Traitement des CBNPC de stade IV du sujet âgé · Présentation Quoix, ESMO 2018, diapo IFCT . Arm...
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Traitement des CBNPC de stade IV
du sujet âgé
Armelle Lavolé, Anne Marie Ruppert
Service de Pneumologie,
Centre Expert Oncologie Thoracique, TENON
THERANOSCAN
GRC-UPMC
DIU ONCOGERIATRIE 2019
27%
29% 23%
21%
incidence
colon
prostate
sein
poumon
13%
26%
17%
44%
Mortalité
prostate
colon
sein
poumon
Epidémiologie du cancer du poumon en France
4è rang tout sexe 1er rang
Epidémiologie du cancer du poumon en France
L’incidence et la mortalité diminuent chez l’homme
L’incidence et la mortalité augmentent chez la femme
Le TABAC: facteur de risque majeur du CB
Tabac passif
Amiante+++
Radon
Chauffage au charbon
Facteurs génétiques
….
• Immunodépression Guiguet Lancet Oncol 2009, Adami BrJ 2003
Les autres facteurs de risque du CB
Pronostic en fonction du stade TNM
n=17,477
Golstrow P, J Thorac Oncol 2016, 11:39
Stade précoce
Stade localement avancé
Stade avancé
Read W.L. Lung Cancer (2004) 45, 137—142
Adénocarcinome
Indifférencié
Epidermoide
Petites cellules
Grandes cellules
BAC
v
Répartition des sous types histologiques
28 plateformes de génétique moléculaire
EGFR mutations
EML4-ALK translocations
KRAS mutations
HER2 ex20 mutations
BRAF mutations
PI3K mutations
CBNPC NON EPIDERMOIDE
(ou NON FUMEUR EPIDERMOIDE mais très rare)
1ère étape incontournablE
recherche d’une addiction oncogénique
PARTIE 2 Dr RUPPERT
avant l’ère de l’immunothérapie
2015 marque un tournant
carcinome bronchique non à petites cellules IV
sans addiction oncogénique
PS 0-1 < 70 ans: Tous les doublets sont également « efficaces » cisplatine + (gemcitabine ou docétaxel ou vinorelbine ou paclitaxel)
PS 0-1 < 70 ans: Tous les doublets sont également « efficaces » cisplatine + (gemcitabine ou docétaxel ou vinorelbine ou paclitaxel)
1- le bévacizumab en plus du doublet de platine
2- restriction histologique du pemetrexed
3- place de la maintenance
ECOG
N=850
Carboplatine
Paclitaxe (4 cycles)
Carboplatine
Paclitaxel (4 cycles)
Bévacizumab 15 mg/kg jusqu’à P
AVAIL
N=1043
Cisplatine
Gemcitabine SSP: 6,1 ms
Cisplatine
Gemcitabine
Bévacizumab 7,5 et 15 mg:kg jusqu’à P
SSP: 6,7 ms
Sandler NEJM 2006 Manegold JCO 2009
Bévacizumab
SG identique SSP: 6,7 vs 6,1 ms
SG: 12,3 vs 10,3
CI si EPIDERMOIDE
CI si HEMOPTYSIE
CI si EXCAVATION
CI si PROXIMITÉ AUX GROS VAISSEAUX
CI si CHIRURGIE RECENTE<8 semaines; AVC OU IDM < 6 mois
CI si HTA NON CONTROLÉE
……
Critères d’éligibilité au bévacizumab
AMM du Bevacizumab en 2008 en » première ligne associé à une bithérapie
à base de platine dans les carcinomes non épidermoïdes de stade avancé »
Sujet âgé et bevacizumab ?
JTO 2010
Groupe « âgé » : 68 ans
Plus de comorbidités dans le groupe >65 ans
Thrombopénie: seule sur toxicité groupe>65 ans
Bénéfice SSP et SG avec dose 7,5 mg/kg chez >65 ans
Bénéfice du bévacizumab à 7,5 mg/kg
mais pas à 15 mg/kg
en SSP et SG chez plus de 65 ans
Etude AVAIL
Seuil 70 ans
Bévacizumab plus toxique chez >70 ans
> 70 ans
Survie globale Survie sans progression
Bévacizumab pas plus efficace chez >70 ans
Sujet âgé et bevacizumab
Pas d’étude prospective
Etude AVAIL: toxicité et gain d’efficacité
identique à part la thrombopénie mais seuil 65
ans et bévacizumab 7,5 mg/kg
Etude ECOG: plus toxique et pas plus efficace
que la chimio seule avec seuil 70 ans mais
dose 15 mg/kg
Tous les doublets sont également « efficaces »
PS 0-1 < 70 ans: cisplatine + (gemcitabine ou docétaxel ou
vinorelbine ou paclitaxel)
1- le bévacizumab en plus du doublet de platine
2- restriction histologique du pemetrexed
3- place de la maintenance
La restriction histologique du pemetrexed
* étude de phase III en première ligne population générale
ADC - EPI
IIIB-IV
PS 0-1
n=1725 pts
Cisplatine Pemetrexed
SG: 10,3 mois
Cisplatine
Gemcitabine SG: 10,3 mois
Scagliotti et al., JCO 2008
Objectif principal: non infériorité en survie globale
Moins toxique
Âge médian 61 ans
Sous groupe
Non épidermoïde Pemetrexed 11,8 ms vs 10,4 ms
plus efficace que gemcitabine
Epidermoïde gemcitabine un peu plus efficace
que le pemetrexed 10,8 vs 9,4 ms
Non significatif
Tous les doublets sont également « efficaces »
PS 0-1 < 70 ans: cisplatine + (gemcitabine ou docétaxel ou
vinorelbine ou paclitaxel)
1- le bévacizumab en plus du doublet de platine
2- restriction histologique du pemetrexed
3- place de la maintenance
Produit Y Platine
Produit X Produit X
SG
P
Switch maintenance
Maintenance « de continuation » 4 cures
Platine
Produit X
4 à 6 cures
L2: produit Y à la
progression « STOP and GO »
CONCEPT DE LA MAINTENANCE: continuer une chimiothérapie après l’induction à
base de PLATINE jusqu’à progression de la maladie
CBNPC âge médian
4 Platine + gemcitabine ou taxane puis PLACEBO
ou PEMETREXED
13,4 mois vs 10,6 mois
4 mois vs 2 mois
SSP
SG
15.5 mois vs 10,3 mois dans les ADC
Paz-Ares
Switch maintenance (JMEN)
Switch maintenance (JMEN)
Maintenance « vraie » (PARAMOUNT)
NON EPIDERMOIDE âge médian 61 ans
4 cisplatine + pemetrexed puis PLACEBO ou
PEMETREXED si PS 0-1
16.9 mois vs 14 mois ADC
SSP
SG
4,4 mois vs 2,8 mois ADC
Ciuleanu, Lancet 2009
AMM du pemetrexed : MAINTENANCE
AMM actuelle:
ALIMTA® est indiqué en monothérapie dans le traitement de maintenance
du CBNPC, localement avancé ou métastatique immédiatement à la suite
d’une chimiothérapie à base de sel de platine, dès lors que l’histologie
n’est pas à prédominance épidermoïde chez les patients dont la maladie
n’a pas progressé.
Sujet âgé quelle première ligne?
33
Vinorelbine > BSC phase III ELVIS: Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian study
Gridelli C et al The Oncologist 2001
74 ans (70-86) PS 0/1: 75%
Neutropénie grade 3-4: 10%
Vomissements grade 2-3: 9%
Constipation grade 2-4: 18%
Alopécie grade 3: 4%
Survie à 1 an: 14% vs 32%
Amélioration des symptômes
Sujet âgé et première ligne?
34
Bithérapie avec carboplatine > monothérapie? phase III IFCT 0501: 70-89 ans PS 0-2 n=456 patients
Sujet âgé et première ligne?
4 cycles carboplatine et paclitaxel
hebdomadaire
5 cycles gemcitabine ou vinorelbine
L2: erlotinib
77 ans
Bithérapie carbo paclitaxel > monothérapie
Sujet âgé et maintenance?
Schéma
2ème ligneMaintenanceInduction
Paclitaxel – Carboplatine
x 4 cycles R*
A
B
Progépidermoïde
Non-
épidermoïde Pemetrexed
Gemcitabine
Prog
Surveillance Prog
Inclusion
Erl
otin
ib
* Patients répondeurs ou stables
• CBNPC III-IV
• Sans addiction
• Age ≥ 70 et < 90 ans
• MMS > 23
• PS 0-2
IFCT-1201 MODEL
Patients characteristics (Baseline))
ALL
(N=627)
Randomised
(N=328)
Non-Randomised
(N=299)
Performance Status at inclusion N(%)
0-1 535 (85.3) 289 (89.2) 246 (82.8)
2 86 (13.7) 35 (10.8) 51 (17.2)
Stage N(%)
III 62 (9.9) 39 (11.9) 23 (7.7)
IV 565 (90.1) 289 (88.1) 276 (92.3)
Male N(%) 475 (75.8) 238 (72.6) 237 (79.3)
Age (years) : Median [range]
Age ≥ 80 years (%)
76.4 [70.0-89.4]
141 (22.5)
76.5 [70.1-89.0]
71 (21.6)
76.2 [70.0-89.4]
70 (23.4)
Never smoker 92 (14.7) 59 (18.0) 33 (11.0)
MMS at inclusion : Median
Range
28.00
[19.0-30.0]
29.00
[23.0-30.0]
28.00
[19.0-30.0]
Histology subtype N(%)
Adenocarcinoma 401 (64.0) 216 (65.8) 185 (61.9)
Squamous cell 178 (28.4) 90 (27.4) 88 (29.4)
Large cell 13 (2.1) 2 (0.6) 11 (3.7)
NOS 26 (4.1) 16 (4.9) 10 (3.3)
Other 9 (1.4) 4 (1.2) 5 (1.7)
Présentation Quoix, ESMO 2018, diapo IFCT
Arm Follow-up
(N=166)
Arm Maintenance
(N=162)
Maintenance (PEM)
(N=119)
Maintenance (GEM)
(N=43)
Performance Status at randomisation N(%)
0-1 135 (81.3) 130 (80.2) 93 (78.2) 37 (86.0)
2 31 (18.7) 32 (19.8) 26 (21.8) 6 (14.0)
Age
< 80 years 130 (78.3) 127 (78.4) 92 (77.3) 35 (81.4)
≥ 80 years 36 (21.7) 35 (21.6) 27 (22.7) 8 (18.6)
Histology subtype N(%)
Squamous 46 (27.7) 44 (27.2) 1 (0.8) 43 (100)
No Squamous 120 (72.3) 118 (72.8) 118 (99.2) 0
Response after 4 cycles of induction chemotherapy N(%)
Complete response 1 (0.6) 1 (0.6) 0 1 (2.3)
Partial response 87 (52.4) 76 (46.9) 49 (41.2) 27 (62.8)
Stabilisation 76 (45.8) 83 (51.2) 68 (57.1) 15 (34.9)
Progression 2 (1.2) 1 (0.6) 1 (0.8) 0
Non Evaluable 0 1 (0.6) 1 (0.8) 0
44
Patients characteristics (Randomised))
Drug-related Adverse Events (AE) for maintenance
Arm Follow-
up (N=166)
Maintenance Pemetrexed
(N=109)
Maintenance Gemcitabine
(N=43)
ALL grade 87 (52.4%) 103 (94.5%) 41 (95.3%)
Grade 3 4 (2.4%) 34 (31.2%) 20 (46.5%)
Grade 4 0 (0%) 20 (18.3%) 2 (4.6%)
Grade 5 0 (0%) 2 (1.8%)* 0 (0%)
*: 1 Febrile neutropenia and 1 Sepsis
Efficacy: Overall Survival (OS) of the 627 enrolled patients
Median follow-up : 39.7 months, min-max: 20.4-61.5 months
Data cut-off: July 01, 2018
Database export: August 18th,
2018
Data cut-off: July 01, 2018
Database export: August 18th,
2018
Efficacy: Overall Survival (OS) of the 328 randomised patients
HR(not adjusted) = 0.96 [0.75-1.22] ;
p=0.72
HR(adjusted) = 0.91 [0.71-1.16] ;
p=0.45
Data cut-off: July 01, 2018
Database export: August 18th,
2018
Efficacy: Progression-free Survival (PFS) of the 328 randomised
patients
HR(not adjusted) = 0.52 [0.41-0.66] ;
p<0.001
HR(adjusted) = 0.51 [0.40-0.64] ;
p<0.001
HR [95% CI]
0.91 [0.71-1.17]
1.03 [0.78-1.36]
0.70 [0.40-1.23]
0.82 [0.61-1.09]
1.26 [0.78-2.05]
0.94 [0.67-1.33]
0.97 [0.68-1.39]
1.01 [0.58-1.74]
0.90 [0.68-1.18]
Exploratory Forest Plot: HRs (95% CI) for OS (Adjusted)
Sujet Agé et chimiothérapie
Doublet > monochimiothérapie
Doublet phase III: 4 cycles carbo-paclitaxel
Switch maintenance: pas de bénéfice
avant l’ère de l’immunothérapie
2015 marque un tournant
carcinome bronchique non à petites cellules IV
sans addiction oncogénique
Recommandations de traitement L’immunothérapie dans la prise en charge du cancer du poumon CheckMate trials, nivolumab (PD1)
KEYNOTE trials, pembrolizumab (PD1)
Poplar and other trials, atezoluzimab (PDL1)
Atlantic and other trials, durvalumab (PDL1)
No
inhibition No
inhibition
T-cell
T-cell Tumour cell
death
Brahmer J, N Engl J Med 2015; Borghaei H, N Eng J Med 2015;
CheckMate 017
Nivolumab (anti PD1) en 2è ligne vs docétaxel
CheckMate 057
CheckMate 017 EPIDERMOIDE
NON EPIDERMOIDE
Brahmer J, N Engl J Med 2015; Borghaei H, N Eng J Med 2015;
CheckMate 017
CheckMate 057
CheckMate 017 EPIDERMOIDE
NON EPIDERMOIDE
Nivolumab AMM en L2
après doublet platine, PS 0-1
Nivolumab plus efficace que la chimiothérapie
PDL1 70% 14/12/2016 13/03/2017
14/12/2018 12/02/2018
exemple d’effet rapide et prolongé en L2 par nivolumab
Herbst lancet avril 2016
Keynote 010
2016 Pembrolizumab (anti PD1) en 2è ligne vs docétaxel
1475 CBNPC PDL1 >1% (633 >=50% - 842: 1-49%)
N=1034 randomisés au final
Survie globale supérieure bras pembrolizumab
10,4 et 12,7 mois vs 8,5 mois docétaxel
Bénéfice plus important dans le sous groupe >50%
14,9 et 17,3 mois vs 8,2 mois docetaxel
Herbst lancet avril 2016
Pembrolizumab AMM en L2
Si PDL1 au moins 1%
après doublet platine, PS 0-1
Pembrolizumab plus efficace que le docétaxel
Rittmeyer lancet janvier 2017
2017 Atézolizumab (anti PDL1) en 2è ligne vs docétaxel
2050 CBNPC screenés
1225 CBNPC
N=850 randomisés au final
Survie globale supérieure bras atézolizumab
13,8 vs 9,6 mois docétaxel
Rittmeyer lancet janvier 2017
Atézolizumab AMM en L2
Quel que soit PDL1
après doublet platine, PS 0-1
Remboursement en cours
Atézolizumab plus efficace que le docétaxel
Tolerability of ICIs vs docetaxel in phase III trials
Keating GM, Drugs 2016, 76:969
CheckMate 057 trial OAK trial trial
Any grade in ≥10%
of patients
Une meilleure tolérance que le docétaxel
Immunothérapie en 1ère ligne
2017
61
AC anti PDL1/PD1
bithérapie à base de platine
Zugazagoita J, Eur Respir J 2017, ; Reck NEJM 2016
Anti PD1 vs chimiothérapie en première ligne
Carbonne DC, N Engl J Med 2017, 376:2415; Reck M, N Eng J Med 2016, 375:1823
NSCLC
PDL1 >5% by 28-8 ab
NSCLC
PDL-1 ≥50% by 22C3 pharmDx
CheckMate 026 nivolumab KEYNOTE 024 pembrolizumab
PFS PFS OS OS
Nivolumab (-) // pembrolizumab (+)
Reck, N Engl J Med 2017, 375:19
KEYNOTE 024
Aussi efficace qu’une
thérapie ciblée si
PDL1>50%
Augmente la survie alors que
le cross over était autorisé
Efficace dans tous les sous
groupes
Moins toxique que le doublet à base
de platine
Immunothérapie en 1ère ligne
2017
2018
65
Immunothérapie
bithérapie à base de platine
Immunothérapie
bithérapie à base de platine
bithérapie à base de platine
Huang Y, Ann Trans Med 2017, 5:166; Gandhi L, N Eng J Med 2018, 378:2078; Paz-Ares L, ASCO 2018; Jotte RM, ASCO 2018; Socinski Ma, N Engl J Med
2018, 378:2288
L1 Immunothérapie + chimiothérapie vs chimiothérapie
KN 189 ADC pembro cisplatine pemetrexed KN 407 EPI pembro platine paclitaxel
15,9 vs 11,3 mois NR vs 11,3 mois
Efficace quel que soit PDL1 KEYNOTE 189
PFS
OS
PD-L1<1% PD-L1 [1-49%] PD-L1≥50%
Gandhi L, N Eng J Med 2018, 378:2078
ADC
AMM européenne du pembrolizumab associé à la chimiothérapie en L1 quel que soit PDL1
Quel choix pour pembro vs pembro + chimio si PD-L1≥50% ?
KEYNOTE 189, ADC PD-L1 ≥50%
PFS
Carbonne DC, N Engl J Med 2017, 376:2415; Gandhi L, N Eng J Med 2018, 378:2078
KEYNOTE 024, NSCLC PD-L1 ≥50%
1year PFS or DOR Combo prévient la progression précoce
Mais plus
toxique
No clear effect on OS Pas d’effet clair sur la
SG
PFS
OS
OS
ADC
10.3 30.0
6.0 14.2
Studies PFS/OS (months)
Toxicities Grade 3-5, %
KN-024
NSCLC/PD-L1 ≥50%
Pembro
Doublet platinum
27%
Vs
53%
5.4 16.7
6.5 12.1
KN-042
NSCLC/PD-L1 ≥1%
Pembro
Doublet platinum
18%
Vs
41%
HR=0.81
HR=0.60
8.3 19.2
6.8 14.4
IMp-150
Non squamous
Atezo+beva+Ca-pacli
Beva+Ca-pacli
59%
Vs
50%
HR=0.78
PD-L1 effect?
6.4 15.9
4.8 11.3
KN-407
Epidermoid
Pembro+Ca-pacli/nab-pacli
Ca-pacli/nab-pacli
70%
Vs
68%
HR=0.64
7.2 23.0
5.4 16.4
CM-227
NSCLC/TMB ≥10 mut/Mb
Nivo+ipi
Doublet platinum
33%
Vs
37%
HR=0.79 (NS)
Not a Phase III trial
8.8 21.5
4.9 11.3
KN-189
Non squamous
Pembro+Plat-pem
Plat-pem
67%
Vs
66%
HR=0.49
6.3 14.0
5.6 13.9
IMp-131
Epidermoid
Atezo+Ca-nab-pacli
Ca-nab-pacli
69%
Vs
58%
HR=0.96 (NS)
Mono
Combo-IO
Combo-CT
Combo-CT
7.6 14.8
5.2 11.7
IMp-132
Non squamous
Atezo+Plat-pem
Plat-pem
69%
Vs
59%
HR=0.81 (NS)
Sujet âgé et immunothérapie?
Sujet âgé et efficacité de l’immunothérapie?
* à gauche en faveur immunothérapie
Sujet âgé et efficacité de l’immunothérapie?
Nishijima TF, Cancer Treat Rev 2016, 45:30
Méta analyse 5265 patients: bénéfice aussi chez >65-75 ans
Sujet âgé et efficacité de l’immunothérapie?
<65 ans >65 ans
Conclusion
Étape 1 commune
Étape 2 commune
Conclusion
Étape 1 commune
Étape 2 commune
Conclusion
Étape 1 commune
PDL1>50%
Conclusion: non épidermoïde
Étape 1 commune
PDL1<50%
Seconde ligne identique quel que soit l’âge
Conclusion: épidermoïde
Étape 1
Back up slides
05/12/2018
Antibiotiques à partir du 30/11
Avant immunothérapie
1) Le tableau radiologique n’est pas spécifique.
2) Son incidence varie entre 3 et 12% avec 1 à 2% de grade 3-4.
3) L’arrêt de l’immunothérapie est obligatoire dès l’apparition d’une
anomalie radiologique.
4) Elle est plus fréquente en cas d’association d’un anti-CTLA4 et d’un
anti-PD1.
5) En cas de symptôme respiratoire aigu, l’immunothérapie doit être
interrompue et un bilan étiologique doit être réalisé en urgence.
Concernant la toxicité pulmonaire de l’immunothérapie. Quelles sont les propositions vraies?
Incidence dans les études: 3-12%
Tableau radiologique non spécifique
grade 1
anomalie radiologique
(verre depoli, infiltrat)
pas de symptôme
discuter immunotherapie
surveiller symptôme
Grade 2
Symptôme respiratoire modéré
dyspnée, toux,
suspension immunotherapie
corticoïdes 0,5-1 mg/kg
gestion ambulatoire
scanner
fibro LBA
Grade 3
arrêt immunotherapie
corticoïdes IV 1-2 mg/kg
1) Le tableau radiologique n’est pas spécifique.
2) Son incidence varie entre 3 et 12% avec 1 à 2% de grade 3-4.
3) L’arrêt de l’immunothérapie est obligatoire dès l’apparition d’une anomalie
radiologique.
4) Elle est plus fréquente en cas d’association d’un anti-CTLA4 et d’un anti-PD1.
5) En cas de symptôme respiratoire aigu, l’immunothérapie doit être interrompue
et un bilan étiologique doit être réalisé en urgence.
Naidoo, JCO ; Nischino et al Jama oncol 2016
Concernant la toxicité pulmonaire de l’immunothérapie. Quelles sont les propositions vraies?
*cross-over authorized
Etude Histo PD-L1 Exp. Control SSP (mo) SSP (HR) SG (mo) SG (HR)
KN 189
(n=616)
ADC WT
Stratified
<1, [1-49],
≥50%
Pb+CPem-
Pem (2)
CPem-Pem 8.8/4.9 0.52 [43-64]
PD-L1 effect
NR/11.3 0.49 [38-64]
No PD-L1
effect
IMp 132
(n=578)
ADC WT
Stratified
TC/IC
At+CPem-
Pem (1)
CPem-Pem 7.6/5.2 0.60 [49-72]
No PD-L1
effect
14.8/11.7 0.81 [64-1.4]
No PD-L1
effect
IMp 150
(n=1202)
ADC 13% EGFR
and ALK
Stratified
TC/IC
At+CaPac
+Beva (1)
CaPac
+Beva
8.3/6.8 0.59 [50-70]
Effect of PD-
L1 and T-eff
19.2/14.7 0.78 [64-96]
?
At+CaPac
- - - -
KN 407*
(n=558)
EPI Stratified
<1 vs ≥1%
Pb+CT (1) Ca-Pac/
nPac
6.4/4.8 0.56 [44-70]
PD-L1 effect
15.9/11.3 0.64 [49-85]
No PDL-1
effect
IMp 131
(n=1021)
EPI Stratified
TC/IC
At+Ca-nPac
(1)
Ca-nPac 6.3/5.6 0.71 [60-85]
PD-L1 effect
14.0/13.9 0.96 [78-1.2]
PD-L1 effect
At+CaPac - - - - -
Pb: pembrolizumab; At: Atézolizumab: At
L1 Immunothérapie + chimiothérapie vs chimiothérapie