NOUVEAUX FACTEURS DE NOUVEAUX FACTEURS DE L’HEMOSTASE IMPLIQUES DANS L’HEMOSTASE IMPLIQUES DANS

LA THROMBOSE VEINEUSE.LA THROMBOSE VEINEUSE.

Jacqueline ConardJacqueline ConardUnité Hémostase-ThromboseUnité Hémostase-Thrombose

Hôtel-Dieu, ParisHôtel-Dieu, Paris

La thrombose veineuse est souvent La thrombose veineuse est souvent multifactorielle.multifactorielle.

Elle est parfois multigénique.Elle est parfois multigénique.

Importance des interactions Importance des interactions gène-gènegène-gène gène-environnementgène-environnement

Facteurs de risque de thrombose veineuseFacteurs de risque de thrombose veineuse

AgeAge Groupe sanguin, origine géographiqueGroupe sanguin, origine géographique ChirurgieChirurgie Immobilisation (plâtre, longs voyages)Immobilisation (plâtre, longs voyages) CancerCancer Antécédent de thrombose veineuseAntécédent de thrombose veineuse Chez la femme :Chez la femme :

Grossesse, post-partum, Grossesse, post-partum, Hyperstimulation ovarienne sévèreHyperstimulation ovarienne sévère Traitements hormonaux : Traitements hormonaux : contraceptioncontraception, ,

ménopauseménopause Thrombophilie congénitale ou acquiseThrombophilie congénitale ou acquise

PlaquettesPlaquettes Plasminogène Plasminogène FibrinogèneFibrinogène t-PA t-PA Facteurs VIII, IX, XI, … Facteurs VIII, IX, XI, …

HYPOHYPOFIBRINOLYSEFIBRINOLYSE

HYPERHYPERCOAGULATIONCOAGULATION

Inhibiteurs de coagulation Inhibiteurs de coagulation Inhibiteurs de fibrinolyse Inhibiteurs de fibrinolyse ATAT PAI PAI PCPC TAFI TAFI PSPS

Anomalies pouvant prédisposer aux thrombosesAnomalies pouvant prédisposer aux thromboses

Anomalies de la coagulationAnomalies de la coagulation Anomalies de la fibrinolyse Anomalies de la fibrinolyse

HYPERCOAGULABILITEHYPERCOAGULABILITE HYPOFIBRINOLYSE HYPOFIBRINOLYSE

- vitesse de la coagulation- vitesse de la coagulation - spontanée, après stimul - spontanée, après stimul TCA court, r du TEGTCA court, r du TEG - déficit en plasminogène - déficit en plasminogène

- déficit en inhibiteurs- déficit en inhibiteurs - taux élevé de PAI-1 - taux élevé de PAI-1 AT, PC, PSAT, PC, PS - taux élevé de TAFI - taux élevé de TAFI

- résistance à la PC activée- résistance à la PC activée avec mutation FV Leidenavec mutation FV Leiden - FII 20210A - FII 20210A Gènes protecteurs : XIII ?Gènes protecteurs : XIII ?

- taux élevé de F VIII, IX, XI- taux élevé de F VIII, IX, XI - hyperhomocystéinémie- hyperhomocystéinémie

Principales anomalies de la Principales anomalies de la coagulation prédisposant aux coagulation prédisposant aux

thromboses veineusesthromboses veineuses

ACQUISESACQUISES -- ACC de type lupus, antiphospholipides ACC de type lupus, antiphospholipides

CONGENITALESCONGENITALES -- Déficits en inhibiteurs de la coagulationDéficits en inhibiteurs de la coagulation AT : 1er déficit décrit en AT : 1er déficit décrit en 19651965 PC : PC : 19811981 PS : PS : 19841984 -- Résistance à la PC activée Résistance à la PC activée 19931993 mutation FV Leidenmutation FV Leiden 19941994 -- Facteur II G20210A Facteur II G20210A 19961996

Protéine CProtéine C ThrombineThrombine

ThrombomodulineThrombomoduline

Protéine C activéeProtéine C activéeProtéine SProtéine S

PhospholipidesPhospholipides

Facteur VIIIFacteur VIII Facteur VFacteur V

Résistance à la protéine C activéeRésistance à la protéine C activée

Décrite par Dahlbäck en février 1993Décrite par Dahlbäck en février 1993 Absence d’allongement du TCA en présence Absence d’allongement du TCA en présence

de de PC activée.PC activée.----> TCA avec PCa/ TCA sans PCa----> TCA avec PCa/ TCA sans PCa

ratio normal > 2,2 (dépend des réactifs)ratio normal > 2,2 (dépend des réactifs)

Juin 1994, BertinaJuin 1994, Bertina l’associe à une mutation l’associe à une mutation au niveau du gène du facteur V : Arg506Gln au niveau du gène du facteur V : Arg506Gln ou ou Facteur V LeidenFacteur V Leiden..

Prothrombine G20210AProthrombine G20210A

Région 3’ non transcrite du gène de la Région 3’ non transcrite du gène de la prothrombine (chromosome 11)prothrombine (chromosome 11)

Associée à une augmentation du risque de Associée à une augmentation du risque de thrombose veineuse thrombose veineuse (Poort, 1994)(Poort, 1994)

Associée à une augmentation du taux du F Associée à une augmentation du taux du F II II (132% vs 105%)(132% vs 105%)

Taux du facteur II plasmatique inutilisable Taux du facteur II plasmatique inutilisable pour détection de l’anomalie moléculaire.pour détection de l’anomalie moléculaire.

FF XIIaXIIaF XIaF XIaF XaF Xa

ATAT F IXaF IXa PC-PSPC-PSF VIIIaF VIIIaF VIIaF VIIa TFTFF VaF Va ThrombineThrombine TFPITFPI

Autres anomalies décritesAutres anomalies décrites

Anomalies du fibrinogène et fibrinolyse :Anomalies du fibrinogène et fibrinolyse :• Fibrinogène : dysfibrinogénémieFibrinogène : dysfibrinogénémie• Fibrinolyse : Plasminogène, Histidine-riche Fibrinolyse : Plasminogène, Histidine-riche

glycoprotéine, PAI 4G/5G, TAFI, déficit en glycoprotéine, PAI 4G/5G, TAFI, déficit en facteur XIIfacteur XII

Défaut d’inhibition de la coagulation :Défaut d’inhibition de la coagulation :• Héparine cofacteur IIHéparine cofacteur II• ThrombomodulineThrombomoduline• TFPITFPI

Augmentation des facteurs VIII, IX, XI ……. Augmentation des facteurs VIII, IX, XI …….

Taux élevés de facteurs VIII, IX, XI Taux élevés de facteurs VIII, IX, XI et risque de MTEet risque de MTE

Leiden Thrombophilia StudyLeiden Thrombophilia Study

Facteur Facteur VIIIVIII > 150% OR > 150% OR 6.26.2 (3.4-11.0) (3.4-11.0) Koster 1995Koster 1995

FacteurFacteur IX IX > 150% > 150% 4.84.8 (2.3-10.1) (2.3-10.1) van Hylckama 2000van Hylckama 2000

Facteur Facteur XIXI > 120% > 120% 2.22.2 (1.5-3.2) (1.5-3.2) Meijers 2000Meijers 2000

VIII >150% VIII >150% ++ IX >130% IX >130% 8.28.2 (3.6-18.4) (3.6-18.4) van Hylckama van Hylckama

Pas d ’anomalie génétique associée aux Pas d ’anomalie génétique associée aux augmentations.augmentations.

Caractères des thrombophilies Caractères des thrombophilies héréditaireshéréditaires

Thrombose veineuse à un jeune âge Thrombose veineuse à un jeune âge avec ou sans facteur déclenchantavec ou sans facteur déclenchant

Pas de thrombose artérielle Pas de thrombose artérielle IM et mutation FII 20210A ?IM et mutation FII 20210A ?

Transmission autosomale dominanteTransmission autosomale dominante

Thrombose veineuse après 45 ans sans Thrombose veineuse après 45 ans sans facteur déclenchant : FV Leiden.facteur déclenchant : FV Leiden.

Localisation inhabituelle : Localisation inhabituelle : cérébrale, portale, mésentérique. cérébrale, portale, mésentérique.

Pertes foetales récidivantes et/ou tardives.Pertes foetales récidivantes et/ou tardives.

Estimation de l’incidence annuelle des Estimation de l’incidence annuelle des thromboses en fonction de l'âgethromboses en fonction de l'âge

Middledorp, 1999Middledorp, 1999

Age AT PCAge AT PC PS PS FVL FVL

< 15< 15 0.1 0.1 0.1 0.1 0.2 0.2 0 0

16-30 16-30 0.9-3.0 0.9-1.6 0.9-3.5 0.25 0.9-3.0 0.9-1.6 0.9-3.5 0.25

31-45 31-45 1.4-2.7 1.4-2.4 1.4-3.1 0.47 1.4-2.7 1.4-2.4 1.4-3.1 0.47

46-60 46-60 0.5-2.0 0.5-2.6 0.5-3.6 0.8-2.0 0.5-2.0 0.5-2.6 0.5-3.6 0.8-2.0

> 60> 60 1.1-3.7 1.1-3.7 1.1-11.0 1.0-3.6 1.1-2.6 1.1-11.0 1.0-3.6 1.1-2.6

La fréquence est variable selon La fréquence est variable selon

le type de thrombophiliele type de thrombophilie

Différences de fréquence des thrombophiliesDifférences de fréquence des thrombophilies

ThrombophilieThrombophilie Témoins Témoins PatientsPatients

AT type IAT type I 0.020.02 1.9 1.9 PCPC 0.2-0.40.2-0.4 3.7 3.7 PSPS ?? 2.32.3

FV LeidenFV Leiden CaucasiensCaucasiens 4.84.8 18.818.8 Afrique-AsieAfrique-Asie 0.050.05

FII 20210AFII 20210A CaucasiensCaucasiens 2.72.7 7.17.1 Afrique-AsieAfrique-Asie 0.060.06

Seligsohn, 2001Seligsohn, 2001

Facteur V LeidenFacteur V Leiden Zivelin, 1997 Zivelin, 1997

AfricainsAfricains

30.000 ans30.000 ans

AsiatiquesAsiatiques CaucasiensCaucasiens

Les thrombophilies combinéesLes thrombophilies combinées

Le plus souvent : une seule anomalieLe plus souvent : une seule anomalie état hétérozygoteétat hétérozygote

Plusieurs anomalies hétérozygotesPlusieurs anomalies hétérozygotesAssociation la plus fréquente : Association la plus fréquente :

F V Leiden + F II 20210AF V Leiden + F II 20210A

Anomalie à l’état HOMOZYGOTEAnomalie à l’état HOMOZYGOTE F V Leiden homoz. F V Leiden homoz. ouou F II 20210A homoz. F II 20210A homoz.

Anomalie HOMOZYGOTE + une hétérozygoteAnomalie HOMOZYGOTE + une hétérozygoteFV Leiden homoz FV Leiden homoz ++ F II 20210A hétéroz F II 20210A hétéroz

Thrombophilies familialesThrombophilies familiales

Cause connue et documentéeCause connue et documentée déficit en inhibiteur, FVL ou FII 20210Adéficit en inhibiteur, FVL ou FII 20210A environ 30% des patients avec thromboseenviron 30% des patients avec thrombose

Augmentation de l’homocystéineAugmentation de l’homocystéine environ 10%environ 10%

Cause encore inconnueCause encore inconnue environ 60%environ 60%

Le risque de thrombose Le risque de thrombose

varie avec la thrombophilievarie avec la thrombophilie

Risque de MTE et thrombophilieRisque de MTE et thrombophilie

ThrombophilieThrombophilie Risque de MTE Risque de MTE

ATAT x 50x 50PCPC x 15x 15PSPS x 2x 2FV LeidenFV Leiden x 5 à 8x 5 à 8Prothrombine 20210AProthrombine 20210A x 2x 2HyperhomocystéinémieHyperhomocystéinémie x 2x 2

Rosendaal, 1999Rosendaal, 1999

Anomalies biologiquesAnomalies biologiques Facteurs de risqueFacteurs de risque

Déficits en AT, PC, PSDéficits en AT, PC, PS ChirurgieChirurgieFV LeidenFV Leiden ImmobilisationImmobilisationFII 20210AFII 20210A GrossesseGrossesse

Syndrome des APL Syndrome des APL HyperhomocystéinémieHyperhomocystéinémie Contraception OPContraception OP

THS ménopauseTHS ménopauseAugmentations des Augmentations des S. myéloprolifératifsS. myéloprolifératifs

FVIII, IX, XIFVIII, IX, XI Groupe sanguin, âgeGroupe sanguin, âge

Facteurs de risque de thrombose veineuseFacteurs de risque de thrombose veineuse

Les thrombophilies sont associées à Les thrombophilies sont associées à un risque différent de MTEun risque différent de MTE

• Déficit en AT (en dehors du type II HBS)Déficit en AT (en dehors du type II HBS)

• Déficit en PC ou PSDéficit en PC ou PS• Mutation FV L ou FII 20210A homozygoteMutation FV L ou FII 20210A homozygote• Anomalies combinéesAnomalies combinées

• Mutation FV L ou FII 20210A hétérozygoteMutation FV L ou FII 20210A hétérozygote• Déficit en AT type II HBSDéficit en AT type II HBS

Quand rechercher une Quand rechercher une

thrombophilie ?thrombophilie ?

But des examens d’examens But des examens d’examens d’hémostased’hémostase

Détection d’une thrombophilieDétection d’une thrombophilie

Avant toute demande d’examen Avant toute demande d’examen biologique :biologique :

INTERROGATOIRE ORIENTÉINTERROGATOIRE ORIENTÉ

TVP post-partum

TVP-EP après PTH à 75a

Recherche de thrombophilieRecherche de thrombophilie

Thrombose veineuseThrombose veineuse TP-TCA TP-TCA

recherche d’anticoagulant circulantrecherche d’anticoagulant circulant AT, PC, PSAT, PC, PS Résistance à la PC activée (RPCA)Résistance à la PC activée (RPCA)

Si anormale, rechercher la mutation Facteur V Si anormale, rechercher la mutation Facteur V Leiden.Leiden.

Mutation FII 20210AMutation FII 20210A Thrombose artérielleThrombose artérielle

TP-TCATP-TCA HomocystéineHomocystéine Mutation FII 20210A ?Mutation FII 20210A ?

Interprétation des résultatsInterprétation des résultats A la phase aiguë d’une thrombose :A la phase aiguë d’une thrombose :

PS peut être abaissée en raison d’une prise PS peut être abaissée en raison d’une prise d’oestro-progestatif (OP) ou du syndrome d’oestro-progestatif (OP) ou du syndrome inflammatoire.inflammatoire.

Sous AVK :Sous AVK :Taux abaissés de PS et PCTaux abaissés de PS et PC

En cas d’anomalie :En cas d’anomalie :• confirmer sur un autre prélèvement confirmer sur un autre prélèvement

(éventuellement après arrêt de l’OP, (éventuellement après arrêt de l’OP, relais par une CO progestative)relais par une CO progestative)

• certificat ou carte attestant de l’anomaliecertificat ou carte attestant de l’anomalie• étude familialeétude familiale

Conséquences du diagnostic de Conséquences du diagnostic de thrombophiliethrombophilie

1. Pour le propositus1. Pour le propositus

A déjà eu au moins une thrombose.A déjà eu au moins une thrombose.

Poursuite ou arrêt des AVK ?Poursuite ou arrêt des AVK ?

EvaluerEvaluer : : • l'efficacité des AVK.l'efficacité des AVK.• le risque de récidive, sans le surestimer.le risque de récidive, sans le surestimer.• le risque de saignement sous AVK.le risque de saignement sous AVK.

Prévention des récidives : conseilsPrévention des récidives : conseils

Conséquences du diagnostic de Conséquences du diagnostic de thrombophiliethrombophilie

2. Pour les membres de la famille2. Pour les membres de la famille

Conseils pour les longs voyages en avion, Conseils pour les longs voyages en avion, bus, voiture bus, voiture

Traitement anticoagulant préventifTraitement anticoagulant préventif• Lors d’intervention, de plâtre, d’immobilisationLors d’intervention, de plâtre, d’immobilisation• Lors des grossessesLors des grossesses

Contraception orale Contraception orale Traitement hormonal substitutifTraitement hormonal substitutif

Inconvénients possibles Inconvénients possibles du diagnostic de thrombophiliedu diagnostic de thrombophilie

StressStress

Problèmes pour les assurancesProblèmes pour les assurances

Choix d’une professionChoix d’une profession

Importance de l’information orale du patient.Importance de l’information orale du patient.

Faut-il rechercher une thrombophilieFaut-il rechercher une thrombophilie Avant contraception orale ?Avant contraception orale ?

Pas à titre systématiquePas à titre systématique Oui en cas d’Oui en cas d’ATCDATCD personnel ou familial personnel ou familial

documenté documenté de thrombose veineuse ou embolie de thrombose veineuse ou embolie pulmonaire pulmonaire avant 45 ansavant 45 ans ou thromboses ou thromboses récidivantes.récidivantes.

En cours de contraception orale ?En cours de contraception orale ?

Si cela n’a pas été fait AVANTSi cela n’a pas été fait AVANT contraception contraception chez une femme ayant des antécédents.chez une femme ayant des antécédents.

Si taux de PS abaisséSi taux de PS abaissé, refaire le dosage , refaire le dosage en l’absence d’OP en l’absence d’OP ou après remplacement par progestatif ou après remplacement par progestatif

seul.seul.

Récidive de thrombose (% par 3 mois)Récidive de thrombose (% par 3 mois)dans les déficits en AT, PC, PSdans les déficits en AT, PC, PS

van den Belt et al. 2000van den Belt et al. 2000

Délai depuis Délai depuis Récidive après thromboseRécidive après thromboseTV initiale (mois) TV initiale (mois) spontanée secondairespontanée secondaire

4-64-6 5.65.6 2.78 2.787-127-12 2.72.7 1.35 1.3513-2413-24 2.32.3 1.15 1.1525-3625-36 1.51.5 0.77 0.77>36>36 1.01.0 0.48 0.48

Contraception des femmes ayant Contraception des femmes ayant une thrombophilie connueune thrombophilie connue

CO par oestro-progestatif déconseillée.CO par oestro-progestatif déconseillée. CO par progestatif possible.CO par progestatif possible.

Pas d’augmentation connue du risque Pas d’augmentation connue du risque veineux : veineux : Stérilet avec progestatif Stérilet avec progestatif Implant Implant