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Année 2017 N°

Thèse Pour le

DOCTORAT EN MEDECINE Diplôme d’État

par

Alexandre CINAUD Né le 25 mars 1989 à SAINT-MAURICE (94)

Efficacité de la cyclosporine A pour prévenir les lésions d’ischémie reperfusion myocardique : revue systématique et méta-analyse d’études contrôlées randomisées.

Présentée et soutenue publiquement le 11 septembre 2017 devant un jury composé de :

Président du Jury : Professeur Dominique Babuty, Cardiologie, Faculté de Médecine - Tours

Membres du Jury : Docteur Bernard Desveaux, PH, CHU - Tours Directeurs de thèse : Professeur Denis Angoulvant, Cardiologie, Faculté de médecine – Tours Professeur Theodora Angoulvant, Pharmacologie clinique, Faculté de médecine – Tours

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29/11/2016

UNIVERSITE FRANCOIS RABELAIS FACULTE DE MEDECINE DE TOURS

DOYEN Pr. Patrice DIOT

VICE-DOYEN

Pr. Henri MARRET

ASSESSEURS Pr. Denis ANGOULVANT, Pédagogie

Pr. Mathias BUCHLER, Relations internationales Pr. Hubert LARDY, Moyens – relations avec l’Université Pr. Anne-Marie LEHR-DRYLEWICZ, Médecine générale Pr. François MAILLOT, Formation Médicale Continue

Pr. Patrick VOURC’H, Recherche

SECRETAIRE GENERALE Mme Fanny BOBLETER

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DOYENS HONORAIRES

Pr. Emile ARON (†) – 1962-1966 Directeur de l’Ecole de Médecine - 1947-1962 Pr. Georges DESBUQUOIS (†)- 1966-1972

Pr. André GOUAZE - 1972-1994 Pr. Jean-Claude ROLLAND – 1994-2004 Pr. Dominique PERROTIN – 2004-2014

PROFESSEURS EMERITES Pr. Catherine BARTHELEMY

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Pr. Noël HUTEN Pr. Olivier LE FLOCH Pr. Yvon LEBRANCHU Pr. Elisabeth LECA

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PROFESSEURS HONORAIRES P. ANTHONIOZ – A. AUDURIER – A. AUTRET – P. BAGROS – G. BALLON – P.BARDOS – J.L. BAULIEU – C. BERGER – JC. BESNARD – P. BEUTTER – P. BONNET – M. BROCHIER – P. BURDIN – L. CASTELLANI – B. CHARBONNIER – P. CHOUTET – J.P. FAUCHIER – F. FETISSOF – J. FUSCIARDI – P. GAILLARD – G. GINIES – A. GOUAZE – J.L. GUILMOT – M. JAN – J.P. LAMAGNERE – F. LAMISSE – J. LANSAC – Y. LANSON – J. LAU-GIER – P. LECOMTE – G. LELORD – E. LEMARIE – G. LEROY – Y. LHUINTRE – M. MARCHAND – C. MAURAGE – C. MERCIER – J. MOLINE – C. MORAINE – J.P. MUH – J. MURAT – H. NIVET – L. POURCELOT – P. RAY-NAUD – D. RICHARD-LENOBLE – M. ROBERT – J.C. ROLLAND – A. SAINDELLE – J.J. SANTINI – D. SAUVAGE – B. TOUMIEUX – J. WEILL

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PROFESSEURS DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS ALISON Daniel .................................................. Radiologie et imagerie médicale ANDRES Christian .............................................. Biochimie et biologie moléculaire ANGOULVANT Denis ......................................... Cardiologie ANGOULVANT Theodora................................... Pharmacologie clinique ARBEILLE Philippe ............................................. Biophysique et médecine nucléaire AUPART Michel .................................................. Chirurgie thoracique et cardiovasculaire BABUTY Dominique ........................................... Cardiologie BALLON Nicolas ................................................. Psychiatrie ; addictologie BARILLOT Isabelle ............................................. Cancérologie ; radiothérapie BARON Christophe ............................................. Immunologie BERNARD Louis ................................................ Maladies infectieuses et maladies tropicales BODY Gilles ........................................................ Gynécologie et obstétrique BONNARD Christian ........................................... Chirurgie infantile BONNET-BRILHAULT Frédérique ..................... Physiologie BRILHAULT Jean ............................................... Chirurgie orthopédique et traumatologique BRUNEREAU Laurent ........................................ Radiologie et imagerie médicale BRUYERE Franck .............................................. Urologie BUCHLER Matthias ............................................ Néphrologie CALAIS Gilles ..................................................... Cancérologie, radiothérapie CAMUS Vincent .................................................. Psychiatrie d’adultes CHANDENIER Jacques...................................... Parasitologie, mycologie CHANTEPIE Alain .............................................. Pédiatrie COLOMBAT Philippe .......................................... Hématologie, transfusion CONSTANS Thierry ............................................ Médecine interne, gériatrie CORCIA Philippe ................................................ Neurologie COSNAY Pierre .................................................. Cardiologie COTTIER Jean-Philippe ..................................... Radiologie et imagerie médicale COUET Charles .................................................. Nutrition DE TOFFOL Bertrand ......................................... Neurologie DEQUIN Pierre-François .................................... Thérapeutique DESTRIEUX Christophe ..................................... Anatomie DIOT Patrice ....................................................... Pneumologie DU BOUEXIC de PINIEUX Gonzague ............... Anatomie & cytologie pathologiques DUCLUZEAU Pierre-Henri ................................. Endocrinologie, diabétologie, et nutrition DUMONT Pascal ................................................ Chirurgie thoracique et cardiovasculaire EL HAGE Wissam .............................................. Psychiatrie adultes EHRMANN Stephan ........................................... Réanimation FAUCHIER Laurent ............................................ Cardiologie FAVARD Luc ...................................................... Chirurgie orthopédique et traumatologique FOUQUET Bernard ............................................ Médecine physique et de réadaptation FRANCOIS Patrick ............................................. Neurochirurgie FROMONT-HANKARD Gaëlle ........................... Anatomie & cytologie pathologiques GOGA Dominique ............................................... Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie GOUDEAU Alain ................................................. Bactériologie-virologie, hygiène hospitalière GOUPILLE Philippe ............................................ Rhumatologie GRUEL Yves ...................................................... Hématologie, transfusion GUERIF Fabrice ................................................. Biologie et médecine du développement et de la reproduction GUYETANT Serge .............................................. Anatomie et cytologie pathologiques GYAN Emmanuel ............................................... Hématologie, transfusion HAILLOT Olivier .................................................. Urologie HALIMI Jean-Michel ........................................... Thérapeutique HANKARD Régis ................................................ Pédiatrie HERAULT Olivier ................................................ Hématologie, transfusion HERBRETEAU Denis ......................................... Radiologie et imagerie médicale LABARTHE François .......................................... Pédiatrie LAFFON Marc ..................................................... Anesthésiologie et réanimation chirurgicale, médecine d’urgence LARDY Hubert .................................................... Chirurgie infantile LARIBI Saïd ........................................................ Médecine d’urgence LARTIGUE Marie-Frédérique ............................. Bactériologie-virologie LAURE Boris ....................................................... Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie LECOMTE Thierry .............................................. Gastroentérologie, hépatologie LESCANNE Emmanuel ...................................... Oto-rhino-laryngologie LINASSIER Claude ............................................. Cancérologie, radiothérapie MACHET Laurent ............................................... Dermato-vénéréologie

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MAILLOT François .............................................. Médecine interne MARCHAND-ADAM Sylvain ............................... Pneumologie MARRET Henri ................................................... Gynécologie-obstétrique MARUANI Annabel ............................................. Dermatologie-vénéréologie MEREGHETTI Laurent ....................................... Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière MORINIERE Sylvain ........................................... Oto-rhino-laryngologie MOUSSATA Driffa .............................................. Gastro-entérologie MULLEMAN Denis .............................................. Rhumatologie ODENT Thierry ................................................... Chirurgie infantile OUAISSI Mehdi .................................................. Chirurgie digestive PAGES Jean-Christophe .................................... Biochimie et biologie moléculaire PAINTAUD Gilles ................................................ Pharmacologie fondamentale, pharmacologie clinique PATAT Frédéric .................................................. Biophysique et médecine nucléaire PERROTIN Dominique ....................................... Réanimation médicale, médecine d’urgence PERROTIN Franck ............................................. Gynécologie-obstétrique PISELLA Pierre-Jean .......................................... Ophtalmologie QUENTIN Roland ............................................... Bactériologie-virologie, hygiène hospitalière REMERAND Francis .......................................... Anesthésiologie et réanimation, médecine d’urgence ROINGEARD Philippe ........................................ Biologie cellulaire ROSSET Philippe ............................................... Chirurgie orthopédique et traumatologique ROYERE Dominique .......................................... Biologie et médecine du développement et de la reproduction RUSCH Emmanuel ............................................. Epidémiologie, économie de la santé et prévention SAINT-MARTIN Pauline ..................................... Médecine légale et droit de la santé SALAME Ephrem ................................................ Chirurgie digestive SALIBA Elie ........................................................ Biologie et médecine du développement et de la reproduction SANTIAGO-RIBEIRO Maria ............................... Biophysique et médecine nucléaire SIRINELLI Dominique ......................................... Radiologie et imagerie médicale THOMAS-CASTELNAU Pierre ........................... Pédiatrie TOUTAIN Annick ................................................ Génétique VAILLANT Loïc ................................................... Dermato-vénéréologie VELUT Stéphane ................................................ Anatomie VOURC’H Patrick ............................................... Biochimie et biologie moléculaire WATIER Hervé ................................................... Immunologie PROFESSEUR DES UNIVERSITES DE MEDECINE GENERALE LEBEAU Jean-Pierre LEHR-DRYLEWICZ Anne-Marie PROFESSEURS ASSOCIES MALLET Donatien .............................................. Soins palliatifs POTIER Alain ..................................................... Médecine Générale ROBERT Jean .................................................... Médecine Générale MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS BAKHOS David ................................................... Physiologie BARBIER Louise ................................................ Chirurgie digestive BERNARD-BRUNET Anne ................................. Cardiologie BERTRAND Philippe .......................................... Biostatistiques, informatique médical et technologies de commu-nication BLANCHARD Emmanuelle ................................ Biologie cellulaire BLASCO Hélène ................................................. Biochimie et biologie moléculaire CAILLE Agnès .................................................... Biostatistiques, informatique médical et technologies de commu-nication DESOUBEAUX Guillaume.................................. Parasitologie et mycologie DOMELIER Anne-Sophie ................................... Bactériologie-virologie, hygiène hospitalière DUFOUR Diane .................................................. Biophysique et médecine nucléaire FOUQUET-BERGEMER Anne-Marie ................. Anatomie et cytologie pathologiques GATAULT Philippe ............................................. Néphrologie GAUDY-GRAFFIN Catherine ............................. Bactériologie-virologie, hygiène hospitalière GOUILLEUX Valérie ........................................... Immunologie GUILLON Antoine ............................................... Réanimation

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GUILLON-GRAMMATICO Leslie ....................... Epidémiologie, économie de la santé et prévention HOARAU Cyrille ................................................. Immunologie HOURIOUX Christophe ...................................... Biologie cellulaire IVANES Fabrice .................................................. Physiologie LE GUELLEC Chantal ........................................ Pharmacologie fondamentale, pharmacologie clinique MACHET Marie-Christine ................................... Anatomie et cytologie pathologiques PIVER Éric .......................................................... Biochimie et biologie moléculaire ROUMY Jérôme ................................................. Biophysique et médecine nucléaire PLANTIER Laurent ............................................. Physiologie SAMIMI Mahtab .................................................. Dermatologie-vénéréologie TERNANT David ................................................. Pharmacologie fondamentale, pharmacologie clinique ZEMMOURA Ilyess ............................................. Neurochirurgie MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES AGUILLON-HERNANDEZ Nadia ....................... Neurosciences DIBAO-DINA Clarisse ......................................... Médecine Générale LEMOINE Maël ................................................... Philosophie MONJAUZE Cécile ............................................. Sciences du langage - orthophonie PATIENT Romuald ............................................. Biologie cellulaire RENOUX-JACQUET Cécile ............................... Médecine Générale CHERCHEURS INSERM - CNRS - INRA BOUAKAZ Ayache .............................................. Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 CHALON Sylvie .................................................. Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 COURTY Yves .................................................... Chargé de Recherche CNRS – UMR INSERM 1100 DE ROCQUIGNY Hugues .................................. Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 966 ESCOFFRE Jean-Michel .................................... Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 GILOT Philippe ................................................... Chargé de Recherche INRA – UMR INRA 1282 GOUILLEUX Fabrice .......................................... Directeur de Recherche CNRS – UMR CNRS 7292 GOMOT Marie .................................................... Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 HEUZE-VOURCH Nathalie................................. Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 1100 KORKMAZ Brice ................................................. Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 1100 LAUMONNIER Frédéric ...................................... Chargé de Recherche INSERM - UMR INSERM 930 LE PAPE Alain .................................................... Directeur de Recherche CNRS – UMR INSERM 1100 MAZURIER Frédéric ........................................... Directeur de Recherche INSERM – UMR CNRS 7292 MEUNIER Jean-Christophe ................................ Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 966 PAGET Christophe ............................................. Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 1100 RAOUL William ................................................... Chargé de Recherche INSERM – UMR CNRS 7292 SI TAHAR Mustapha .......................................... Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 1100 WARDAK Claire .................................................. Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 CHARGES D’ENSEIGNEMENT Pour l’Ecole d’Orthophonie DELORE Claire .................................................. Orthophoniste GOUIN Jean-Marie ............................................. Praticien Hospitalier MONDON Karl .................................................... Praticien Hospitalier PERRIER Danièle ............................................... Orthophoniste Pour l’Ecole d’Orthoptie LALA Emmanuelle .............................................. Praticien Hospitalier MAJZOUB Samuel ............................................. Praticien Hospitalier Pour l’Ethique Médicale BIRMELE Béatrice .............................................. Praticien Hospitalier

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SERMENT D’HIPPOCRATE

En présence des Maîtres de cette Faculté, de mes chers condisciples

et selon la tradition d’Hippocrate, je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur

et de la probité dans l’exercice de la Médecine.

Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent, et n’exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail.

Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s’y passe, ma langue taira

les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas

à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime.

Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres, je rendrai à leurs enfants

l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.

Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses. Que je sois couvert d’opprobre

et méprisé de mes confrères

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Remerciements Aux membres du jury,

A Monsieur le Professeur Dominique BABUTY,

Pour me faire l’honneur de présider cette thèse et de juger mon travail. J’espère que celui-ci sera à la hauteur de

vos attentes. Je suis honoré d’avoir pu apprendre la cardiologie à vos côtés et au sein de votre équipe.

A Monsieur le Professeur Denis ANGOULVANT,

Pour avoir accepté de diriger ce travail, pour votre aide, aussi bien pour cette thèse que pour mon avenir profes-

sionnel. Je vous en suis très reconnaissant et espère que ce travail sera à la hauteur de vos attentes.

A Madame le Professeur Theodora ANGOULVANT,

Pour votre disponibilité et l’aide précieuse que vous m’avez apporté pour élaborer ce travail. Je vous en suis très

reconnaissant et espère que ce travail vous fera honneur.

A Monsieur le Docteur Bernard DESVEAUX,

Pour votre gentillesse, votre sagesse et vos précieux conseils qui m’ont permis d’évoluer tout au long de mon

internat. Je vous remercie de juger mon travail et espère qu’il sera à la hauteur de vos attentes.

Aux médecins que j’ai côtoyé durant mon internat,

Au Professeur Laurent FAUCHIER,

Pour m’avoir enseigné la rigueur, pour vos conseils tout au long de mon internat et au cours de la rédaction du

mémoire de DES. Je suis honoré d’avoir pu travailler avec vous sur ce projet.

Aux Docteurs Christophe Saint-Etienne, Laurent Quilliet, Fabrice Ivanes, Gérard Pacouret, Nicolas Clémenty,

Bertrand Pierre, Fanny Dion et Professeur Anne Bernard pour votre disponibilité et votre enseignement.

A mes chefs, Docteurs Sophie Coulibaly, Nazih Benhenda, Clémentine André, Raphael Philippart, Romain Per-

rault, Blandine Aupy, Bruno Garcia et Arthur Charbonnier.

Au Docteur Thibaud Genet pour ton encadrement, ta disponibilité et tes conseils durant ce dernier semestre en

USCI.

Au Docteur Lang et son équipe du CH Blois, Docteurs Deturck, Petitjean et Bréard, pour mes premiers pas en

cardiologie et à l’équipe paramédicale.

Au Docteur Kalfon et son équipe du CH Chartres, l’inépuisable Docteur Ben Salah, aux Docteurs Audibert-

Souaid, Conia, Gontier, Hamrouni, Ouchenir et Lherm pour m’avoir enseigné les bases de la réanimation et pour

m’avoir fait confiance très tot au cours du stage. A l’équipe paramédicale et aux trois représentantes de la

« chambre des secrets » pour ce super stage.

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Aux Docteurs Carole Bazzi, Céline Gaudout et à Virginie Tarigh du CHR Orléans pour m’avoir enseigné et inté-

ressé au Doppler vasculaire.

A mes co-internes, en particulier Ambroise (du premier au dernier jour d’internat !), Julien, Gérôme, Carl, Flavie,

Alexandre, Farid, Pascal, Thibault et Vincent. J’espère que nous garderons contact à l’avenir malgré la distance.

A la team Blois 1, team Blois 2 et la team réa Chartres.

A mes amis de Paris, Johann, Paul, Fanny, Fatima, Emmanuelle, Julie et spécialement Rémy, pour ton soutien

sans faille depuis le CE2 et tes précieux conseils.

Au Docteur Alain Leclerc pour votre gentillesse, pour m’avoir inspiré dès mon plus jeune age et pour votre sou-

tien en début d’internat.

A mes parents et ma sœur Diane, pour m’avoir toujours soutenu et pour m’avoir donné les moyens de réussir.

J’espère que ce travail, aboutissement de ces dix années d’études, vous fera honneur.

A Maeva, merci d’être là pour moi, pour ton soutien quotidien et pour ton amour.

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Table des matières Introduction………………………………………………………………………………………………………………….10

Article original………………………………………………………………………………………………………………19

- Abstract…………………………………………………………………………………………………………………..19 - Introduction………………………………………………………………………………………………………………22 - Material and method……………………………………………………………………………………………………22 - Results……………………………………………………………………………………………………………………24 - Discussion………………………………………………………………………………………………………………..27

Discussion et conclusion…………………………………………………………………………………………………..31

Références………………………………………………………………………………………………………………….32

Figures et tableaux…………………………………………………………………………………………………………36

Annexes……………………………………………………………………………………………………………………..50

- Search strategy…………………………………………………………………………………………………………50 - Reasons of exclusions…………………………………………………………………………………………………53

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Introduction Épidémiologie

Les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de mortalité dans le monde, avec 7,4 millions de

décès liés à l’infarctus du myocarde en 2012, selon l’Organisation Mondiale de la Santé (1).

En France, l’infarctus du myocarde touche 120 000 personnes par an et est responsable de 18 000 décès par an.

Malgré l’amélioration de sa prise en charge, le taux de mortalité à 1 an reste élevé, autour de15%, lié aux morbi-

dités induites par l’infarctus du myocarde (insuffisance cardiaque, troubles du rythme ventriculaire).

Physiopathologie

En anatomopathologie, l’infarctus du myocarde est défini par une mort cellulaire myocardique liée à une ischémie

prolongée.

La nécrose du myocarde, irréversible, débute dès la 20ème minute d’ischémie à l’étage sous-endocardique, puis

le front de nécrose s’étend vers l’épicarde après 2 à 4 heures d’ischémie, pour toucher en 12 heures l’ensemble

du myocarde concerné par le territoire coronaire occlut.

L’extension de la nécrose va être influencée par la zone à risque (étendue de myocarde ischémique), la persis-

tance ou non de l’occlusion coronaire (durée d’ischémie), la présence d’une circulation collatérale, l’existence

éventuelle d’un conditionnement ischémique et la demande myocardique en oxygène et nutriments.

En l’absence de reperfusion, la nécrose myocardique étendue est responsable d’un remodelage ventriculaire

gauche, à l’origine d’insuffisance cardiaque et de trouble du rythme ventriculaire. L’étendue de la nécrose myo-

cardique est un facteur pronostique majeur au décours de la phase aiguë

Définition de l’infarctus du myocarde

Selon la 3ème définition universelle de l’infarctus du myocarde (2), la preuve d’une nécrose myocardique dans

une situation clinique compatible avec un syndrome coronarien aigu définit l’infarctus du myocarde.

La preuve d’une nécrose myocardique peut être apportée :

- Sur le plan électrocardiographique, par une modification du segment ST nouvelle ou présumée nouvelle, l’apparition d’un bloc de branche gauche ou d’une onde Q de nécrose.

- Sur le plan biologique, par une élévation de troponine. - Par la preuve en imagerie, d’une perte de viabilité ou d’une anomalie de cinétique segmentaire du myocarde.

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L’infarctus du myocarde peut donc être le résultat de plusieurs mécanismes différents de nécrose myocardique,

classé en 5 types :

- Type 1 : infarctus du myocarde spontané, le plus fréquent, lié à une rupture, ulcération, fissure, érosion ou dissection d’une plaque d’athérome et aboutissant à la formation d’un thrombus occlusif intra-coronaire.

- Type 2 : secondaire à un déséquilibre ischémique. - Type 3 : suivi d’un décès lorsque les biomarqueurs ne sont pas disponibles. - Type 4 : suivant une angioplastie ou une thrombose de stent. - Type 5 : suivant un pontage coronaire.

Définition de l’infarctus du myocarde

Infarctus du myocarde type 1 et 2 : mécanisme

12

Traitement L’objectif du traitement est de lever l’occlusion de l’artère coronaire coupable le plus précocement possible dans

les 12 heures suivant l’occlusion, pour limiter l’étendue de la nécrose myocardique et prévenir ainsi les complica-

tions graves : décès et insuffisance cardiaque.

Pour l’infarctus du myocarde de type 1, cette reperfusion coronaire peut être mécanique, par angioplastie percu-

tanée, ou pharmacologique, par thrombolyse intra veineuse. Elle s’accompagne habituellement en cas de succès

d’une sédation des douleurs et d’une régression plus ou moins complète du sus-décalage du segment ST.

Le remodelage ventriculaire gauche

Dans les suites d’un infarctus du myocarde, le ventricule gauche subit un remodelage ventriculaire qui intervient-

dans les semaines qui suivent la phase aiguë.

La zone cicatricielle est le siège d’une expansion systolique et les segments sains d’une hypertrophie accompa-

gnée de dilatation ventriculaire adaptative.

En fonction de l’étendue de la nécrose myocardique en partie modulée par la précocité de la reperfusion, on peut

observer en imagerie une altération de la fraction d’éjection du ventricule gauche plus ou moins persistante et

une dilatation du ventricule gauche plus ou moins marquée.

L’importance du remodelage ventriculaire gauche est un facteur prédictif de mortalité et de morbidité (insuffi-

sance cardiaque, trouble du rythme ventriculaire) dans les suites d’un infarctus du myocarde.

Les lésions d’ischémie-reperfusion

Si la restauration précoce de la reperfusion coronaire est le principal objectif de la prise en charge de l’infarctus

du myocarde pour limiter la taille finale de l’infarctus, elle n’en est pas le seul déterminant (3).

La levée de l’ischémie permet de limiter la taille de l’infarctus à un niveau déterminé par la fin de l’ischémie. Ce-

pendant, la reperfusion elle-même peut être à l’origine d’une extension des lésions cellulaires pouvant contribuer

pour près de 50% de la taille finale de l’infarctus dans les modèles animaux (4) : c’est le concept de lésion

d’ischémie-reperfusion.

13

L’ischémie prolongée induit une nécrose des cardiomyocytes par défaut d’apport d’oxygène et de nutriments. La

reperfusion, par l’induction brutale de changements biochimiques et métaboliques, est responsable de la perte

additionnelle de myocytes cardiaques par des phénomènes d’apoptose et de nécrose (3).

Actuellement, aucune thérapie visant à prévenir les lésions d’ischémie-reperfusion n’a montré de bénéfice chez

l’homme.

Mécanisme de l’ischémie-reperfusion

Taille de l’infarctus du myocarde sans reperfusion,

avec reperfusion et avec reperfusion et cardioprotec-

tion

Bénéfice de la reperfusion et de la cardioprotection

sur la taille de l’infarctus du myocarde

14

Quatre formes de lésions de reperfusion myocardique sont reconnues (3) :

- Les arythmies ventriculaires induites par la reperfusion myocardique - La sidération myocardique (stunning) - La dysfonction micro-vasculaire (no-reflow) - Les lésions létales de reperfusion, définies par la nécrose (induites par la reperfusion) de cardiomyocytes

viables à la fin de l’ischémie.

Les arythmies ventriculaires induites par la reperfusion myocardique et la sidération myocardique sont des mé-

canismes réversibles. La dysfonction micro-vasculaire et les lésions létales de reperfusion sont irréversibles.

Les lésions létales de reperfusion sont liées aux changements brusques biochimiques et métaboliques causés

par la reperfusion myocardique.

Quatre facteurs contribuent aux lésions létales de reperfusion :

- Le stress oxydatif - La surcharge intra-cellulaire en calcium - L’hypercontractilité désordonnée des cardiomyocytes - La dysfonction mitochondriale et l’ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondrial (mPTP).

À l’échelle cellulaire, en condition normoxique, la mitochondrie est responsable :

- De la production de l’adénosine tri-phosphate (ATP) via les chaînes respiratoires des crêtes mitochondriales, source d’énergie pour le cardiomyocyte.

- De la régulation de la mort cellulaire en maintenant fermé le pore de transition de perméabilité mitochondrial. - Du maintien de l’homéostasie calcique via la pompe Na+-Ca++ membranaire. - De la régulation de la production de radicaux libres de l’oxygène (ROS)

En condition ischémique, il existe un déséquilibre entre l’apport d’oxygène et de nutriments, diminué, et les be-

soins myocardiques, augmentés. L’hypoxie cellulaire entraîne la diminution de la production d’ATP et l’activation

de la glycolyse anaérobie. Celle-ci produit une accumulation de lactate et provoque une acidose intra-cellulaire.

Acidose intra-cellulaire et diminution de production d’ATP provoquent une accumulation de calcium intra-

cellulaire en inversant le fonctionnement de la pompe Na+/Ca++ et en diminuant le fonctionnement de la pompe

Ca++ ATPase. La surcharge calcique intra-cellulaire est responsable de l’hypercontractilité puis de la mort des

cardiomyocytes.

Lors de la reperfusion myocardique, l’apport brutal d’oxygène, la formation massive de ROS, la normalisation

brutale du PH intra-cellulaire et une surcharge calcique cytosolique et mitochondriale aboutissent à l’ouverture du

pore de transition de perméabilité mitochondrial. L’ouverture du pore mPTP est responsable d’une rupture méca-

nique de la membrane mitochondriale par oedème lié à l’entrée d’eau et de libération de calcium dans le cytosol.

Le relargage calcique et la libération des cytochromes c de la membrane mitochondriale sont des signaux létaux

responsables d’apoptose.

15

Ce sont principalement les lésions létales de reperfusion qui vont être la cible des thérapies visant à limiter les

lésions d’ischémie-reperfusion myocardique.

La cardioprotection

La cardioprotection désigne toutes les stratégies visant à atténuer les lésions d’ischémie reperfusion afin de limi-

ter la taille d’infarctus et d’améliorer le pronostic des patients.

L’atténuation des lésions d’ischémie reperfusion peut être obtenue expériementalement par divers procédés : le

conditionnement ischémique et le conditionnement pharmacologique. Le conditionnement ischémique qui con-

siste à réaliser de brèves séquences d’ischémie reperfusion peut être réalisé sur le myocarde et/ou à distance.

Le conditionnement pharmacologique consiste à injecter un médicament induisant la cardioprotection au moment

de la reperfusion du myocarde.

Le conditionnement ischémique du myocarde peut être réalisé avant l’ischémie c’est le préconditionnement

ischémique et/ou après l’ischémie c’est le le postconditionnement ischémique.

Le préconditionnement ischémique décrit par Murry (4) en 1986 consiste en la réalisation de brefs épisodes

d’ischémie-reperfusion par de courtes occlusions coronaires reversibles immédiatement avant une ischémie pro-

longée. Cette technique efficace pour réduire la taille de l’infarctus en condition expérimentale est inapplicable en

pratique clinique, car elle supposerait l’induction de brefs épisodes d’ischémies reperfusion en amont d’un acci-

dent coronaire habituellement imprévisible.

Physiopathologie de l’ischémie- reperfusion myocar-

dique

16

Le postconditionnement ischémique mécanique reprend le principe d’induction de brefs épisodes d’ischémie-

reperfusion coronaire, mais après la levée de l’ischémie prolongée responsable d’un infarctus du myocarde, dans

les toutes premières minutes de la reperfusion. Cette technique en condition expérimentale réduisait la taille de

l’infarctus d’environ 50% (5).

Les premières études appliquant le postconditionnement mécanique à l’homme (Staat et al. 2005 (6), Thibault et

al. 2008 (7), Touboul et al. 2015 (8)) ont montré le même bénéfice sur la taille d’infarctus estimé par les biomar-

queurs. Cependant, le postconditionnement mécanique est contraignant et n’est applicable qu’aux patients reper-

fusés par angioplastie puisqu’il nécessite de réaliser plusieurs inflations et déflations successives de ballon

d’angioplastie dans la coronaire qui vient d’être désoccluse en phase aiguë d’IDM. Le conditionnement à distance

est plus flexible et séduisant car il consiste par exemple à réaliser de brèves séquences d’ischémie reperfusion

d’un membre immédiatement avant la reperfusion myocardique. L’objectif étant de provoquer un signal (cyto-

kines, peptides, système nerveux autonome) en provenance du membre conditionné qui va induire une cardio-

protection contre les lésions d’ischémie-reperfusion. Une méta analyse récente suggère le bénéfice de cette stra-

tégie dans divers situations d’ischémie-reperfusion myocardique (Lepage et al. (9))

Le post-conditionnement pharmacologique apparait comme la stratégie a plus simple à réaliser et la plus suscep-

tible de répondre aux diverses situations cliniques : infarctus reperfusés par angioplastie ou par thrombolyse,

chirurgie cardiaque, transplantation, …Plusieurs agents pharmacologiques ont fait l’objet d’études d’efficacité

pour le postconditionnement pharmacologique : adénosine, érythropoietine, nicorandil, peptide natriurétique atrial

et cyclosporine A. Nous avons choisi de réaliser une revue systématique et méta analyse sur la cyclosporine A

car c’est la molécule qui avait donné les meilleurs résultats sur les études de phase 2 justifiant la réalisation de

plusieurs étude de phase 3.

La cyclosporine A

La cyclosporine A est polypeptide cyclique de 11 résidus d’acides aminés naturel produit par un champignon.

La cyclosporine A, habituellement utilisée en tant qu’immunosuppresseur en prévention des rejets après greffe

d’organe, possède également une propriété intéressante pour le postconditionnement pharmacologique : c’est un

puissant inhibiteur de l’ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondrial, étape finale des facteurs

responsables des lésions létales de reperfusion.

La cyclosporine A bloque l’ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondrial en empêchant la tran-

slocation dans la membrane mitochondriale de la cyclophyline D, activé durant l’hypoxie.

17

Plusieurs études expérimentales montrent que la cyclosporine A peut limiter les lésions d’ischémie-reperfusion

(Nazareth et al. 1991 (10); Griffiths and Halestrap 1995 (11); Di Lisa et al. 2001 (12)).

Même si ces résultats sont inconstant (13) dans les modèles expérimentaux, l’étude « preuve de concept » de

Piot et al. en 2008 (14) montre pour la première fois chez l’homme la possibilité de réduire la taille d’IDM par

l’utilisation de cyclosporine.

Cet essai clinique randomisé, en simple aveugle, incluant 58 patients présentant un infarctus du myocarde de

moins de 12 heures, a montré que l’administration d’un bolus intra-veineux de cyclosporine A dans les minutes

suivant la reperfusion par angioplastie permettrait de réduire un marqueur de taille de l’infarctus du myocarde :

l’aire sous la courbe de la Créatine Kinase était significativement diminuée dans le groupe cyclosporine A compa-

ré au groupe contrôle.

L’étude de suivi d’un sous-groupe de ces patients par Mewton et al. (15) a permis de montrer une réduction de la

taille de l’infarctus mesurée en IRM à 6 mois dans le groupe cyclosporine A.

Cibles potentielles du post-conditionnement ischémique

18

Des études cliniques dans d’autres situations à risque d’ischémie-reperfusion (chirurgie cardiaque avec circula-

tion extra corporelle) ont été réalisées (Chiari et al. 2014 (16)), Hausenloy et al 2014 (17)). Ces études ont mon-

tré un effet bénéfique du postconditionnement ischémique par cyclosporine A (aire sous la courbe de la troponine

significativement moins importante dans le groupe cyclosporine pour l’étude de Chiari et al, une réduction de

l’élévation de troponine de 0,03 ng/ml toutes les 10 minutes dans le groupe cyclosporine pour les patients avec

une durée prolongée de chirurgie pour l’étude d’Haussenloy et al.).

Bien que la cyclosporine A semble diminuer les lésions d’ischémie de reperfusion, ses effets bénéfiques cliniques

dans la prise en charge de l’infarctus du myocarde n’ont pas été démontrés dans les études de morbi-

mortalité (Ghaffari et al. 2013 (18), CIRCUS 2015 (19), CYCLE 2016 (20)).

À ce jour, trois méta-analyses d’essais cliniques randomisés sur la cyclosporine et les lésions d’ischémie de re-

perfusion ont été publiées. Deux ont évalué les effets cliniques de la cyclosporine dans l’infarctus du myocarde

(21, 22). Aucun bénéfice clinique ou échographique de la cyclosporine n’a été démontré. La troisième a évalué

l’effet de la cyclosporine sur la taille de l’infarctus dans la prévention des lésions d’ischémie-reperfusion myocar-

dique (23), mais n’incluait pas les essais de grande taille comme CIRCUS (19) et CYCLE (20) (plus de 100 pa-

tients) et ne s’intéressait qu’au pic de troponine, CK et CK-MB.

Ces biomarqueurs de nécrose myocardique (troponine, CK, CK-MB) sont bien corrélés à la taille de l’infarctus

(24) et au pronostic des patients (25). Cependant, le pic de biomarqueur peut être imprécis si un nombre suffisant

de dosage n’est pas effectué. Le calcul de l’aire sous la courbe de ces biomarqueurs est une alternative plus

contraignante à réaliser mais plus précise que le pic enzymatique pour estimer la taille d’IDM(26).

L’objectif principal de notre méta-analyse est d’étudier l’effet de la cyclosporine sur la réduction des biomarqueurs

de nécrose myocardique (CK, CK-MB, troponine) dans les situations à risque de lésions d’ischémie reperfusion.

19

Cyclosporine to prevent myocardial reperfusion-injuries: a systematic review and meta-analysis of ran-domized controlled trials

Background Both ischemia and reperfusion injuries contribute to the final infarct size, which is correlated to mortality and sub-

sequent heart failure. If reperfusion is recognized as the most effective therapy to reduce infarct size, damages

due to reperfusion injuries should not be neglected as they can contribute up to 50% of the final infarct size. Up to

now, there is no effective treatment for reperfusion injuries reduction. Cyclosporine A appears to be a potential

effective cardio-protective therapy to reduce myocardial reperfusion injuries but its clinical benefits remain uncer-

tain.

Objectives The aim of this meta-analysis is to provide an up-to-date synthesis on efficacy of cyclosporine A on surrogate

markers of myocardial injuries. Primary outcome was the effect of cyclosporine A on biomarkers of myocardial

injuries: troponin and CK AUC, troponin and CK peak and CK-MB peak. Secondary outcome were ST-segment

resolution, LVEF and LVEDV estimated by MRI or echography and major adverse cardiovascular events.

Design Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.

Data sources Pubmed, Cochrane library, Web of Science and Embase databases.

Study selection Randomized controlled trials that evaluated the efficacy of cyclosporine A compared to placebo or standard care

in any situation at risk of myocardial reperfusion injuries: myocardial infarction, acute coronary syndrome, cardiac

surgery and cardiac arrest with successful resuscitation.

Results Seven studies were selected totaling 1677 patients with acute myocardial infarction, aortic valve replacement or

coronary artery bypass graft with or without cyclosporin A intra-veinous bolus injection at the time of myocardial

reperfusion. Cyclosporine A was not associated with troponin AUC (SMD -0.44, 95%CI [-0.93, 0.05]; p = 0.08),

troponin peak (SMD -0.30, 95%CI [-0.72, 0.13]; p = 0.17), CK AUC (SMD-0.75 CI95%[-2.41, 0.91]; p = 0.37), CK

peak (SMD -0.09 95%CI [-0.37, 0.20]; p = 0.56) or CK-MB peak (SMD -0.20 95%CI[-0.50, 0.09]; p = 0.18) reduc-

tion in a random-effect model. Cyclosporine A was associated with a long-term LVEDV increase of borderline

significance in a fixed-effect model (SMD 0.11 CI95% [-0.00, 0.23]; p = 0.05).

Conclusions Cyclosporine A was not associated with reduction of cardiac biomarkers in situations at risk of myocardial reper-

fusion injuries. Cyclosporine A was also not associated with ST-segment resolution, LVEF improvement or better

clinical outcomes in acute myocardial infarction and may even by associated with short and long-term LVEDV

increase.

20

Key words cyclosporine - reperfusion injuries - myocardial infarction - coronary artery bypass graft - valvular replacement –

troponin - CK - CK-MB - left ventricular end-diastolic volume

21

Abbreviations 95%C: 95% confidence intervals

AUC: Area under the curve

CABG: Coronary arteries bypass grafting

CK: creatine kinase

CK-MB: creatine kinase-myocardial band

ICTRP: International Clinical Registry Platform

LVEDV: left ventricular end-diastolic volume

LVEF: left ventricular ejection fraction

MRI: magnetic resonance imaging

RR: risk ratio

SMD: standard mean difference

STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction

22

Introduction

In the setting of myocardial infarction, the final infarct size is correlated to mortality and subsequent heart failure.

Both ischemia and reperfusion injury contribute to infarct size. If reperfusion is recognized as the most effective

therapy to reduce ischemia duration, damages due to reperfusion injury should not be neglected as they can con-

tribute up to 50% of the final infarct size (3).

Up to now, there is no effective treatment recommended to prevent reperfusion injuries. Cardio-protective effect

of cyclosporine A on infarct size reduction was observed in experimental models (10-12), however with some

discrepancies between studies and species (13). Its efficacy to reduce infarct size was demonstrated in human

for the first time in the Piot et al. pilot study (14). This single-blinded prospective randomized control trial included

58 patients with acute myocardial infarction and showed a significant CK-AUC and infarct size (assessed by MRI)

reduction in the cyclosporine A group compared to control group, treated with placebo (saline injection). Cyclo-

sporine A benefits on troponin-AUC reduction in situation of elective cardiac surgery was demonstrated in the

study by Chiari et al. (16).

Although, cyclosporine A appears to have cardio-protective efficacy on surrogate markers in myocardial ische-

mia-reperfusion situations, its clinical benefits remain uncertain as large clinical trials like CIRCUS (19) or CYCLE

(20) showed no efficacy on major cardiovascular adverse event. The aim of this systematic review and meta-

analysis was to provide an up-to-date synthesis of the benefits and risks of cyclosporine A in ischemia - reperfu-

sion injuries situations.

Methods This is a systematic review and meta-analysis following PRISMA guidelines. There is no registered or available

protocol for this review.

Eligibility criteria Inclusion PICOS criteria were: 1) studies including any situations exposed to reperfusion injury defined as myo-

cardial infarction, acute coronary syndrome with positive troponin, cardiac surgery and cardiac arrest with suc-

cessful resuscitation; 2) studies comparing cyclosporine A to placebo or no treatment (control group); 3) studies

evaluating one or more surrogate markers of myocardial injury; 4) randomized controlled trials.

Information sources and search strategies Pubmed, Cochrane, Web of Science and Embase databases were screened until August 10th, 2017, by one au-

thor (AC), without language restriction. Following key words were used: “cyclosporine”, “cyclosporine”, “ciclospor-

in”, “cyclosporine”, “myocardial infarction”, “acute coronary syndrome”, “heart arrest”, “myocardial reperfusion”,

“coronary artery bypass”, “CABG”,” heart arrest”, “cardiac arrest”, “out-of-hospital cardiac arrest”,” resuscitated

heart arrest”, “heart valve disease”, “valvular disease”, “valvular replacement”, “clinical trial” and “randomized

controlled trial”.

Ongoing and unpublished trials were searched for by consulting clinicaltrials.gov and International Clinical Regis-

try Platform (ICTRP) on August 10th 2017.

Reference lists of published meta-analysis and selected trials were screened manually for any relevant studies

that met inclusion criteria.

Study selection

http://clinicaltrials.gov/

23

Electronics searches were downloaded in the reference-management software. Duplicates were removed.

A first screening of eligible studies based on title and abstract was done by one author (AC). Only studies re-

stricted to human and randomized clinical trials assessing cyclosporine A were selected.

Full texts of potentially relevant studies were collected and final eligibility was done independently by two authors

(AC and DA), with disagreements resolved by consensus between these two authors. All articles reporting the

results from the same study were identified and considered as one study.

Data extraction Data were extracted by one author (AC) and verified independently by a second author (TBA).

The following variables were extracted for each study: first author, year of publication, journal of publication, study

identification number (if registered), funding source, conflict of interest, main PICOS characteristics and consid-

ered outcomes. Missing or additional data were collected by communicating directly with the investigator when

possible, and otherwise extracted from graphs with AUC being calculated using trapezoidal rule.

Outcomes and comparisons The primary outcome was the effect of cyclosporine A on surrogate markers of myocardial injury, troponin,CK and

CK-MB, estimated by AUC and peak. Secondary outcomes were ST-segment resolution, LVEF and LVEDV esti-

mated by MRI or echography, and major adverse cardiovascular events.

Risk of bias assessment Two investigators (AC and TBA) independently assessed the risk of bias in the included studies. Disagreements

were resolved by discussion and consensus. Methodological quality of the selected trials was assessed accord-

ing to the Cochrane risk of bias criteria. The following criteria were considered: random sequence generation

(selection bias), allocation concealment (selection bias), blinding of participants and personnel (performance bi-

as), blinding of outcome assessment (detection bias) and incomplete outcome data (attrition bias).

Statistical analysis Statistical analyses were performed using Revman software (version 5.3). Because of the anticipated heteroge-

neity arising from differences in participant characteristics, primary outcomes measurement methods and clinical

context, we analyzed the data using random-effects models. For dichotomous data, risk ratios (RR) were reported

with their corresponding 95% confidence intervals (95% CI) and calculated with the Mantel-Haenszel method. For

continuous data, standard mean differences (SMD) were reported with their corresponding 95% CI using the in-

verse variance method. Statistical heterogeneity across trials was assessed by means of Chi-squared, I² and

Tau² statistics. The statistical test of heterogeneity was considered significant if the p value was 25 % and high if I² >50 %. In the presence of significant heterogeneity, a

sub-group analysis was done. In case of persistent heterogeneity, a sensitivity analysis by excluding one study at

a time was performed. The following sub-groups were considered: clinical context (elective cardiac surgery ver-

sus acute myocardial infarction), study quality, and study size (100 patients). Publication bias was

assessed by visual inspection of funnel plot; statistical test of asymmetry was irrelevant due to the small number

of included studies (less than ten).

24

Results

The number of studies identified at each stage of the systematic review is shown in the flow diagram (Figure 1).

314 articles were identified until August 10th 2017 using the search strategy previously described. After removing

duplicate references, 225 articles were screened. We retained 25 full-text articles after screening based on title

and abstract. 18 records were excluded: 2 did not assess biomarkers of myocardial injury, 2 were preliminary

results of published trials included in the review, 5 were not clinical randomized trials, 5 were ongoing studies, 1

was terminated because the primary investigator left the institution, 1 was terminated due to difficulties to include

patients, 1 was not yet recruiting and 1 was withdrawn prior to enrollment with no results available.

Six studies were finally included in this review. The study by Mewton et al. (15) being a long-term follow-up of a

sub-group of the Piot et al. study (14), data of these two studies were considered as only one study.

Main characteristics of patients of the included studies are presented in Table 1a and 1b. A total of 1677 patients,

831 randomized in the cyclosporine group and 846 in the control group were included in the analysis, predomi-

nantly men (80%). Four studies included 1538 patients with acute myocardial infarction, mean age 60.7 years,

predominantly men (81%), treated by urgent PCI (3 studies, 1437 patients) or by thrombolysis (1 study, 101 pa-

tients). Two studies included 139 patients undergoing elective cardiac surgery, mean age 65.5 years, predomi-

nantly men (70%), treated by coronary artery bypass grafting (1 study, 78 patients) or aortic valve surgery (1

study, 61 patients).

The most frequently used protocol for cyclosporine A administration was a 2,5 mg/kg intra-venous bolus injection

performed immediately before coronary reperfusion by urgent PCI or thrombolysis for patients with acute myo-

cardial infarction (4 studies) or aortic unclamping for patient with cardiac surgery (1 study). In the second study

including patients with elective cardiac surgery, cyclosporine A administration was done after induction of anes-

thesia but prior to sternotomy. All studies used the same cyclosporine A formulation, Sandimmun® (Novartis),

except one study (19) that used Ciclomulsion® (NeuroVive Pharmaceutical).

Reported data in the included studies are summarized in Table 2a and 2b. All included studies provided at least

partial data on surrogate markers of myocardial injury. In 3 studies (14, 17,19) troponin AUC or CK AUC were

calculated using trapezoidal rule from data provided in the article and in 3 other studies (14,16,20) data had to be

extracted from graphs. Authors were contacted by email to obtain the exact number of patients with more than

70% ST-segment regression at 90min after successful PCI in the CIRCUS trial.

Risk of bias assessment The risk of bias summary is presented in Table 3. None of the selected studies were judged at low risk of bias for

all the considered domains, while 3/6 (50%) were considered to be at high risk of bias due to performance and/or

attrition bias.

Myocardial injury biomarkers Troponin AUC Cyclosporine A was not associated with a significant reduction in troponin AUC in four studies in random-effect

model (SMD -0.44, 95%CI [-0.93, 0.05]; p = 0.08), with high heterogeneity (Chi² = 17.49, p = 0.0006; I² = 83%;

Tau² = 0.20) (Figure 3a). Troponin AUC reduction was significant in subgroup of patients undergoing elective

cardiac surgery (2 studies) (SMD -0.76, 95%CI [-1.23, -0.39]; p = 0.001) with moderate heterogeneity (Chi² =

1.82, p = 0.18; I² = 45%; Tau² = 0.05). No benefits of cyclosporine A on troponin-AUC was observed in acute

myocardial infarction subgroup (2 studies) (SMD -0.11, 95%CI [-0.47, 0.26]; p = 0.56) with moderate heterogenei-

25

ty (Chi² = 1.82, p = 0.16; I² = 50%; Tau² = 0.04). No specific study was identified in sensitivity analysis to explain

this heterogeneity. The use of different troponin isoform in these studies might have participated to this observed

heterogeneity.

Troponin peak Cyclosporine A was not associated with significant reduction in troponin peak in random-effect (SMD -0.30,

95%CI [-0.72, 0.13]; p = 0.17) in five studies (6 comparisons), with high heterogeneity (Chi² = 36.41, p = 70% Cyclosporine A was not associated with more than 50 to 70% of ST-segment resolution 90min after myocardial

infarction reperfusion in three studies (RR 1.04, 95%CI [0.95, 1.13]; p = 0.45), with no heterogeneity (Chi² = 0.00,

p = 0.95, I² = 0%) in fixed-effect model (Figure 6). Left ventricular ejection fraction (LVEF) Cyclosporine A was not associated with significant short-term improvement of LVEF in three studies in both fixed

(SMD -0.02 CI95% [-0.19, 0.14]; p = 0.77) and random-effect model (SMD -0.01 CI95%[-0.20, 0.17], p = 0.87),

with no heterogeneity (Chi² = 2.16, p = 0.34; I² = 7%) (Figure 7). Cyclosporine A was also not associated with

26

significant long-term improvement of LVEF in three studies in both fixed (SMD 0.03 CI95% [-0.08, 0.15]; p = 0;57)

and random-effect model (SMD 0.25 CI95% [-0.16, 0.66]; p = 0.23), with high heterogeneity (Chi² = 16.90, p =

0.0002; I² = 88%) (Figure 7). In this subgroup, the sensitivity analysis identified the study by Piot et al. (14) as

being responsible for this heterogeneity. In this study, cyclosporine administration was associated with marked

echographic improvement of LVEF. Left ventricular end-diastolic volume (LVEDV) Cyclosporine A was associated with a non-significant short-term LVEDV increase in both fixed (SMD 0.10 CI95%

[-0.01, 0.21]; p = 0.08) and random-effect model (SMD 0.08 CI95% [-0.10, 0.26]; p = 0.40) in three studies, with

moderate heterogeneity (Chi² = 3.51, p = 0.17; I² = 43%; Tau² = 0.01). In studies with more than 100 patients,

cyclosporine A was associated with a short-term LVEDV increase of borderline significance in both fixed and

random-effect model (SMD 0.12 CI95% [0.00, 0.23]; p = 0.05) in 2 studies, with no heterogeneity (Chi² = 0.00, p =

0.97; I² = 0%; Tau² = 0.00) (Figure 8).

Cyclosporine A was associated with a borderline significant long-term LVEDV increase in fixed-effect model

(SMD 0.11 CI95% [-0.00, 0.23]; p = 0.05) but not in random-effect model (SMD 0.10 CI95% [-0.07, 0.27]; p =

0.25) in three studies, with moderate heterogeneity (Chi² = 3.08, p = 0.21; I² = 35%; Tau² = 0.01). In studies with

more than 100 patients, cyclosporine A was significantly associated with a long-term LVEDV increase in both

fixed and random-effect model (SMD 0.13 CI95% [0.01, 0.25]; p = 0.03) in 2 studies, with no heterogeneity (Chi²

= 0.02, p = 0.90; I² = 0%; Tau² = 0.00) (Figure 8). Sensitivity analysis identified the Piot and. al study (14) as the

responsible of heterogeneity. Major Adverse cardiovascular events Cyclosporine A was not associated with significant reduction of the following major adverse cardiovascular events

(Figure 9):

- all cause mortality in 3 studies (RR 0.99 CI95% [0.69, 1.41]; p = 0.95), with no heterogeneity (Chi² = 0.56, p =

0.76; I² = 0%; Tau² = 0.00);

- cardiovascular mortality in 2 studies (RR 1.27 CI95% [0.67, 2.41]; p = 0.47), with no significant heterogeneity

(Chi² = 1.30, p = 0.25; I² = 23%; Tau² = 0.07);

- rehospitalization in 3 studies (RR 1.03 CI95% [0.72, 1.46]; p = 0.89), with no heterogeneity (Chi² = 1.96, p =

0.38); I² = 0%; Tau² = 0.00);

- short-term heart failure in 2 studies (RR 0.50 CI95%[0.08, 3.01]; p = 0.45), with high heterogeneity (Chi² = 3.11,

p = 0.08; I² = 68%; Tau² = 1.23); long-term heart failure in 2 studies (RR 1.02 CI95% [0.80, 1.29]; p = 0.90), with

no heterogeneity (Chi² = 0.24, p = 0.63; I² = 0%; Tau² = 0.00);

- cardiogenic shock in 2 studies (RR 22 CI95% [0.74, 2.01]; p = 0.44), with no heterogeneity (Chi² = 0.54, p 0.46;

I² = 0%; Tau² = 0.00);

- major arrhythmia in 2 studies (RR 0.78 [0.37, 1.63]; p = 0.50), with no heterogeneity (Chi² = 0.02, p = 0.89; I² =

0%; Tau² = 0.00);

- recurrent myocardial ischemia in 2 studies (RR 0.73 CI95% [0.35, 1.51]; p = 0.39), with no heterogeneity (Chi² =

0.74, p = 0.39); I² = 0%; Tau² = 0.00).

27

Discussion Main results In the field of cardiac pharmacological post-conditioning, cyclosporine A has been investigated in different clinical

settings, however, with heterogenous results. Cyclosporine A potential to reduce myocardial reperfusion injury

remains unclear as benefits observed in pilot-trials (14, 17) were not confirmed by large clinical trials (19, 20). To

the best of our knowledge, our study is the most recent and complete systematic review and meta-analysis as-

sessing the effects of cyclosporine A in situations at risk of myocardial reperfusion injury. Our results suggest that

cyclosporine A is not associated with reduction of myocardial injury biomarkers, LVEF improvement, ST-segment

resolution or better clinical outcome and may even be associated with LVEDV increase.

Primary outcome Due to the small number of available clinical trials on cyclosporine A and reperfusion injury and because cardiac

biomarkers of myocardial injury were the most reported outcome, the primary outcome of our study was cyclo-

sporine A effect on biomarkers in order to evaluate the widest range of cyclosporine A potential benefits. Accord-

ing to previous studies, troponin, CK-MB and CK’s peaks and AUCs (24,25) are significantly correlated with in-

farct size and clinical outcomes in the setting of myocardial infarction (25,26) as well as in elective cardiac sur-

gery (28,302).

In our study, cyclosporine A administration was not associated with significant reduction of cardiac biomarkers of

myocardial injury, with significant heterogeneity.

This heterogeneity can be partly explained by comparisons of different clinical contexts (acute myocardial infarc-

tion, elective cardiac surgery), dosage of different troponin isoforms, comparisons of studies with different sam-

ple-size and/or injections of different preparations of cyclosporine A. Indeed, galenic formulation of cyclosporine A

was different between CIRCUS trial (Ciclomulsion) and the other studies (Sandimmun). This difference could

have partly explained the absence of benefits of cyclosporine A in CIRCUS trial, due to changes of tissue drug

delivery (31). However, these reasons do not fully explain the observed heterogeneity of our primary outcome.

In the Piot et al. study (14), CK AUC was significantly reduced whereas the Cung et al. study (19) showed no

significant CK AUC reduction, with high heterogeneity. This difference can be due to the lack of power in the Piot

et al. study (14) in which 58 patients were included instead of the 62 patients initially required, but reporting or

publication bias cannot be excluded.

In the same setting of acute anterior myocardial infarction, visual inspection of the forest plot indicated opposite

effects of cyclosporine A on CK peak level in the Cung et al. (19) and the Ottani et al. studies (20). In the study by

Cung et al. (19), CK peak in cyclosporine A and control group were not significantly different, with a slight trend to

lower CK peak in the control group. CK peak level was lower in cyclosporine A group compared to control, alt-

hough it didn’t reach statistical significance in the Ottani et al. study (20).

Regardless of cysclosporine A or control group assignment, overall CK peak level was lower in the Cung et al

(19). than in the Ottani et al. study (20), despite similar patient’s characteristics in the two trials and lower ischem-

ic time in the Ottani et al. study (20). Differences in CK peaks were not due to different of CK measurement

methods as these differences were persistent after normalization of CK peak by CK peak level upper limit of nor-

mal in the Cung et al. study (19), as it was done in the Ottani et al. study (20). As length of Ischemia time is a

major determinant of infarct size (32) and CK peak is correlated with infarct size (24), a lower CK peak should

have been expected in the Ottani et al. study (20). Higher prevalence of hypertension in the Ottani et al. (20)

population was not likely to explain this difference of CK release between the two studies.

28

In the study by Ottani et al. (20), troponin and CK peaks were significantly different depending on the infarction

site, however, visual analysis of the troponin and CK forest plots showed that cyclosporine A affected differently

troponin and CK peaks, with a trend to reduce CK peak but not troponin peak in acute anterior infarction. Both

troponin (33) and CK peaks (24) are correlated to infarct size and follow the same time-course (33) after myocar-

dial infarction. Peak levels of CK and troponin under cyclosporine A treatment are therefore expected to follow the

same variations, toward rise or fall of both biomarkers, as it is in the non-anterior myocardial infarction subgroup.

We have no explanation for this dissociated effect of cyclosporine A on CK and troponin peak in anterior myocar-

dial infarction. An attrition or a performance bias cannot be excluded especially since the CYCLE trial was open-

labelled.

In the elective cardiac surgery subgroup, the benefit of cyclosporine A on troponin peak and AUC reduction

should be interpreted with caution as this conclusion was based on small sample-size trials of high risk of bias.

Furthermore, heterogeneity was significant within this subgroup and can be explained by difference in magnitude

of post-operative troponin levels and variations correlated to the surgical procedure itself (35), the unstandardized

peri-operative procedures for anesthesia with use of different doses of Propofol and different cardioplegy proce-

dures, both known to have cardioprotective properties (36, 37), and the use of different troponin isoforms (38).

The absence of infarct size biomarker reduction observed with Cyclosporine A in our meta-analysis contrasts with

the reduction observed with remote ischemic conditioning observed in a recent meta-analysis (9). Although there

are currently no published large randomized clinical trial showing the clinical benefit of remote ischemic condition-

ing one may hypothesize that infarct size reduction may induce such benefit.

Secondary outcomes Cyclosporine A effect on markers of left ventricular remodeling (LVEF, LVEDV), ST segment resolution and clini-

cal outcomes constituted our secondary outcome. These data were only available for patients with acute myocar-

dial infarction. We found no benefit of cyclosporine A administration on LVEF, ST segment resolution and ad-

verse clinical outcomes. Our data even suggest that cyclosporine A may have a deleterious effect on left ventricu-

lar remodeling by increasing post myocardial infarction LVEDV. In this study, we found a LVEDV increase of bor-

derline significance assessed at short (less than 7 days) and long-term (more than 6 months) after reperfused

myocardial infarction.

Early stage adverse remodeling with cyclosporine A after myocardial infarction has already been reported in pre-

vious experimental studies, but with higher dose and different timing of administration. This adverse effect, ob-

served with 25 to 50 mg/kg of continuous administration of cyclosporine A after myocardial infarction, was ex-

plained by its ability to inhibit calcineurin and the associated downstream signaling pathway likely to be involved

in adaptative early hypertrophic remodeling of the non-infarcted myocardium (39). Calcineurin inhibition was re-

sponsible of left ventricular dimension increase during early stage of remodeling but not during late stage of left

ventricular remodeling (40). In a more recent animal model (41), LVEDV increase two weeks after myocardial

infarction was described with a lower dose of cyclosporine A (5mg/kg) administered for three days prior to myo-

cardial infarction. If early LVEDV increase has been previously described, our meta-analysis would be the first to

suggest long term LVEDV increase.

However, because of a borderline significance of the observed LVEDV increase in our study, one may

acknowledge that it may not be solely attributable to this pharmacological agent. In an experimental model, cyclo-

sporine A was shown to decrease apoptosis occurring in remote viable myocardium after myocardial infarction by

inhibiting mPTP, but LVEDV was increased in both cyclosporine A and control group (42). LVEDV was however

29

lower in cyclosporine A treated mice, suggesting inefficiency of cyclosporine A to prevent adverse left ventricular

remodeling rather than of a direct deleterious effect of the drug.

Whatever the mechanism between adverse left ventricular remodeling and cyclosporine A administration, one

should pay close attention to LVEDV in coming trials as changes in LVEDV after myocardial infarction is signifi-

cantly correlated to major adverse cardiovascular outcomes (43).

Other meta-analysis In the Song et al. meta-analysis (23) published in 2015, evaluating cyclosporine A effects on reperfusion injury,

326 patients with myocardial infarction or undergoing elective cardiac surgery (5 studies) were included and no

significant reduction of surrogate markers of myocardial injury (troponin, CK and CK-MB peak) or infarction size.

No left ventricular ejection fraction improvement was observed.

In 2016, two meta-analysis including the same five studies were published. In their meta-analysis, Yingzhong et

al. (22) included 1359 patients with acute myocardial infarction. They observed no difference in mortality or major

adverse outcomes, a long-term left ventricular ejection fraction improvement and a smaller infarction size in pa-

tients receiving cyclosporine A. Upadhaya et al. (21) included 1566 patients with acute myocardial infarction in

their meta-analysis and showed no difference in major adverse outcomes, left ventricular ejection fraction im-

provement and left ventricular end-diastolic and systolic volume reduction in cyclosporine A group.

Surprisingly, these three meta-analysis considered the Mewton et al. and the Piot et al. studies as two distinct

trials whereas the Mewton et al. study is a post hoc sub group analysis of the Piot et al. study.

Compared to those previous works, we considered the widest range of clinical situations involving myocardial

reperfusion injury by including the largest number of studies and the most recent trials available. This study is

also the only one to report troponin and CK AUC in addition to troponin, CK and CK-MB peak, and to suggest an

adverse left ventricular remodeling effect in patients receiving cyclosporine A at the time of STEMI reperfusion.

Limitations Our results rely on a limited number of studies, mostly small-size studies with low to moderate risk of bias. Our

study was also limited by the high heterogeneity observed for the primary outcome. Even after using random-

effect model, subgroups analysis and sensitivity analysis, this heterogeneity was not fully explained and publica-

tion bias can not be excluded. An attrition bias may result from missing data in the large-size studies included in

the meta-analysis, especially concerning echocardiographic parameters, heterogenous reporting and methods

used to measure cardiac biomarkers. One last potential bias might be due to approximation of some of the data

extracted from published graphs.

For these reasons, the results of our meta-analysis should be interpreted with caution.

Several prospective clinical trials are currently ongoing or recruiting to evaluate the effect of cyclosporine A on

reperfusion injury in the setting of myocardial infarction (EUCTR2008-006211-21-FR, NCT02934217,

NCT02390674) or cardiac arrest (NCT02887807) and their results will be necessary to corroborate our assump-tions.

Conclusion In our systematic review and meta-analysis, cyclosporine A was not associated with reduction of cardiac bi-

omarkers of injury in situations at risk of myocardial reperfusion injury. The absence of reduction of these surro-

gate markers of infarct size is consistent with the observation that cyclosporine A was also not associated with

ST-segment resolution, improvement of LVEF or better clinical outcomes after acutely reperfused myocardial

30

infarction. Our analysis suggests that cyclosporine A injection may even be associated with short and long-term

LVEDV increase. The ongoing long-term follow-up of the Cung et al. study (19), CIRCUS II (NCT02934217), is

needed to assess potential adverse effects of cyclosporine A after acute myocardial infarction.

31

Discussion et conclusion

Parmi les agents pharmacologiques supposés réduire les lésions d’ischémie-reperfusion myocardique, seul le

post-conditionnement par administration précoce de Métoprolol dans l’infarctus du myocarde a démontré un effet

bénéfique sur le remodelage ventriculaire gauche et la réduction de l’insuffisance cardiaque à long terme dans

deux études (44, 45).

Malgré les essais initiaux prometteurs, nous avons montré dans notre revue systématique et méta-analyse que la

cyclosporine A n’était pas associée à une réduction significative des marqueurs de nécrose myocardique dans

les situations à risque d’ischémie de reperfusion. La cyclosporine A n’était également pas associée à une régres-

sion significative du segment ST, à l’amélioration de la fraction d’éjection ventriculaire gauche ou à un meilleur

pronostic dans l’infarctus du myocarde et serait même associée à une augmentation du volume télédiastolique du

ventricule gauche.

Plusieurs hypothèses sur l’absence d’effet bénéfique de la cyclosporine A dans le post-conditionnement myocar-

dique chez l’homme ont été avancé.

L’ischémie-reperfusion peut contribuer jusqu’à 50% de la taille finale de l’infarctus dans les modèles animaux. La

part de l’ischémie-reperfusion chez l’homme pourrait être beaucoup moins importante.

Une seconde hypothèse proviendrait de la fenêtre thérapeutique étroite de la cyclosporine A (45). En raison du

polymorphisme du cytochrome P450 3A4 métabolisant la cyclosporine A, sa concentration être pourrait réduite

de 10 à 20%, rendant la dose de 2.5mg/kg utilisée dans les études inefficace chez une partie des patients inclus

(31, 47).

Le moment de l’administration de la cyclosporine A est également cruciale puisque les thérapies cardioprotec-

trices ne semblent être efficaces que lorsqu’elles sont mises en œuvre dans les premières minutes suivant la

reperfusion (48). De même, la durée de l’ischémie précédant la reperfusion pourrait influencer la protection of-

ferte par le post-conditionnement ischémique (49).

Enfin, la cyclosporine A n’est pas un inhibiteur spécifique du pore de transition de perméabilité mitochondrial (50).

De ce fait, la cyclosporine A pourrait bloquer d’autres voies de signalisations, comme celle de la calcineurine

(39), aboutissant à des effets délétères sur le myocarde notamment sur le remodelage.

L’augmentation du volume télédiastolique du ventricule gauche après traitement par cyclosporine A est attribuée

dans les modèles expérimentaux à l’inhibition de la calcineurine et de sa voie de signalisation, bloquant le remo-

delage hypertrophique précoce du myocarde non-infarci, phénomène physiologique et adaptatif, conduisant ainsi

à la dilatation du ventricule gauche (39-41).Il faut rappeler que dans ces modèles les doses et durées

d’administration de la cyclosporine étaient très différents de ceux utilisés dans les essais cliniques chez l’homme.

Cette augmentation du volume télédiastolique du ventricule gauche en post-infarctus est corrélée à la survenue

d’évènements cardio-vasculaires majeurs (43).

Le suivi à long-terme de l’étude CIRCUS (19), CIRCUS II, apportera peut-être des informations additionnelles sur

le potentiel effet délétère de la cyclosporine A sur le remodelage ventriculaire gauche précoce et tardif post-

infarctus et le pronostic des patients.

32

Références

1 - World Health Organization. Global Health Estimates: Deaths by Cause, Age, Sex and Country, 2000-2012.

Geneva, WHO, 2014

2 - Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Simoons ML, Chaitman BR, White HD,the Writing Group on behalf of the

Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Universal Definition of Myocardial Infarction. Circulation

2012;16:2020-20353 - Hausenloy DJ, Yellon DM. Myocardial ischemia-reperfusion injury: a neglected therapeutic

target. The Journal of Clinical Investigation. 2007;123:92-100

4 - Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic

myocardium. Circulation 1986;74:1124-1136

5 - Zhao ZQ, Corvera JS, Halkos ME, Kerendi F , Wang NP, Guyton RA, Vinten-Johansen J. Inhibition of myo-

cardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion: comparison with ischemic preconditioning. Ameri-

can Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology 2003;285:H579-588

6 - Staat P, Rioufol G, Piot C, Cottin Y, Cung TT, L’Huillier T, Aupetit I, Bonnefoy E, Finet G, et al. Postcondition-

ing the human heart. Circulation 2005;112:2143-2148

7 - Thibault H, Piot C, Staat P, Bontemps L, Sportouch C, Rioufol G, Cung TT, Bonnefoy E, Angoulvant D,

Aupetit I et al. Long-term benefit of postconditioning. Circulation 2008;117:1037-1044.

8 -Touboul C, Angoulvant D, Mewton N, Ivanes F, Muntean D, Prunier F, Ovize M, Bejan-angoulvant T. Ischaem-

ic postconditioning reduces infarct size: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.

Archives of Cardiovascular Diseases. 2015;108:39-49

9 -Lepage S, Angoulvant T, Angoulvant D, Prunier F. Remote ischemic conditioning and cardioprotection: a sys-

tematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Basic Research in Cardiology 2015;110:11

10 - Nazareth W, Yafei N, Crompton M. Inhibition of anoxia-induced injury in heart myocytes by cyclosporin A. J.

Mol. Cell. Cardiol. 1991;23:1351-13545.

11 - Griffiths EJ, Halestrap AP. Mitochondrial non-specific pores remain closed during cardiac ischaemia, but

open upon reperfusion. Biochem. J. 1995;307:0264-6021.

12 - Di Lisa F, Menabò R, Canton M, Barile M, Bernardi P. Opening of the mitochondrial permeability transition

pore causes depletion of mitochondrial and cytosolic NAD+ and is a causative event in the death of myocytes in

postischemic reperfusion of the heart. The Journal of Biological Chemistry 2001;276:2571-2575.

13 - Lim WY, Messow CM, Berry C. Cyclosporin variably and inconsistently reduces infarct size in experimental

models of reperfused myocardial infarction: a systematic review and meta-analysis: Cyclosporin is variably pro-

tective in MI models. British Journal of Pharmacology 2012;165:2034-2043.

14 - Piot C, Croisille P, Staat P, Thibault H, Rioufol G, Mewton N, Elbelghiti R, Cung TT, Bonnefoy E, Angoulvant

D et al. Effect of cyclosporine on reperfusion injury in acute myocardial infarction. The New England Journal of

Medicine 2008;359:473-481.

15 - Mewton N, Croisille P, Gahide G, Rioufol G, Bonnefoy E, Sanchez I, Cung TT, Sportouch C, Angoulvant D,

Finet et al. Effect of Cyclosporine on Left ventricular remodeling after reperfused myocardial infarction. Journal of

the American College of Cardiology 2010;55:1200-1250.

16 - Chiari P, Angoulvant D, Mewton N, Desebbe O, Obadia JF, Robin J, Farhat F, Jegaden O, Bastien O, Lehot

JJ, Ovize M. Cyclosporine protects the heart during aortic valve surgery. Anesthesiology 2014; 121:232-238.

17 - Haussenloy DJ, Kunst G, Boston-Griffiths E, Kolvekar S, Chaubey S, John L, Desai J, Yellon DM. The effect

of cyclosporin-A on peri-operative myocardial injury in adult patients undergoing coronary artery bypass graft

surgery: a randomised controlled clinical trial. Heart (British Cardiac Society) 2014;100:544-549.

33

18 - Ghaffari S, Kazemi B, Toluey M, Sepehrvand N. The effect of prethrombolytic cyclosporine-A injection on

clinical outcome of acute anterior ST-elevation myocardial infarction. Cardiovascular Therapeutics 2013;31:e34-

e39.

19 - Cung TT, Morel O, Cayla G, Rioufol G, Garcia-Dorado D, Angoulvant D, Bonnefoy-Cudraz E, Guérin P,

Elbaz M, Delarche N et al. Cyclosporine before PCI in Patients with Acute Myocardial Infarction. The New Eng-

land Journal of Medicine 2015;373:1021-1031.

20 - Ottani F, Latini R, Staszewsky L, La Vecchia L, Locuratolo N, Sicuro M, Masson S, Barlera S, Milani V,

Lombardi M et al. Cyclosporine A in Reperfused Myocardial Infarction: The Multicenter, Controlled, Open-Label

CYCLE Trial. Journal of the American College of Cardiology 2016;67:365-374.

2 - Upadhaya S, Madala S, Baniya R, Subedi S, Saginala K, Bachuwa G. Impact of cyclosporine A use in the

prevention of reperfusion injury in acute myocardial infarction: A meta-analysis. Cardiology Journal 2017;24:43-

50.

22 - Yingzhong C, Lin C, Chunbin W. Clinical effects of cyclosporine A on reperfusion injury in myocardial infarc-

tion: a meta-analysis of randomized controlled trials. SpringerPlus 2016;1117:2193-1801.

23 - Song K, Wang S, Qi D. Effects of Cyclosporine on Reperfusion Injury in Patients: A Meta-Analysis of Ran-

domized Controlled Trials. Oxidative Medicine and Cellular Longevity 2015;1-6.

24 - Tzivoni D, Koukoui D, Guetta V, Novack L, Cowing G. Comparison of Troponin T to Creatine Kinase and to

Radionuclide Cardiac Imaging Infarct Size in Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction Undergoing Prima-

ry Angioplasty. The American Journal of Cardiology 2008;101:753-757.

25 - Turer AT, Mahaffey K, Gallup D, Weaver WD, Christenson R, Every N, Ohman EM. Enzyme estimates of

infarct size correlate with functional and clinical outcomes in the setting of ST-segment elevation myocardial in-

farction. Current Controlled Trials in Cardiovascular Medicine 2005;6.

26 - Gibbons R, Valeti US, Araoz PA, Jaffe AS. The quantification of infarct size. Journal of the American College

of Cardiology 2004;44:1533-1542.

27 - Giannitsis E, Steen E, Kurz K, Ivandic B, Simon AC, Futterer S, Schild C, Isfort P, Jaffe AS, Katus HA. Car-

diac magnetic resonance imaging study for quantification of infarct size comparing directly serial versus single

time-point measurements of cardiac troponin T. Journal of the American College of Cardiology 2008;51:307-314.

28 - Chia S, Senatore F, Raffel OC, Lee H, Wackers FJ, Jang IK. Utility of Cardiac Biomarkers in Predicting In-

farct Size, Left Ventricular Function, and Clinical Outcome After Primary Percutaneous Coronary Intervention for

ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. JACC: Cardiovascular Interventions 2008;1:415-423.

29 - Saito T, Hojo Y, Hirose M, Ikemoto T, Katsuki T, Kario K. High-sensitivity troponin T is a prognostic marker

for patients with aortic stenosis after valve replacement surgery. Journal of Cardiology 2013;61:342-347.

30 - Lim C, Cuculi F, van Gaal W, Testa L, Arnold J, Karamitsos T, Francis J, Digby J, Antoniades C, Kharbanda

R, Neubauer S, Westaby S, Banning A. Early Diagnosis of Perioperative Myocardial Infarction After Coronary

Bypass Grafting: A Study Using Biomarkers and Cardiac Magnetic Resonance Imaging. The Annals of Thoracic

Surgery 2011;92:2046-2053.

31 - Monassier L, Ayme-Dietrich E, Aubertin-Kirch G, Pathak A. Targeting myocardial reperfusion injuries with

cyclosporine in the CIRCUS Trial - pharmacological reasons for failure. Fundamental & Clinical Pharmacology