Système nerveux Système nerveux périphérique et Infection périphérique et Infection

par le VIHpar le VIH

Dr. Jean-Marie MUSSINICentre de Référence des Maladies

Neuro-Musculaires

NANTES-ANGERS

Hôtel-Dieu, CHR NANTES

Bordeaux, Novembre 2007

PLANPLAN

• Le SNP victime du VIH

HistoriqueHistorique :

• Le SNP victime de nos traitements

• Le SNP victime de nos succés

Présentation des neuropathies périphériquesPrésentation des neuropathies périphériques

des douleurs neuropathiques et de la des douleurs neuropathiques et de la

DysautonomieDysautonomie

LE SNP cible du VIHLE SNP cible du VIHet de bien d’autre chose…et de bien d’autre chose…

HISTORIQUEHISTORIQUE1983 : SNIDER, descriptions des premiers cas

1988 : DALAKAS et De la MONTE : premières synthèses

Neuropathies cliniquement définiesNeuropathies cliniquement définies : :MILLER : 10 à 15% des ARCCORNBLATT, SO : 30 à 35 % des SIDALa fréquence est-elle inversement proportionnelle au chiffre des T-CD4? Elle l ’a été…

Neuropathies électrophysiologiquement détectéesNeuropathies électrophysiologiquement détectées : :BARHON, GASTAUD : 70 à 90% des sujets HIV+

20 ans après… même constat20 ans après… même constatSeules les étiologies ont changées de proportion dans les paysoccidentaux

Infection rétroviraleInfection rétrovirale

Toxicité médicamenteuseToxicité médicamenteuseToxicité médicamenteuseToxicité médicamenteuse

DirecteDirecteIndirecteIndirecte

Co-infections

MultinévritesPRN

Mononévritesinaugurales

Neuropathie sensitivetardive

Vascularites

PRN

DILS

Restaurationimmune?

Carences

ColonisationColonisationdu du

SNPSNP

Quelles atteintes à quelle Quelles atteintes à quelle époque?époque?

1980 1983 1987 1993 1996 2000 2004

VIH

Co-infect.

Iatrogènes

Ère

des

crip

tive

1ai

re

AZ

T

d4T

Tri

thér

apie

« H

AA

RT

 »

Mécanismes

Dysimmunité

Immunodéficience

Infection Infection rétrovirale rétrovirale (macrophagique)(macrophagique)

Effets non-spécifiques

Toxicité médicamenteuseToxicité médicamenteuse

Infections opportunistes: C.M.V.VZV, EBV

Oncologiques :Méningoradiculites Lymphomateuses

Polyneuropathie sensitivePolyneuropathie sensitive

Malabsorption Cachexie

VIHVIH

Cytopathie mitochondriale des Cytopathie mitochondriale des A.N.A.N.Toxicité des antimitotiques & Toxicité des antimitotiques & antibiotiquesantibiotiques

Polyradiculonévrites aigües et chroniques

Vascularites

DILS, restauration immune

Cytokines thérapeutiques

L ’ATTEINTE AXONALE

L ’ATTEINTE MYÉLINIQUE

Mécanisme supposéMécanisme supposéde la Neuropathie au V.I.H.de la Neuropathie au V.I.H.

TGF

HLA-DR

TNF

IF

GP 120

CD 8Vx

Vx

Macrophage Infecté

Extension sur le troncnerveux

Le SNP maltraité par nos Le SNP maltraité par nos médicamentsmédicaments

Mécanisme supposéMécanisme supposédes Neuropathies toxiquesdes Neuropathies toxiques

•Action directe sur le métabolisme neuronal (1):Analogues nucléosidiques & -polymérase mitochondriale.Altération de l ’agrégation de la tubuline pour les Alcaloïdes de la Pervenche (2)Conséquence : altération du flux axonale et de la survie distale (3);Apparition d ’un phénomène de Dying-back : axonopathie longueur axonopathie longueur dépendantedépendante

•Plus rare : Altération myélinique

Vx

Vx

1

1

2

3

4

•Possible : Induction d ’une réaction « auto-immune »(4) :Agression par des lymphocytes et macrophages activés : Polyradiculonévrite.

Antirétroviraux et restauration immune, Interféron , interleukines

Toxicités

•Toxicités relatives ( théoriques) :ddC> ddI>d4T>3TC

•« coasting phenomenon » : poursuite de l ’aggravationà l ’arrêt de l ’analogue nucléosidique

•« mt-DNA depleting neuropathy » Dalakas 2001prouvée pour le ddC.

La sensibilité aux traitements est aussi fonction :La sensibilité aux traitements est aussi fonction :D’une sensibilité individuelle

Des associations ( potentiation) utiliséesDe l’existence d’une pathologie antérieure ( alcoolisme, diabète…)

De l’ancienneté du traitement

Ne dépend pas :Ne dépend pas :Du degré d’immunodépression

La résultante c’est la polyneuropathie sensitive distale (d.s.p.)

•Atteinte sensitive prédominante•Abolition des réflexes achilléens•Accompagnées de Par/dysesthésies allant de l’inconfort modeste aux douleurs insomniantes

Distinguer ce qui est Neuropathie due au VIH et toxicité médicamenteuse relève de l’analyse clinique :

•Chronologie des événementsChronologie des événements•Vitesse d’installation•Le taux de CD4+ ou la charge virale n’interviennent pasLe taux de CD4+ ou la charge virale n’interviennent pas•L’élévation des lactates sériques est un indicateur.

Le SNP victime de nos Le SNP victime de nos succéssuccés

Les neuropathies inflammatoires induites par l’InterféronLes neuropathies inflammatoires induites par l’Interféronet l’IL2et l’IL2Elles apparaissent dans un contexte précis.Il s’agit le plus souvent dune polyradiculonévrite ou d’une polyneuropathie rapidement progressive et symétrique.

La restauration immuneLa restauration immune Les cas décrits sont très variables : PRN, multinévrites par vascularite, syndrome DILS, …. C’est encore une fois le contexte et souvent la biopsie neuro-musculaire qui font le diagnostic.

SÉMIOLOGIE NeurologiqueSÉMIOLOGIE NeurologiqueLe Nerf, relationnel et végétatifLe Nerf, relationnel et végétatif

Les symptômes subjectifs précoces

•Paresthésies & dysesthésies•Douleurs

•Crampes & myalgies

•La fatigabilité•Le déficit moteur

•Les malaises inexpliquées

Neuropathie sensitive distaleNeuropathie sensitive distale« D.S.P. »« D.S.P. »

Présentation actuellement la plus fréquente des complications

nerveuses périphériques

Étiopathogénie :Étiopathogénie :•Neuropathie VIH ( effets des cytokines)

•Neuropathie iatrogène( toxicité mitochondriale, drogues associées : INH, vincristine…)•Neuropathie de complications intercurrentes ( malnutrition,diabète…)

•Neuropathies toxiques ( alcool, …)

Fréquence variable suivant les critères adoptésFréquence variable suivant les critères adoptés•pour les patients ( traités, vierges de complications, etc….)

•pour les critères de définition des polyneuropathies :grille BPNS, tests QST, score TNS….

de 53 % à 78%, dont 10 à 25% d’asymptomatiques

environ 50 % n’ont pas reçu de traitement ARV au préalable.

SÉMIOLOGIE CLINIQUESÉMIOLOGIE CLINIQUEde la Neuropathiede la Neuropathie

Pauvre au début.

•Absence de signes moteurs

•Marche précautionneuse, « sur des œufs »

•Discrète hypoesthésie à la température

•Réflexes achilléens < rotuliens

À peine plus riche après

•Quelques fasciculations

•Atrophie des pédieux

•Hypoesthésie franche à la température, + discrète de la pallesthésie & Danse des tendons

•Réflexes achilléens abolis

SÉMIOLOGIE CLINIQUESÉMIOLOGIE CLINIQUESi Neuropathie végétativeSi Neuropathie végétative

Difficile à objectiver :

Malaises, vertiges au lever, Syncopes vraies,

Crises sudorales.

Y penser lors de lipodystrophie ou d’impuissance récente « non psychogène »

Penser à l ’interrogatoire ( œil, bouche, TD, sphincters).

Deux gestes simples :

La recherche d’hypotension orthostatique

L’étude des variations de l’espace RR

(recommandation HAS)

EvolutionEvolution

Extension modéréeSouvent stable, si toxique

Rares formes extensives lors d’atteinte rétroviraleHandicap moteur nul ou léger

Problème essentiel les douleurs ( moins de 1/3 des cas).

SÉMIOLOGIESÉMIOLOGIEQuelques pièges

•Ce qui est neuropathie associée par hasard :

Lèpre

•Ce qui est neurogène mais non polyneuropathie :

Canal carpien, sténose lombaire……

•Ce qui est neurologique mais non périphérique :

Syndrome cordonnal postérieur

•Ce qui n ’est pas neurologique :

Artériopathie fonctionnelle ou lésionnelle.

L’électro-neuro-myogrammeL’électro-neuro-myogrammeQu’en attendre en théorie?

•Confirmer la polyneuropathie pour les anxieux

•Préciser le type axonal ou démyélinisantdevant une atteinte atypique

•Donner des arguments « étiopathogéniques »

•Fournir un argument pronostic ????

•Surveiller « objectivement »????

L’électro-neuro-myogrammeL’électro-neuro-myogrammeLes Vitesses de Conduction Sensitive

•Technique : Stimulation d ’un nerf sensitif transcutanéerecueil d ’un potentiel de nerf en aval ou en amont

•Simple, indolore, mais excellente connaissance anatomique nécessaire•Résultat : Vitesse, Amplitude, morphologie.•Précocément altérée, mais sans distinction claire Myéline/Axone

Les Vitesses de Conduction Motrice

L’électro-neuro-myogrammeL’électro-neuro-myogramme

•Technique : Stimulation à deux niveaux d ’un tronc nerveux,recueil du Potentiel d ’Action Musculaire obtenu

•Plus désagréable, mais plus facilement réalisable et reproductible•Résultat : vitesse ( valeurs normalisées), latence distale, amplitude de la réponse motrice, blocs de conduction,onde f (« vitesse proximale »),•Très tardivement altérée si processus axonal et « sensitif ».

L’électro-neuro-myogrammeL’électro-neuro-myogrammeL ’EMG

•Ponction direct à l ’aiguille d ’un muscle ; enregistrementet analyse «à l ’oreille » ou automatisée.•Effraction cutanée, ± douloureux, interprétation très subjective•Distiction myogène & neurogène, activité spontanée,richessedu tracé, morphologie des PUM…réponse synthétique nécessaire•Fréquemment altéré…en distal,absence de toute spécificité hors la clinique

L’électro-neuro-myogrammeL’électro-neuro-myogrammeQu ’en résulte-t-il ?Qu ’en résulte-t-il ?

•Ce que l ’on trouve habituellement : Au stade précoce : ± diminution des potentiels sensitifsAu stade tardif : Neuropathie axonale sensitive > motrice

(toxique ou rétrovirale?)

•Ce qui peut-être une surprise :Formule de PRN« Blocs » lors d ’une vascularite

•Chez le patient SIDA avéré :Neuropathie « mixte » et grave (polyfactorielle)

Faut-il faire unePonction Lombaire?

Inutile dans l’immense majorité des cas :Inutile dans l’immense majorité des cas :Absence de cellularité anormaleProtéinorrachie normale ou à peine élevéeCharge virale sans intérêt diagnostique

Nécessaire si :Nécessaire si :Suspicion de polyradiculonévriteCo-Infection par virus du groupe Herpès

Neuropathies Démyélinisantes : purement « relationnelles»* Rarement toxiques* Rarement carentielles*Généralement auto-immunesGénéralement auto-immunes

Neuropathies Axonales : essentiellement relationnelles* Rarement motrices pures ( SLA-like ?)* Parfois sensitivo-motrices* * Essentiellement sensitives :Essentiellement sensitives : -Toxiques-Toxiques

- Retrovirales- Retrovirales- Carentielles

Neuropathies dysautonomiques* Exceptionnellement graves* souvent partielles : -Hypotension orthostatiques

- Associées à la Lipodystrophie* Classiquement rétrovirale, mais aussi toxique

Atteinte motrice pureAtteinte motrice pureExiste-t-elle? Tableau de “SLA” : directement lièes au VIHet auraient disparues avec l ’HAARTNeuropathies à prédominance motrice : rares

Avec le temps, les publications fanfaronantes ont disparu de la littérature.

Une CuriositéUne Curiosité

Stratégie diagnostiqueStratégie diagnostique

Dépendra :Dépendra :

•de la présentation clinique

•du degré d’urgence supposé

•de la situation immunologique et virologique du patient

•du suivi thérapeutique

Que faire devant une Neuropathie Que faire devant une Neuropathie supposée Toxique ?supposée Toxique ?

Savoir apprécier l ’évolutivité +++++

Doser les lactates ( intérêt pronostic?)

Raisonner * sur la chronologie comparée drogues % neuropathie* sur des arguments de probabilité

Interrompre si cela paraît nécessaire l ’A.N. supposé être en cause

Proposer un traitement symptomatique

La douleur neuropathique et son La douleur neuropathique et son

traitementtraitement

Gênes & DouleursGênes & Douleurs

Douleurs et souffrances sont corollaires et généralement indissociables : le “Psy” et le “Soma” sont unis dans le système nerveux. Une douleur obéit à un moment donné à un mécanisme neurologique, une souffrance est forcément neuro-psych(olog)ique. On décrit une douleur par des mots, on exprime une souffrance par son corps. Les mots sont variables et de signification aléatoire ; les mécanismes sont multiples mais définis et constants.Même si nous ne maîtrisons pas tous les éléments, le traitement de ladouleur requière des connaissances neurologiques donc logiques quimêlent expérience et pharmacologie. L’adage « un médicament ça va, 3 bonjour les dégâts » reste d’actualité.

* Une douleur naît dans le système nerveux « sensoriel » àn’importe quel niveau : • Extrémité périphérique : la piqûre d’Oursin• Intégrateur central : douleur thalamique.

*Il peut s’agir isolément ou associés :• D’un excès d’influx douloureux• D’un défaut de filtrage d’ informations « normales »• D’une perturbation de l’intégration,-« ressenti »-, sensoriel( photophobie de la crise de migraine)

Conditions d’apparitionConditions d’apparition

• Stade de la maladie• Rapport, vrai ou supposé, avec le traitement• Seuil de Saturation• Autonomisation• Débordement ( “douleurs cellulitiques”)• Douleur par abus d’antalgiques

ModalitésModalités• Crampes• Myalgies• Impatiences• Dysesthésies• Paresthésies• Allodynie• Hyperpathie

• “Douleurs surprises”• Douleurs térébrantes• Douleurs insomniantes…

Du positif au négatifDu positif au négatif

L’altération du SNP se traduit subjectivement par deux grandescatégories de phénomènes :

•positifs, productifs,… : sensations anormales surajoutées, douleursaccessibles à nos traitements

•Négatifs, par extinction… : l’anesthésie, aussi gênante, génératricede souffrance mais non de douleurs, inaccessible car non réparable

Physiopathologie des douleursPhysiopathologie des douleursDans la neuropathie sensitive distaleDans la neuropathie sensitive distale

Deux grands types :Deux grands types :•Excès de nociception ( excès d ’ influx périphériques douloureux)•Défaut de filtrage de la nociception physiologique ( « gate theory)

En réalité,En réalité, mécanismes constamment associés et conceptions réductrices

Aide à la compréhension des symptômes et à la rationalisation thérapeutique

Fibres de la nociception A et C, Substance P & CGRP

Mécanismes de la nociception :Mécanismes de la nociception :*Perturbation du métabolisme somatique* Hyperexcitabilité périphérique* Néo-Générateur : la repousse axonale* Les « court-circuits »

Lésions axonales distales

Lésions neuronales

The Gate theoryThe Gate theory

Les fibres myélinisées sensitivesde gros calibres conduisent un influxrapide, non douloureux, qui modulela perception de l ’influx nociceptif,lent, des petites fibres

Une logique de prescriptionUne logique de prescription

1°) La parole : Ne pas confondre écoute et empathie2°) Un choix thérapeutique raisonné et pratique ne modifiantpas la pharmacodynamie des autres drogues ;Ex. - Lyrica ®, Deroxat® pour les paresthésies diurnes

- Rivotril ® pour les nocturnes- Capsaïcine pour les allodynies localisées.

3°) Escalade thérapeutique - Rarement justifiée en cas de N. iatrogène- Assosociations recommandées- Savoir utiliser les morphiniques ou parfois la Flécaïne ®

4°) Et si on en revenait à la corticothérapie ?

Traitements ITraitements ILes douleurs

Ce qui marche

•Douleurs en éclairs : Carbamazépine (TEGRETOL ® « dépassé » par

TRILEPTAL ®).

RIVOTRIL®, DIHYDAN ®, LAMICTAL ®, certains neuroleptiques.

•Douleur “commune”, brûlante, glaçante, constrictive etc.…

Prégabaline (LYRICA® plutôt que NEURONTIN ®), anti-dépresseur

( DEROXAT ®, [ LAROXYL ®?] ) Clonazépam ( RIVOTRIL ®).

“Anesthésiants”, stabilisateurs de la membrane cellulaire : FLÉCAÏNE ®.

•Douleur intense Tramadol ou morphiniques à doses efficaces :

l’Oxycodone (OXYCONTIN ®) ou Fentanyl (DUROGESIC ®).

• À l ’essai : … Acétyl-Carnitine……•Étiologiques : Anti-rétroviraux, corticoïdes

Traitements IITraitements IILes douleurs

Ce qui ne marche(rait) pas

• Les antalgiques simples.

• Traitement local pour douleurs très localisées (sauf

post-zostériennes, en se battant avec l ’AFSSAP):

Capsaïcine ( ZOSTRIX® à 0,75‰), inhibiteur de la

neurotransmission douloureuse par la Substance P.

•Mexiletine (MEXITIL®), Amitriptyline(LAROXYL®)

Traitements IIITraitements IIILes Paresthésies, dysesthésies & autres : Pas de traitement réel.impatiences vespérales nocturnes :essayer en premier lieules dopaminergiques ( ADARTREL®, SIFROL®) si échec : codéïnés ou ClonazépamClonazépam (RIVOTRIL®)

Stimulations cutanées diverses non irritantes

Rôle des explications

Place et rôle de la Kinésithérapie et de l ’ergothérapie

Confiance et aide à la marche et à l ’équilibreStimulations sensitivesConseils ergonomiques•Appareillage orthétique : S.O.

Traitements Traitements IVIV

Désordres mitochondriaux :

L. Carnitine ( LEVOCARNIL®), Acetyl-Carnitine?

Co-Enzymes : Ubiquinone (IUVACOR®)

Riboflavine (BÉFLAVINE®)

Lutte contre l ’Acidose

Rôle discuté de… Sélénium, Vitamines ( B6)

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