artıları ve eksileri hakkında iyi dengelenmiş inceleme.

Smereka J, Puslecki M, Ruetzler K, vd. COVID-19'da ekstrakorporeal membran

oksijenasyonu. Cardiol J. 2020 14 Nisan. Pii: VM / OJS / J / 68313. PubMed: https://pubmed.gov/32285929. Tam metin: https://doi.org/10.5603/CJ.a2020.0053

ECMO hakkında kısa bir inceleme.

https://www.esicm.org/blog Mekanik ventilasyon ve sepsisin yönetimi hakkında İtalya'dan Pragmatik öneriler.

Şiddetli COVID-19 | 185

Türkçe baskı 03

Endotrakeal entübasyon, bronkoskopi, hava yolu yönetimi ve personel güvenliği Cook TM, El-Boghdadly K, McGuire B, McNarry AF, Patel A, Higgs A. COVID-

19'lu hastalarda hava yolunu yönetmek için fikir birliği kuralları. Anestezi. 2020 27 Mart PubMed: https://pubmed.gov/32221970. Tam metin: https://doi.org/10.1111/anae.15054

Luo M, Cao S, Wei L, vd. Entübasyon Yapan Hastalar için COVID-19 Önlemleri. Anesteziyoloji. 2020 19. Mart PubMed: https://pubmed.gov/32195703. Tam metin: https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000003288

Lentz RJ, Colt H. COVID-19 salgını sırasında bronkoskopi ile ilgili toplumsal kılavuzların özetlenmesi. Respirology. 2020 11 Nisan. PubMed: https://pubmed.gov/32277733. Tam metin: https://doi.org/10.1111/resp.13824.

Loftus RW, Dexter F, Parra MC, Kahverengi JR. COVID-19 döneminde anestezi uygulanan hastalarda oral ve nazal dekontaminasyonun önemi. Anestezi Anal. 2020 3. Nis. PubMed: https://pubmed.gov/32250978. Tam metin: https://doi.org/10.1213/ANE.0000000000004854.

Cheung JC, Ho LT, Cheng JV, Cham EYK, Lam KN. Hong Kong COVID-19 için acil hava yolu yönetimi sırasında personel güvenliği. Lancet Respir Med. 2020 24 Şubat. Pii: S2213-2600 (20) 30084-9.

Tam Metin: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30084-9

Yoğun bakım tedavisi için triyaj İsviçre Tıp Bilimleri Akademisi. COVID-19 salgını: kaynak kıtlığı altında yoğun

bakım tedavisi için triyaj. Swiss Med Wkly. 2020 24 Mart; 150: w20229. PubMed: https://pubmed.gov/32208495. https://doi.org/10.4414/smw.2020.20229

Prosedürler Radyoloji bölümünde yeni koronavirüs (COVID-19) pnömonisinin yönetim

stratejisi: Çin deneyimi. P, Ye Y, Chen M, Chen Y, Fan W, Wang Y. Diav Interv Radiol. 2020 25 Mart. PubMed: https://pubmed.gov/32209526. Tam metin: https://doi.org/10.5152/dir.2020.20167

Radyoloji bölümünde hasta bakımı için Pragmatik öneriler Zhang Y, Zhang X, Liu L, Wang H, Zhao Q. Wuhan, Hubei eyaleti, Çin'deki mevcut

2019-nCoV pnömoni salgını sırasında sindirim endoskopisinde enfeksiyon önleme ve kontrol önerileri. Endoskopi. 2020 Nisan; 52 (4): 312-314. PubMed: https://pubmed.gov/32212122. Tam metin: https://doi.org/10.1055/a-1128-4313

186 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Endoskopi merkezinde SARS-CoV-2 iletimini önlemek için kısa iş akışı Casini A, Alberio L, Angelillo-Scherrer A, vd. Çalışma Grubu Hemostazının İsviçre

konsensüs bildirimi olan Covid-19'lu hastane içi hastalar için tromboprofilaksi ve laboratuvar izleme. Swiss Med Wkly. 202011 Nisan 11; 150: w20247. PubMed: https://pubmed.gov/32277760. Tam metin: https://doi.org/10.4414/smw.2020.20247

Tromboprofilaksi ve laboratuvar izleme Tay JK, Koo ML, Loh WS. Şiddetli Akut Solunum Yolu Sendromu Salgınından

Öğrenilen COVID-19 Pandemik Dersleri Sırasında Trakeostomi İçin Cerrahi Hususlar. JAMA Otolaryngol Baş Boyun Cerrah. Çevrimiçi yayın tarihi 31 Mart 2020. Tam metin: https://doi.org/10.1001/jamaoto.2020.0764

Trakeostomi nasıl yapılır Şüpheli COVID-19 olgularında Hanley B, Lucas SB, Youd E, Swift B, Osborn M. J

Clin Pathol. 2020 20. Mar. Pii: jclinpath-2020-206522. PubMed: https://pubmed.gov/32198191. Tam metin: https://doi.org/10.1136/jclinpath-2020-206522

Avrupa Hastalık Önleme ve Kontrol Merkezi. COVID-19 olduğundan şüphelenilen veya teyit edilen ölen kişilerin cesetlerinin güvenli bir şekilde ele alınmasına ilişkin hususlar. Stockholm: ECDC; 2020. https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/COVID-19-safe-handling-of-bodies-or-persons-dying-from-COVID19.pdf.

Otopsi yapılması için öneriler

Komorbiditeler | 187

Türkçe baskı 03

9. Komorbiditeler Yakında bir komorbiditeler bölümü geliyor. Bu arada, tam metin bağlantılarını tıklayın ve aşağıdaki makaleleri okuyun.

Kardiyovasküler hastalıklar ve diyabet Bavishi C, Maddox TM, Messerli FH. Coronavirus Hastalığı 2019 (COVID-19)

Enfeksiyonu ve Renin Anjiyotensin Sistem Blokerleri. JAMA Cardiol. 2020 3 Nisan. Pii: 2764299. PubMed: https://pubmed.gov/32242890. Tam metin: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1282

Bonow RO, Fonarow GC, O´Gara PT, Yancy CW. Koronavirüs Hastalığı 2019'un (COVID-19) Miyokard Yaralanması ve Ölüm Oranı ile İlişkisi. JAMA Cardiol. 2020 27 Mart pii: 2763844. PubMed: https://pubmed.gov/32219362. Tam metin: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1105

Clerkin KJ, Fried JA, Raikhelkar J, et al. Coronavirus Hastalığı 2019 (COVID-19) ve Kardiyovasküler Hastalık. Sirkülasyon. 2020 21 Mart. Tam Metin: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046941

Daniels MJ, Cohen MG, Bavry AA, Kumbhani DJ. COVID-19 Döneminde STEMI Tekrar - Her Zamanki gibi İş mi? Sirkülasyon. 2020 13 Nis. PubMed: https://pubmed.gov/32282225. Tam metin: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047122

Fried JA, Ramasubbu K, Bhatt R, vd. COVID-19'un Çeşitli Kardiyovasküler Sunumları. Sirkülasyon. 2020 3. Nis. PubMed: https://pubmed.gov/32243205. Tam metin: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047164

Kaiser UB, Mirmira RG, Stewart PM. Endokrinologlar ve Diabetologlar olarak COVID-19'a Yanıtımız. J Clin Endocrin Metabol, 105, Mayıs 2020, yayınlanmış 31 Mart 2020. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa148

Meng J, Xiao G, Zhang J, vd. Renin-anjiyotensin sistem inhibitörleri, hipertansiyonu olan COVID-19 hastalarının klinik sonuçlarını iyileştirir. Gelişen Mikroplar Enfeksiyonu. 2020 Aralık; 9 (1): 757-760. PubMed: https://pubmed.gov/32228222. Tam metin: https://doi.org/10.1080/22221751.2020.1746200

Patel AB, Verma A. COVID-19 ve Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri ve Anjiyotensin Reseptör Blokerleri: Kanıt Nedir? JAMA. 2020 24. 24. Tam metin: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4812

Schiffrin EL, Flack J, Ito S, Muntner P, Webb C. Hipertansiyon ve COVID-19. J Hipertansiyim. 2020 6. Nis. Pii: 5816609. PubMed: https://pubmed.gov/32251498. Tam metin: https://doi.org/10.1093/ajh/hpaa057

Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, McMurray JV, Pfeffer MA, Solomon SD. Covid-19 Hastalarında Renin – Anjiyotensin – Aldosteron Sistemi

188 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

İnhibitörleri. NEJM, 30 Mart 2020. DOI: 10.1056 / NEJMsr2005760. Tam metin: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMsr2005760?

HIV enfeksiyonu ve immünsüpresyon ABD Sağlık ve İnsan Hizmetleri Departmanı. COVID-19 ve HIV'li Kişiler için

Geçici Rehber. https://aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/8/covid-19-and-persons-with-hiv--interim-guidance-/554/interim-guidance-for-covid-19-and-persons- ile-hiv

Bashyam AM, Feldman SR. Hastalar COVID-19 salgını sırasında biyolojik tedavilerini durdururlarsa. J Dermatolog Tedavisi. 2020-19 Mart 1-2. Tam metin: https://doi.org/10.1080/09546634.2020.1742438

Bousquet J, Akdis C, Jutel M, vd. COVID-19 enfekte hastalarda alerjik rinitte intranazal kortikosteroidler: ARIA-EAACI bildirimi. Alerji. 2020 31 Mart. PubMed: https://pubmed.gov/32233040. Tam metin: https://doi.org/10.1111/all.14302

Conforti C, Giuffrida R, Dianzani C, Di Meo N, Zalaudek I. COVID-19 ve sedef hastalığı: İmmünsüpresanlar ile tedaviyi sınırlamanın zamanı geldi mi? Bir eylem çağrısı. Dermatol Ther. 11 Mart 20: e13298. Tam metin: https://doi.org/10.1111/dth.13298

EACS ve BHIVA HIV (PLWH) yaşayan insanlar için COVID-19 riski hakkında açıklama. https://www.eacsociety.org/home/covid-19-and-hiv.html

Favalli EG, Ingegnoli F, De Lucia O, Cincinelli G, Cimaz R, Caporali R. COVID-19 enfeksiyonu ve romatoid artrit: Uzakta, çok yakın! Autoimmun Rev. 2020 Mar 20: 102523. PubMed: https://pubmed.gov/32205186. Tam metin: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102523

Figueroa-Parra G, Aguirre-Garcia GM, Gamboa-Alonso CM, Camacho-Ortiz A, Galarza-Delgado DA. Romatizmal hastalığı olan hastalarım COVID-19 riski daha yüksek mi? Ann Rheum Dış. 2020 22 Mart. PubMed: https://pubmed.gov/32205336. Tam metin: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-217322

Joob B, Wiwanitkit V. SARS-CoV-2 ve HIV. J Med Virol. 2020 27 Mart PubMed: https://pubmed.gov/32220066. Tam metin: https://doi.org/10.1002/jmv.25782

Paşa SB, Fatima H, Ghouri YA. COVID-19 Pandemisinin Ardından İnflamatuar Bağırsak Hastalıklarının Yönetimi. J Gastroenterol Hepatol. 2020 4. Nis. PubMed: https://pubmed.gov/32246874. Tam metin: https://doi.org/10.1111/jgh.15056

Torres T, Puig L. COVID-19 Salgını Sırasında Kutanöz İmmün Aracılıklı Hastalıkların Yönetimi. J Clin Dermatol. 2020 10 Nisan. Pii: 10.1007 / s40257-020-00514-2. PubMed: https://pubmed.gov/32277351. Tam metin: https://doi.org/10.1007/s40257-020-00514-2.

Zhu F, Cao Y, Xu S, Zhou M. Çin'in Wuhan şehrinde bir hastada SARS ‐ CoV ‐ 2 ve HIV enfeksiyonu [11 Mart 2020 tarihinde online olarak yayınlandı]. J Med Virol. https://doi.org/10.1002/jmv.25732

Komorbiditeler | 189

Türkçe baskı 03

Onkoloji Coles CE, Aristei C, Bliss J ve diğ. COVID-19 Salgını Sırasında Meme Kanserinde

Radyasyon Tedavisi Hakkında Uluslararası Rehber. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2020 Mayıs; 32 (5): 279-281. PubMed: https://pubmed.gov/32241520. Tam metin: https://doi.org/10.1016/j.clon.2020.03.006

Dholaria B, Savani BN. Yaklaşan COVID-19 tehdidi ile hematopoietik hücre nakli ve hücresel tedaviyi nasıl planlayabiliriz? Br J Haematol. 2020 16. Mar Tam metin: https://doi.org/10.1111/bjh.16597

Francesco C, Pettke A, Michele B, Fabio P, Helleday T.Onkoloji kliniğinde COVID-19'u yönetmek ve distraksiyon etkisinden kaçınmak. Ann Oncol. 2020 19. Mar. Pii: S0923-7534 (20) 36373-0. Tam metin: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.03.286

Jin XH, Zheng KI, Pan KH, Xie YP, Zheng MH. Kronik lenfositik lösemili bir hastada COVID-19. Lancet Haematol. 2020 Nisan; 7 (4): e351-e352. Tam metin: https://doi.org/10.1016/S2352-3026(20)30074-0

Lancet Onkolojisi. COVID-19: onkoloji için küresel sonuçlar. Lancet Oncol. 2020 Nisan; 21 (4): 467. PubMed: https://pubmed.gov/32240603. Tam metin: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30175-3

Liang W, Guan W, Chen R, vd. SARS-CoV-2 enfeksiyonunda kanser hastaları: Çin'de ülke çapında bir analiz. Lancet Oncol. 2020 Mar; 21 (3): 335-337. Tam Metin: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30096-6

Ueda M, Martins R, Hendrie PC, vd. COVID-19 Salgını Sırasında Kanser Bakımını Yönetme: Ortak Bir Hedefe Doğru Çeviklik ve İşbirliği. J Natl Compr Canc Ağı. 2020 20 Mart: 1-4. Tam metin: https://doi.org/jnccn1804COVID

Xia Y, Jin R, Zhao J, Li W, Shen H. Kanser hastalarında COVID-19 riski. Lancet Oncol. 2020 3. Mar Tam metin: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30150-9

Transplantasyon Andrea G, Daniele D, Barbara A, vd. Coronavirus Hastalığı 2019 ve

Transplantasyon: içeriden bir görünüm. J Nakil. 2020 17 Mart. PubMed: https://pubmed.gov/32181969. Tam metin: https://doi.org/10.1111/ajt.15853

Guillen E, Pineiro GJ, Revuelta I, vd. Böbrek nakli alıcısında COVID-19 olgu sunumu: İmmünsüpresyon klinik tabloyu değiştiriyor mu? J Nakil. 2020 20. Mart PubMed: https://pubmed.gov/32198834. Tam metin: https://doi.org/10.1111/ajt.15874

Kumar D, Manuel O, Natori Y, vd. COVID-19: Bir Pandemide Başarılı Bir Şekilde Seyretmeye Küresel Bir Transplant Perspektifi. J Nakil. 2020 23 Mart. PubMed: https://pubmed.gov/32202064. Tam metin: https://doi.org/10.1111/ajt.15876

Zhong Z, Zhang Q, Xia H, vd. Katı organ nakli alıcılarında 2019 koronavirüs hastalığının klinik özellikleri ve immünsüpresanların yönetimi. J Nakil. 2020

190 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

13 Nis. PubMed: https://pubmed.gov/32282986. Tam metin: https://doi.org/10.1111/ajt.15928

Diyaliz Basile C, Combe C, Pizzarelli F, vd. Hemodiyaliz merkezlerinde ortaya çıkan SARS-

CoV-2 (COVID-19) pandemisinin önlenmesi, hafifletilmesi ve kontrol altına alınması için öneriler. Nefrol arama nakli. 2020 20. Mar. Pii: 5810637. PubMed: https://pubmed.gov/32196116. Tam metin: https://doi.org/10.1093/ndt/gfaa069

Diğer komorbiditeler Dave M, Seoudi N, Coulthard P. COVID-19 salgını sırasında hastalar için acil diş

bakımı. Lancet. 2020 3 Nisan. Pii: S0140-6736 (20) 30806-0. PubMed: https://pubmed.gov/32251619. Tam metin: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30806-0

Küçük P. Steroidal olmayan anti-enflamatuar ilaçlar ve covid-19. BMJ. 2020 27 Mart 368: m1185. PubMed: https://pubmed.gov/32220865. Tam metin: https://doi.org/10.1136/bmj.m1185

Yao H, Chen JH, Xu YF. COVID-19 salgınında ruh sağlığı bozukluğu olan hastalar. Lancet Psikiyatrisi. 2020 Nisan; 7 (4): e21. Tam metin: https://doi.org/10.1016/S2215-0366(20)30090-0

Wang H, Li T, Barbarino P, vd. COVID-19 sırasında demans bakımı. Lancet. 202011 Nisan 11; 395 (10231): 1190-1191. PubMed: https://pubmed.gov/32240625. Tam metin: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30755-8

Çocuk Sağlığı | 191

Türkçe baskı 03

10. Çocuk Sağlığı Tim Niehues Jennifer Neubert

Teşekkür: Andrea Groth'un (Helios Klinikum Krefeld) ustaca

yardımı olmasaydı, bu yazının hazırlanması mümkün olmazdı. Cand. Med. Lars Dinkelbach (Heinrich Heine Universität

Düsseldorf)’e makaleyi eleştirel olarak okuduğu için teşekkür ediyoruz.

Çocuklarda SARS-CoV-2 enfeksiyonu Çocuklarda ve ergenlerde SARS-CoV-2 enfeksiyonu, COVID-19 hastalığının dünya çapında yayılmasında önemli bir faktördür ve sürü bağışıklığının gelişmesinin anahtarıdır. Çocuklar genellikle yetişkinlerden daha asemptomatik veya daha az şiddetli COVID 19 hastalık seyrine sahiptir. Bu bağlamda COVID, bebeklerde (örn. RSV) ölümcül olabilen diğer virüs kaynaklı solunum hastalıklarından çarpıcı bir şekilde farklıdır. CoV-2 pandemisi anksiyetenin tıbbi yardım aramasına neden olur ve çocuklarında acil durum olmasına rağmen ebeveynlerin hastanelerden kaçması nedeniyle çocuklara teminat hasarı verir (Lazzerini 2020). Bu aşamada (13 Nisan 2020), şimdiye kadar çocuklar üzerinde toplanan veriler yorumlanırken çok dikkatli olunması tavsiye edilir (örneğin, Wuhan çocuklarına ilişkin veriler birden fazla yayınlanmıştır). Bazı çocuklar çocuk hastanelerinde, bazıları Dahiliye Bölümlerinde görüldü.Çin sağlık sistemi, Dünya Sağlık Örgütü'ne üye 191 ülke arasından 144. sıradadır. Çin'de tıbbi hizmetin sağlanması büyük ölçüde ekonomik gelire bağlıdır ve bu da çocukların kayıtlara / çalışmalara dahil edilmesi ve hariç tutulmasına ilişkin büyük bir önyargıya ve hastalık şiddeti, sonuç,

192 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

tedavi etkileri gibi önemli olguların yetersiz veya fazla tahmin edilmesine neden olmaktadır.

Çocuklarda yaygın olarak dolaşan koronavirüsler: tropizm, kuluçka dönemi ve yayılma İlk Uluslararası Corona Virüs Konferansı, Volker Termeulen tarafından 1980 yılında Almanya'nın Würzburg kentinde düzenlendi. O zamanlar sadece bir insan koronavirüs olan HCoV2229E'nin soğuk algınlığı ile ilişkili olduğu biliniyordu. (Weiss 2020) Yaygın olarak dolaşan insan koronavirüsleri, çocukta bağışıklık yetersizliği olmadığı sürece hafif olma eğilimi gösteren akut solunum yolu enfeksiyonu olan tüm çocukların% 4-8'inden izole edilebilir (Ogimi 2019). Yedi koronavirüs insanlar arasında dolaşır bunlar: a-Coronavirüsler HCoV2-229e, -HKU1; p-Coronavirüsler HCoV2-NL63, -OC43; Başlangıçta yarasalar (NL63, 229e, SARS-CoV), Dromedary Develer (229e, MERS-CoV), sığırlar (OC43), pangolinler (SARS-CoV- 2) (Zimmermann 2020). Çoğu insanın insan koronavirüslerine serokonverse olmasına rağmen, daha önce açıklanan ortak COV ile yeniden enfeksiyonlar olduğu görülmektedir. Birçok çocukta Adeno-, Boca-, Rhino-, RSV-, Influenza- veya Parainfluenza virus gibi diğer virüslerle koenfeksiyon vardır. Güney yarımkürede Aralık-Mayıs veya Mart-Kasım ayları arasında mevsimsel salgınlarla döngüsel bir patern olduğu görülmektedir. Tek zincirli RNA koronavirüslerinin bir özelliği, hayvanlardan insanlara yayılabilen yeni koronavirüslere yol açan hızlı mutasyon ve rekombinasyon yeteneğidir. Önemli vaka ölüm oranlarına yol açan salgınlara neden oldular (SARS-CoV'da% 10, Hong Kong 2002; MERS-CoV, Suudi Arabistan 2012'de% 30'dan fazla). Yüksek vaka ölüm oranı nedeniyle, hem SARS-COV hem de MERS-COV, uzun vadeli sürdürülebilir topluluk aktarımı için düşük bir potansiyele sahiptir. Buna göre, Temmuz 2003'ten beri hiçbir insan SARS-CoV enfeksiyonu rapor

Çocuk Sağlığı | 193

Türkçe baskı 03

edilmemiştir. SARS-CoV-2'de bir kişinin 2-3 kişiye bulaştığı tahmin edilmektedir. Kümelerde (örn. Nozokomiyal salgınlar) bu sayı çok daha yüksek olabilir. Hem SARS-CoV hem de MERS-CoV'de, özellikle nozokomiyal salgınlarda, bir bireye 22 (SARS) veya hatta 30 kişiye (MERS) bulaşan süper yayılma olayları bildirilmiştir. SARS-CoV'da toplam 41 çocuk ölüm olmadan bildirilmiştir. Benzer şekilde, MERS-CoV'de iki çalışmada sadece iki çocuk ölümle birlikte 38 çocuk bildirilmiştir (Zimmermann 2020).

Çocuklarda COVID-19 epidemiyolojisi 6 Nisan'da ABD CDC'si, 18 Şubat'tan küçük yaştaki 149,082 yaş arası 2572 (% 1,7) çocuğu 12 Şubat'tan 2 Nisan 2020'ye kadar olan vakaları bildirdi. % 33 çocukların hastaneye yatırılıp yatırılmadığı). CDC'ye üç ölüm bildirildi, ancak ayrıntı verilmedi. Ortanca yaş 11 ve% 57 erkekti. 15 çocuk yoğun bakım ünitesine kabul edildi (≤% 2). 1 yaşın altındaki çocuklar en yüksek yatış yüzdesini (% 15-62) oluşturdu (CDC 2020). Çin CDC raporu (Dong 2020) 16 Ocak - 8 Şubat 2020 arasında 2,143 pediyatrik hastayı içermektedir. Sadece 731 çocuk (% 34.1) laboratuvarda doğrulanmış olgu idi. Ortanca yaş 7 yıl olup,% 56.6'sı erkek,% 5'inden azı şiddetli ve% 1'den azı kritik olarak sınıflandırılmıştır. CoV-2 ile enfekte olmuş 10 aylık bir Çinli çocuğun intussuception ve çoklu organ yetmezliği nedeniyle öldüğü bildirilmiştir (Lu X 2020). Kore Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi 20 Mart'ta tüm COVID-19 vakalarının% 6,3'ünün 19 yaşın altındaki çocuklar olduğunu bildirdi; yine çocukların hafif bir hastalığı vardı (Kore Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi. Basın bültenleri, https://www.cdc.go.kr). 18 Mart'ta yayınlanan İtalyan verileri, COVID-19'lu 22.512 İtalyan vakasının sadece% 1.2'sinin çocuk olduğunu; Madrid'de (2 Mart - 16 Mart) ve İspanyol kohortunda ölüm bildirilmedi (Livingstone 2020, Tagarro 2020). 15 Nisan 2020 itibariyle, Almanya'da 41 merkez 65 çocuk hastanesine yatış bildirmiş, yaklaşık üçte birinde

194 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

altta yatan akciğer hastalığı ya da kalp hastalığı olmak üzere altta yatan bir hastalık vardı. Bir çocuk öldü (ensefalopati ile birlikte genetik bir kökene sahip olan ve çocuk idiyopatik artrit öyküsü ve haftalık metotreksat tedavisi olan 2 yaşındaki bir çocuk; kişisel iletişim, U. Neudorf, Üniversite Çocuk Hastanesi, Essen) (www.dgpi.de).

Doğal seyir ve komplikasyonlar için risk faktörleri Kuluçka süresinin, virüsle enfeksiyondan 5-8 gün sonra klinik olarak başlayan 3-7 gün (1-14 gün arasında) olduğuna inanılmaktadır (She 2020). Semptomların başlamasından 10 gün sonra, özellikle yüksek riskli gruplarda hiperinflamasyon ortaya çıkabilir ve daha ciddi ve potansiyel olarak ölümcül bir hastalığa neden olabilir. Klinik tezahürün, karmaşık vakalarda 1-2 hafta daha uzun sürdüğüne inanılmaktadır. Verilerin azlığı nedeniyle, hangi çocuk grubunun komplikasyon gelişimi için daha yüksek bir risk altında olabileceği henüz net değildir, örn. altta yatan kronik akciğer veya kalp hastalığı, şiddetli nörolojik defisitler, bağışıklık sistemi baskılanmış veya kritik hastalığı olan çocuklar vb. İnfluenzaya benzer bazı çocuklarda genetik duyarlılık olabilir (Clohisey 2019). İlginç bir şekilde, 10.000 çocuğu risk altında olan ve 200'ü test edilmiş 25 ülkeden yapılan bir ankette, sadece 9'u CoV-2 pozitif bulunmuştur. Asemptomatik veya hafif hastalığı vardı (Hrusak 2020).

Patofizyoloji ve immünopatoloji Çocuklarda COVID-19'un neden daha az şiddetli bir hastalık seyri ile ilişkili olduğu belirsizdir. CoV-2 anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE2) ve transmembran serin proteaz TMPRSS2 (CoV-2 hücresi girişi için gereklidir) için reseptörün ve çocukluk çağında CoV-2'nin doku tropizminin doku ekspresyon paterni bilinmemektedir. ACE2, hava yollarının hücreleri, akciğerler,

Çocuk Sağlığı | 195

Türkçe baskı 03

mukozal hücreler (kapaklar, göz kapakları, burun boşlukları), bağırsaklar ve bağışıklık hücreleri (monositler, lenfositler, nötrofiller) (Moldin 2020, Brodin 2020'de gözden geçirilmiştir) üzerinde eksprese edilir. Nörotropizm olup olmadığı açıklığa kavuşturulmalıdır (örn. Yenidoğanların gelişen beynini etkileyen). CoV-2'nin ana hedefi solunum yoludur. Solunum yolu enfeksiyonları çocuklarda son derece yaygın olduğundan, küçük çocukların solunum yollarında koronavirüs ile birlikte mevcut olan ve büyümesini ve çocukların solunum yollarındaki CoV-2 kopyalarının sayısını sınırlandırabilecek başka virüslerin olması beklenir. Çocuklarda farklı virüslerin solunum sisteminde sistematik viral yük ölçümleri devam etmektedir. COVID-19 pnömonisinin daha sonraki immünopatolojik aşamalarının anahtarı, genellikle semptom başladıktan 10-12 gün sonra sitokin fırtınası ve akut solunum sıkıntısı sendromu ARDS ile makrofaj aktivasyon sendromu (MAS) benzeri hiperinflamatuar fazdır. Genel olarak, çocuklar solunum yolu enfeksiyonları sırasında ARDS geliştirmeye yetişkinlerden daha az eğilimlidir. 2009 yılında H1N1 grip salgını içinde, 1 yaşın altında olmak ciddi bir enfeksiyon ve ARDS formu geliştirmek için önemli bir risk faktörüdür (Bautista 2010). ARDS neden çocuklarda COVID'li yetişkinlere göre daha az yaygındır? Çocuklukta bağışıklık ile ilgili olarak, çocuklarda daha hafif hastalık seyri için bir açıklama, yetişkinler ve çocuklar arasındaki CoV-2'ye karşı bağışıklık yanıtlarındaki yaşa bağlı farklılıklar olabilir. Doğuştan gelen bağışıklık tepkisinde hasarlı akciğer hücreleri makrofajlar ve granülositler tarafından iltihaplanmaya neden olur. İnfluenza hayvan modellerine dayanarak, BCG aşılamasının (bazı ülkelerde yaşamın ilk haftasında yapıldığı) çocuklarda COVID-19 (eğitilmiş bağışıklık denilen) gibi enfeksiyonlara spesifik olmayan doğal bağışıklığı artırabileceği önerilmiştir (Moorlag 2019). Uyarlamalı yanıtta sitotoksik T hücreleri, viral enfeksiyonlara verilen yanıtların düzenlenmesinde ve viral replikasyonun

196 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

kontrolünde önemli bir rol oynar. Çocuklar, çocuklarda viral enfeksiyonda CD8 T hücrelerinin sitotoksik efektör fonksiyonunun yetişkinlere göre daha az zararlı olabileceği gerçeğinden faydalanabilir. COVID-19 enfeksiyonu olan erişkinlerde T hücrelerinin tükenmesiyle bağışıklık düzensizliği bildirilmiştir. Çocuklar, çocuklarda viral enfeksiyonda CD8 T hücrelerinin sitotoksik efektör fonksiyonunun yetişkinlere göre daha az zararlı olabileceği gerçeğinden faydalanabilir. Humoral bağışıklık ile ilgili olarak CoV-2 anne antikorları çocuğa plasenta veya anne sütü yoluyla aktarılır, ancak eğer anne CoV-2'ye safsa veya geç gebelikte enfekte olmuşsa anti CoV-2 antikorları içermeyebilir. COVID-19 pnömonisi olan annelerde ve yenidoğanlarının boğaz bezleri CoV-2 için negatifti, ancak virüse özgü IgG antikorları tespit edildi (Zeng H 2020). Bu nedenle, yenidoğanlar, önceden maruz kalmış annelerden virüse özgü antikorların plasental bulaşmasından yararlanabilir. SARS-CoV-2'de çocuğun kendisi, immünodominat epitoplarından birine, örn. koronavirüslere adını veren taç benzeri başak proteinleri. Çocuklarda seroprevalans ve bağışıklık yanıtının kalitesi ile ilgili veriler bulunmamaktadır.

Bulaşma Hamile bir kadında COVID-19'un kasılması, annenin çok hastalanması durumunda fetal sonuç üzerinde, yani fetal sıkıntı, potansiyel preterm doğum veya solunum sıkıntısı üzerinde etkili olabilir. Halen SARS-CoV-2'nin anneden çocuğa dikey olarak bulaşabileceğine dair bir kanıt yoktur. Amniyotik sıvı, kordon kanı, yenidoğan boğaz çubukları küçük bir kohortta negatif olarak test edilmiştir (Chen 2020). Schwartz, Çin'den 5 yayını gözden geçirdi ve 30'u COVID-19 için test edilen ve hepsi negatif olan 39 çocuğu olan 38 hamile kadını tespit edebildi (Schwartz 2020). Emzirme yoluyla bulaşma henüz rapor edilmemiştir ve anne sütünde CoV-2 saptanmasıyla ilgili vaka

Çocuk Sağlığı | 197

Türkçe baskı 03

bildirimi yoktur.Çocuklarda SARS-CoV-2, aile içi temaslar ve esas olarak solunum damlacıkları yoluyla bulaşır. Yüksek konsantrasyonlarda aerosollere uzun süre maruz kalmak bulaşmayı kolaylaştırabilir. (O 2020). Başarılı virüs yayılmasını desteklemek, virüs dökülmesinin herhangi bir semptomdan 24-48 saat önce başlamasıdır. SARS-CoV-2 sindirim sistemi yoluyla da bulaşabilir. ACE2 ayrıca üst özofagus ve epitel hücrelerinin yanı sıra ileum ve kolondaki bağırsak epitel hücrelerinde bulunur (She 2020). SARS-CoV-2 RNA, hastaların dışkısında tespit edilebilir (Holshue 2020). Cai, viral RNA'nın çocukların dışkısından yüksek oranda tespit edildiğini (ve 2-4 haftaya kadar atılabileceğini) ortaya koydu (Cai ve ark. 2020). Bununla birlikte, fekalin oral yolla bulaştığına dair doğrudan kanıtlar henüz belgelenmemiştir.

Teşhis ve sınıflandırma Virüs testi sadece klinik olarak şüpheli çocuklarda gereklidir. Sonuç başlangıçta negatifse, üst solunum yolu örneklerinin nazofaringeal veya boğaz swab testi veya alt solunum yolu örneklerinin testi tekrarlanmalıdır. Alt solunum yollarının (indüklenmiş balgam veya bronkoalveolar lavaj) örneklenmesi daha hassastır (Han 2020). Kritik hastalarda ve küçük çocuklarda bu her zaman mümkün değildir. Tanı genellikle solunum sekresyonları üzerinde gerçek zamanlı polimeraz kovalama reaksiyonu RT-PCR ile yapılır ve 4 saat içinde kullanılabilir. SARS-CoV, MERS-CoV ve SARS-CoV-2 için alt solunum yollarından alınan örneklerde üst solunum yollarına kıyasla daha yüksek viral yükler tespit edilmiştir. Dışkı örnekleri rutin tanı için kullanılamaz. Nadir durumlarda kandaki pozitif PCR'ler rapor edilmiştir. Semptomatik olan çocuklarda CoV-2 antikorları için serolojik testler şu anda yararlı değildir, ancak gelecekte çocuklarda bağışıklığın değerlendirilmesinde yardımcı olabilir. Diğer viral enfeksiyonlarda olduğu gibi, bir CoV-2'ye özgü IgG antikor tepkisi enfeksiyondan sonraki 2-3 hafta içinde yerleşir ve koruyucu

198 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

bağışıklığı gösterebilir veya göstermeyebilir (henüz belirlenmemiştir). Koruyucu bağışıklığı göstermesi durumunda, bu CoV-2 epidemiyolojisi ve sürü bağışıklığının değerlendirilmesi için son derece önemlidir. Tablo 1. Çocuklarda COVID sınıflandırması (Shen 2020)

1 Herhangi bir klinik semptom olmadan asemptomatik 2 Hafif ateş, yorgunluk, kas ağrısı ve akut solunum yolu enfeksiyonlarının

belirtileri, 3 Orta derecede pnömoni, ateş ve öksürük, üretken öksürük, hırıltılı

solunum, ancak hipoksemi yok 4 Şiddetli ateş, öksürük, takipne, oksijen doygunluğu% 92'den az, uyku

hali 5 Akut solunum sıkıntısı sendromu ARDS veya solunum yetmezliğinde

kritik hızlı ilerleme

Laboratuvar ve radyoloji bulguları Hafif hastalığı olan ayaktan çocuklarda laboratuvar ve / veya radyoloji çalışmaları endike değildir. Hastaneye kabul edildikten sonra beyaz kan hücresi sayımı genellikle normaldir. Çocukların azınlığında azalmış lenfosit sayıları belgelenmiştir. Buna karşılık, yetişkinlerde (hiperinflamasyon ve sitokin salım sendromu) nötrofiller ve lenfopenide artış görülür. Bazı hastalarda yüksek karaciğer enzimleri, kreatin kinaz CK-MB ve D-dimerler varken inflamasyon parametreleri C-reaktif protein ve prokalsitonin biraz yükselebilir veya normal olabilir. Ağır vakalarda LDH yükselmiş gibi görünmektedir ve ciddi hastalığı izlemek için kullanılabilir. Akciğer grafisi sadece orta veya daha şiddetli hastalığı olan çocuklarda yapılmalıdır, çünkü BT taramaları çocuk için çok yüksek radyasyon maruziyeti anlamına gelir ve sadece karmaşık veya yüksek riskli vakalarda yapılmalıdır. Çin'deki pandeminin başlangıcında, çocukların hepsi asemptomatik ve oligosemptomatik olduklarında bile BT taramaları aldılar; şaşırtıcı bir şekilde, çok

Çocuk Sağlığı | 199

Türkçe baskı 03

ciddi değişiklikler gösterdiler. Göğüs radyografisinde bilateral düzensiz hava sahası konsolidasyonları ve zemin camı opasiteleri denir. BT taramaları göğüs röntgeni incelemelerinden daha etkileyiciydi. BT'li 20 çocukta 16'sında (% 80) bazı anormallikler vardı (Xia 2020).

Belirti ve bulgular Çocuklar ve ergenler Hastalığın klinik görünümü influenzaya biraz benziyor. Wuhan ateşinden 171 çocuğun en büyük klinik çalışmasında% 41 (171'in 71'i),% 50'den fazla (öksürük 83),% 28'inde taşipne (171'in 49'u) bildirilmiştir. Hastaların 27'sinde hiç semptom yoktu (% 15.8). İlk sunumda çok az sayıda çocuk oksijen desteğine ihtiyaç duymuştur (171 kişiden 4'ü,% 2.3). İshal, yorgunluk, burun akıntısı ve kusma gibi diğer semptomlar çocukların sadece% 10'undan azında gözlenmiştir (Lu 2020). Zhejiang'dan gelen vaka serilerinde 36 hastanın 10'unda (% 28) hiçbir belirti yoktu. Hiçbir çocukta oksijen doygunluğu% 92'nin altında değildi (Qiu 2020).

Yenidoğan ve bebekler Zeng, Wuhan'da COVID-19 olan annelerden doğan 33 yenidoğan bildirdi. 33 bebekten üçü (% 9) erken başlangıçlı SARS-CoV-2 enfeksiyonu ile başvurdu. 3 yenidoğanın ikisinde radyolojik pnömoni bulguları vardı. Bir çocukta yayılan intravasküler pıhtılaşma tanımlanmıştır, ancak sonuçta raporun yayınlanmasından (26 Mart 2020) enfeksiyondan üç hafta sonra tüm çocukların stabil yaşamsal bulguları olmuştur (Zeng L 020). İkinci bir kohortta, 1 ila 9 aylık 9 bebek ciddi bir komplikasyon olmadan tanımlandı (Wei 2020). Yeni doğmuş bebeklerde ve uzun süreli bebeklerde COVID-19'un komplikasyonlarının olup olmadığı pandeminin bu aşamasında değerlendirilemez. Şu anda sağlıklı yenidoğanların COVID-19 şüphesi olan annelerden ayrılması önerilmez (Hata! Köprü referansı geçerli değildir.).

200 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Açıkçası, CoV-2'ye maruz kalmış bir preterm veya yenidoğanın hastane ve / veya birinci basamak çocuk doktoru tarafından yakından izlenmesi gerekir. COVID belirtileri varsa (örn. Yetersiz besleme, kararsız sıcaklık, taşi / dispne) hastaneye yatırılmalı ve test edilmeli ve laboratuvar muayeneleri ve göğüs röntgeni yapılmalıdır. İnkübasyon süresi nedeniyle CoV-2 testi 5. günden önce yararlı değildir. Bu anne-çocuk ortamında olabildiğince katı bir hijyen olmalı.

Yönetim Enfeksiyon kontrolü COVID-19'un erken tanımlanması ve temasların karantinası zorunludur. Yatan ve ayakta tedavi ortamında bulaşıcı hastalıkları olan çocukların sağlıklı bulaşıcı olmayan çocuklardan ayrılması tavsiye edilir. Hastane salgınları COVID-19'un kümelenmesinde rol oynamıştır. Bu nedenle COVID-19'lu çocukların sadece deneyimli bir çocuk doktoru tıbbi olarak gerekli olduğunu düşünüyorsa (örn. Takipne, dispne, oksijen seviyeleri% 92'nin altında) hastaneye yatırılması tavsiye edilir. Hastanede COVID-19 veya COVID-19 şüphesi olan çocuğun tek bir odada izole edilmesi veya COVID-19'a maruz kalan tıbbi personelin de mesafeyi koruduğu sadece COVID-19 servisine (örn. diğer servisler). Bir ebeveynin varlığı hem duygusal nedenlerle hem de çocuğun hemşireliğinde yardım için hasta çocuğun bakımında pazarlık konusu değildir. COVID-19 salgınının en yoğun olduğu aşamada, poliklinik ve hastane ortamındaki önlemler giriş kontrolü, sıkı el ve solunum hijyeni, çevrenin günlük temizliği ve dezenfeksiyonu ve tüm tıbbi ürünler için koruma (eldiven, maske, gözlük) içerir. bir COVID-19 veya şüpheli bir COVID-19 vakasına bakarken personel (Wang 2020). Yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde (NICU), negatif basınç odaları ve egzozun filtrelenmesi ideal olacaktır (Lu Q 2020). Kapalı devre ve filtre sistemli maskeler kullanılmalıdır. Aerosol üretme

Çocuk Sağlığı | 201

Türkçe baskı 03

prosedürleri, ör. entübasyon, bronkoskopi, nemlendirilmiş inhalasyonlar / nebulizasyondan mümkün olduğunca kaçınılmalıdır.

Destek tedavisi (solunum desteği, bronkodilatasyon tedavisi, ateş, süperenfeksiyon, psikososyal destek) Çocuğun dik bir pozisyonda oturması nefes almak için yardımcı olacaktır. Fizyoterapiye sahip olmak faydalı olabilir. Nazal kanül yoluyla oksijen insuflasyonu, akciğer ventilasyonunu ve perfüzyonunu artıracağı için çocuklar için önemli olacaktır.Yenidoğanlarda yüksek invaziv nazal kanül (HFNC) diğer invaziv olmayan solunum destek tekniklerine göre üstünlüğü nedeniyle yaygın olarak kullanılmaktadır. COVID-19'da farklı maddelerin solunmasının klinik kullanımı ve güvenliği belirsizdir. Diğer yaygın obstrüktif ve enfeksiyöz çocukluk çağı akciğer hastalıklarında, ör. bronşiolitte, Amerikan Pediatri Akademisi şimdi bronkodilatörlerin kullanımına karşı önerilmektedir (Dunn 2020). Astım bronşiyal bakım tedavisinin bir parçası olarak steroidlerin solunması ile ilgili olarak, COVID-19'lu çocuklarda bu tedaviyi bıraktığına dair bir kanıt yoktur. Çocuklarda antipiretik kullanımının derecesi konusunda büyük bir tartışma var. Yine de, klinik olarak yüksek dereceli ateşten etkilenen COVID-19 olan bir çocukta parasetamol veya ibuprofen yararlı olabilir. DSÖ ibuprofen kullanımına ilişkin ilk uyarılara rağmen herhangi bir kısıtlama yoktur, çocuklarda COVID-19'da parasetamol veya ibuprofen kullanımının zararlı olduğuna dair bir kanıt yoktur (Gün 2020). Kültür sonuçlarından veya tipik radyolojik bulgulardan net kanıt olmadıkça, CoV-2 ile indüklenen viral pnömoni ve bakteriyel süperenfeksiyon arasındaki ayrım zordur. Bakteriyel süperenfeksiyon uluslararası ve ulusal yönergelere göre tedavi edilecektir (Mathur 2018). Virüs salgını, tıbbi personele olduğu kadar ebeveynlere ve aileye de psikolojik stres getirir; bu nedenle mevcut olduğunda sosyal hizmet uzmanları ve psikologlar dahil edilmelidir.

202 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Solunum yetmezliğinin tedavisi Pediatrik akut solunum sıkıntısı sendromunun (pARDS) tedavisi başka bir yerde gözden geçirilmektedir (Allareddy 2019). PARDS yüksek doz pulmoner sürfaktan replasmanı, nitrik oksit inhalasyonu ve yüksek frekanslı salınımlı ventilasyonu olan yenidoğanlarda etkili olabilir. Kritik hasta yenidoğanlarda, gerekirse sürekli böbrek replasmanı ve ekstrakorporeal membran oksijenasyonu uygulanmalıdır.

COVID-19'a özgü ilaç tedavisi Şu andan itibaren kontrollü klinik çalışmalardan veri yoktur ve bu nedenle COVID-19'u tedavi etmek için herhangi bir ilacın kullanımını destekleyen yüksek kaliteli bir kanıt bulunmamaktadır. Aşağıda listelenen ilaçlar yeniden kullanılan ilaçlardır ve sınırlı veya neredeyse hiç pediatrik deneyim yoktur. COVID'li ciddi veya kritik hastalığı olan bir çocuk söz konusu olduğunda, çocuk doktoru bir ilacı denemek isteyip istemediğine karar vermek zorundadır. Bir ilaç tedavisine başlanmasına karar verilirse, çocuklar mümkünse klinik çalışmalara dahil edilmelidir (https://www.clinicaltrialsregister.eu). Bununla birlikte, çocuklarda işe alınmaya açık çok az sayıda çalışma vardır.

İlaçlarla ne zaman tedavi edilir Alman Pediatrik Enfeksiyonbilim Derneği (DGPI) önderliğinde, bir uzman paneli çocuklarda ne zaman antiviral veya immünomodülatör tedaviye başlanacağı konusunda fikir birliği önermiştir (Tablo 2, https://dgpi.de/stellungnahme-medikamentoese-behandlung-von- Kindern-mit-covid-19).

Çocuk Sağlığı | 203

Türkçe baskı 03

* Konjenital kalp hastalığı, immünosupresyon, doğuştan / edinilmiş immün yetmezlikler, kistik fibroz, kronik akciğer hastalığı, kronik nörolojik / böbrek / karaciğer hastalığı, diyabet / metabolik hastalık

Viral RNA sentezinin inhibitörleri Remdesivir (GS-5734) 150 mg'lik şişeler halinde mevcuttur. Çocuk dozajı

<40 kg: 5 mg / kg i.v. yükleme dozu, daha sonra 2.5 mg / kg i.v. 9 gün boyunca QD

≥40 kg: 200 mg yükleme dozu, daha sonra 9 gün boyunca 100 mg QD

Remdesivir, çeşitli RNA virüslerine karşı geniş spektrumlu antiviral aktiviteye sahip bir adenosin nükleotid analogudur. Bileşik, viral RNA polimerazlarını inhibe etmek için nükleosid trifosfat metabolitini aktive eden bir metabolik mekanizmaya girer.

Tablo 2. Çocuklarda antiviral veya immünomodülatör tedavi konusunda fikir birliği

Cocuklarda hastalik siddeti Mudahale

Hafif veya orta derece hastalik, pCAP ust solunum yolu enfeksiyonu oksijene gerek yok.

Semptomatik tedavi. Antiviral veya immünomodülatör tedaviye gerek yoktur.

Daha siddetli hastalik ve risk gruplari* pCA, oksijen ihtiyaci

Semptomatik tedavi. Antiviral tedaviyi düşünün.

Yogun bakim hastalari, yogun bakim unitesine kabul edildi

Semptomatik tedavi. Antiviral tedaviyi düşünün. İmmünomodülatör tedaviyi düşünün.

Sekonder HLH (hemofagositik lenfohistiositoz)

İmmünomodülatör veya immünsüpresif ilaçlarla tedavi edin.

204 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Remdesivir, hayvan modellerinde MERS ve SARS-CoV'ye karşı in vitro ve in vivo aktivite göstermiştir. Remdesivir, 2018 yılında Kongo'da Ebola'daki viral yük ve mortalitenin azalması açısından iyi tolere edilebilirlik ve potansiyel bir pozitif etki gösterdi (Mulangu 2019). Avrupa'da bu ilaç çocuklarda nadiren kullanılmaktadır, bu yüzden son derece dikkatli olunmalıdır. Merhametli kullanım programları ile elde edilebilir (https://rdvcu.gilead.com). Lopinavir / r (LPV / r, Kaletra®), ritonavirin bir farmakokinetik arttırıcı (güçlendirici) olarak işlev gördüğü lopinavir ve ritonavirin bir ortak formülasyonudur. Bazı ülkelerde 200/50 ve 100/25 mg tabletler veya 133.3 / 33.3 mg kapsüller halinde bulunur. Hoş olmayan bir tada sahip bir sıvı preparat vardır (5 ml = 400/100 mg). Sıvı buzdolabında tutulmalıdır. LPV / r,% 42 etanol, 153 mg / ml ve pretermler / yenidoğanlara toksik olan propilen glikol içerir.

Sıvı için dozlama: • days14 gün (doğum sonrası yaş) ve> 42 hafta (doğum sonrası

yaş) ila 6 ay (doğum sonrası yaş): o 16/4 mg/kg veya 300/75 mg / m2 BID

• months6 ay-18 yaş: 230/57.5 mg / m2 BID o <15 kg 12/3 mg / kg BID o ≥15-40 kg: 10 / 2,5 mg / kg BID (maks. 400 / 100mg BID)

Tablet için dozlama: • 15-25 kg veya 0.5-0.9 m2: 200/50 mg BID • 25-35 kg veya 0,9-1,4 m2): 300/75 mg BID • •> 35 kg veya ≥1,4 m2: 400/100mg BID.

Çocuk Sağlığı | 205

Türkçe baskı 03

Lopinavir/r yemeklerle birlikte alınmalıdır. İyi karakterize edilmiş bir güvenlik, tolere edilebilirlik ve toksisite profiline sahiptir. Olumsuz olaylar arasında önemli ilaç etkileşimleri, pankreatit, hepatotoksisite, QT ve PR aralığı uzaması bulunur. LPV/r, HIV ile enfekte çocuklarda oldukça aktif antiretroviral kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak başarıyla kullanılan bir HIV-1 proteaz inhibitörüdür (PENTA Group 2015). SARS salgınlarında tedavi olarak LPV / r önerildi. Erişkin COVID-19 hastalarında yapılan yeni bir çalışma, kontrollü bir klinik çalışmada primer son nokta üzerinde bir etki göstermemiştir (bkz. Tedavi bölümü, sayfa 212). HIV'de LPV / r ile büyük bir deneyim olmasına rağmen, COVID-19'da kullanımının etkili olup olmadığı tartışmalıdır.

Viral girişin inhibitörleri Hidroksiklorokin (HCQ, Quensyl®) 200 mg tabletler halinde mevcuttur. Dozlama, 1. gün yükleme dozudur: 6.5 mg / kg (maks. 400 mg) BID; daha sonra 5-10 gün boyunca 3 mg / kg (maks. 200 mg) BID. Klorokin (CQ, Resochin junior®, Resochin®) 81 veya 250 mg tablet olarak mevcuttur. Dozlama 1. gün yüklemedir: 8 mg / kg (maks. 500 mg) BID; daha sonra 10 gün boyunca 4 mg / kg (maks. 250 mg) BID. HCQ veya CQ'nun oral çözeltisi eczane tarafından üretilebilir. Olumsuz olaylar: mide bulantısı, kusma, ishal ve karın rahatsızlığı dahil gastrointestinal etkiler, miyopati, ritim bozuklukları (uzun QT aralığı gibi) dahil kardiyotoksik etkiler ve kardiyomiyopati gelişimi. Tedaviye başlamadan önce bir EKG yapmak yararlıdır. Her iki ilaç da melanine güçlü bir şekilde bağlanır ve yüksek kümülatif dozlarda ortaya çıkan retinopatiyi açıklayabilen melanin içeren dokularda birikebilir (Schrezenmeier 2020). Romatizmal hastalıklarda HCQ'nun etkinliği, ilacın dokularda birikmesi gerektiğinden haftalar ila aylar arasında önemli bir zaman gecikmesi ile karakterizedir. İki ilacın yarı ömrü nispeten

206 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

uzundur (40-60 gün) ve HCQ / CQ'nun plazma, kan ve serum konsantrasyonları ayrı ayrı değişebilir. "Derin" organlardaki ilaç konsantrasyonları hakkında çok az bilgi vardır, ör. akciğer. Kısa hastalık süresi olan bir COVID-19 hastasında HCQ / CQ'nun ne ölçüde immünomodülatör etkileri olduğu belirsizdir. Antiviral etkileri lizozomun pH'ını düşürmek ve böylece virüs parçacıklarının hücreye girişini inhibe etmekten gelir (Yao 2020, Zhou 2020). HCQ / CQ'lu çocuk doktorları (sıtmada çalışan çocuk doktorları hariç) deneyimi çok sınırlıdır. ABD'deki yetkililer, COVID-19'da HCQ / CQ'nun yaygın kullanımı konusunda uyarıyorlar (https://mailchi.mp/clintox/aact-acmt-aapcc-joint-statement).

İmmünomodülatör ilaç tedavisi COVID-19 hastalarında immünomodülasyon için akılcı, pro-enflamatuar sitokinlerin yüksek bir ifadesinden (Interlökin-1 (IL1) ve interlökin-6 (IL6)), kemokinlerden ("sitokin fırtınası") ve sonuçta düzenleyici T hücrelerinin tüketiminden gelir. sonucu kötü olan hastalarda bildirildiği gibi akciğer dokusunda hasar. IL-1 veya IL-6'nın bloke edilmesi (oto) enflamatuar hastalığı olan çocuklarda başarılı olabilir (Niehues 2019'da incelenmiştir). Bununla birlikte, her iki interlökin de fizyolojik bağışıklık tepkisi için anahtardır ve immünomodülatörlerin ciddi yan etkileri bildirilmiştir. COVID-19 olan yetişkinlerde, interlökin-1 / 6'nın bloke edilmesi yardımcı olabilir (bkz. Tedavi bölümü). Hiperinflamasyon nedeniyle çocuğun durumunun kötüleşmesi ve diğer tedavilere dirençli olması nadir durumlarda, tocilizumab veya anakinra bir seçenek olabilir. İntravenöz uygulama için steroidler (örn. Prednizon, prednizolon) oral çözelti, tabletler veya farklı şişeler olarak mevcuttur. Çocuklarda dozaj 0.5 ila 1 mg / kg i.v. veya oral BID. Steroidlerin kısa süreli kullanımında çok az yan etki vardır. Steroidlerin uygulanması, bazı pro-enflamatuar sitokinlerin transkripsiyonunu ve diğer çeşitli etkileri inhibe ederek enflamasyonu etkileyecektir. CoV kaynaklı ARDS'li çocuklarda ve

Çocuk Sağlığı | 207

Türkçe baskı 03

yetişkinlerde kortikosteroidlerin kullanımı tartışmalıdır (Lee 2004, Arabi 2018, Russell 2020). Kronik kortikosteroid kaynaklı antiviral bağışıklığın azalması (örn. CoV-2 virüslerini ortadan kaldırmak için) COVID-19 olan hastalarda dezavantajlı olabilir. Düşük doz hidrokortizon kullanımı ARDS'li erişkinlerde avantajlı olabilirken kullanımı pediyatrik ARDS'de tartışmalıdır. Tocilizumab (Roactemra®) 80/200/400 mg'lik şişelerde (20 mg / ml) bulunur. Dozlama

• <30 kg: 12 mg / kg i.v. QD, bazen 8 saat sonra tekrarlanır • ≥30 kg: 8 mg / kg i.v. QD i.v. (maks. 800 mg)

Olumsuz olaylar (büyük ölçüde kronik enflamatuar hastalıklarda uzun süreli kullanımdan ve diğer immünomodülatör ilaçlarla birlikte kullanımdan kaynaklanır): şiddetli bakteriyel veya fırsatçı enfeksiyonlar, bağışıklık düzensizliği (anafilaktik reaksiyon, ölümcül makrofaj aktivasyonu), sedef hastalığı, vaskülit, pnömotoraks, ölümcül makrofaj hipertansiyonu, kalp yetmezliği, gastrointestinal kanama, divertikülit, gastrointestinal perforasyon (Niehues 2019'da gözden geçirilmiştir).

Anakinra (Kineret®) 100 mg şırınga olarak mevcuttur (4-8 ° C'de saklanır). Dozlama 2-4 mg / kg s.c. Hiperinflamasyon devam ettiği sürece günlük QD. Daha sonra günde% 10-30 oranında doz azaltılması. Olumsuz olaylar (büyük ölçüde kronik inflamatuar hastalıklarda uzun süreli kullanımdan ve diğer immünomodülatör ilaçlarla birlikte kullanımdan kaynaklanır): şiddetli bakteriyel veya fırsatçı Enfeksiyonlar, ölümcül miyokardit, bağışıklık düzensizliği, pnömonit, kolit, hepatit, endokrinopatiler, nefrit, dermatit, ensefalit, sedef hastalığı , vitiligo, nötropeni (Niehues 2019'da incelenmiştir).

208 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

İmmünoterapi CoV başak proteinlerine veya reseptör ACE2'ye karşı monoklonal antikorların veya iyileşme plazmasında bulunan CoV-2'ye karşı spesifik nötralize edici antikorların korunması, koruma sağlayabilir, ancak henüz genel olarak mevcut değildir. Interferon α, orijinal kohortlarda COVID-19 olan çocuklar tarafından solunmuştur, ancak etkisi hakkında veri yoktur (Qiu 2020). Tip-1 interferonlar (örneğin, interferon-a) antiviral bağışıklığın merkezindedir. Koronavirüsler (veya diğer virüsler) konağı istila ettiğinde, viral nükleik asit, tip I interferonların (IFN'ler) sentezini destekleyen IRF3 ve IRF7 gibi interferon düzenleyici faktörleri aktive eder. COI: Tim Niehues, uptodate.com'dan (Wellesley, Massachusetts, ABD) yazarlık ücretleri aldı ve Avrupa İlaç Ajansı (EMA) için danışmanlık çalışmaları sırasında PENTA Pediatrik Avrupa AIDS Tedavisi Ağı (Padua) danışma çalışmaları sırasında seyahat masraflarının geri ödenmesi , İtalya), Juvenil İnflamatuar Kohort (JIR) (Lozan, İsviçre) ve 2017 yılına kadar FIND-ID Girişimi (Plazma Protein Terapötikleri Derneği [PPTA] [Brüksel, Belçika] tarafından desteklenmektedir).

References Allareddy V, Cheifetz IM. Clinical trials and future directions in pediatric acute

respiratory distress syndrome. Ann Transl Med. 2019 Oct;7(19):514. PubMed: https://pubmed.gov/31728367. Full-text: https://doi.org/10.21037/atm.2019.09.14

Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, et al. Corticosteroid Therapy for Critically Ill Patients with Middle East Respiratory Syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Mar 15;197(6):757-767. PubMed: https://pubmed.gov/29161116. Full-text: https://doi.org/10.1164/rccm.201706-1172OC

Bautista E, Chotpitayasunondh T, Gao Z, et al. Clinical aspects of pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus infection. N Engl J Med. 2010 May 6;362(18):1708-19. PubMed: https://pubmed.gov/20445182. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMra1000449

Brodin P. Why is COVID-19 so mild in children? Acta Paediatr. 2020 Mar 25. PubMed: https://pubmed.gov/32212348. Full-text: https://doi.org/10.1111/apa.15271

Cai J, Xu J, Lin D, et al. A Case Series of children with 2019 novel coronavirus infection: clinical and epidemiological features. Clin Infect Dis. 2020 Feb

Çocuk Sağlığı | 209

Türkçe baskı 03

28. pii: 5766430. PubMed: https://pubmed.gov/32112072. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa198

CDC COVID-19 Response Team. Coronavirus Disease 2019 in Children - United States, February 12-April 2, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 Apr 10;69(14):422-426. PubMed: https://pubmed.gov/32271728. Full-text: https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6914e4

CDC (2). Considerations for Inpatient Obstetric Healthcare Settings. April 2020. Full-text: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/inpatient-obstetric-healthcare-guidance.html. Accessed 20 April 2020.

Chen H, Guo J, Wang C, et al. Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records. Lancet. 2020 Mar 7;395(10226):809-815. PubMed: https://pubmed.gov/32151335. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30360-3

Clohisey S, Baillie JK. Host susceptibility to severe influenza A virus infection. Crit Care. 2019 Sep 5;23(1):303. PubMed: https://pubmed.gov/31488196. Full-text: https://doi.org/10.1186/s13054-019-2566-7

Day M. Covid-19: European drugs agency to review safety of ibuprofen. BMJ. 2020 Mar 23;368:m1168. PubMed: https://pubmed.gov/32205306. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1168

Dong Y, Mo X, Hu Y, et al. Epidemiology of COVID-19 Among Children in China. Pediatrics. 2020 Mar 16. pii: peds.2020-0702. PubMed: https://pubmed.gov/32179660. Full-text: https://doi.org/10.1542/peds.2020-0702

Dunn M, Muthu N, Burlingame CC, et al. Reducing Albuterol Use in Children With Bronchiolitis. Pediatrics. 2020 Jan;145(1). pii: peds.2019-0306. PubMed: https://pubmed.gov/31810996. Full-text: https://doi.org/10.1542/peds.2019-0306

Han H, Luo Q, Mo F, Long L, Zheng W. SARS-CoV-2 RNA more readily detected in induced sputum than in throat swabs of convalescent COVID-19 patients. Lancet Infect Dis. 2020 Mar 12. pii: S1473-3099(20)30174-2. PubMed: https://pubmed.gov/32171389. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30174-2

Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N Engl J Med. 2020 Mar 5;382(10):929-936. PubMed: https://pubmed.gov/32004427. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001191

Hrusak O, Kalina T, Wolf J. Flash survey on severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 infections in paediatric patients on anticancer treatment. European Journal of Cancer 2020 April 7. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ejca.2020.03.021

Lazzerini M, Barbi E, Apicella A, Marchetti F, Cardinale F, Trobia G. Delayed access or provision of care in Italy resulting from fear of COVID-19. Lancet Child Adolesc Health. 2020 Apr 9. pii: S2352-4642(20)30108-5.

210 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

PubMed: https://pubmed.gov/32278365. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2352-4642(20)30108-5

Lee N, Allen Chan KC, Hui DS, et al. Effects of early corticosteroid treatment on plasma SARS-associated Coronavirus RNA concentrations in adult patients. J Clin Virol. 2004 Dec;31(4):304-9. PubMed: https://pubmed.gov/15494274. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jcv.2004.07.006

Livingston E, Bucher K. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Italy. JAMA. 2020 Mar 17. pii: 2763401. PubMed: https://pubmed.gov/32181795. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4344

Lu Q, Shi Y. Coronavirus disease (COVID-19) and neonate: What neonatologist need to know. J Med Virol. 2020 Mar 1. PubMed: https://pubmed.gov/32115733. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25740

Lu X, Zhang L, Du H, et al. SARS-CoV-2 Infection in Children. N Engl J Med. 2020 Mar 18. PubMed: https://pubmed.gov/32187458. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2005073

Mathur S, Fuchs A, Bielicki J, Van Den Anker J, Sharland M. Antibiotic use for community-acquired pneumonia in neonates and children: WHO evidence review. Paediatr Int Child Health. 2018 Nov;38(sup1):S66-S75. PubMed: https://pubmed.gov/29790844. Full-text: https://doi.org/10.1080/20469047.2017.1409455

Molloy EJ, Bearer CF. COVID-19 in children and altered inflammatory responses. Pediatr Res. 2020 Apr 3. pii: 10.1038/s41390-020-0881-y. PubMed: https://pubmed.gov/32244248. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41390-020-0881-y

Moorlag SJCFM, Arts RJW, van Crevel R, Netea MG. Non-specific effects of BCG vaccine on viral infections. Clin Microbiol Infect. 2019 Dec;25(12):1473-1478. PubMed: https://pubmed.gov/31055165. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cmi.2019.04.020

Mulangu S, Dodd LE, Davey RT Jr, et al. A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics. N Engl J Med. 2019 Dec 12;381(24):2293-2303. PubMed: https://pubmed.gov/31774950. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1910993

Niehues T, Ozgur TT. The Efficacy and Evidence-Based Use of Biologics in Children and Adolescents. Dtsch Arztebl Int. 2019 Oct 18;116(42):703-710. PubMed: https://pubmed.gov/31711560. Full-text: https://doi.org/arztebl.2019.0703

Ogimi C, Englund JA, Bradford MC, Qin X, Boeckh M, Waghmare A. Characteristics and Outcomes of Coronavirus Infection in Children: The Role of Viral Factors and an Immunocompromised State. J Pediatric Infect Dis Soc. 2019 Mar 28;8(1):21-28. PubMed: https://pubmed.gov/29447395. Full-text: https://doi.org/10.1093/jpids/pix093

Paediatric European Network for Treatment of AIDS (PENTA). Once vs. twice-daily lopinavir/ritonavir in HIV-1-infected children. AIDS. 2015 Nov

Çocuk Sağlığı | 211

Türkçe baskı 03

28;29(18):2447-57. PubMed: https://pubmed.gov/26558544. Full-text: https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000000862

Qiu H, Wu J, Hong L, Luo Y, Song Q, Chen D. Clinical and epidemiological features of 36 children with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Zhejiang, China: an observational cohort study. Lancet Infect Dis. 2020 Mar 25. pii: S1473-3099(20)30198-5. PubMed: https://pubmed.gov/32220650. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30198-5

Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):473-475. PubMed: https://pubmed.gov/32043983. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30317-2

Schrezenmeier E, Dorner T. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology. Nat Rev Rheumatol. 2020 Mar;16(3):155-166. PubMed: https://pubmed.gov/32034323. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41584-020-0372-x

Schwartz DA. An Analysis of 38 Pregnant Women with COVID-19, Their Newborn Infants, and Maternal-Fetal Transmission of SARS-CoV-2: Maternal Coronavirus Infections and Pregnancy Outcomes. Arch Pathol Lab Med. 2020 Mar 17. PubMed: https://pubmed.gov/32180426. Full-text: https://doi.org/10.5858/arpa.2020-0901-SA

She J, Liu L, Liu W. COVID-19 epidemic: Disease characteristics in children. J Med Virol. 2020 Mar 31. PubMed: https://pubmed.gov/32232980. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25807

Shen K, Yang Y, Wang T, et al. Diagnosis, treatment, and prevention of 2019 novel coronavirus infection in children: experts´ consensus statement. World J Pediatr. 2020 Feb 7. pii: 10.1007/s12519-020-00343-7. PubMed: https://pubmed.gov/32034659. Full-text: https://doi.org/10.1007/s12519-020-00343-7

Tagarro A, Epalza C, Santos M, et al. Screening and Severity of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Children in Madrid, Spain. JAMA Pediatr. 2020 Apr 8. pii: 2764394. PubMed: https://pubmed.gov/32267485. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2020.1346

Wang J, Qi H, Bao L, Li F, Shi Y. A contingency plan for the management of the 2019 novel coronavirus outbreak in neonatal intensive care units. Lancet Child Adolesc Health. 2020 Apr;4(4):258-259. PubMed: https://pubmed.gov/32043976. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2352-4642(20)30040-7

Wei M, Yuan J, Liu Y, Fu T, Yu X, Zhang ZJ. Novel Coronavirus Infection in Hospitalized Infants Under 1 Year of Age in China. JAMA. 2020 Feb 14. pii: 2761659. PubMed: https://pubmed.gov/32058570. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2131

Weiss SR. Forty years with coronaviruses. J Exp Med. 2020 May 4;217(5). pii: 151597. PubMed: https://pubmed.gov/32232339. Full-text: https://doi.org/10.1084/jem.20200537

212 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Xia W, Shao J, Guo Y, Peng X, Li Z, Hu D. Clinical and CT features in pediatric patients with COVID-19 infection: Different points from adults. Pediatr Pulmonol. 2020 May;55(5):1169-1174. PubMed: https://pubmed.gov/32134205. Full-text: https://doi.org/10.1002/ppul.24718

Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020 Mar 9. pii: 5801998. PubMed: https://pubmed.gov/32150618. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa237

Zeng H, Xu C, Fan J, et al. Antibodies in Infants Born to Mothers With COVID-19 Pneumonia. JAMA. 2020 Mar 26. pii: 2763854. PubMed: https://pubmed.gov/32215589. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4861

Zeng L, Xia S, Yuan W, et al. Neonatal Early-Onset Infection With SARS-CoV-2 in 33 Neonates Born to Mothers With COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Pediatr. 2020 Mar 26. pii: 2763787. PubMed: https://pubmed.gov/32215598. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2020.0878

Zhou D, Dai SM, Tong Q. COVID-19: a recommendation to examine the effect of hydroxychloroquine in preventing infection and progression. J Antimicrob Chemother. 2020 Mar 20. pii: 5810487. PubMed: https://pubmed.gov/32196083. Full-text: https://doi.org/10.1093/jac/dkaa114

Zimmermann P, Curtis N. Coronavirus Infections in children including COVID-19. Ped Inf Dis. Full-text: https://journals.lww.com/pidj/Fulltext/2020/05000/Coronavirus_Infections_in_Children_Including.1.aspx

Çocuk Sağlığı | 213

Türkçe baskı 03

214 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Notes

Çocuk Sağlığı | 215

Türkçe baskı 03

Notes

216 | CovidReference.com/tr

Kamps – Hoffmann

Notes