Traitement par l’hormone de Traitement par l’hormone de croissance (GH)croissance (GH)et et Syndrôme de Syndrôme de Williams et Williams et BeurenBeuren

St-Etienne 19 Mai St-Etienne 19 Mai 20072007

Dr Jean-Benoît Cotton26000 Valence

Reconnu et individualisé Reconnu et individualisé cliniquement en 1961cliniquement en 1961

Le diagnostic de ce syndrôme repose Le diagnostic de ce syndrôme repose sur une triade:sur une triade:

Particularités morphologiquesParticularités morphologiques Particularités comportementalesParticularités comportementales R.A supravalvulaireR.A supravalvulaire

(et/ou Sténose des branches de (et/ou Sténose des branches de l’A.P…)l’A.P…)

+/- Hypercalcémie transitoire+/- Hypercalcémie transitoire

Une microdélétion 7q11.23 Une microdélétion 7q11.23 ( FISH), support de ce syndrôme( FISH), support de ce syndrôme

Permet de l’ériger en entité indiscutablePermet de l’ériger en entité indiscutable Apporte à sa compréhensionApporte à sa compréhension… … même simême siSur les 27 gênes englobés dans la délétion, Sur les 27 gênes englobés dans la délétion,

seul le gêne ELN a une fonction certaine seul le gêne ELN a une fonction certaine et connue: l’absence d’expression du et connue: l’absence d’expression du

gêne de l’Elastine entraîne cet gêne de l’Elastine entraîne cet épaississement de la paroi artérielle épaississement de la paroi artérielle quasi pathognomonique en élément quasi pathognomonique en élément

majeur de la gravité de ce syndrôme.majeur de la gravité de ce syndrôme.

Le retard staturalLe retard statural Fait partie intégrante du SWB ( Pankau & coll.)Fait partie intégrante du SWB ( Pankau & coll.)

Taille moyenne adulte 159 cm (Garçon)Taille moyenne adulte 159 cm (Garçon) 147 cm (Fille)147 cm (Fille)

35% des Filles, 22% des Garçons35% des Filles, 22% des GarçonsNaissent avec un RCIU Naissent avec un RCIU ≤≤- 2 DS*- 2 DS*Grandissent sur une courbe Grandissent sur une courbe ≤≤- 3 DS- 3 DSCritères exigés, pour l’A.M.M Traitement GHCritères exigés, pour l’A.M.M Traitement GH 8 cas de déficit en GH (!!)8 cas de déficit en GH (!!)(Test stimulation GH obligatoire)(Test stimulation GH obligatoire)

* Table de Usher & Mc Lean* Table de Usher & Mc Lean

Données du K.I.G.SDonnées du K.I.G.S** sur 19 sur 19 SWB traité par GHSWB traité par GH

Groupe à priori hétérogéneGroupe à priori hétérogéne Indications peu précisesIndications peu précises Résultats à un an «  décevants »Résultats à un an «  décevants » Mais mal interprétableMais mal interprétable

Aucun effet indésirable signaléAucun effet indésirable signalé

* 80 000 enfants… 20 ans de recul, + de 80 pays, une mine de données sur 1 500 000 années/enfants.

Base de Données Base de Données GENENTECHGENENTECH

(IPSEN - 2007)(IPSEN - 2007) 21 patients 11 garçons; 10 filles21 patients 11 garçons; 10 filles

6 déficit en GH ( !)6 déficit en GH ( !)3 organiques non précisés3 organiques non précisés3 idiopathiques3 idiopathiques

1 seul RCIU qualifié1 seul RCIU qualifiéDose de GH 0,3/ 0,4 mg /kg/semDose de GH 0,3/ 0,4 mg /kg/sem

Résultats sur la vitesse de croissanceRésultats sur la vitesse de croissanceDonnées initiales Données initiales 4,8 cm/an4,8 cm/an1ère année (17) 1ère année (17) 8,2 cm/an8,2 cm/an2ème année (11)2ème année (11) 7,5 cm/an7,5 cm/an3ème année (9)3ème année (9) 6,1 cm/an6,1 cm/an4ème année (10)4ème année (10) 7,1 cm/an7,1 cm/an

Gain à 4 ans : 1 DSGain à 4 ans : 1 DSAucun effet indésirable signaléAucun effet indésirable signalé

Les indications dans le Les indications dans le cadre du R.C.I.U (A.M.M cadre du R.C.I.U (A.M.M France)France)

Groupe homogéneGroupe homogéne TN TN ≤≤– 2DS par rapport au terme– 2DS par rapport au terme Croissance Croissance ≤≤– 3DS– 3DS Pas de déficit en GHPas de déficit en GH

Posologie 0,23 mg/kg/sem ( AMM)Posologie 0,23 mg/kg/sem ( AMM)Possibilité d’ à 0,3 mg/kg/semPossibilité d’ à 0,3 mg/kg/sem… … quelques résultats encourageantsquelques résultats encourageants… … expérience à regrouper pour optimiser la expérience à regrouper pour optimiser la

prise en chargeprise en charge

Anomalies Anomalies endocrinologiques et SWBendocrinologiques et SWB

Déficit en GH hormis les 6 observations Déficit en GH hormis les 6 observations GenentechGenentech- - Xekoubi & coll., J. Ped. Endo. Metab. 2005 Feb;18(2):205-207Xekoubi & coll., J. Ped. Endo. Metab. 2005 Feb;18(2):205-207

Fille à 1 an GHD – 4,2 DS - 0,8 DSFille à 1 an GHD – 4,2 DS - 0,8 DS- - Kuijpers GM & coll, Eur.J. Pediatr. 1999 Jun;158(6):451-4Kuijpers GM & coll, Eur.J. Pediatr. 1999 Jun;158(6):451-4

Garçon GHD: “bonne réponse au traitement”Garçon GHD: “bonne réponse au traitement”Mécanisme du déficit?Mécanisme du déficit?

Hypothyroïdie… pas si rareHypothyroïdie… pas si rareCentrale/Périphérique/autoimmune?Centrale/Périphérique/autoimmune?A rechercher systématiquement et à traiter.A rechercher systématiquement et à traiter.

Puberté avancéePuberté avancée// Pic de croissance pubertaire diminué// Pic de croissance pubertaire diminuéDans cadre du RCIU?Dans cadre du RCIU?Discussion sur freinationDiscussion sur freination

Traitement par GH

Prise en compte spécificité Prise en compte spécificité SWBSWB

Artériopathie et son retentissement cardiaqueArtériopathie et son retentissement cardiaque- Effet bénéfique vasculaireEffet bénéfique vasculaire- HVG surveillance Echo ++HVG surveillance Echo ++ Acceptation du traitementAcceptation du traitement

Profil comportemental de ces enfantsProfil comportemental de ces enfantsTransjection ? Cache-aiguille?Transjection ? Cache-aiguille?

Résultats dépassant cadre croissance?Résultats dépassant cadre croissance?Amélioration sur plan cognitifAmélioration sur plan cognitif

Effet indirectEffet indirectEffet direct… des argumentsEffet direct… des arguments

ConclusionsConclusions L’hormone de croissance a sa place dans les SWB L’hormone de croissance a sa place dans les SWB

porteur de RCIUporteur de RCIU Seul les critères: - Seul les critères: - TN TN ≤≤– 2DS– 2DS

- Evolution sous la courbe - Evolution sous la courbe ≤≤ –3 DS –3 DS autorisent la prise en charge du traitement.autorisent la prise en charge du traitement. 9 observations présentées affichent des résultats 9 observations présentées affichent des résultats

très encourageants sur la vitesse de croissance mais très encourageants sur la vitesse de croissance mais manque de recul sur la taille définitivemanque de recul sur la taille définitive

Ne pas oublier dans le suivi:Ne pas oublier dans le suivi:- la surveillance du fonctionnement thyroidien- la surveillance du fonctionnement thyroidien- et l’attention toute particulière à l’égard d’une - et l’attention toute particulière à l’égard d’une puberté avancée justifiant une éventuelle freination.puberté avancée justifiant une éventuelle freination.

Souhaits d’hypothèses de travailSouhaits d’hypothèses de travail

Regrouper le maximum d’observations de SWB Regrouper le maximum d’observations de SWB traités par GHtraités par GH

Définir un protocole de suivi spécifiqueDéfinir un protocole de suivi spécifique- Posologie GH ( AMM…ou plus?)- Posologie GH ( AMM…ou plus?)- Surveillance cardiovasculaire- Surveillance cardiovasculaire- Rapport de tout effet indésirable lors du - Rapport de tout effet indésirable lors du

traitementtraitement Elargir au domaine cognitif le rôle positif de la GHElargir au domaine cognitif le rôle positif de la GH

Etude méMOTS Etude méMOTS (GHD et RCIU)(GHD et RCIU)

BREV (Batterie Rapide d’EValuation des fonctions cognitives)BREV (Batterie Rapide d’EValuation des fonctions cognitives)

RemerciementsRemerciements

Association SWBAssociation SWBEt plus particulièrement aux parents qui m’ont Et plus particulièrement aux parents qui m’ont permis l’utilisation de ces dossierspermis l’utilisation de ces dossiers

Aux Pédiatres Endocrinologues qui nous ont confié Aux Pédiatres Endocrinologues qui nous ont confié ces observations: Michel Colle (Bordeaux), Michel ces observations: Michel Colle (Bordeaux), Michel David (Lyon), Clémentine Dupuis et Frédérique David (Lyon), Clémentine Dupuis et Frédérique Papanti (Grenoble), Katy Wagner (Nice)Papanti (Grenoble), Katy Wagner (Nice)

A Virginie Avandetto (Laboratoire Serono) pour son A Virginie Avandetto (Laboratoire Serono) pour son aide précieuse technique et bibliographique, à aide précieuse technique et bibliographique, à Sonia Chatin (Laboratoire IPSEN) qui nous a permi Sonia Chatin (Laboratoire IPSEN) qui nous a permi d’obtenir les données américaines Genentech et à d’obtenir les données américaines Genentech et à J.C Martinez (Laboratoire Pfizer) qui nous a facilité J.C Martinez (Laboratoire Pfizer) qui nous a facilité l’accès aux données du KIGS.l’accès aux données du KIGS.