JFRN 2017

Traiter ou ne pas traiter le canal

artériel

Le contre

G Cambonie

Pédiatrie Néonatale et Réanimations

Hôpital Arnaud de Villeneuve

CHU de Montpellier

JFRN 2017

Conflits d’intérêt

L’auteur déclare ne pas avoir d’intérêt direct

ou indirect (financier ou en nature) avec un

organisme privé, industriel ou

commercial en relation avec le sujet

présenté.

Un vieux débat!

« Un frémissement associé à une dyspnée plus sévère

chez le NN prématuré »

Burnard ED. BMJ 1959

Études suggérant un lien épidémiologique entre PCA et morbi-mortalité

du prématuré

Northway WH. NEJM 1967; Kitterman JA. NEJM 1972

Faisabilité de la chirurgie puis premières séries suggérant le bénéfice de

la ligature chirurgicale

Edmunds LH. Circulation 1973

Manipulation médicale du CA par AINS puis première séries traitées

Elliott RB. Lancet 1975; Heymann MA. NEJM 1976

Traitement systématique de la PCA symptomatique par AINS / chirurgie

Gersony WM. J Pediatr 1983

JFRN 2017

Un vieux débat!

JFRN 2017

Fermeture spontanée du CA chez les nouveau-nés prématurés

Powell ML. Med J Aust 1963

Faisabilité du traitement médical symptomatique de la PCA associée

à une détresse respiratoire/ insuffisance cardiaque

Auld PA. J Pediatr 1966

Séries observationnelles plaidant pour une prise en charge « moins

invasive » de la PCA

Knight DB. Semin Neonatol 2001

Risques respiratoire, sensoriel et neurodéveloppemental de la

ligature chirurgicale

Kabra NS. J Pediatr 2007

Méta-analyses et éditoriaux soulignant l’absence d’effet de la

fermeture de la PCA sur la morbi-mortalité du prématuré

Benitz WE. J Perinatol 2010

Les termes du débat

JFRN 2017

Canal artériel: cause de tous les maux du prématuré

ou spectateur innocent de la physio-pathologie

périnatale?

Stratégies thérapeutiques « actives » Evans N. J Paediatr Child Health 2012 Brissaud O. Pediatr Cardiol 2011

Traitement prophylactique

Intervention < H 24

Critères AG et/ou PN

Traitement de tous les enfants à

risque ou traitement ciblé sur le

diamètre du CA

Traitement pré-symptomatique

Intervention > H 24

Critères AG et/ou PN

Traitement ciblé sur des critères

échocardiographique +/- précoces

Traitement symptomatique

Intervention > H 24

Critères AG et/ou PN

Traitement ciblé sur des critères

cliniques +/- échocardiographiques

JFRN 2017

Documentation précise

2 méta-analyses Cochrane

8% NICUs en France

Documentation pauvre

1 méta-analyse ancienne

(Indomethacine)

2 RCT

(Indomethacin/Ibuprofen)

74% NICUs en France

Documentation riche mais

imprécise

Attitude en progression

(USA, Europe)

Modalités thérapeutiques

« pratiques » Traitement par AINS

Indomethacin IV et per os

Ibuprofen IV et per os

4 essais en cours

Traitement par paracétamol

IV ou per os

6 essais en cours (vs placebo,

vs ibuprofen, association avec

ibuprofen)

Traitement par chirurgie

Traitement par cathétérisme

interventionnel

Indomethacin: le plus étudié

2 métanalyses Cochrane vs placebo

2 MA Cochrane modalités administration

1 MA TTT anténatal (AJOG)

Ibuprofen: assez bien étudié

1 MA Cochrane vs placebo

1 MA vs Indo vs placebo (Arch Dis Child)

2 MA PO vs IV (Cochrane, Neonatology)

Chirurgie et Paracetamol: plus modeste

Chirurgie : 1 MA Cochrane vs placebo,

2 MA vs TTT med (Cochrane, Pediatrics)

Paracetamol : 2 MA (Cochrane, JMFNM)

vs ibuprofen

KT interventionnel: préliminaire

Données observationnelles

JFRN 2017

Prophylaxie: Indomethacin Fowlie PW et al. Cochrane Database Syst Rev 2010

Kluckow M et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2014

19 essais (1985-2001)

2872 NN, TTT < 24h

Diminue

PCA symptomatique (NST 4)

Ligature chirurgicale (NST 20)

HIV 3-4 (NST 20)

Pas d’effet sur

Mortalité(s) et/ou

Anomalies sévères ND à 18-

36 mois

Développement neurocognitif

8 ans

Effet secondaire

Oligo-anurie transitoire

Prophylaxie ciblée

1 essai (2007-2010)

92 NN < 29 SA, TTT < 12h

Arrêt précoce après

inclusion de 27% NSN

Pas d’effet sur le CJP

DC ou anomalie ETF

(18% vs 19%)

Réduction

Traitement de secours

par AINS

(20% vs 40%)

Hémorragie

pulmonaires

(9% vs 23%, p= 0.07)

Prophylaxie: Ibuprofen Ohlsson A, Shah SS. Cochrane Database Syst Rev 2011

Gournay V. Arch Pediatr 2017

7 essais (2000-2008)

931 NN, TTt < 24h, IV ou PO

Diminue

PCA échographique (NST 4)

TT secours par AINS* (NST 4)

Ligature chirurgicale (NST 33)

Pas d’effet sur mortalité(s) et HIV

Pas de données sur devenir à moyen-

long terme

Effets secondaires

Oligurie, augmentation créatinine J3*

Sepsis

Hémorragies GI* (PO)

[HTAP si < H6, Gournay V. Lancet 2002]

Prophylaxie ciblée

1 essai (2012-2017)

385 NN < 28 SA, TTT < 12h

Objectif: augmentation

de 18% de la survie

sans IMC à 2 ans

Analyse en cours

*Hétérogénéité significative entre les études

JFRN 2017

Prophylaxie: Chirurgie Mosalli R, AlFaleh K. Cochrane Database Syst Rev 2008

1 étude non retenue:

Ligature J7 vs TTT

conservateur

25 NN < 1500g

Nécessité VI

Ligature réduit

Durée VI

Recours TTT

digitalo-diurétique

Durée parentérale et

d’hospitalisation

Cotton RB. J Pediatr 1978

Méta-analyse ligature prophylactique

vs TTT conservateur

< 28 SA ou < 1000g, APN < 72h

VI ou O2, PCA asymptomatique

1 étude, 84 NN

Ligature effectuée dans 24 heures

Réduction risque ECUN stade 2 et 3

RR 0.25 [0.08-0.83], NST 5

Mortalité, HIV 3-4, DBP, ROP

comparables

Cassady G. NEJM 1989

JFRN 2017

Présymptomatique Cooke L et al. Cochrane Database Syst Rev 2003

Van Overmeire B et al. J Pediatr 2001

Méta-analyse: 3 essais (1982-1987)

Indomethacin vs placebo (N= 97)

TTT > 24h, asymptomatique: « pas de

défaillance cardiaque »

Inclusion

Souffle

Echographie de contraste

Réduction

PCA symptomatique (NST 3)

Durée oxygénothérapie

Effets secondaires

Non rapportés

Présymptomatique précoce

(J3) vs tardif (J7)

Indomethacin deux groupes

127 NN < 32 SA

PCAHS et nécessité VI

Traitement précoce

Plus de doses administrées

pour un taux de ligature

identique

Plus d’effets adverses

rénaux

Aucun bénéfice respiratoire

JFRN 2017

Présymptomatique Cooke L et al. Cochrane Database Syst Rev 2003

Sosenko IR et al. J Pediatr 2012

Méta-analyse: 3 essais (1982-1987)

Indomethacin vs placebo

92 NN, TTT > 24h, asymptomatique:

« pas de défaillance cardiaque »

Inclusion

Souffle

Echographie de contraste

Réduction

PCA symptomatique (NST 3)

Durée oxygénothérapie

Effets secondaires

Non rapportés

Présymptomatique vs

expectative deux premières

semaines (J2-J14)

Ibuprofen vs placebo

105 NN < 32 SA, arrêt précoce (2/3)

HypoTA, acidose, frémissement et

PCA confirmée échographie

TTT secours si PCA + HBP/SDR/Choc

Présymptomatique

Ne réduit pas TT de secours

Evolution respiratoire

comparable ad J28 et 36 SAC

Plus de ROP (stade > 3)

JFRN 2017

Méta-analyse: 33 essais 2190 NN (1995-2014)

Ibuprofen (PO ou IV) > placebo

Eviter PCA ou réduire TTT de secours (N= 334; NST 2 à 6)

Ibuprofen (PO ou IV) = Indomethacin (PO ou IV)

Eviter PCA, 2ème cure ou ligature (N= 1102)

Moindre risque ECUN (N= 948, NST 20)

Moindre durée du support respiratoire (N= 471, -2.35 jours)

Ibuprofen PO

Comparable à Indomethacin (PO ou IV) pour éviter PCA (N= 272)

> ibuprofen IV pour éviter PCA (N= 304, NST 5)

Meilleure tolérance rénale (créatinine et cystatine C) que ibuprofen

et indomethacin IV

Symptomatique: ibuprofen vs

indomethacin vs placebo Ohlsson A et al. Cochrane Database Syst Rev 2015

JFRN 2017

Symptomatique: indomethacin

vs ibuprofen vs placebo Jones LJ et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2011

Méta-analyse en réseau: 19 essais (1981-2005)

Traitement IV uniquement, > 24 heures

Comparaison directes des RR: Indo vs Ibu (11 essais) et Indo vs placebo

(9 essais) Comparaison virtuelle des RR: Ibu vs placebo (1 essai) Combinaison des

RR pour calculer NST

Indomethacin et Ibuprofen efficacité 2X > placebo

Fermeture PCA (NST 3), DNS si terme < 28 SA (indomethacin)

Ibuprofen

Risque accru de DBP vs indomethacin, DNS si TTT < H 72

Traitement de 100 patients par l’un ou l’autre des AINS vs placebo

Excédent de fermeture de 33 PCA, prévention d’une ECUN

+ excédent 14 DBP, 3 HIV et 1 décès si ibuprofen

+ excédent 2 DBP et 2 HIV si indomethacin

JFRN 2017

Anti-inflammatoires non stéroïdiens Benitz WE, Bhombal S. Semin Fetal Neonatal Med 2017

Méta-analyse: 51 essais (1980-2016)

4937 NN, Indomethacin (41) ou

ibuprofen (10) vs placebo

Prophyl: 29 Présympt: 6 Symptom: 16

AINS

Très efficaces pour fermer CA

Réduisent HIV grade > 2

Augmentent ROP grade > 3

Aucun effet sur la mortalité et les

autres morbidités

Aucune influence sur le devenir

neurodéveloppemental

Anti-inflammatoires non stéroïdiens Benitz WE, Bhombal S. Semin Fetal Neonatal Med 2017

Résultats peu modifiés par la restriction de l’analyse aux essais

Taux raisonnables de traitement de secours dans groupe contrôle

Postérieurs à 1990 et n’ayant inclus que des prématurissimes

Intervention thérapeutique relativement précoce

JFRN 2017

Méta-analyse: 1 essai chirurgie vs indomethacin (N= 154, 1983)

PCA symptomatique

Diagnostic échographique avec augmentation ICT et

élargissement de la PA différentielle

Soutien ventilatoire substanciel

VI > 7 jours consécutifs/ dégradation depuis 72 h

Chirurgie

Réduit le risque de PCA (0% vs 33%, NST 3)

Augmente les risques

Pneumothorax: RR 2.68 [1.45-4.93], NST 4

ROP sévère: RR 3.80 [1.12-12.93], NST 4

Pas de différence: mortalités et autres morbidités

Gersony WM. J Pediatr 1983

Symptomatique: Chirurgie Malviya MN et al. Cochrane Database Syst Rev 2013

JFRN 2017

Méta-analyse: 39 études de cohorte et 1 essai RC chirurgie

vs traitement médical (N= 32 345, 1978-2013)

Chirurgie primaire ou après AINS vs AINS ou TTT

conservateur

Réduit le risque de décès: aOR 0.54 [0.38-0.77]

Augmente les risques

DBP: aOR 2.51 [1.98-3.18] ROP sévère: aOR 2.23

[1.62-3.08]

Anomalie ND petite enfance: aOR 1.54 [1.01-2.33]

Risque combiné décès/anomalieND: aOR 0.95 [0.58-1.57]

Risque de biais +++

Biais de survie (nécessaire pour accéder à la chirurgie)

Biais d’indication (morbidité > si chirurgie proposée)

Symptomatique: Chirurgie Weisz DE et al. Pediatrics 2014

JFRN 2017

Méta-analyse: 5 essais comparatifs vs ibuprofen (N= 677, 2013-2017)

Administration PO (4/5), AG < 34 SA, APN < 14 j, 60X3 vs 10/5/5

Qualité essais moyenne

Risque de biais performance/détection: non respect aveugle (4/5)

Efficacité comparable pour fermer CA

RR= 1.02 [0.95-1.09]

Réduction risques de saignements GI avec paracetamol

RR= 0.28 [0.11-0.79]

Aucun suivi moyen-long terme

Réserves sur excipients utilisés Mannitol/ Propylène glycol

Toxicité potentielle cérébrale du paracétamol chez souris Viberg H. Toxicol Sci. 2014

Risque d’autisme chez l’homme et paracétamol prénatal Bauer AZ. Environ Health. 2013

Symptomatique: Paracetamol Ohlsson A, Shah PS. Cochrane Database Syst Rev 2015

Huang X et al. J Matern Fetal Neonatal Med 2017

JFRN 2017

Ne pas traiter (ou peu): prise en charge

conservatrice/ attentiste/ expectative

Restriction des apports hydriques dès la naissance

Méta-analyse: 5 essais, 582 NN (1980-2000)

Bell EF, Acarregui MJ. Cochrane Database Syst Rev 2014

Protocoles variables selon les études

60 ml/kg/J vs 150 ml/kg/j lors des 3 premiers jours

80 ml/kg/J vs 140 ml/kg/j à J5

90 ml/kg/J vs 150 ml/kg/j à J5

Augmentation de la perte de poids post-natale

aMD 1.94 [ 0.82-3.07 ]% du PN

Réduction risques

PCA: RR 0.52, 95% CI 0.37-0.73, NST 7

ECUN: RR 0.43, 95% CI 0.21-0.87, NST 20

JFRN 2017

Ne pas traiter (ou peu): prise en charge

conservatrice/ attentiste/ expectative

Restriction des apports hydriques + hypercapnie permissive

NN < 30 SA

100% de fermeture des PCA significatives

Pas de surmortalité/morbidité vs Vermont Oxford Network

Vanhaesebrouck S et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2007

Expectative simple après H72

Taux de fermeture spontanée 73% chez NN < 28 SA

60% 24–25 SA 80% à 26–27 SA

Comparable entre PCA HS et nonHS à J3-J4 (78% vs 73%)

Rolland A et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2015

JFRN 2017

Ne pas traiter: une attitude risquée?

Etude observationnelle

King Edward Memorial Hospital

(Subiaco, Western Australia)

2000-2002: chirurgie PCA non accessible

252 NN < 28 SA

PCA significatif (échographie et/ou clinique)

après échec du TTT médical

Augmente le risque de décès aOR: 4.02 [1.12-14.51], p= 0.03

Pas d’effet sur

DBP: aOR 0.58 [0.20-1.67], p= 0.31

ECUN: aOR 1.57 [0.36-6.83], p= 0.55

HIV 3-4: aOR 1.05 [0.23-4.79], p= 0.95

Risque combiné décès-DBP: aOR 1.67 [0.50-5.69], p= 0.40

Brooks JM et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005

JFRN 2017

Ne pas traiter (ou moins): qu’observe-t-on? Bixler GM. J Pediatr 2017

Etude observationnelle USA: évolutions longitudinales

diagnostic et PEC PCA

829 091 NN, 23-30 SA, 280 NICUs (2006-2015)

Anténatal: augmentation âge maternel (29 vs 27 ans) et CAN (89 vs 79%)

Néonatal: âge gestationnel (28 SA), poids naissance (1100 g), sex ratio

césarienne (71.5%), G multiples (29%) inchangés

Diagnostic et TTT PCA

Notification moindre (38% vs 51%) et plus tardive (J5 vs J2)

Moindre recours AINS (18% vs 32%) et à la chirurgie (2.9% vs

8.4%, plus tardive J21 vs J9)

Evolutions confirmées après stratification des données par

groupes d’AG et restriction analyse enfants avec PCA

Ne pas traiter (ou moins): qu’observe-t-on? Bixler GM. J Pediatr 2017

Ne pas traiter (ou moins): qu’observe-t-on? Bixler GM. J Pediatr 2017

JFRN 2017

Traiter ou non: une individualisation est

nécessaire! Slaughter et al. JAMA Pediatr 2017

INSTRUMENTAL

VARIABLE STRATEGY Outcome

X Etude observationnelle USA: 12 018 NN, 23-28 SA, 25 NICUs

(2006-2013)

La probabilité de traitement d’un enfant par AINS

Fortement corrélée au taux de traitement de cette population dans

le NICU les 6 mois précédents

Non influencée par le terme, le sexe l’ethnicité et les

caractéristiques de la PCA

Quand on utilise l’approche par la variable instrumentale, un

traitement par AINS entre J2-J28 n’a aucune influence sur la

DBP, la mortalité et leur combinaison

JFRN 2017

Traiter ou non: doit représenter le bras

(dés)armé d’une stratégie

1513 NN, < 29 SA

Dépistage précoce associé

Traitement de la PCA plus

fréquent

OR 1.62 [1.31-2.00]

Réduction mortalité

hospitalière

OR 0.73 [0.54-0.98]

Rozé JC et al. JAMA 2015

EPIPAGE 2: la stratégie testée est le dépistage précoce (< H72)

par échographie de la PCA

2135 NN, 27-31SA

Cluster 2 (11 centres / 53)

Taux ajusté d’échographie plus

élevé vs cluster 1 (p= 0.001) et

cluster 3 (p= 0.07)

Taux ajusté de traitement par

AINS comparable aux 2 autres

clusters

Taux ajusté de décès plus faible

aOR 0.4 (0.2-0.8) vs cluster 1

(ref) et cluster 3 aOR 0.9 (0.5-

1.6); p= 0.04

Burguet A et al. JNN 2017

JFRN 2017

Conclusion

Personne n’a de réponse globale à la question

« traiter ou ne pas traiter le canal artériel »

Critères, timing et les molécules/modalités les plus

appropriés sont actuellement inconnus

Risque: positionnement vis-à-vis du traitement dominé

par le dogmatisme et non le pragmatisme

Dans l’attente des résultats des essais en cours/terminés,

notre prise en charge

Etayée sur une expertise hémodynamique

« Personnalisée, adaptée chez chaque enfant en

fonction de ses caractéristiques et ses facteurs de

risque individuels » Gournay V. Arch Pediatr 2017

JFRN 2017

Ni angélisme ni diabolisation Mieux le comprendre pour savoir endiguer ses

débordements

Pédiatrie néonatale et réanimations CHU de Montpellier

JFRN 2017

Séries observationnelles

Etudes de faisabilité sans comparateur

Succès technique: 80-90%

Effets adverses, per-post-procédure: 30%

Hémopéricarde

Embolisation (chirurgie sous CEC urgente)

Obstructions (aorte, APG)

Thromboses/vasospasmes artériels

Post-procédure: amélioration respiratoire et réduction de

l’exposition à la ventilation mécanique

Suivi prolongé: pas de complication vasculaire long terme

Symptomatique: cathétérisme Backes CH et al. J Am Heart Assoc 2016

Morville P et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2017

Etude tricentrique Angers, Le Mans, Nantes

NN 240-286 SA, N= 857, 2003-2011

Évaluation à 2 ans par test de Brunet-Lézine ou ASQ

Symptomatique: Chirurgie et devenir 2 ans Bourgoin L et al. Neonatology 2016