2 Hamid AM, Gonin F, Grenet D, Longchampt E, Friard S, Bonnette P,Picard C, Stern M : Lung cancer after lung transplantation. Eur RespirJ 2007 ; 30 : 174S.

Brève : Maladies lymphoprolifératives

après transplantation pulmonaire

L’immunosuppression prolongée et profonde augmentele risque de pathologies malignes prolifératives et notammentlymphoprolifératives [1]. Une étude rétrospective a rapportél’expérience d’un centre sur la survenue de ces affections aprèstransplantation pulmonaire (LPTP) sur une période de 16 ans.Tous les patients recevaient une immunosuppression parcorticoïdes, inhibiteurs des calcineurines (cyclosporine, tacro-limus) et agents antiprolifératifs (azathioprine, mycophénolate-mofétil) ainsi que du sérum antilymphocytaires lors de lapremière semaine.

Vingt-quatre (4,27 %) des 562 patients ayant reçu unegreffe pulmonaire ont développé une maladie LPTP. Toutesétaient des proliférations B. Deux pics d’apparition étaientnotés : 15/24 survenaient dans un délai inférieur à un an, et7/24 plus de 5 ans après la transplantation. Dix-sept patientsavaient une atteinte pulmonaire primitive. L’infection à EBVétait quasiment constante : 7 étaient EBV négatifs, mais avaientreçu un greffon EBV positif, et 16 étaient EBV positifs aumoment de la greffe. La stratégie thérapeutique était guidéepar la clonalité et le stade pathologique.

La première étape de la prise en charge a consisté en unebaisse de l’immunodépression pour 17 patients, isolément ouen association avec de l’aciclovir (8/17). Onze des 17 patientsont bénéficié d’une rémission complète et les 6 autres ont reçu,soit de la chimiothérapie (n = 4), soit de l’interféron gamma(n = 2). Les 7 patients CD20 positifs, en plus d’une réductionde l’immunodépression, recevaient du rituximab et 4 ont euune rémission complète.

La survie après diagnostic a été de 100 % à un an et47,8 % à 5 ans. Elle ne différait pas significativement entre lesgroupes avec une maladie LPTP précoce ou tardive.

Les maladies LPTP sont donc fréquentes, de type B dans100 % des cas, et la réduction de l’immunodépression est unélément primordial de la prise en charge. Une surveillancerapprochée, même à distance de la transplantation, est impor-tante pour en faire le diagnostic précoce.

Références

1 Kotloff RM, Ahya VN, Crawford SW : Pulmonary complications ofsolid organ and hematopoietic stem cell transplantation. Am J RespirCrit Care Med 2004 ; 170 : 22-48.

2 Bianchi S, Black F, Parry G, Gould K, Fisher A, Lordan J, Dark J, Cor-ris P : Sixteen years experience of lymphoproliferative disease followinglung transplantation. Eur Respir J 2007 ; 30 : 174S.

Synthèse : Nouveautés dans le syndrome de

bronchiolite oblitérante (Bronchiolite

Obliterans Syndrome ou BOS)

Le dysfonctionnement chronique ou rejet chronique dugreffon reste la première cause de mortalité à long terme chez lespatients transplantés pulmonaires [1]. Le substratum patholo-gique est une bronchiolite oblitérante. À 5 ans de la transplan-tation pulmonaire, plus de 50 % des patients sont porteursd’une bronchiolite oblitérante et elle est responsable de 40-50 %de la mortalité après un délai de plus de 3 ans post-greffe [1].

Le diagnostic se fait sur un faisceau d’arguments : dys-pnée progressive, parfois toux sèche, syndrome obstructif nonréversible et, au scanner thoracique, présence de bronchiectasies.Le diagnostic de bronchiolite oblitérante est un diagnostic his-tologique, mais comme l’atteinte est inhomogène, les biopsiestransbronchiques ne sont qu’occasionnellement positives. Sielles sont positives, elles confirment le diagnostic. De toutefaçon, toute autre étiologie de majoration de la dyspnée doitêtre éliminée avant de retenir le diagnostic de BOS. Devant cesdifficultés pour confirmer le diagnostic, une conférence deconsensus de la Society for Heart and Lung Transplantation aretenu en 1993 le terme de Bronchiolite Obliterans Syndrome(BOS) pour la dégradation progressive de la fonction respira-toire après transplantation pulmonaire liée à l’atteinte oblité-rante bronchique [2].

Plusieurs facteurs de risque pour un BOS ont été reconnus : lenombre et la sévérité des épisodes de rejet aigu, des bronchioliteslymphocytaires et des mécanismes non allo-immuns comme desinfections virales (CMV), bactériennes, le reflux gastro-œsopha-gien [3]. La prise en charge consiste dans le renforcement ou lamodification du traitement immunosuppresseur et l’adminis-tration d’azithromycine dont le mécanisme d’action n’est pasencore clair, mais plusieurs études ont montré une efficacité cli-nique significative chez certains patients [4, 5, 6].

Facteurs prédictifs et marqueurs alternatifs

de BOS

Le diagnostic précoce du BOS pose toujours problème. Plu-sieurs études ont cherché des facteurs prédictifs de ce syndrome.L’une d’entre elles a évalué la valeur prédictive du CD30 soluble(sCD30), un marqueur de l’activation cellulaire T [7]. Le CD30s

À R E T E N I R

• À distance d’une transplantation pulmonaire, le risque de pathologies malignes proliférativessolides ou hématologiques est élevé.

• Une surveillance rapprochée pour diagnostic et prise en charge précoce est préconisée.

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était mesuré avant et après la transplantation, sa valeur prédictiveétait comparée à celle des anticorps anti-HLA en post-transplan-tation. L’hypothèse était testée chez 45 patients. Il existait unmismatch d’au moins 4 HLA chez 82 % des patients, maisseulement un seul patient a développé des anticorps anti-HLAen post-transplantation. Un BOS s’est manifesté chez 40 % des25 patients qui avaient un taux élevé de sCD30 (� 18 UI) enprétransplantation et chez seulement 10 % des 20 patients avecun taux initialement bas de sCD30 (p = 0,02). Chez les patientsdéveloppant un BOS, les taux de sCD30 en post-transplantationbaissaient de façon significative par rapport aux taux d’avant lagreffe (p = 0,03), ce qui n’était pas le cas chez les patients sansBOS. Le taux des CD30s lors de la découverte du BOS ne diffé-rait pas par rapport au taux des patients sans BOS.

Une autre équipe a évalué la valeur prédictive de mar-queurs du stress oxydatif pulmonaire [8]. Ces marqueurs,mesurés tous les 3 mois pendant 18 mois, étaient le NO2, leNO3, et le pH exhalés. Leurs valeurs étaient comparées auxparamètres des EFR. Il existait une corrélation entre le NO2exhalé et le VEMS (% théorique) (r = 0,61 ; p < 0,001) et laCVF (% théorique) (r = 0,65 ; p � 0,001) ainsi que pour lepH et le VEM25 %-75 % (% théorique) (r = 0,37 ; p = 0,003).La baisse des marqueurs de stress oxydatif était corrélée à ladégradation des EFR. Cette technique non invasive peut avoirun intérêt supplémentaire si ces marqueurs du stress oxydatifprécèdent la dégradation des EFR en vue d’un diagnostic trèsprécoce de l’apparition d’un BOS non symptomatique.

Les patients avec un BOS présentent une inflammationbronchique à polynucléaires neutrophiles associée au stress oxy-datif. Le CO exhalé (eCO) reflète de façon fiable l’activité del’hème oxygénase-1 liée au stress oxydatif [9]. Une étude trans-versale a exploré la relation entre l’hyperleucocytose du lavagebroncho-alvéolaire et l’eCO chez les patients transplantéspulmonaires avec un BOS [10]. Dans une population de28 patients, 5 étaient porteurs d’un BOS stade 0-p (80 % � VEMS � 90 % et/ou VEM25 %-75 % (% théorique)� 75 %) et 5 d’un stade � 1 (VEMS � 80 %) selon les EFR.Il existait une corrélation entre le pourcentage de neutrophilesdu LBA et l’eCO pour les patients avec un BOS � 0-p, maispas pour l’ensemble des patients. L’eCO avait une valeur pré-dictive positive de 84 % pour détecter une neutrophilie � 3 %au LBA. L’eCO pourrait donc être utilisé pour évaluer le statutoxydatif pulmonaire de façon non invasive chez les patientsavec un BOS � 0-p. Des études complémentaires sont biensûr nécessaires pour confirmer ces résultats et en déterminer laplace dans la stratégie diagnostique et thérapeutique du BOS.

Effets biologiques et cliniques

de l’azithromycine

Plusieurs études ont montré l’efficacité de l’azithromycine àfaible dose au long cours [4-6]. Une étude italienne a essayé d’en

expliquer les mécanismes biologiques. En plus de leur traitementimmunosuppresseur standard, 33 patients avec un diagnostic deBOS (stade 0-p : 9 sujets ; stade 1 : 11 sujets ; stade 2 : 6 sujets ;stade 3 : 7 sujets) recevaient pendant 6 mois de l’azithromycine àfaible dose (250 mg, 3 fois par semaine). Les sujets présentant uneinfection ou un rejet aigu, étaient exclus à l’inclusion. Les auteursévaluaient à l’inclusion et à 6 mois les paramètres fonctionnelsrespiratoires, les cytokines et chimiokines pro-inflammatoires plas-matiques et les sous-groupes de lymphocytes T plasmatiques.L’évolution clinique à 6 mois était marquée par une dégradation dela fonction respiratoire avec une chute du VEMS � 10 % chez9 sujets (27 %), une stabilisation chez 15 patients (46 %), et uneamélioration fonctionnelle chez 9 sujets (27 %) (en moyenneVEMS + 0,5 l). En comparaison aux 6 mois précédant la misesous azithromycine, le nombre d’exacerbations bactériennes achuté significativement (0,45 vs 1,36 épisodes ; p = 0,001).

Au niveau biologique, le taux de lymphocytes T reg CD4+ CD25high ne changeait pas de façon significative. Plusieurscytokines ont baissé significativement (MIP1-alpha, RANTES,I309, IL-8, IL-10), tandis que les taux de MIP-1 bêta, MCP-1,TARC, éotaxine, MDC, IL-1b, IL-6 et TNF-alpha ne se sontpas modifiés de façon significative. L’azithromycine a donc deseffets cliniques chez la majorité des patients et ses effetss’accompagnent d’une régulation des cytokines pro-inflamma-toires, mais sans effet sur les lymphocytes T tolérants.

L’équipe de Louvain a présenté une approche originalepour apporter une explication aux tableaux cliniques variés de ladysfonction chronique du greffon [11]. En effet, les troubles ven-tilatoires obstructifs apparaissant après transplantation pulmo-naires n’ont pas les mêmes caractéristiques et la même évolution,bien qu’ils répondent à la définition fonctionnelle de BOS. Lesauteurs définissent ainsi deux présentations dichotomiques de ladysfonction chronique du greffon en fonction du tableau cli-nique, de la cellularité au LBA et de la réponse thérapeutique àl’azithromycine : le neutrophilic reversible allograft dysfunction(NRAD) et le BOS fibroprolifératif (BOSf). Les deux tableauxdiffèrent par les caractéristiques résumées dans le tableau I.

NRAD BOSf

Inflammation neutrophiles non neutrophiliquebronchique

Tableau clinique crépitants, pas de crépitants,expectorations expectorations rares

Délai après précoce tardiftransplantation

Aggravation lente rapide (6 mois)

Histologie inflammatoire, fibrotique uniquement fibrose tardive

Effet traitement bénéfique avec pas d’améliorationpar azithromycine réversibilité

Tableau I.

Caractéristiques cliniques et biologiques du NRAD et du BOSf.

Donc, cette équipe sépare une forme caractérisée par uneinflammation non spécifique des voies aériennes, avec une thé-rapeutique efficace, et la forme fixée de BOS caractérisée parune atteinte fibrotique et non réversible des voies aériennes dis-tales. Cette définition de deux tableaux opposés va sûrementprovoquer une discussion dans la communauté de la trans-plantation pulmonaire et nécessitera l’apport d’autres équipeset d’études supplémentaires pour être validée. Si cette dicho-tomie se confirme, elle va orienter la recherche des mécanismesd’action, des possibilités thérapeutiques et des liens entre lesdeux tableaux (NRAD, facteur de risque BOSf ?) dans lesannées qui viennent.

2 Cooper JD, Billingham M, Egan T, et al. : A working formulation for thestandardisationof nomenclatureand for clinical staging of chronic dys-function of lung allografts. J Heart Lung Transplant 1993 ; 12 : 713-6.

3 Verleden GM, Dupont LJ, Van Raemdonck : Is it bronchiolitis syn-drome or is it chronic rejection: a reappraisal? Eur Respir J 2005 ; 25 :221-4.

4 Gerhardt S, McDyer JF, Girgis RE, Conte JV, Orens JB : Maintenanceazithromycine therapy for bronchiolitis obliterans syndrome. Am J Res-pir Crit Care Med 2003 ; 168 : 121-5.

5 Verleden GM, Dupont LJ : Azithromycine therapy for patients withbronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation. Trans-plantation 2004 ; 77 : 1465-7.

6 Yates B, Murphy DM, Forrest IA, Ward C, Rutherford RM, Fisher AJ,Lordan JL, Dark JH, Corris PA : Azithromycin reverses airflow obs-truction in established bronchiolitis obliterans syndrome. Am J RespirCrit Care Med 2005 ; 172 : 772-5.

7 Kwakkel-van Erp JM, van de Graaf EA, Nossent GD, van Ginkel WGJ,van Kessel DA, van den Bosch JMM, Otten HG : Pre-transplant solubleCD30 is a stronger predictor of BOS than anti-HLA antibodies occur-ring after lung transplantation. Eur Respir J 2007 ; 30 : 28S.

8 Musil J, Davidova R, Pafko P, Lischke R, Simonek J, Chládek J : Canwe predict development of bronchiolitis obliterans syndrome (BOS)according to parameters of oxidative stress in lung transplant recipients?Eur Respir J 2007 : 30 : 28S.

9 Donnelly LE, Barnes PJ : Expression of heme oxygenase in human air-way epithelial cells. Am J Respir Cell Mol Biol 2001 ; 24 : 295-303.

10 Cordemans C, Vos R, Vanaudenaerde R, Schoonis A, Van RaemdonckD, Dupont L, Verleden G : Exhaled carbon monoxide correlates withairway neutrophilia in patients with chronic allograft dysfunction(BOS) after lung transplantation. Eur Respir J 2007 ; 30 : 29S.

11 Vanaudenaerde B, Vos R, Geudens N, Van Raemdonck D, Dupont L,Verleden G : The Leuven experience of a dichotomy in bronchiolitisobliterans syndrome (BOS) after lung transplantation (LTx). Eur RespirJ 2007 ; 30 : 517S.

À R E T E N I R

• La possibilité de marqueurs alternatifs du BOSpermettant le diagnostic précoce et non invasifouvre de nouvelles perspectives d’explorationsde cette pathologie grave.

• Le mécanisme d’action de l’azithromycine esttoujours en cours d’exploration, mais les étudesrécentes confirment le rôle immunomodulateurde cette molécule.

Références

1 Estenne M, Hertz MI : Bronchiolitis obliterans after human lung trans-plantation. Am J Respir Crit Care Med 2002 ; 166 : 440-4.

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