Traitement des métastases hépatiques synchrones du cancer colorectal

Professeur Gilles MenthaDépartement de Chirurgie

HUG

Journées médico-chirurgicales

d’hépatologie et de gastroentérologie

30 novembre 2007

CCR en Europe: 360,000 nouveaux cas / année,

940,000 nouveaux cas / année dans le monde

Suisse: 2500 cas / année

Mortalité du CCR en Europe: 190,000 cas /

année

Epidémiologie

du cancer colorectal (CCR)

Cancer colorectal

•

Le cancer colorectal est responsable de 10% des décès par cancer dans les pays occidentaux

•

25% de métastases hépatiques synchrones

•

25% de métastases hépatiques métachrones

au cours de l’évolution de la maladie

•

50% des malades vont décéder de leurs métastases hépatiques

Cancer colorectal avec métastases hépatiques synchrones

•

Il s’agit d’un cancer avancé

avec pour le malade un pronostic réservé.

•

Il y a juste une décennie seul le traitement chirurgical pouvait être efficace et la chimiothérapie «

de l’époque

»

avait un taux de

réponse inférieur à

20% pour un temps limité….

•

Dès lors, une résection simultanée de la tumeur primitive et des métastases –

lorsqu’elle était

possible -

apparaissait comme le meilleur traitement.

Les progrès de la chimiothérapie néoadjuvante

ont permis la résection de

métastases jusque là

non résécables…

Easily resectable

Marginally resectable

Number

Size

Definitelyunresectable

SURGERY CHEMO + SURGERY CHEMO …

Pourquoi une chimiothérapie néoadjuvante?

1.

Le cancer colorectal avec des métastases hépatiques synchrones est déjà

une maladie systémique

(Lindemann F. Lancet 1992, Koch M. Ann Surg

2005)

2.

Une réponse objective peut être obtenue dans 70-80% des cas (Falcone A J Clin Oncol

2002, Seium

Ann Oncol

2005, Cervantes

A. Eur

J Cancer 2005)

3.

Une progression tumorale pendant la chimiothérapie est probablement une contre-indication à

la chirurgie

(Adam R. et al. Ann Surg

2004)

4.

La réponse histologique à

la chimiothérapie est un facteur prédictif de la survie à

long terme

(Rubbia-Brandt et al. Ann Oncol

2006)

Chimiothérapie de 1ère

ligne dans le CCR métastatique

résultats et évolution

0

10

20

30

40

50

60

BSC FU/FAmayo

FU/LOHP FOLFIRI

response rate %median survival :mths

Oxaliplatine

ouIrinotecan

Oxaliplatine

+ CPT-11 + 5-FU/LV

Falcone A. et al J Clin Oncol

20; 4006-14, 2002dans un but palliatif

•

2 fois par semaine CPT-11 175mg/m2, L-OHP 100mg/m2, LV 200mg/m2, 5-FU 3800mg/m2 en 48h.

–

42 patients, taux de réponse 71,4%,

–

Temps avant récidive 10.4 mois

–

Survie totale médiane 26.5 mois

OCFL Geneva

-

Lausanne -

St-Gallen

Seium Y et al. Ann Oncology 2005; 16: 762-766

Taux de réponse à

la chimiothérapie OCFL

Response Pts # %

measurable disease 28

CR 3 11%

PR 19 67%SD 5 18%

PD 1 4%

78%

Seium Y et al. Ann Oncology 2005; 16: 762-766

ACROBAT study: ERBITUX + FOLFOX-4 as first line in mCRC: efficacy results (n=42)

ERBITUX + FOLFOX-4 (n=42)

Overall response rate 81%

Complete response rate 10%

Disease control rate 98%Progression-free survival (months) 12.3

Cervantes A, et al. European Journal of Cancer Supplements 2005;3:181 [Abstract No. 642].

Resection of metastases depends on the tumor response rate

Studies including non-selected patients with mCRC

(solid line) (r=0.74; p<0.001)

Studies including selected patients (liver metastases only, no extrahepatic

disease)

(r=0.96; p=0.002)

Phase III studies including non-selected patients with mCRC

(dashed line)

(r=0.67; p=0.024)

Folprecht

G, et al. Ann Oncol

2005;16:1311–1319

Response rate0.90.80.70.60.50.40.3

Res

ectio

n ra

te

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

Tumor

progression while

on chemotherapy A contraindication to liver resection for

multiple colorectal metastases?

131 consecutive

patients who

underwent

liver resection

for multiple (>4) CRM after

systemic

chemotherapy

between

1993-2000.Five-year

survival

Good response

58 patients 37%

Stabilization

39 patients

30%

Progression

34 patients

8%

Adam R. et al. Ann

Surg

2004, 240: 1052-1064

Progression-free survival in resected patients

HR= 0.73; CI:

0.55-0.97, p=0.025

Surgery only

Periop CT

33.2%

42.4%

+9.2% At 3 years

(years)0 1 2 3 4 5 6

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

O N Number of patients at risk :104 152 85 59 39 24 1093 151 118 76 45 23 6

Nordlinger

B. ASCO June

2007, EORTC phase III study

40983

Les progrès de la chirurgie ont augmenté

le taux de résécabilité…

Progrès de la chirurgie hépatique–

Échographie per

opératoire couplée au doppler

très performante

–

Apport de la transplantation du foie (bipartition, donneur vivant, clampages, refroidissement)

–

Meilleure connaissance de la régénération du foie et de l’ischémie-reperfusion

–

Matériel (dissecteur ultrasonique, Argon, lunettes microchirurgicales, lampe frontale, etc,…)

–

Anesthésie avec PVC basse

MCR synchrones: hépatectomie première

•

Après embolisation portale droite

•

Hépatectomie droite élargie au segment IV

•

Technique provenant du donneur vivant pour un lobe gauche sans clampage

et sans

transfusions

Les progrès de la chirurgie hépatiqueDepuis 1991, Hôpitaux Universitaires de Genève

database

prospective

5 décès sur 650 hépatectomiesmortalité de 0,8%

dont 294 majeures (45%) 64% des hépatectomies sans transfusion

Kooby

DA et al. Influence of

transfusions on perioperative and

long-term

outcome

in patients following

hepatic

resection

for colorectal metastases. Ann

Surg

2003; 237: 860-69

NON RESECTABLE « HEPATIC » PATIENTS

Multi Unilobar Multi Bilobar Multi Bilobar

Remnant

Liver<30% ≤3 nod. ≤30 mm >3 nod

>30 mm

Hepatectomy +RxF or Cryo

2-Stage Hepatectomy

Portal Embolization

By courtesy

of

René

Adam

chemo

+++ <40%

Hép

2 temps: métastasectomies

radicales, technique de la nacelle

Vérification de la profondeur

Survival benefit 30-50% at 5 years

Resectable 10–20% Non resectable 80–90%

1-2%15–30 %

Résection simultanée tumeur primitive et MCR rarement possible

Les risques

•

Pendant que l’on traite la tumeur primitive, les métastases hépatiques vont progresser

•

La radiochimiothérapie

dirigée sur la tumeur rectale n’est pas efficace sur les métastases hépatiques

•

La chimiothérapie optimale sur les MCR ne permet pas une radiothérapie simultanée

Risques liés à

la chirurgie colorectale

Risques liés à

la chirurgie colorectale

Auteurs Journal et année

Nb de patients

mortalité morbidité désunions

G.MantionY. Panis

Enquête AFC 2003

997Rectum bas = 238

3.7%2.5%

38.3%43%

5%

colon11%

rectum

Matthiessen P.

Colorectal disease

2004

432rectum

2.1% ? 12%

Lipska

MG ANZ J Surg 2006

541 colon et rectum

3.7% ? 6.5%

Chiappa

A J Surg Oncol

2006

264 rectum 0% 39.4% 12%

Tran

CL Am J Surg2006

48 patientsrectum

0% 52% 17%

abcès et fistules

Preoperative

versus postoperative chemoradiotherapy

for rectal cancer

843 patients randomly

assigned

to receive:

preoperative

RxChemotherapyn = 421 patients

Postoperative

complications 36%

Received

full dose of radiotherapyN = 380 patients (92%)Received

full dose of chemotherapy

N = 369 patients (89%)

Local relapse 6%

postoperative

RxChemotherapyn = 402 patients

Postoperative

complications 34%

Received

full dose of radiotherapyN = 206 patients (54%)Received

full dose of chemotherapy

N = 193 patients (50%)

Local relapse 13%

Sauer

R. et German

Rectal Cancer Study

Group NEJM 2004; 351: 1731-40

Pourtant la chimiothérapie néoadjuvante…

•

Augmente significativement le taux de résécabilité

des patients

•

Permet souvent une épargne du parenchyme hépatique

•

Permet une sélection des patients «

répondeurs versus non répondeurs

»

•

Probablement augmente la survie après résection hépatique (études en cours)

…si elle peut être administrée !

Nouvelle stratégie: Evaluation prospective à

Genève

Clinical

Risk

Score (CRS) 1001 Patients

•

Métas hép

< 1 an•

Tx

N1

•

CEA > 200•

Méta > 5 cm

•

Métas (> 1)

5 critères

Fong

Y. et al. Ann Surg

1999; 230: 309-321

1 ou 2 critères

3 ou 4 critères40%

Survival of patients presenting with low mCRS, according to periodsPeriods were grouped in order to analyze survival between the period 1 versus the periods 2 and 3. Overall survival (OS) and disease-free survival (DFS) since R0 were analyzed for patients presenting low mCRS. For patients with low mCRS, OS (A) as well as DFS (B) improved significantly from period 1 to periods 2 and 3.

63%

Andres A. et al. Ann Surg

Oncol

2007 Oct

2 (Epub

ahead

of print)

CRS < 3

MHCR: le traitement inverséMme R. 54 ans, consulte pour diarrhées

•

Coloscopie: adénocarcinome à

8 cm marge anale, T3 à

l’échoendoscopie

•

CEA 247•

Ct-scan 07.12.1999: 3 MH de 5-6 cms

•

Ct thoracique: normal•

CRS Fong

= 4

MHCR: le traitement inversé

Mme R. 54 ans

Score de Fong

= 4

Découverte des MH

07.12.1999

MHCR: le traitement inversé

Après 4 moischimio OCFL

Mme R. 54 ans

- Absence de symptômes-

Tum

prim

à

peine visible

à

l’endoscopie

MHCR: le traitement inversé

•

OCFL pendant 4 mois

•

16.05.2000 lobectomie gauche, résect ant

du IV, résection atypique des VI-VII

•

RXth

pelvienne 17.07 au 4.08 (39Gy)

•

RAB 28.09.2000

Mme R. 54 ans

MHCR: le traitement inversé

HistologieMétas hépatiques –

adénoca

moyennement

différencié, tissu fibreux hyalin au centre, tissu carcinomateux persistant en périphérie correspondant à

TRG 3 de la tumeur

Rectum –

lésion cicatricielle avec ulcération et en bordure de microscopiques foyers d’adénocarcinome résiduel, 1 foyer d’invasion péri-neural

Pas d’évidence de maladie à > 7ans

MHCR: le traitement inversé

1.

Chimiothérapie systémique2.

Résection hépatique ou embolisation

portale ou résections hépatiques itératives

3.

Si adénocarcinome du rectum, radio- chimiothérapie

4.

RAB

Stratégie thérapeutique curative

Résultats de la stratégie inversée comprenant une chimiothérapie première suivi de la résection des

MCR puis de la tumeur primitive

•

20 malades (11 H), âge médian 56 ans (37-68 ans) souffrant d’un CCR non obstructif (50% C rectal) avec des MH

•

Nb médian de métastases = 5 (2-21)

•

Taille médiane 5.75 cm (1-14 cms)

•

Bilobaires

chez 70% des patients

•

CRS de FONG >

3

•

2-6 cycles de chimiothérapie (12 OCFL et 8 OCX)Mentha

G et al. BJS 2006; 93: 872-878

Résultats 1

•

4 sur 20 patients (20%) ne purent avoir de résection 3 décès < 12 mois

•

16 patients (80%) purent être réséqués de leurs métastases (embolisation

portale ou

résection itérative pour 6) puis de la tumeur primitive

Résultats 2•

La survie actuarielle des patients réséqués a été

de 100% à

1 an

et 89% à

3 ans

•

La survie actuarielle de tous les patients a été

de 85% à

1 an et 71% à 3 ans

40%

89%

71%

Mentha

G. et al. BJS 2006; 93: 872-878

CHEMOTHERAPY

CRC + « potentially »resectable liver metastases

Poor

response

Palliative TTT

Good response

Metastases

resection

TTT of primary

tumor

Conclusions actuelles de cette stratégie inversée

•

L’apport des nouvelles chimiothérapies a permis une nouvelle approche du traitement des malades porteurs de métastases hépatiques synchrones avancées.

•

Cette nouvelle approche permet de réaliser une stratégie à but curatif.

•

Chacune des interventions chirurgicales doit permettre d’enlever la totalité

du tissu tumoral en respectant les règles

chirurgicales oncologiques.

•

Ces résultats préliminaires suggèrent une amélioration de la survie à

long terme comparés à

ceux de la littérature

chez des patients ayant des critères de gravité

similaires.

OncoSurgical

strategies in liver metastases: From palliative to curative

PalliativeCurative

Surv

ival

Time

Mr Z. 69 year-old•

Sigmoid

adenocarcinoma

with

2 synchronous

liver

metastases

(February

2007)

•

Largest

one 13 cm•

CEA 1429 ng/L (n < 5ng/L)

•

Clinical

risk

score 5 • expected survival at 3 years 27 to 38%

Fong

Y et al. Ann Surg

1999; 230: 309-321 and validated

in large series

(US, Australia

and Europa)

Patient 69 year-old: Clinical Risk Score = 5(Synchronous, > 1 CRLM, size 13.4 cm, CEA 1429 ng/L, N1)

CT scan February

2007 How would you like to treat this patient?

Mr Z. 69 year-old

• Very effective neoadjuvant chemotherapy

•

Oxaliplatine, Irinotecan, 5FU, leucovorine

(OCFL therapy) + Avastin

(stopped

for the last course)

•

After

3 courses of chemotherapy•

Largest

metastase

13cm 9 cm

•

CEA 1429 88

CT scan: 25.06.2007after

2 courses of neoadjuvant

chemotherapy

Ct Scan: 28.08.2007After

3 courses of neoadjuvant

chemotherapy

OCFL + Avastinand last course of OCFL only

Patient 69 year-old: Clinical RiskScore = 5 ( Synchronous, > 1 CRLM,> 13.4 cm, CEA 1429 ng/L, N1 (1/31)

CT scan 28.08.2007 : Primary

tumour

after

4 courses of neoadjuvant

chemotherapy

No symptoms

any

more, tumour

was

tattooed

by china ink

before

chemotherapy.

Liver surgery 29.08.2007: Right extended to segment IV hepatectomy

CEA 1429 ng/L 10.02. 2007 2.0 ng/L 28.09.2007

Patient discharged

at

postoperative

day

10

2 courses of chemotherapy OCFL followed by observation

…..to early

to say

but…..

Ct Scan: 28.08.2007After

4 courses of neoadjuvant

chemotherapy

OCFL + Avastin

Metastases

in macroscopicregression…

but histologically?

The dangerous halo!

Histological

partial response

with

fibro-hyalin transformation TGR 3:Excellent response

in the centre of the nodule…but in the periphery

proliferative

cancer cells! time to go to liver resection!

CT scan : 04.09.2007 enlarged

left

lobe and segment I

Before

the coelioscopic

low

anterior

resection

21.09.2007(Professeur Guy Bernard Cadière)

T3 N1 (1/33) M1.Primary

tumor

= TGR3 partial histological

response

CEA 1429 ng/L 10.02. 2007 2.0 ng/L 28.09.2007

Patient discharged

at

postoperative

day

10

2 courses of chemotherapy OCFL followed by observation

…..to early

to say

but…..