Traitements de l’infection

VIH en 2017

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Quand traiter ? Rapport MORLAT 2013/ EACS 2015

Tous les patients VIH+, quelque soit le taux de CD4

Objectifs du traitement (trithérapie): Diminuer la contamination des partenaires

en réduisant la charge virale du patient (Charge virale < 20 copies/ml)

Améliorer survie et qualité de vie du patient, en maintenant ou réparant son immunité: CD4 > 500/mm3

Bilan initial recommandé

Bilan spécifique VIH

• Typage lymphocytaire CD4/CD8

• ARN VIH plasmatique : charge virale

• Test génotypique de résistance et détermination du sous-type VIH-1, si non réalisés antérieurement

• Recherche de l’allèle HLA-B57*01 si ttt par abacavir envisagé

• Bilan des coinfections

• Sérologie toxoplasmose, CMV, HBV, HCV, HAV, syphilis

• Test IGRA ( tuberculose latente)

Bilan général et métabolique

• NFS : plaquettes +++

• Bilan hépatique : transaminases, PA, gamma GT, bilirubine,

• Glycémie à jeun, bilan lipidique : cholestérol total, HDL, LDL, triglycérides à jeun

• Créatininémie, clairance de la créatinine, phosphorémie

• Bandelette urinaire ou protéinurie/ créatininurie

• TP, TCA

• CD4<200 : Rthorax

• CD4<100 : Ag cryptocoque, PCR CMV, FO

• Consultation gynéco/proctologique

Rapport Morlat 2013

4

Comment traiter

– Multithérapies efficaces :

• Inhibiteurs de fusion

• Inhibiteurs de CCR5

• Inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase ( INTI)

• Inhibiteurs non nucléosidiques de la RT (INNTI)

• Inhibiteurs de l’intégrase (INI)

• Inhibiteurs de la protéase (IP)

– Efficacité du traitement en 6 mois (période cruciale)

– Evaluer les besoins en ETP+++

RT

Provirus

Proteines RNA

DNA

RNA

DNA

DNA

IP

INTI

et

INNTI

RNA

RNA

DNA

DNA

DNA

- Inhibiteurs d’entrée

-Corécepteur CCR5

-Fusion gp41

Cycle VIH et cibles des antirétroviraux

INI

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Patients VIH+ : COMMENT TRAITER ?

Schémas classiques : trithérapies

2 INTI : TENOFOVIR/EMTRICITABINE ou ABACAVIR/LAMIVUDINE + 1 INNTI (RILPIVIRINE) + 1 INI (DOLUTEGRAVIR ou EVILTEGRAVIR ou RALTEGRAVIR) + 1 IP (DARUNAVIR/RITONAVIR)

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INTI INNTI IP INI Formes COMBINEES

lamivudine +abacavir ( Kivexa°) Emtricitabine +tenofovir (Truvada°)

Rilpivirine (Edurant°)

Darunavir+ ritonavir (Prezista ° +Norvir°) (boosteur)

Raltegravir (Isentress°) Dolutegravir (Tivicay°) Eviltegravir/ cobicistat

3 en 1: Emtricitabine +tenofovir + rilpivirine (EVIPLERA°) lamivudine +abacavir +dolutegravir (TRIUMEQ°) Emtricitabine +tenofovir +leviltegravir+ cobicistat (STRIBILD° ) (GENVOYA°)

Toxicité: Digestive (lactose), hypersensibilité (Ziagen)

Toxicité: cutanée, hépatique, troubles humeur-sommeil

Toxicité: digestive, dysrégulat° lipido-glucidique > risque cardio-vasculaire

Toxicité:

crampes, dépression, troubles sommeil

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Actions Traitements, 2015

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Particularité de ces traitements

13

Leur puissance antivirale

Réplication intense : 1 à 10 milliards de

virions produits par jour.

Trithérapie nécessaire initialement pour une

puissance antivirale suffisante Echappement vis-à-vis des traitements si mal

pris

Avec résistance croisée aux

antirétroviraux de la même famille!

ÉMERGENCE DE RÉSISTANCE

Observance Toxicité Interactions pharmaco

Sélection variants résistants

Echec

Absorption

Concentration sub-optimale

En cas d’échec : ARV VIH détectable 6mois après l’initiation du traitement ARV

Recours au génotypage du virus (déjà fait en bilan initial),

• permettant de mettre en évidence les résistances virales (mutations)

• Afin de construire le schéma thérapeutique le plus efficace possible

Recours aux dosages pharmacologiques des ARV,

• Identification des malabsorptions, interactions médicamenteuses, moindre observance…

• adaptations des posologies si effets indésirables ou concentrations inadéquates

Toxicités à court terme (1mois) ayant motivé l’arrêt de recommandations de certains médicaments en première intention

ATTEINTE NEUROLOGIQUE - efavirenz (Sustiva, Atripla°) – Survient en général les premiers jours puis s’estompe – Facteurs de risque: fragilité psy, dépression (>interroger le patient) et susceptibilité génétique – Pas de traitement. Plus recommandé en première intention. – Parfois avec dolutegravir ( TIVICAY, TRIUMEQ)

122

ATTEINTE DIGESTIVE • Nausées

• Analogues nucléosidiques tels Retrovir, Inhibiteurs de protéase tels Kaletra ( plus recommandés en première intention en Europe)

• Fractionner repas. Amélioration par Métoclopramide (Primpéran), Vogalène°, Dompéridone (Motilium).

• Diarrhées (surtout avec Inhiteurs de Protéase: Norvir° Prezista°, Kaletra°: plus recommandé en première intention), parfois avec Truvada° car contient du lactose

• Amélioration par Lopéramide (Imodium)

ALLERGIE avec atteinte cutanée et hépatique

• Nevirapine, efavirenz ( plus recommandés en première intention en Europe)

• Abacavir (Ziagen°, Triumeq°, Kivexa°) également mais risque dépendant HLA B5701 qui est systématiquement recherché avant mise sous traitement.

• Survenue vers le 10ème jour de traitement

• Parfois rash bénin mais risque d’évolution vers syndrome de Lyell.

• Pas d’effet préventif ni curatif des anti-histaminiques ni de la corticothérapie.

• Décision : arrêter le traitement

Toxicités à moyen/long terme ( > 6mois) ayant motivé l’arrêt de recommandations de ces médicaments en

première intention ou la modification du ténofovir en TAF • ATTEINTE MITOCHONDRIALE

– Hématologique: anémie AZT : plus recommandé – Neuropathie périphérique D4T : plus recommandé – Toxicité rénale du ténofovir (tubulopathie) : TRUVADA préférer le tenofovir

alafénamide (TAF) – Troubles neurocognitifs ?

• TOXICITÉ HÉPATIQUE – Viramune°++(3 premiers mois), Sustiva° : plus recommandé – inhibiteurs de protéase (Norvir Prezista°)( stéatose)

• LIPODYSTROPHIE – lipo-hypertrophie avec accumulation centrale des graisses due aux Inhibiteurs de

Protéase ( moins de risques avec IP récents :Prezista, Reyataz) – Pas de traitement préventif connu – Traitements correcteurs chirurgicaux

• Lipofilling par auto-transplantation de graisse • Injections de substance de comblement : Newfill

• TROUBLES METABOLIQUES et ATTEINTES VASCULAIRES – hyperlipidémies : inhibiteurs de protéase, Sustiva°: plus recommandés – diabètes sucrés favorisé par les inhibiteurs de protéase : idem – IDM et abacavir dans les 6 premiers mois (KIVEXA, TRIUMEQ)

• TOXICITÉ RÉNALE ET OSSEUSE DU TENOFOVIR : VIREAD°, TRUVADA°, STRIBILD°, EVIPLERA°, – Sd de Fanconi; diminution du DFG, diminution de la minéralisation osseuse – Serait amélioré avec le TAF ( Genvoya°)

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Tenofovir TDF (contrindications- préférer le TAF)

Facteurs de risque d’atteintes rénales :

– Néphropathie préexistante

– Insuffisance rénale aiguë (surdosage)

– Coprescription de néphrotoxiques : Contrindiqués!!!

• AINS +++

• Méthotrexate, Cisplatine

• Aminosides, vancomycine, foscarnet, amphotéricine B

• Produits de contraste iodés

– Age avancé, sexe masculin, petit poids

– Ancienneté de l’infection VIH

– Taux de CD4 bas

– Polymorphisme génétique du transporteur cellulaire ABCC2-24

– Coinfection VHC, diabète

Rodriguez-Nóvoa S, et al. Renal toxicity associated with tenofovir use. Expert Opin Drug Saf. 2010

Hall AM, et al. Tenofovir associated kidney toxicity in HIV-infected patients: a review of evidence, Am J Kidney

Dis. 2011

Toxicités à moyen/long terme des ARV

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Certaines atteintes : métabolique, cardiovasculaire, rénale, ostéoarticulaire, neuro-cognitive sont celles des maladies chroniques avec activation immune

Traitement préventif par une éducation diététique et physique avec arrêt du

tabagisme comme en population générale

Particularité de ces traitements

• Interactions médicamenteuses

– Synergie ou potentialisation :

• Cette situation peut être bénéfique ou dangereuse (risque de toxicité : augmentation des effets indésirables)

– Antagonisme ou inhibition :

• Cette situation est le plus souvent néfaste car elle diminue ou supprime l’action attendue d’un médicament.

20

Interactions pharmacocinétiques

• Certaines perturbations physio pathologiques : – Ulcères ( et antiulcéreux, modification pH) – inhibiteurs de la pompe à protons et diminution de l’exposition à la Rilpivirine ( Edurant°)

tels que l'oméprazole, l'ésoméprazole, le lansoprazole, le pantoprazole, le rabéprazole ; le glucocorticoïde systémique : la dexaméthasone et

– inhibiteurs de la pompe à protons et augmentation de l’exposition au rategravir (Isentress°) – Diarrhée (pansements digestifs) et tous les médicaments – Insuffisance rénale (augmentation exposition au tenofovir) – Diminution des protéines plasmatiques (dénutrition) – agents antiacides à base de magnésium et d'aluminium, les suppléments en fer et en

calcium, les compléments multivitaminés et diminution de l’exposition aux INI, dont le Dolutegravir (Tivicay °):

• Modification des cytochromes P450 – Inducteurs enzymatiques et diminution de l’exposition au dolutegravir: tipranavir/ritonavir,

rifampicine et certains médicaments antiépileptiques: – Inducteurs enzymatiques et diminution de l’exposition à la rilpivirine : anticonvulsivants

carbamazépine, l'oxcarbazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ; les antimycobactériens : la rifampicine, la rifapentine

– Les statines sauf pravastatine et rosuvastatine et norvir ou cobicistat – Inhibiteurs enzymatiques : ritonavir ( Prezista Norvir°), cobicistat (STRIBILD°) INH,

antifongiques triazolés – Le dolutegravir TIVICAY° peut entraîner une augmentation plasmatique des concentrations de

metformine

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22

Pourcentage de patients présentant une contrindication avec le traitement ARV Selon de type de traitement associé ( HOPS study Holtzman 2010)

Gestion des interactions médicamenteuses

• Connaître les voies métaboliques

• Connaitre les caractéristiques inhibitrices ou inductrices enzymatiques :

– Ritonavir et cobicistat : inhibiteurs puissants du CYP 3A

– Rifampicine : inducteur.

• Avoir se référer au site internet

– www.HIV-druginteractions.org

Le suivi au long cours Formation SFLS Autotest Pharmacien 09/06/2017 24

• Visites trimestrielles la première année puis : – semestrielles si CD4 > 500, ARN VIH < 50 et absence de

comorbidité (et mesure des CD4 volontiers 1 fois/an si CD4 > 500 depuis au moins 3 ans)

– trimestrielles si CD4 < 200 ou comorbidités évolutives adaptées selon cinétique des CD4 et comorbidités dans les autres cas

• Intercalées avec le bilan annuel de synthèse hospitalière

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Bilan annuel de synthèse détaillée et globale

• Analyse psychosociale • Analyse efficacité/tolérance/cout

– Du traitement ARV

• Et, en étroite collaboration avec les autres médecins : – Recherche de vieillissement accéléré/ Activation immune chronique. – Vigilance chez les patients> 50ans.

• Apparition de cancers : consultation proctologique, gynécologique, dermatologique

• Complications métaboliques et cardiovasculaires : consultation cardiologique, de nutrition, diabétologique

• Ostéopénie/ostéoporose : ODM, consultation rhumatologique

• Encéphalopathie/ démence (dysfonctionnement cognitif) • Stéatose hépatique/cirrhose • Néphropathies/Insuffisance rénale • Bronchite chronique obstructive chez les fumeurs :

consultation pneumologique

1/ L’amélioration posologique a permis d’augmenter l’efficacité de la stratégie ARV

• La trithérapie est très efficace

• > 90% des patients ont une charge virale indétectable

• Diminution morbidité et mortalité lié au SIDA

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Objectif national des 90-90-90 pour 2020

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Dépistés Traités Indétectables

?

98,6 91,4

%

Déjà atteint par le CHU de Clermont-Ferrand Nb de patients = 819 ( RA Corevih 2016 )

Niveau national

Objectif

7 Décès (file active 831patients RA COREVIH 2016)

- Pancréatite

- Complication hépatique non VHC

- IDM

- Suicide

- Autre

- Non-déterminés (x2)

2/ Tout n’est pas si simple…..

Enquête 2017 : le PVVIH et le pharmacien Troubles associés chez 724/1128 = 64.2% patients

Pathologie et traitements associés :

Troubles N

% Traitement N

%

douleurs 223 31 207 96

troubles anxieux, du stress 207 29 191 95

hypertension 205 28 197 97

troubles du sommeil 180 25 165 93

« cholestérol » 182 25 174 97

problèmes digestifs 140 19 130 95

fatigue 126 17 98 83

problèmes cardiaques 109 15 99 94

diabète 73 10 73 100

Autres pathologies 223 31 208 96

Nécessité d’accompagnement

• Prise en charge médico-psycho-sociale • Education thérapeutique • Interroger les automédications Inhibiteurs de la pompe à protons

Anti- inflammatoires Sildenafil….

• Parler de prévention • Dépistage des IST…..

31

Merci de votre attention

Les cellules cibles du VIH

sont porteuses du récepteur CD4

CD4 / macrophages

/ microgliale

d’après bmsfrance.fr

La molécule CD4 est le

récepteur du VIH Les lymphocytes CD4 sont les

principales cibles du virus VIH

Co-récepteurs CCR5 et CXCR 4 LCD4+ > 90% : infection productive Macrophages 7% : réservoir

Dissémination sanguine et colonisation

ganglionnaire

Tissus lymphoïde associé bronches

gg lymphatiques

rate

gg mésentériques

Waldeyer, gg, amygdales, végétations

Plaques de Peyer

Tissus lymphoïde uro-génital

Guislaine Carcelain / Brigitte Autran

Déplétion CD4 massive cellules T CD4+ CCR5+ muqueuses

Perte des cellules Th17 Altération de la muqueuse intestinale

Translocation microbienne Réactivation virus (CMV, HCV..)

Production de protéines du VIH

gp120, Nef

Réponse immunitaire innée et adaptative anti-VIH

Activation du système immunitaire

Adapted from Appay, J Pathol 2008

HIV-1 infection and replication Main target: CCR5+ CD4+ T cells

Activation généralisée du système immunitaire

Conséquences cliniques

• Infection virale chronique potentiellement mortelle • La gravité de l’infection dépend du degré d’altération

immunitaire (CD4) – Si CD4 et Nadir CD4 > 500/mm3: survie = pop. générale – Si CD4 < 50/mm3 : 13% de mortalité

Le risque de dégradation immunitaire est lié à la multiplication du virus (charge virale)

En l’absence de traitement, la diminution des lymphocytes est progressive, jusqu’au stade de SIDA après environ 10 ans d’évolution

Il existe des progresseurs rapides et lents

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ELEMENTS DE SURVEILLANCE BIOLOGIQUE

• Charge virale plasmatique:

– Qui traduit la quantité de virus dans le plasma, par la mesure de la quantité d’ARN

– Qui s’exprime en copies/ml de plasma

– Plus la charge virale est élevée, et plus la personne est contaminante

– Un des buts de la trithérapie est de baisser au maximum cette charge virale, de

façon à la rendre « non détectable », ce qui ne veut pas dire que la personne est

devenue non contaminante, mais qui permet de dire qu’elle l’est beaucoup moins.

– Actuellement, le seuil de détectabilité est de 20 copies/ml. (patient non détectable

a une CV<20)

• Taux de lymphocytes CD4:

– Taux de lymphocytes CD4 exprimé en % des lymphocytes totaux

– Chiffre absolu de CD4 qui s’exprime /mm3

– ARV diminution de la réplication virale augmentation du

taux de CD4 et restauration immunitaire à un taux identique à

la population non infectée (>500/mm3).

– Risque de contacter une infection opportuniste quand CD4<

200/mm3 et <15%.

ELEMENTS DE SURVEILLANCE BIOLOGIQUE

Taux des marqueurs

Seuil de

détection

J0 Temps

J0 à J 10-12 : fenêtre virologique

J0 à J21-28 : fenêtre sérologique

ARN VIH plasmatique

Antigénémie p24

Ac anti-VIH

CINETIQUE DES MARQUEURS

• En l’absence de prise en charge

CLINIQUE DE L’INFECTION VIRALE CHRONIQUE

Stade A Primo-infection: quelques jours, à quelques semaines après la contamination

symptomatique dans 50% des cas (angine, éruption, diarrhée, « grippe », …)

Ganglions généralisés ATTENTION !! asymptomatique dans 50% des cas mais

risque transmission ++.

Phase asymptomatique. Durée médiane de 7-10 ans. En fait : phase inflammatoire chronique (Atteintes endothéliales,

cardiaques, cérébrales, rénales, osseuses, Risque accru de tumeurs…). Risque transmission ++.

• Stade B Signes mineurs (zona, mycose à répétition, dysplasie du col, carcinome in situ,

purpura idiopathique, …)

CLINIQUE DE L’INFECTION VIRALE CHRONIQUE

• SIDA de l'adulte:

– infections opportunistes

– syndrome cachectique

– encéphalopathie/VIH

– néoplasies : cancer invasif du col, sarcome de Kaposi, lymphome

Formation SFLS Autotest Pharmacien 09/06/2017 42

Enquête Mortalité 2010 (ANRS EN20)

Morlat P, CROI 2012, Abs. 1130

0 % 10 % 20 % 30 % 40 % 50 %

Sida

Cancer non-sida non-hépatique

Maladie hépatique

Atteinte cardio-vasculaire

Infection non-sida

Suicide

Accident

Atteinte neurologique

Atteinte broncho-pulmonaire

Trouble métabolique

Abus drogue/overdose/intoxication

Atteinte rénale

Atteinte digestive

Iatrogénie

Atteinte psychiatrique

Autre

Inconnu/décès soudain/inexpliqué

Mortalité 2000 Mortalité 2005 Mortalité 2010

47 %

25 % 36 %

22 % 11 % 17 %

13 % 15 %

8 % 10 % 7 %

• 90 services cliniques • 728 décès chez patients VIH+ en 2010 • Age médian = 50 ans • Dernier taux de CD4 < 200/mm3 = 56 % • Dernière CV > 500 c/ml = 30 % • Fumeurs = 71 % • Alcooliques = 25 %

• 9 % des décès surviennent

chez des patients diagnostiqués depuis moins de 6 mois

3 Formation SFLS Autotest Pharmacien 09/06/2017 43

Etude OncoVIH de 2006, l’âge médian au diagnostic de cancer était de 47 ans (étendue interquartile = 41-55)

Incidence des cancers chez les patients séropositifs

Lanoy E et al. Cancers chez les patients infectés par le VIH en France en 2006. 2010 BEH 45-46:467-72.

ORL : Otho-rhino-laryngé

Kc viro-induits Kc du poumon

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Comorbidités et vieillissement chez les patients VIH

Les comorbidités sont plus fréquentes chez les patients VIH+ que chez les patients non infectés par le VIH d’âge similaire... ...et ce, quelles que soient celles-ci

Formation SFLS Autotest Pharmacien 09/06/2017 45

J. Schouten 2012

Co-morbidités

• Les maladies cardiovasculaires : – HTA – Insuffisance coronaire liée à prévalence élevée du tabagisme

et des troubles métaboliques en partie induits par la trithérapie

• Autres co-morbidités: – Troubles métaboliques, – Maladies rénales, – Cancers, – Troubles psychiatriques, – Addictions – Vieillissement de la population VIH+

Formation SFLS Autotest Pharmacien 09/06/2017 46

Co-infections par les virus des hépatites

• Hépatite A: cas de transmission dans la population homo-bisexuelle, vaccination proposée.

• Hépatite B: – 50 % des patients ont eu un contact avec le VHB, – 5 % porteurs chroniques, – vaccination des personnes n’ayant pas eu d’infection préalable par

l’hépatite B

• Hépatite C:

– Sérologie VHC+: 19% en diminution, – épidémie dans la population homo-bisexuelle – Nouveaux traitements antiviraux directs aussi efficaces que chez les

mono-infectés : eradication du VHC en cours dans cette popultation

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