M ~ d e c i n e e t M a l a d i e s l n f e c t i e u s e s - - 1989 - - 1 0 b i s - 542 ~ 547

TOXICITE DES ANTIBIOTIQUES CHEZ LE NOUVEAU-NE*

p a r Y. A U J A R D ' " e t J . B . G O U Y O N " "

R E S U M E L'immaturit6 des fonctions h6patiques et r6nales est responsable de modifications pharmacocin6tiques des antibiotiques constantes dans le premier mois de vie,

diff6rentes selon l'~ge gestationnel. Les effets secondaires des antibiotiques sont, outre ceux li6s la voie d'administration, les perturbations de l'6cosyst~me microbien intestinal avec leur risque de translocation. Leur toxicit6 est h6matologique (chloramph6nicol, c6phalosporines), r6nale (aminoside surtout), auditive, h6patique et neurologique (chloramph6nicol). Les aminosides sont les antibiotiques dont rindex th6rapeufique est le plus 6troit ; leur potentialit6 toxique impose un contr61e r6gulier de leurs concentrations s6riques.

Mots-cl6s : Nouveau-n6 - Antibiotique - Toxicit6 - N6phrotoxicit6.

La toxicit6 des antibiotiques chez le nouveau-n6 est celle connue ~ t o u s l e s ages, mais comporte des aspects sp6cifiques h la p6riode n6onatale. Elle peut ~tre res- ponsable d'atteinte organique, en rSgle transitoire, mais n6cessite souvent un arr~t ou une modification du traitement. Les m6dicaments ~ index th6rapeutique 6troit font l'objet d'une surveillance syst6matique de leurs concentrations s6riques ; cette attitude permet l'adaptation posologique rendue n6cessaire par les constantes modi- fications pharmacocin6tiques qui caract6risent les quatre premiSres semaines de vie. L'immaturit6 des voies de m6tabolisme et d'excr6tion explique, en effet, ces va- riations tr~s particuli~res h la p6riode n6onatale et poten- tiellement responsables d'effet toxique imm&tiat et/ou ~t long terme. EUe est particuliSrement ~ surveiller au niveau de la fonction r6nale.

TOXICITE ET VOLES D'ADMINISTRATION

La voie intra-musculaire est douloureuse. Elle a long- temps 6t6 utilis6e par commodit6, en relais, voire comme voie 61ective, dans les premiSres ann6es d'utilisation des aminosides. La douleur est responsable d'agitation, de pteurs et de variations tensionnelles, cofacteurs possibles

* Communication prdsent~e lots de la 6 ~me Joumde de Pathologie Infectieuse P~diatrique, Groupe de Pathologie Infectieuse de l'Enfant, tenue le 26 mai 1989 h Paris, sous le patronage de la Socidt~ Fran~aise de P&liatrie et de la Soci&~ de Pathologie Infectieuse de Langue Fran~aise. ** Service de Pddiatrie, H6pital Robert Debrd, 48 bd Serrurier, F-75019 Paris. *** H6pital d'Enfants de Dijon, C.H.R. du Bocage, 2 bd de Lattre de Tassigny, 21034 Dijon cedex.

des h6morragies intra-cr~niennes chez le pr6matur6. Une contracture musculaire, voire une n6crose, sont possibles avec les solut6s hypertoniques. Enfin, une blessure du sciatique est favoris6e par la faible surface cutan6e dis- ponible et pr6venue par l'utilisation d'IM dans la cuisse.

La toxicit6 de la voie intra-veineuse directe ou lente est moins importante. Un risque de phl6bite superficielte a 5t6 rapport6, en particulier avec la vancomycine. Les n6croses cutan6es sont exceptionnelles, t6moins d'une diffusion p6riveineuse, voire d'une injection intraart6rielle, L'utilisation syst6matique de minicath6ter type Cathlon R, r6duit ces risques. Une vitesse de perfusion trop rapide risque d'entrainer des pics trop 61ev6s, facteur de risque de la toxicit6 cochl6ovestibulaim des aminosides.

L'utilisation par la voie percutan6e ou muqueuse est exceptionnelle. Elle peut s'av6rer toxique : atteinte h6ma- tologique des collyres contenant du chloramph6nicol ; surdit6, cons6quence d'une pr6paration (pommade) conte- nant de la n6omycine chez le pr6matur6.

Quant il l'injection intraventriculaire de $-lactamine, elle entraine un risque de convulsion ; celle d'aminoside risque d'accroitre la toxicit6 auditive et n'a plus d'indication.

Enfin la voie transplacentaire a entrain6, i~ la suite d'une injection rapide de vancomycine ~ la m&e, une souffrance foetale (37).

Les perturbations de l'~cosyst~me microbien intestinal

Elles repr6sentent reffet secondaire le plus fr6quent des associations d'antibiotiques utilis6es dans le traitement des

542

infections n6onatales (5, 39). Le risque est l'induction d'une septicrmie par translocation d'une esl~ce micro- bienne ayant pullul6 dans la lumi&e digestive. Cette tmnslocation est favorisre par l'absence de facteur humoral sprcifique, local (IgA) et l'immaturit6 immunitaire cellu- laire et humorale (IgG d'origine maternelle). Chaque anti- biotique ayant une excrrtion dans la lumi~re digestive induit une pullulation prrfrrentielle, ainsi les Klebsielles pour l'ampicilline (5, 15).

D'autres effets s econda i r e s - en particulier avec la voie orale - - sont rapportrs, tels vomissements, mrtrorisme, mauvaise tolrrance alimentaire. Des troubles du transit, en particulier une diarrhre, peuvent s'associer ~ la prrsence de Clostridium difficile.

Ecologie des services et aminosides

Dans les Unitrs de soins intensifs, la colonisafion par des germes Gram nrgatifs ou des staphylocoques prrc~de frrquemment les infections nosocomiales n6onatales im- putables h ces germes. Les profils de rrsistance de ces germes aux arninosides drpendent notamment des amino- sides utilisrs en premi&e intention dans ces unitrs. Ainsi, la prescription ffrquente de gentamicine, de kanamycine ou de tobramycine a pu 6tre associ~e ~ rrmergence pro- gressive de souches de bactrries Gram nrgatives (BGN) rrsistantes h ces aminosides (8, 23, 27, 38, 59).

Dans ces circonstances, le remplacement de la genta~ micine par l'amikacine a permis d'obtenir une nette diminution des rrsistances ~ la gentamicine et ~ ia tobramycine (8, 27, 59, 61) sans augmentation concomitante de la rrsistance des BGN h ramikacine (58, 27, 51, 56, 61). La rrintroduction ultErieure de la gentamicine a 6t6 associre (27) ou non (59) ~ une rrapparition rapide de la rrsistance h la gentamicine. L'utilisation de l'amikacine comme antibiotique de premi&e intention a pu ~tre associre ~ une nette augmentation de la rrsistance des staphylocoques coagu-- lase n6gatifs ~t ramikacine (35, 61) et rrcemment, ~ une augmentation de la rrsistance des BGN (de 2 ~ 7 %) pour Levine (45).

Toxicit~ h~matologique

L'aplasie mrdullaire idiosyncratique du chloramphrnicol en a fait abandonner rusage chez le nouveau-n6, en France. Les I]-lactamines sont responsables d'une hyper- eosinophilie, d'une neutroprnie immuno-allergique ou d'une thromboprnie (64). Elles peuvent entra~ner 6gale-- ment une positivit6 du test de Coombs et exceptionnel- lement une hEmolyse, voire une vrritable maladie srrique (18, 42, 55). Une hyperplaquettose et un dysfonction- nement plaquettaire ont 6t6 rapportrs avec les molrcules comportant un groupe carboxyl sur une chMne latrrale (58). Un drficit de synth~se du complexe prothrombinique est commun aux B-lactamines possEdant une chalne latrrale avec un groupe mrthylthiotetrazol (58).

Toxicit~ h~patique

Une hEpatite mrdicamenteuse teUe qu'elle est rapportEe chez l'adulte (cf. oxacilline) semble exceptionnelle chez le nouveau-nr. Elle est ~ distinguer d'une hrpatotoxicit6 par surdosage, ainsi pour les macrolides et --historique- ment-- le chloramphrnicol.

Toxicit~ neurologique

L'exc~s d'accumulation du chloramphrnicol non conjugu6 dans les neurones est responsable d'une atteinte neuro- logique, cardiovasculaire et cutanre (syndrome gris). Les I~-lactamines h trop fortes doses par voie systrmique comme par vole ventriculaire peuvent induire des convulsions. L'usage des quinolones (acide nalidixique) comporte un risque d'hypertension inWacr~nienne (60).

Les molrcules tr~s lires h ralbumine comportent un risque d'aggravation d'ict~re par augmentation de la bili- rubine libre non lire, en particulier avec la crfoperazone et la ceftriaxone qui sont donc h 6viter dans ces situations (20, 34).

Toxicit~ cutan& et ventriculaire

Des rashs cutanrs peuvent compliquer les traitements par les 13-1actamines ou la vancomycine (9). Le nouveau-n6 est, throriquement, protrg6 d'une rraction d'hypersensi- bilitr, en particulier avec les prnicillines. Toutefois, une sensibilisation antenatale est possible et peut donc expli- quer une 6rupfion, une fi~vre, voire un bronchospasme, un collapsus ou un syndrome de Stevens-Johnson (55).

L'atteinte articulaire potentielle des quinolones en fait rrserver l'usage ~ des cas exceptionnels. Toutefois, l'acide nalidixique a pu ~tre utilis6 dans des cas exceptionnels (58). Les quinolones rrcentes sont h rrserver au traitement des infections multi-rrsistantes, chez renfant plus grand (mucoviscidose).

OTOTOXICITE DES ANTIBIOTIQUES

Aminosides

L'administration de gentamicine (7, 21), de nrtilmicine (22), d'amikacine (22) ou de tobramycine (7) a 6t6 associre h des anomalies transitoires des potentiels 6voqurs auditifs (PEA) chez le nouveau-n6. Les PEA sont physiologiquement caractrris6s par une diminution postnatale de la latence de ronde V qui rrv~le ractivation du colliculus inf&ieur (7, 22). D~s le 5 ~me jour de traitement, la latence de ronde V est augmentre chez les enfants traitrs par un aminoside, comparativement h des nouveau-nrs trmoins (7, 22). Pour Bernard (7), cette diffrrence est alors significativement corrrlre h la dose totale de gentamicine ou de tobramycine administrre, sans corrrlation avec les taux s&iques d'aminosides. Chez l'adulte, rototoxicit6 des aminosides est favorisre par la

543

durte du traitement, la dose totale administrte, rintensit6 de rhyperthennie et la prtsence d'une bacttri6mie (52). Chez les enfants traitts par nttilmicine ou amikacine en ptriode ntonatale, la fr6quence des PEA normaux est analogue h celle d'une population ttmoin d~s l'fige de 6 semaines et le reste h 6, 12 et 18 mois (22).

Les 6tudes conduites au-del~ du premier mois de vie n'ont pas pennis de quantifier clairement le risque d'ototoxicit6 li6 h radministration prtalable, de nttilmicine (11, 12, 33, 49), d'amikacine (54), de kanamycine (21, 48), de gentamicine (21, 40) ou de tobramycine (40) en ptriode ntonatale. En effet, rtvaluation du risque d'ototoxicit61i6

radministration d'aminosides chez le nouveau-n6 est entravte par : 1 °) d'autres facteurs de risque frtquemment associts (hypoxtmie notammen0 ; 2 °) le faible nombre de sujets inclus dans les 6tudes. Ces 6tudes n'auto- riseraient que ridentification d'un risque majeur de surdit6 (14), compte tenu d'un risque de dtficit oto-audiologique dtfinitif 6valu6 entre 2 et 4 % pour les enfants hospi- talists en Unit6 de Rtanimation ntonatale (62). Devant ces difficultts mtthodologiques, il convient de remarquer que la nttilmicine est raminoside qui semble le moins ototoxique chez radulte (10, 41).

La toxicit6 vestibulaire des aminosides administrts au nouveau-nt, semble faible (gentamicine, kanamycine) ou absente (nEtilmicine) (36). Cependant, les donntes disponibles sont tr~s insuffisantes pour autoriser toute conclusion.

Vancomycine

L'ototoxicit6 de la vancomycine a 6t6 exceptionnellement rapportte chez rhomme et ce risque semble major6 par l'insuffisance rtnale, rassociation aux aminosides et des taux striques suptrieurs ~ 80-100 I.tg/ml (26).

NEPHROTOXICITE DES ANTIBIOTIQUES

Accumulation r~nale

La ntphrotoxicit6 des aminosides est habituellement con- sid&te comme rtduite chez le nouveau-n6 comparative- ment h radulte. En effet, raccumulation des aminosides dans le cortex rtnal est diminute en ptriode ntonatale tant chez le rat (43, 50, 57) et le chiot (13) que chez le nou- veau-n6 humain (16). L'accumulation corticale et la nt- phrotoxicit6 des aminosides ne semblent pas corrtltes aux taux striques des aminosides (2, 3, 43). Le faible dtbit plasmatique rtnal cortical pourrait limiter rapport d'ami- noside au cortex rtnal du nouveau-n6 et la rtabsorption des aminosides au niveau du tubule contourn6 proximal serait alors le principal facteur de ntphrotoxicit6 (43).

Cr6atinin6mie et clairance de la cr6atinine

Les 6tudes 6valuant la fonction rtnale par les concentrations plasmatiques de crtatinine ont suggtr6 soit

une faible toxicit6 (46), soit une toxicit6 patente (65). En fait: a) une 616vation de la cr6atinintmie est proba- blement une 6tape tardive de la ntphrotoxicit6 des amino- sides ; b) l'administration de gentamicine ou d'amikacine au nouveau-n6 s'associe ~ un ralentissement de la dtcroissance physiologique de la crtatinin6mie et ~ un ralentissement parall~le de raugmentation physiologique de la clearance de la crtatinine (2, 3) dans les premiers jours de vie. L'administration continue de gentamicine, qui ne repose sur aucun imptratif bacttriologique, accroit la ntphrotoxicit6 des aminosides chez le nouveau-n6 (28). Le mtcanisme de la diminution de la filtration glomt- rulaire par les aminosides pourrait faire intervenir le feed- back glomtrulotubulaire. Une augmentation de rexcrttion fractionneUe du sodium n'a 6t6 qu'inconstamment associte

l'administration d'aminosides (2, 3, 28, 40).

Les marqueurs pr~coces

L'augmentation de rexcrttion urinaire de marqueurs de la ptn6tration rtnale des aminosides peut ttmoigner de leur ptn6tration dans le tubule proximal (B-2-microglobuline, muramidase), de leur effet sur la bordure en brosse (alanine aminopeptidase) ou de leur accumulation dans les lysosomes (N-ac6tyl-B-D glucosaminidase ou NAG, B- glucuronidase). L'excrttion urinaire de B-2-microglobuline est physiologiquement tr~s variable d'un enfant h rautre. Une 616vation de rexcrttion urinaire de B-2-micro- globuline n'a 6t6 qu'inconstamment associ6e ~ radminis- tration de gentamicine (2, 17, 28, 32).

L'excrttion urinaire de NAG est physiologiquement 61evte en ptriode ntonatale (1, 32) comparafivement aux autres figes. Elle est augmentte par radministration de genta- micine (1, 2, 32, 40), de tobramycine (40, 63), de nttilmicine. Cette augmentation est moins importante que chez l'adulte et est, parfois, non retrouvte pour la n6tilmicine (33) et ramikacine (3). La signification de cette enzymurie est peu claire car •

a) la NAG inclut une fraction isoenzymatique (NAGA) issue de la fraction soluble du lysosome et une fraction (NAGB) lite ~ la paroi lysosomiale. L'excrttion de NAGB est augmentte par la gentamicine et la nttilmicine (6, 32) ce qui suggtrerait une 16sion lysosomiale ttmoin de la ntphrotoxicitt. Cependant, la corrtlation entre rexcrttion urinaire de NAGB et la survenue d'une insuffisance rtnale est incertaine chez radulte et n'est pas corrtlte h la ntphrotoxicit6 chez le lapin (4) ;

b) r616vation de rexcrttion urinaire apparalt d~s la premiere dose et semble indtpendante de la dose totale reque (32).

Facteurs m~dicamenteux aggravant la n~phro- toxic i t~

La ntphrotoxicit6 des aminosides pourmit 6tre majorte par radministration de vancomycine (53) et d'indom6tacine (67). Chez le rat, l'acide acttyl salicylique aggrave

544

l'insuffisance r6nale induite par les aminosides (25). Au contraire, l 'administration de fosfomycine pr6vient l'accumulation lysosomiale d'amikacine chez le rat (24).

E f f e t s f o e t a u x d e s a m i n o s i d e s

Aucune 6tude n'a actuellement envisag6 les effets des aminosides sur le rein foetal humain. L'administration de 4 mg/kg/j de gentamicine ~ des cobayes femelles en cours de gestation s'associe ~ une r6duction transitoire du volume glom6rulaire et de la longueur des tubes proximaux sans modification des fonctions r6nales hormis une 616vation de rexcr6tion fractionnelle des phosphates (44). L'administration de 75 mg/kg/j de gentamicine h des rates gestantes s'associe chez le foetus ~ une r6duction du nombre des glom6rules diff6renci6s, une dilatation des tubes contourn6s proximaux (RCP) et des 16sions histologiques des TCP (47, 29, 30).

C O N C L U S I O N S

Les antibiotiques sont les m6dicaments les plus prescrits en p6riode n6onatale. Leur toxicit6 est mal connue car rimputabilit6 est difficile h 6tablir, en raison de la diffi- cult6 de l'analyse clinique et biologique intriqu6e avec les situations pathologiques et de la multim6dication.

La m6connaissance des effets toxiques est favoris6e par rabsence d'6tude syst6matique de la tol6rance lors du d6p6t du dossier d'Autorisation de Mise sur le March6 et par la possibilit6 d'effet 5 long terme.

L'individualisation de la p6riode n6onatale dans des 6tudes prospectives de pharmacovigilance permettra seule d'en appr6cier la fr6quence r6elle et ne passe limiter au recueil des accidents de surdosage.

S U M M A R Y : ANTIBIOTIC TOXICITY IN NEONATES

Hepatic and renal functions are immature in newborn. Their maturation during the first month of life is responsible for continuous changes in antibiotic pharmacokinetic parameters. Adverse effects are commonly observed. In addition to clinical signs (pain, phlebitis) due to the administration ways, the most important effect is disturbances of microbial ecosystem with a risk of septicemia by translocation. Toxic effects are also observed : hematologic (chloramphenicol, cephalosporins), renal (aminoglycosides), hearing loss, hepatic and neurologic (chloramphenicol). Aminoglycosides have the most narrow therapeutic index which needs regular monitoring of blood concentrations.

Key-words : Neonates - Antibiotic - Toxicity - Nephrotoxicity.

B I B L I O G R A P H I E

1. ADELMAN R.D., ZAKAUDDIN S. - Urinary enzyme activities in children and neonates receiving gentamicin therapy. Dev. Pharmacol. Ther., 1980, 1, 325-332.

2. ADELMAN R.D., WIRTH F., RUBIO T. - A controlled study of the nephrotoxicity of mezlocillin and gentamicin plus ampicillin in the neonate. J. Pediatr., 1987, 111, 888-893.

3. ADELMAN R.D., WlRTH F., RUBIO T. - A controlled study of the nephrotoxicity of mezlocillin and amikacin in the neonate. Am. J. Dis Child., 1987, 141, 1175-1178.

4. ALI-MIRAFFAB H., BOURBOUZE R., BONDIOU M.T., PERCHERON F. - Excr6tion ufinaire de la N-acetyl-B-D- glucosaminidase (NAG) et de son isoenzyme B comme marqueur de la n~phrotoxicit~ de la gentamicine : r6examen h partir d'un module animal. Path. Biol., 1988, 36, 240-244.

5. AUJARD Y., LAMBERT-ZECHOVSKY N., BOURRILLON A. - Antibioth~rapie et 6cosyst~me microbien intestinal chez l'enfant. Journ6es Parisiennes de P6diatrie, Paris, Flammarion Ed., 1983, pp. 271-279.

6. AUJARD Y., LAMBERT-ZECHOVSKY N., LAUDI- GNON N., BINGEN E. - Gentamicin, nephrotoxic risk

and treatment of neonatal infection. Dev. Pharmacol. Ther., 1984, 7, 109-115.

7 . B E R N A R D P . A . - Freedom from ototoxicity in aminoglycoside treated neonates: a mistaken notion. Laryngoscope, 1981, 91, 1985-1994.

8. BETTS R.F., VALENTI W.M., CHAPMAN S.W., CHONMAITREE T., MOWRER G., PINCUS P., MESSNER M., R O B E R T S O N R. Five-year surveillance of aminoglycoside usage in a university hospital. Ann. Int. Med., 1984, 100, 219-222.

9. BIGBY N., JICK S., JICK H. - Drug-induced cutaneous reactions. JAMA, 1986, 256, 3358-3363.

10. CARBON C., COLLATZ E., HUMBERT G. Aminoglycosides (aminocyclitols). Antimicrob. Agents Ann., Eds. Peterson P.K. and Verhoef J. 1986, 1, 1-16.

11. CHINDASILPA V., SCHAUF V., HAMILTON L.R., RIFF L.J. - N e t i l m i c i n use in pediatric patients. Dev. Pharmacol. Ther., 1980, 1, 238-253.

12. CHIU T.A., AYOUB E.M. - Evaluation of a new aminoglycoside antibiotic in the treatement of infections in neonates, infants and children. Clin. Ther., 1983, 6, 94-102.

13. COWAN R.H., JUKKOLA A.F., ARANT B.S. - Pathophysiologic evidence of gentamicin nephro-

5 4 5

toxicity in neonatal puppies. Pediatr. Res., 1980, 14, 1204-1211.

14. DAVEY P. - Aminoglycosides and neonatal deafness. Lancet, 1985, 2, 612.

15. DAVEY P. - Adverse effect of antibiotics. Current Opinion Infect. Dis., 1988, 1, 380-391.

16. EDWARDS C.Q., SMITH C.R., BAUGHMAN K.L., ROGERS J.F., L I E T M A N P.S. - Concentrations of gentamicin and amikac in in human kidneys. Antimicrob. Agents Chemother., 1976, 9, 925-927.

17. ELINDER G., APERIA A. - Development of glomerular filtration rate and excretions of 13-2-microglobulin in neonates during gentamicin treatment. Acta Paediatr. Scand., 1983, 72, 219-224.

18. FASS R.L, COPELAN E.A., BRANDT J.T. - Platelet mediated bleeding caused by broad spectrum penicillins. J. Inf. Dis., !987, 155, 1242-1248.

19. FELDMAN H., GUIGNARD J.P. - Plasma creatinine in the first month of life. Arch. Dis. Child., 1982, 57, 123-126.

20. FINCK S., KARP W., ROBERTSON A. - Ceftriaxone effect on bilirubin-albumin. Pediatrics, 1987, 80, 873- 875.

21. FINITZO-HIEBER T., Mc CRACKEN G.H., BROWN K.C. - Prospective controlled evaluation of auditory function in neonates given netilmicin or amikacin. J. Pediatr., 1985, 106, 129-136.

23. FRANCO J.A., EITZMAN D.V., BAER H. - Antibiotic usage and microbial resistance in an intensive care nursery. Am. J. Dis. Child., 1973, 126, 318-321.

24. FUJITA K. - An effect of fosfomycin on the pharmacokinetics of amikacin. J. Antibiotics, 1984, 37, 408-412.

25. GAGLIARDI L. - Possible indomethacin-amino- glycoside interaction in preterms infants. J. Pediatr., 1985, 107, 991-992.

26. GERACI J.E. - Vancomycin. Mayo Clin. Proc., 1977, 52, 631-634.

27. GERDING D.N., LARSON T.A. - Aminoglycoside resistance in gram-negative bacilli during increased amikacin use. Am. J. Med., 1985, 79, (1A), 1-7.

28. GIACOIA G.P., SCHENTAG J.J. - Pharmacokinetics and nephrotoxicity of continuous intravenous infusion of gentamicin in low birth weight infants. J. Pediatr., 1986, 109, 715-719.

29. GILBERT T., LELIEVRE-PEGORIER M., MALIENOU R., MEULEMANS A., MERLET-BENICHOU C. - Effects of prenatal and postnatal exposure to gentamicin on renal differentiation in the rat. Toxicology, 1987, 43, 301-313.

3 0. GILBERT T., NABARRA B., MERLET-BENICHOU C. - Light - and electron - microscopic analysis to the kidney in newborn rats exposed to gentamicin in utero. Am. J. Pathol., 1988, 130, 33-43.

31. GOLDMANN D.A., LECLAIR J., MACONE A. - Bacterial colonization of neonates admitted to an intensive care environment. J. Pediatr., 1978, 93, 288- 293.

32. GOUYON J.B., AUJARD Y., ABISROR A., LAUDIGNON N., D'ATHIS P., JACQZ E., BIOU D., DEMELIER J.F., MATHIEU H. - Urinary excretion of N- acetyl-glucosaminidase and B~ta-2-microglobulin as early markers of gentamicin nephrotoxicity in neonates. Dev. Pharmacol. Ther., 1987, 10, 145-152.

33. GRANATI B., ASSAEL B.M., CHUNG M., MONTINI C., PARINI R., POLLAZZON P., GAGLIARDI L.,

RADWANSKI E., RUBALTELLI F.F. - Clinical pharmacology of netilmicin in preterm and term newborn infants. J. Pediatr., 1985, 106, 664-669.

34. GULIAN J.M., GOUARD B., DALMASSO C. - Bilirubin displacement by ceftriaxone in neonates: evaluation of free bilirubin and erythrocyte-bound bilirubin. J. Antimicrob. Chemother., 1987, 19, 823-829.

35. HAMMERBERG O., ELDER D., RICHARDSON H., LANDIS S. Staphylococcal resis tance to aminoglycosides before and after introduction of arnikacin in two teaching hospitals. J. Clin. Microbiol., 1986, 24, 629-632.

36. HAUCH A.M., PE1TERSEN B., PEITERSEN E. - Vestibular toxicity following netilmicin therapy in the neonatal period. Dan. Med. Bull,, 1986, 33, 107-109.

37. HILL L.M. - Fetal distress secondary to vancomycin- induced maternal hypotension. Am. J. Obstet. Gynecol., 1985, 153, 74-75.

38. HOWARD J.B., Mc CRACKEN G.H. - Reappraisal of kanamycin usage in neonates. J. Pediatr., 1975, 86, 949-956.

39. ISAACS D., WILKINSON A.R. - Antibiotics use in the neonatal unit. Arch. Dis. Child., 1987, 62, 204-208.

40. ITSARAYOUNGUYEN S., RIFF L., SCHAUF V., HAMILTON L., OTREMBIAK J., VIDYASAGAR D. - Tobramycin and gentamicin are equally safe for neonates: results of a double-blind randomized trial with quantitative assessment of renal function. Pediatr. Pharmacol., 1982, 2, 143-155.

41. KAHLMETER G., DAHLAGER J.I. - Aminoglycoside toxicity - a review of clinical published between 1975 and 1982. J. Antimicrob. Chemother., 1984, 13, 9-22.

42. KAPLAN S.L., COURTNEY J.T., KENAL K.A.F. - Effects of Haemophilus influenzae infection and moxalactam on platelet function in children. Antimicrob. Agents Chemother., 1987, 31, 467-469.

43. KOREN G., KLEIN J., Mc LEOD S. - The dissociation between aminoglycoside serum concentrations and nephrotoxicity. Life Sci., 1988, 43, 1817-1823.

44. LELIEVRE-PEGORIER M., GILBERT T., SAKLY R., MEULEMANS A., MERLET-BENICHOU C. - Effect of fetal exposure to gentamicin on kidneys of young guinea pigs. Antimicrob. Agents Chemother., 1987, 31, 88-92.

45. LEVINE F.J., MASLOW M.J., LEIBOWITZ R.E., POLLOCK A.A., HANNA B.B., SCHAEFLER S., SIMBERKOFF M.S. , R A H A L S.J. - Amikacin-resistant Gram negative bacilli. J. Infect. Dis., 1985, 151,295- 300.

46. Mc CRACKEN G.H., CRANE D.F., THOMAS M.L. - Pharmacologic evaluation of gentamicin in newborn infants. J. Infect. Dis., 1971, 124, 214-223.

47. MALLIE J.P., G E R A R D H., G E R A R D A. - In utero gentamicin-induced nephrotoxicity in rats. Ped. Pharmacol., 1986, 5, 229-239.

48. MARSHALL R.E., REICHERT T.J., KERLEY S.M., DAVIS H. - Auditory function in newborn intensive care unit patients revealed by auditory brain-stem potentials. J. Pediatr., 1980, 96, 731-735.

49. MICHAELSEN H., HALVORSEN K., BERGAN T. - Netilmicin in the treatment of neonates with moderate and severe infections. Scand. J. Infect. Dis., 1980, 23, 146-150.

50. MILNER R.D.G., MILNER G.R., LANCASTER D. - Tissue gentamicin concentrations in the newborn and adult rat. Pediatr. Res., 1979, 13, 161-166.

5 4 6

51. MOODY M.M., de JONGH C.A., SCHIMPFF S.C., TILLMAN G.L. - Long term amikacin use. Effects on aminoglycoside susceptibility patterns of gram- negative bacilli. JAMA, 1982, 248, 1199-1202.

52. MOORE R.D., SMITH C.R., LIETMAN P.S. - Risk factors for the development of auditory toxicity in patients receiving aminoglycosides. J. Infect. Dis., 1984, 149, 23-30.

53. ODIO C., Mc CRACKEN G.H., NELSON J.D. - Nephrotoxici ty associated with vancomycin- aminoglycoside therapy in four children. J. Pediatr., 1984, 105, 491-493.

5 4. PARINI R., RUSCONI F., CAVANNA G., V1GLIANI E., CORNACCHIA L., ASSAEL B.M. - Evaluation of the renal and auditory function of neonates treated with amikacin. Dev. Pharmacol. Ther., 1983, 5, 33-46.

55. PLAIT R., DREIS M.W., KENNEDY, D.L. - Serum sickness reactions to amoxicillin, cefaclor, cephalexia and trimethoprim-sulfamethoxasole. J. Infect. Dis., 1988, 158, 474-477.

5 6. POWELL K.R., PINCUS P.H. - Five-years of experience with the exclusive use of amikacin in a neonatal intensive care unit. Pediatr. Infect. Dis. J., 1987, 6, 461-466.

57. PROVOOST A.P., ADEJUYIGBE O., WOLFF E.D. - Nephrotoxicity of aminoglycosides in young and adult rats. Pediatr. Res., 1985, 19, 1191-1196.

58. RAGNAR NORBY S . - Problems in evaluation of adverse reactions to 13-1actam antibiotics. Rev. Infect. Dis., 1986, 8, supp. 3, 358-370.

59. RAZ R., SHARIR R., SHMILOWITZ L., KENES I., EPHROS M . - The elimination of gentamycin-resistant Gram negative bacteria in a newborn intensive care unit. Infection, 1987, 15, 32-34.

60. SCHAAD U.B., WEGGWOOD-KRUCKO L - Nalidixic acid in children: retrospective matched controlled study for cartilage toxicity. Infection, 1987, 15, 165-

168. 61. SCHULMAN S.T., YOGEV R.- Treatment of pediatric

infections with amikacin as first-line aminoglycoside. Am. J. Med., 1985, 79, 43-50.

62. STEIN L., OZDAMAR O., KRAUSS N., PATON J. - Follow-up of infants screened by auditory brainstem response in the neonatal intensive care unit. J~ Pediatr., 1983, 103, 447-453.

63. TESSIN I., TROLLFORS F., BERGMARK J., HULTBERG B . - Enzymuria in neonates during treatment with gentamicin or tobramycin. Pediatr. Infect. Dis. J., 1987, 6, 870-871.

64. VICARIOT M., CHARPENTIER M.C., COLIN F., LEROUX A . M . - Thrombop6nies et neutrop6nies induites par les m6dicaments. Presse Med., 1988, 17, 1789-1792.

65. WILSON G., TABIN R., MICHELI J.L., GUIGNARD J.P. - Creatinine clearance studies in newborn infants receiving gentamicin. Kidney Int., 1982, 21, treatment with gentamicin or tobramycin. Pediatr. Infect. Dis. Jo, 1987, 6, 870-871.

64. VICARIOT M., CHARPENTIER M.C., COLIN F., LEROUX A . M . - Thrombop6nies et neutrop6nies induites par les m6dicaments. Presse Med., 1988, 17, 1789-1792.

65. WILSON G., TABIN R., MICHELI J.L., GUIGNARD J.P. - Creatinine clearance studies in newborn infants receiving gentamicin. Kidney Int., 1982, 21, 904.

66. WINKEL S., BONDING P., LARSEN P.K., ROOSEN J. - Possible effects of kanamycin and intubation in newborn children with low birth weight. Acta Paediatr. Scand., 1978, 67, 709-715.

67. ZARFIN Y., KOREN G., MARESKY D., PERLMAN M., Mc LEOD S. - Possible indomethacin-aminoglycoside interaction in preterm infants. J. Pediatr., 1985, 106, 511-513.

Directrice de la Publication : C. GALLULA - DgpOt l#gal 4 ~me trimestre 1989 - CPPP 51460 ~ lmprimerie du Maine Libre - Le Marts

5 4 7