Synthèse et caractérisation de complexes de technétium(V ...· Université de Montréal faculté

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  • Universit de Montral

    Synthse et caractrisation de complexes de techntium(V)

    et de rhnium(V) contenant des acdes amins et des dipeptides.

    ParCluistian Tessier

    Dpartement de ChimieFacult des Arts et des Sciences

    Thse prsente la Facult des tudes suprieuresEn vue de lobtention du grade de

    Philosophiae Doctor (Ph.D.)en chimie

    Mars 2004

    Christian Tessier, 2004

  • \J. co

    fl

  • Universit (1111de Montral

    Direction des bibliothques

    AVIS

    Lauteur a autoris lUniversit de Montral reproduire et diffuser, en totalitou en partie, par quelque moyen que ce soit et sur quelque support que cesoit, et exclusivement des fins non lucratives denseignement et derecherche, des copies de ce mmoire ou de cette thse.

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  • Universit de Montralfacult des tudes suprieures

    Cette thse intitule

    Synthse et caractrisation de complexes de techntium(V)

    et de rhnium(V) contenant des acides amins et des dipeptides.

    Prsente par:Christian Tessier

    a t value par un jury compos des personnes suivantes:

    Christian Reber Prsident-rapporteur

    Andr L. Beauchamp Directeur de recherche

    Femande D. Rochon Codirectrice de recherche

    Davit Zarganan Membre du jury

    Michle Dartiguenave Examinatrice externe

    Gilles Beaudoin Reprsentant du doyen de la FES

    Thse accepte le \p

  • Sommaire

    Les complexes monosubstitus ReOX2(his-N,N,O) et ReOX2(met-S ,N,O)

    (X = Cl, Br) ont t synthtiss partir des prcurseurs

    rner-ReOX3(OPPh3)(Me2$), en prsence dun quivalent de ligand dans

    lactonitrile reflux et ont t caractriss, entre autres, par spectroscopies

    infrarouge et RMN H. La diffraction des rayons X a galement t utilise afin de

    rsoudre la structure de ces composs, dans lesquels les ligands histidine et

    mthionine sont coordonns de faon tridentate faciale avec le groupement

    carboxylate en position trans la liaison Re0. La coordination du groupement

    thiother de la mthionine cre un centre chiral au niveau de latome de soufre,

    produisant ainsi deux diastroisomres, o la liaison SCH3 se retrouve soit dans

    la mme direction que la liaison Re0 (syn), soit dans la direction oppose (anti).

    Les deux diastroisomres, compltement caractriss, se retrouvent en change

    rapide en solution la temprature de la pice, comme le montre la spectroscopie

    RIVIN 1H. Des essais de ractivit des complexes ReOX2(met-S,N,O) avec des

    drivs de la pyridine dans lactone humide ont montr la formation du complexe

    anionique [ReO(OH)X2(met-N,O)] dans lequel il y a eu rupture de la liaison

    Re-SCH3 et formation ventuelle de dimres pont oxo {OReX2py22O.

    Une tude par techniques voltampromtriques a montr la grande stabilit

    lectrochimique des complexes ReOX2(his-N,N,O) et ReOX2(met-S ,N, O). Deux

    rductions successives, Re/ReTV et Re/Re se produisent des potentiels plus

    ngatifs que -1,0 V alors que le complexe est oxyd, par deux transferts successifs

    dun lectron, en Re\m un potentiel suprieur 1,5 V. Tous ces processus sont

    irrversibles, montrant ainsi une dcomposition des complexes.

    La mise en solution des complexes ReOX2(his-N,N,O) dans le mthanol

    sur une priode prolonge produit une espce dimrique pont oxo

    { O=ReX2(hisMe-N,N)2 } 20 dans laquelle sest produite 1 estrification des ligands

    histidine. La spectroscopie R.MN et la cristallographie ont permis la caractrisation

  • I V

    de deux des diastroisomres possibles dans un rapport 1:1, dans lesquels les

    deux entits ReOX2(hisMe) sont relies par un axe C2 passant par latome

    d oxygne central du motif linaire O=ReORe=O.

    Le complexe disubstitu [ReO(his-N,N,O)(his-N,N)JI, dans lequel un

    ligand histidine est coordonn de faon tridentate et le second bidentate, est obtenu

    partir du prcurseur trans-P-Re102(PPh3)2. Ce compos disubstitu na pu tre

    synthtis avec la mthionine.

    Les complexes monosubstitus [ReOX2(his-aa)]X (aa = alanine, glycine,

    leucine, phnylalanine) ont t obtenus de la mme faon que les composs

    contenant lhistidine et la mthionine. Leur structure est semblable lexception

    du groupement carboxylate trans la liaison Re0 qui est remplac par le

    groupement carbonyle de la liaison peptidique dans le cas des dipeptides. Cette

    coordination inhabituelle du groupement carbonyle permettrait lutilisation du

    fragment histidine comme ligand bifonctionnel car la structure est la mme peti

    importe le dipeptide employ.

    La raction du prcurseur NBu.4[99TcOCl4] avec un quivalent dhistidine

    dans lthanol conduit lobtention du complexe 99TcOCl2(his-N,N,O), caractris

    par spectroscopies RMN H et infrarouge par analogie au compos du rhnium.

    Les essais de ractivit en milieu hospitalier avec le techntium-99m ont montr

    des rsultats mitigs quant la raction de lhistidine avec le motif [9YmTcO]+3,

    mais ouvrent la voie lutilisation du motif [99mTcN]2 avec lhistidine. Un

    compos neutre 99mTcNhis est en effet obtenu avec une grande puret

    radiochimique et un rendement lev.

    MOTS CLS: agents radiopharmaceutiques, dipeptides, diffraction des rayons X,

    histidine, IR, mthionine, RMN, oxo, rhnium, techntium.

  • V

    Summary

    The monosubstituted complexes ReOX2(his-N,N,O) and

    ReOX2(met-S,N,O) (X = Cl, Br) were synthesized by refluxing one equivalent of

    ligand and the mer-ReOX3(OPPh3)(Me2S) precursor in acetonitrile. These

    complexes were charactenzed by IR and NMR specfroscopy and X-ray diffraction.

    The crystal structures show that the histidine and methionine ligands are tridentate

    coordinated in a facial arrangement, with the carboxylate group located ti-ans to

    the Re=O bond. Coordination of the thioether group creates a chiral center at the

    sulfur atom, leading to two diastereoisomers, in which the SCH3 bond is ocated

    either on the same side of the Re=O bond (syn) or the opposite (anti). The two

    completely characterized diastereoisomers coexist in equilibrium and are in fast

    exchange at room temperature, as indicated by H NMR spectroscopy. Reactivity

    experiments of the ReOX2(met-S,N,O) complexes with pyridine derivatives in wet

    acetone lead to the formation of the [ReO(OH)X2(met-N,O)] species, in which

    disruption of the ReSCH3 bond has occurred, and eventually to the oxo-bridged

    complexes {O=ReX2py2}20.

    Voltammetry studies showed that the ReOX2(his-N,N,O) and

    ReOX2(met-S,N,O) complexes are eiectrochemically stable. Reduction occurs in

    two steps, Re/Re and Re/Rem, at potentials more negative than -1.0 V, while

    the complex is oxidized to Re11, following two successive electron transfers,

    above 1.5 V. Ail these processes are irreversible, indicating that the complexes

    decompose.

    When the ReOX2(his-N,N,O) are lefi in a methanol solution, the oxo

    bridged dimer {O=ReX2(hisMe-N,N)2}20, in which the histidine ligands had

    esterified, precipitates from the solution. Characterization by NMR spectroscopy

    and X-ray diffraction shows the formation of two of the possible diastereoisomers

    (1:1 ratio), in which the two ReOX2(hisMe) units are related by a two-fold axis

    through the central oxygen atom from the linear O=ReORe=O backbone.

  • ri

    The disubstituted complex [ReO(his-N,N,O)(his-N,N)]I, in which one

    histidine ligand is tridentate coordinated and the other bidentate, is obtained from

    the trans-P-Re102(PPh3)2 precursor. This disubstituted complex could flot be

    synthesized with the methionine ligand.

    The monosubstituted complexes [ReOX2(his-aa)]X (aa alanine, glycine,

    leucine, phenylalanine) were obtained using the method employed for the histidine

    and methionine compounds. Their structure is similar, with the exception of the

    carboxylate group located trans to the Re=O bond, which is repaced by the

    carbonyl group from the peptide bond in the case of the dipeptides. This unusual

    carbonyl coordination could lead to the use of the histidine ligand as a bifunctional

    coupling agent, since the same structure is obtained no matter what dipeptide is

    employed.

    Reacting one equivalent of histidine with the N3u4[99TcOC14] precursor in

    ethanol leads to the 99TcOC12(his-N,N,O) complex, which was characterized by H

    NMR and infrared spectroscopy by analogy