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Enseignements de Chirurgie Générale Viscérale et Digestive

G Piessen

Adénocarcinome gastrique

Service de chirurgie digestive et générale

Hôpital C. Huriez, CHRU de Lille


Introduction

• Cancer de l’estomac – 5ème cause de cancer

– 3ème cause de décès par cancer • < 25% survie à 5 ans

• Adénocarcinome : 95% cancer estomac – Chirurgie = pierre angulaire

– Rôle croissant des Ttt périopératoires

Hartring Lancet 2009

Ferley Ann Surg 2006

Ferlay Int J Cancer 2012



• Epidémiologie

• Facteurs de risque

• Bilan

• Prise en charge chirurgicale

• Rôle des traitements péri-opératoires

• Evolutions récentes et perspectives


Epidémiologie

• Incidence variable – 70% dans pays en voie de développement

– H/F : 3.3-35.4


Ferlay Int J Cancer 2012


Epidémiologie

• Hypothèses – Génome Helicobacter pilori

– Signature génomique tumeurs différente • ++ lymphocytes T

– Modulation de la réponse à la chimiothérapie – Impact en cas d’immunothérapie

» Ipilimumab (anti PD1) : régulateur phyphocyte T • + actif sur non Asiatiques

Duncan PLOSone 2013

Tan GUT 2014

5-year: 40.8% vs. 28.9%


Epidémiologie

• 2 classifications – Lauren : intestinal, diffus, mixte

• OMS


Lauren, Acta Pathol Microbiol Scand. 1965

Watanabe, WHO 1990

Adénocarcinome tubuleux

Adénocarcinome papillaire

Adénocarcinome mucineux (colloïde muqueux)

Adénocarcinome à cellules indépendantes

Carcinome adéno-squameux

Carcinome épidermoïde

Carcinome à petites cellules

Carcinome indifférencié

http://www.biomedcentral.com/1471-2407/5/117/figure/F2?highres=y


Epidémiologie

• incidence occident

• Intestinal

– Séquence

carcinogénétique

• Gastrite atrophique

• Métaplasie

• Dysplasie

• Diffus ou ADCI

– 30-50% en occident

Hartring Lancet 2009 Wu Cancer Epidemiol Biomarker 2009

Piessen Ann Surg 2009

Intra-cytoplasmic

vacuole



• Epidémiologie


• Bilan





Facteurs de risque

• Sporadique

– Environnement ++

• Sels/Nitrates

• Obésité

• Alcool

• Tabac

• Faible consommation fruits/légumes

• IPP long cours ?

Curr prob cancer 2011 Bourne Presse Med 2013

Song Cochrane database Systematic Rev 2014

Tumeurs proximales


Facteurs de risque

• Sporadique

– Environnement ++

• Helicobacter pylori ( RR x 6)

– Certains génotypes (ilôts de pathogénicité cag)

– ++ Tumeurs distales de type intestinal

– Hôtes

• Polymorphisme cytokines Il , INF

Curr prob cancer 2011


Facteurs de risque

• Sporadique – Agrégations familiales

• Familiales syndromique • ++ Type intestinal

• Polyposes – Syndrome HNPCC (Lynch) : 15%?, plutôt 6-7%

– PAF

– Polypose de Peutz-Jeghers

– Polypose juvénile (SMAD4)

– MUTYH

• BRCA, Syndrome de Li-Fraumeni, Cowden

Curr prob cancer 2011

Bonadona JAMA 2011


Facteurs de risque

• Familiales non syndromique – Cancer gastrique diffus héréditaire

• Autosomique dominant

• Pronostic redoutable (10 % à 5 ans)

• Mutation germinale du gène CDH1 – Codant pour E cadhérine

– 30-50 % des cas, Autre gènes? : CTNNA1, BRCA2, STK11

– Risque de cancer gastrique à 80 ans (à partir de 20 ans)

» H: 70% (59-80%)et F: 56% (44-69%)

– Risque de cancer lobulaire sein à 80 ans

» F: 42% (23-68%)

Curr prob cancer 2011 Klujit Fam Cancer 2012

Van der Post J Med Genet 2015 Majewski J Pathol 2013


Prévention • Eradication helicobacter pylori (grade A)

Korwin Presse Med 2013

INCa - SIREN : 187 512 777 - Janvier 2013 - DEPES13


Prévention

• Consultation oncogénétique (18 ans)

Van der Post J Med Genet 2015


Prévention

• Endoscopie 1/ an à partir de 20 ans – 30min, 30 biopsies, lumière blanche, +/-NBI?

• IRM mammaire 1/ an à partir de 30 ans

• Gastrectomie « prophylactique » (risk reduction) – Total, au moins D1 (1-7), réservoir?, coelio? – 20-30 ans – Suivi diétetique+++

• Mastectomie prophylactique – Non recommandé en routine, cas par cas selon ATCD

Van der Post J Med Genet 2015



• Epidémiologie


• Bilan





Bilan : systématique

• Endoscopie oesogastrique

– 5-8 biopsies / Distance (Accord d’experts)

• Scanner TAP

– Résécabilité /Métastases (grade C)

• Echoendoscopie :

– Tumeurs superficielles (mucosectomie?)

– Linite (grade C)

– Tumeurs candidates à un traitement néoadjuvant (Accord d’experts)

• Terrain

TNCD


Bilan : alternatives

• Laparoscopie exploratrice ++ début PEC – En cas de tumeur volumineuse

– Résécabilité / Métas hépatiques / carcinose (grade C)

– Cytologie péritonéale

– +++++ ADCI

• Tomographie à émission de positrons – Place non définie

• TOGD – < EE pour linites / Loc tumorale?

• Marqueurs tumoraux – optionnels (AE)

TNCD

Coburn Ann Surg 2013

CONCERTATION MULTIDISCIPLINAIRE



• Epidémiologie


• Bilan





Prise en charge chirurgicale

• Résection tumeur + aires ganglionnaires – +/- résection organes de voisinage monobloc

• Facteurs pronostiques – Résection R0

– Envahissement ganglionnaire • Nombre de ganglions envahis

• Ratio ganglions envahis/examinés

Recommandations SFCD/ACHBT, J Chir 2009


• Gastrectomie Totale vs Distale – Distal ( > 6 cm JOG) : NS survie 5 ans et mortalité (NP1)

– Qualité de vie (QlQ30) GD > GT (NP3)

• Gastrectomie Totale vs Proximale – Morbidité précoce et tardive (reflux) GT<GP (NP 3)

– Taux de récidive GT<GP (NP 3)



En cas de cancer gastrique distal (antral), une gastrectomie distale est recommandée (Grade A) avec une marge de

résection supérieure d’au moins 5 cm[CFE relatif].

En cas de cancer du corps de l’estomac, une gastrectomie

totale est recommandée [CFE fort].

En cas de cancer proximal, une gastrectomie totale est recommandée (Grade C) [CFE fort].

Quel geste?


Linite gastrique : Gastrectomie totale


Quel curage?

• Intérêt du curage?

– Meilleur staging (Migration de stade)

– Amélioration survie ?

– Morbi-mortalité des curage extensifs

Recommandations SFCD/ACHBT, J Chir 2009 Triboulet, Masson


Curage défini en fonction du type de résection

Gastric Cancer Treatment guidelines, Japan, 2010

7 = appartient au D1 D1 ≥15 et D2 ≥25 ganglions

Expertise anatomopathologique


Quel curage?

Memon, Ann Surg 2011

Inclusion études 1980-2008


DC K Gastrique

p=0.01 N=711

DC autres causes

p=0.12 N=711

21% vs 29% p = 0.34

Songun, Lancet Oncol 2010

Enseignements de Chirurgie Générale Viscérale et Digestive Jiang, J Surg Oncol 2013


D1 (n=133) vs D2 sans SPC syst. (n=134)

Prospectif randomisé multicentrique (5) (1998-2005)

RESULTATS A COURT TERME

MORBIDITE 12% vs 18% (ns)

MORTALITE HOSPI

3% vs 2.2% (ns)

Degiuli, Br J Surg 2010


D1 (n=133) vs D2 sans SPC syst. (n=134)

Prospectif randomisé multicentrique (5) (1998-2005)

RESULTATS A LONG TERME

Contamination++ (D1 28 gg vs. D2 37 gg)

Bcp de T1-T2, type intestinal, excellente survie

35% vs. 51%, P=0,055 66,5% vs. 64,2%, P=0,695 SG 5 ans

Degiuli, Br J Surg 2014



Lors du traitement chirurgical d’un cancer gastrique, un curage D2 avec splénectomie n’est pas recommandé

(Grade B).

Malgré l’absence d’étude le comparant au curage D1, le curage communément appelé « D1,5 » (D1+curage 7,8,9, et en cas de gastrectomie proximale sans splénectomie) est recommandé afin

d’obtenir un staging ganglionnaire suffisant. Il est aussi recommandé qu’un tel curage emporte au moins 25 ganglions

(Grade C)

[CFE relatif].


Quelle place en 2015?

• SPC – Envahissement du pancréas par la tumeur primitive ou les

adénopathies

• Curage groupe 10 – Risque envahissement

• Tumeur grande courbure du tiers proximal S+ : 22% • Tumeur petite courbure ou grande courbure S- : 5%

– Adénopathies macroscopiques

– Si splénectomie : préservation du pancréas avec ligature distale afin de diminuer dévascularisation et risque de fistule • Augmentation morbidité infectieuse+++, rôle sur la survie?

Gastric Cancer Treatment guidelines, Japan, 2010 JCO, IGGC 2015


Recommandations SFCD/ACHBT, J Chir 2009 TNCD

Coburn, Ann Surg 2013 ESMO-ESSO-ESTRO, Waddell Radiother Oncol 2014

• Etendue de l’exérèse – Aucune étude de qualité n’a montré qu’elle pouvait être

modifiée dans les CSE

• Résection endoscopique – T1a, <2cm, bien différencié, non ulcéré – NCC Tokyo (dissection sous-muqueuse)

• Type Intestinal LVI neg – sans ulcération qq soit taillle – T1a avec ulceration ou T1b sm1 < 3 cm

• Curage ganglionnaire – Aucune étude randomisée ne l’a évalué dans les CSE

• T1A = 4%, N1 vs. T1B=19-23%, N1 ou N2 • D1 si T1A, D1.5 si T1B


Résultats de la chirurgie

• Risque de récidive : 37-55% – ++ péritonéal

• Stratégies de traitement périopératoires : phase III – Taux de survie globale – Taux de survie sans récidive



• Epidémiologie


• Bilan





• ACTS-GC study : 8 cycles S1

• Classic : 8 cycles capécitabine+oxaliplatine

– 1035 stade II-IIB après chir+curage D2

• SAMIT: paclitaxel UFT vs. S1 vs. UFT

CT postopératoire vs. chirurgie seule

Sasako JCO 2011

Bang Lancet 2012

Tsuburaya Lancet Oncol 2014

DFS 3 ans : 74% vs 59%, P<0.001


• Méta-analyse la plus récente

– Retour aux données individuelles

– 3838 patients

– HR survie globale 0.82 [0.76-0.90] en faveur CT

adjuvante

– Bénéfice significatif sous groupe Européen HR

0.82 [0.74-0.94]

• AU TOTAL

– CT adjuvante a un réel mais faible bénéfice sur la

survie dans K estomac avec morbidité faible

CT postopératoire vs. chirurgie seule

The GASTRIC group JAMA 2011


RCT postopératoire vs chirurgie seule

• Étude INT 0116: 556 ADK gastriques (stade Ib à IV)

– Surveillance vs protocole FUFOL 45 gy

– Bénéfice de survie de 11% à 2 ans

– Suivi à 10 ans HR=1,32, p=0,004

AU TOTAL

› RCT adjuvante option TTT pour K gastrique,

surtout si chirurgie inadaptée (D0) ou haut risque

de récidive (N2-N3) Mac Donald New England J med 2001

Smalley J Clin Oncol 2012


CT postopératoire vs. RCT postopératoire

Lee J Clin Oncol 2012 Min Oncology 2014

Artist 2 en cours


CT pré/périopératoire vs. chirurgie seule

N Stad

e Loc Protocole

Résection R0 (%)

Survie médiane

(mois)

Survie à 5 ans (%)

p

CT Chir CT Chir CT Chir

Cochrane 582 II-III - - RR 0.96

(0.51-1.83)

RR 1.05 (0.73-

1.5)

- - -

Essai Magic 2006

503 II-III 26% JOG

3 Ep-CDDP 5-FU pré- et postop

69 66 24 20 36 23 0,009

Ychou 2011

224 II-III 75%

JOG

2 -3 CDDP-5

FU préop

87 74 - - 38 24 0,02

Schuhmacher 2010

144 II-III 47% JOG

2 5FU-cisplatine

82 67 64,6 52,3 ~57 ~ 55 0,466

Wei 2010

2271

- - - RR 1.51 (1.19-1.91)

75.2% vs 66.9%

RR 1.27 (1.04-1.55)

48.1% vs 46.9%


Bénéfice CT périopératoire : Survie globale

Wei World J Gastroenterol 2010

Ronellenfitsch Cochran 2013


Bénéfice CT périopératoire: Downstaging



CT préop CT postop

MAGIC 2006 91% 42%

Ychou 2011 97% 50%

Mac Donald 2001 - 64%

Bénéfice CT périopératoire: Plus de patients traités sans surmortalité




• Epidémiologie


• Bilan





Evolutions récentes et perspectives

• Approche personnalisée

– Trastuzumab 10-25%

Bang Lancet 2010



• Approche personnalisée : ADCI

– Pronostic péjoratif

Piessen Ann Surg 2009



• Approche personnalisée : ADCI – Chimiorésistance

– AJANI ASCO 2015 • diffuse cancer, S1cisplat vs. 5FU cisplat, benefit of S1, NS survie

Messager Ann Surg 2011 Ajani ASCO2015

Median survival

S group 14.0 months

PCT group 12.8 months

3-year survival rate

13.1% 3-year survival

rate 3.6%

P = 0.043


Etude randomisée de phase II/III: PRODIGE 19- FFCD1103 - ADCI002- PHRC 2011 – PI: Pr C Mariette/G Piessen


Inclusion Randomisation

Bilan de pré-inclusion 4 semaines max

Chirurgie

6 à 12 semaines

6 à 12 semaines

4 à 6 semaines

Début chimiothérapie néo-adjuvante Début chimiothérapie adjuvante

Début chimiothérapie adjuvante

Chirurgie Bilan de réévaluation

4 semaines max

Bras A

Bras B

Chimiothérapie ECF

3 à 4 semaines

Flowchart

/4 mois, 3 ans


Evaluation des traitements péritonéaux

• A visée curative – CHIP : 1,5 patients/centre/an

– PCI limité <12, bon état général – Immunotherapy :

• IIPOP : Role du Catumaxomab® en intra péritonéla après chirurgie de cytoréduction (phase I/II), IP : Dr D Elias, IGR

• Prophylactique – GASTRICHIP : Esssai randomisé de phase III comparant chirurgie seule

vs. Chirurgie+CHIP

– Cancer estomac cT3 ou cN+, IP : Pr O Glehen, CHU Lyon Sud

Glehen, Ann Surg Oncol, 2010 Yang, Ann Surg Oncol 2011 Goere, BMC Cancer 2014 Glehen, BMC Cancer 2014


• Patients ASA 1 ou 2, opérables, naïfs de tout traitement, avec une maladie métastatique limitée (un seul site métastatique) et non évolutive sous chimiothérapie

SURGIGAST – Impact de l’exérèse du primitif sur la survie globale dans l’adénocarcinome

PHRC 2014, IP Pr C Mariette

REGATTA trial, Yang ASCO 2015

M+ : Foie ou Peritoine or Gg

Pas de bénéfice à une gastrectomie palliative



• Asie – KLASS : celio vs laparo G partielle: petite (1), avancées (2)

et G totale (3)

– Prodigy : CT neoadju et adj vs rien et adj

– JCOG0210 : phase II dédiée linite

• Association CT-RCT – CRITICS trial:

• CT (ECC) chir D1+ CT vs. CT chirD1+ RCT (capecisplat) • Recrutement fini, analyse intermédiaire ok

• 85% CT préop, 77% résection, 62% débutent postop (20% drop-out ++ progression)

• RCT néoadjuvante – TOP GEAR study:

• MAGIC vs. 2ECF puis RCT néoadjuvante • En cours (180 patients recrutés)

– CRITICS 2


Messages clés

• Eradication HP, formes familiales

• Résection complète avec curage D2 sans spléno-pancréatectomie

• Place des traitements péri-opératoires bien établie – Chimiothérapie périopératoire

• Evolution – Approche personnalisée

– Rôle de la RT?

– Prise en charge de la maladie péritonéale

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