Juliane Léger, Brigitte Delemer

Endocrinologie Diabétologie Pédiatrique

Hôpital Robert Debré. Paris.

Endocrinologie Adulte. CHU Reims

Traitement par GH

Prise en charge au moment de la période de transition

dans l’insuffisance somatotrope de l’enfant

Arrêt de traitement hGH lors de la fin de la croissance

- garçon: AO > 15 ans ou VC ≤ 3 cm/an

- femme: AO >13 ans ou VC ≤ 3 cm/an

(critères FIT)

Ré-évaluation de la sécrétion de GH

- tous les patients, sauf GHD acquis ou sévère congénital

- au moins 1 mois après l’arrêt du traitement

- IGFI et/ou test stimulation GH: ITT (ou arginine, glucagon)

- IRM cérébral: pas nécessaire de refaire l’examen

- traitement hGH si persistance GHD sévère

GHD dans l’enfance

Prise en charge pendant la période de transition

Insuffisance somatotrope chez l’enfant (2 tests pic GH < 10 ng/ml)

• GHD isolé, idiopathique, le plus souvent partiel : 25 - 75% des cas

nombreuses études ces 10 dernières années

• GHD post irradiation 48% des cas

Gleeson HK et al. JCEM 2004; 89: 662

• Post hypophyse ectopique

- sécrétion de GH normale (pic GH > 10 ng/ml: 22% des cas)

- PHE le long de la tige pituitaire qui est bien visible et sans autres

anomalies hormonales (IGHD initialement)

J Léger et al. JCEM 2005

GHD « transitoire » avec sécrétion « GH normale »

lors de l’évaluation fin de croissance

Insuffisance somatotrope

Intérêt du traitement par GH chez l'adulte

• réduction tissu adipeux

• augmentation tissu musculaire

• augmentation force musculaire et capacités d'exercice

physique

• amélioration du profil lipidique, de la contractibilité cardiaque,

du contenu minéral osseux

• qualité de vie

corriger les effets métaboliques liés

à l'insuffisance somatotrope sévère

Objectifs de l’étude

Physiopathologie

suivi à long terme chez l’adulte

Etudier après la fin de la croissance les

caractéristiques des patients avec insuffisance

somatotrope non acquis dans l’enfance

PATIENTS et METHODES

Service d’Endocrinologie Pédiatrique (Robert Debré) 1988 – 2006:

• Patients GHD ayant atteint leur taille adulte (n = 98) Critères d’inclusion:

• traitement par GH jusqu’à la taille adulte

• réévaluation de la fonction somatotrope en fin de croissance, après arrêt du traitement

n = 31 perdus de vue et/ou traitement arrêté avant la taille adulte

n = 5 non réévalués en taille adulte

n = 62 participants

IRM normale n =24

Hypoplasie AH n = 14

PHE n = 24

METHODES

Diagnostic GHD

- biologie

- IRM cérébral

Ré-évaluation

- biologie

- IRM cérébral

Caractéristiques initiales des patients au diagnostic

*p = 0.01 ** p = 0.002 *** p = 0.0002

Région hypothalamo-hypophysaire à l’IRM

Normale Hypoplasie isolée de

l’antéhypophyse Posthypophyse

ectopique

(n = 24) (n = 14) (n = 24)

Sexe (garçons/filles) 15/9 7/7 17/7

Age chronologique (années) 9.8 ± 2.5 7.1 ± 3.6 6.6 ± 4.5*

Age osseux/AC 0.8 ± 0.1 0.7 ± 0.2 0.6 ± 0.2*

Taille (SDS) -2.0 ± 0.6 -2.4 ± 0.8 -2.4 ± 1.1

Taille – Taille Cible (SDS) -1.5 ± 1.0 -1.2 ± 1.6 -2.8 ± 1.0***

Vitesse de croissance (SDS) -1.4 ± 1.4 -1.9 ± 1.6 -2.5 ± 1.5

BMI (SDS) 0.2 ± 1.6 0.5 ± 1.1 -0.2 ± 1.7

Pic de GH (µg/L) 6.6 ± 2.4 6.2 ± 3.1 3.4 ± 2.8**

IGF-I (SDS) -2.9 ± 1.0 -3.5 ± 1.0 -3.8 ± 0.9

RESULTATS A LA REEVALUATION

Caractéristiques cliniques

IRM

Biologie: GH et IGF-I

RESULTATS A LA REEVALUATION

Caractéristiques cliniques

0.5 ± 1 0.7 ± 1.6 BMI (SDS)

0.7 ± 0.9 0.1 ± 1.1* Taille – Taille cible (SDS)

0.8 ± 1.1 -0.2 ± 1.1* Taille (SDS)

16.6 ± 1.8 16.8 ± 1.6 Age (années)

170/241 39/23 Sexe (garçons/filles)

(n = 411) (n = 62)

Témoins

Patients ayant une insuffisance somatotrope

diagnostiquée dans l’enfance

* p < 0.0001 patients versus témoins

Patients avec hypoplasie de l’antehypophyse au diagnostic

Normalisation de la hauteur hypophysaire

hypoplasie de l’antehypophyse

au diagnostic

2.3 yrs old 15.5 yrs old

Hauteur hypophysaire normale

après la fin de croissance

Pic de GH lors de la re-évaluation en fonction des

caractéristiques IRM initiale

IRM au diagnostic Pic de GH ng/ml Nb de patients

Normale

n = 24

< 5

5 – 10

> 10

n = 2

n = 7

n = 15

Hypoplasie AH

n = 14

< 5

5 – 10

> 10

n = 4

n = 0

n = 10

PHE

n = 24

< 5

5 – 10

> 10

n = 14a

n = 4b

n = 6

aMPHD n = 12 bMPHD n = 1

Fonction somatotrope chez l’adulte jeune

avec GHD dans l’enfance et « normalisation GH »>10 ng/ml

après la fin de la croissance

Région HH normale n= 15 sur 24 patients

Hypoplasie de AH n = 10 sur 14 patients

Post hypophyse ectopique n = 6 sur 24 patients

50% des patients n = 31 sur 62

Syndrome de post hypophyse ectopique

Evolution des concentrations sériques d’IGF-I (SDS)

Augmentation d’IGF-I mais pas de normalisation

*p = 0.003

IGF-I= -0.7 ± 1.0 vs 0.1 ± 1.0 SDS *

Après ajustement sur

age, sexe et BMI

IGF-I=374 ± 83 vs 446 ± 108 ng/ml

Corrélation entre les taux d’IGF-I (SDS)

et les pics de GH lors de la réévaluation à l’âge adulte

Ectopic neurhypophysis located at the median eminence

Ectopic neurhypophysis located along the stalk

Small anterior pitiotary gland at diagnosis

Normal hypothalamic pituitary area

Insuffisance somatotrope

chez l’enfant, pendant la période de transition et

chez l'adulte ?

JCEM 2007

Insuffisance somatotrope

chez l’enfant, pendant la période de transition et

chez l'adulte ?

Étude prospective sur 2 ans 13 patients avec PHE ayant pic>5ng/ml après fin de croissance

Di Iorgi et al. JCEM 2007

Additional anterior pituitary defect after 2-yr follow-up n = 8 of the 13 patients

APH: Anterior pituitary hypoplasia; PS: pituitary stalk

EPP-ME: EPP at the level of median eminence

Importance of further reassessment of pituitary function in young adults suggestive of partial GHD

Deterioration of GH response and anterior pituitary function in young adult with

CO-onset GHD and ectopic posterior pituitary

Fonction somatotrope chez l’adulte jeune

avec GHD dans l’enfance et « normalisation GH » après la fin

de la croissance

• IGF1 significativement plus basse que chez « contrôles »

• Reproductibilité de la sécrétion de GH pour les valeurs entre 5 et 20 ng/ml?

• Variabilité de la sécrétion de GH à la fin de la puberté?

• Re-évaluation à plus long terme

Quelquesoit le statut GH: suivi à long terme chez l’adulte

Modalités de la surveillance?

Résumé

GHD dans l’enfance et GHD sévère après la fin de la

croissance chez l’adulte jeune

• Traitement par hGH

• Objectif: IGF-I entre M et 2DS

• Surveillance des autres fonctions ante hypophysaires

• Education thérapeutique

suivi à long terme chez l’adulte

Modalités de la surveillance

Résumé

Etude KIGS – France-2006

Arrêt Tt hGH avant fin de croissance: 35% des sujets

Pas de ré-évaluation GH: 28% des sujets (si ré-évaluation test insuline ou AITT 60%)

GHD « transitoire »: 80% des sujets

Si GHD « persistant complet » (pic GH<5ng/ml), reprise de hGH: 36%

Surveillance

- Au moins une visite de suivi après arrêt Tt: 57% des sujets

- GHD persistant: Absence de suivi depuis plus de 2 ans: 45%

- GHD « transitoire »: pas de suivi, le plus souvent

Analyse de la prise en charge des sujets GHD traités

dans l’enfance et actuellement en taille adulte

The challenges of implementing consensus recommandations

for GH therapy in GHD adolescents during the transition period

H Gleeson et al. Manchester team,

ESPE 2008

N = 54 patients GHD dans l’enfance

- Tt GH pour tumeur cérébrale n = 33

- Tt GH pour affection hématologiques malignes n = 21

N = 39 patients éligibles pour poursuivre Tt GH

Reprise du Tt GH n = 18 patients (46%)

-Increase risk of follow-up

-Adverse consequences in terms of morbidity and mortality as well as in social and

educational outcomes

-However, our current endocrine care is failing to educate and encourage

adolescents with GHD to restart GH therapy after the completion of growth

Comment optimiser la prise en charge des sujets GHD traités

dans l’enfance au moment et après la phase de transition

Optimisation des outils d’évaluation de l’axe somatotrope

Optimisation nécessaire de la prise en charge

- pendant le traitement

- lors de l’arrêt du Tt

- surveillance à long terme

Objectif: amélioration des pratiques

- Information des patients

- Protocoles de soins et suivis

- Etudes épidémiologiques

. histoire naturelle de la maladie

. qualité de vie

. tolérance à long terme

Conclusion

En Pratique

• Organisation de la transition dès la période pubertaire (discussion patient, contacts médicaux adultes…)

• Base de données commune de tous les patients GHD entre services Pédiatriques et Adultes

(Centres Référence Maladies Rares, CNIL, internet)

• « Staffs » communs Endocrinologie Pédiatrique-Adulte (Ile de France)

• Collaboration avec les différents acteurs: médecins, infirmiers, psychologues, assistante sociale, Associations de Patients

• Information médicale à poursuivre • Formation internes et CCA à cette prise en charge mixte