Switch pour schéma avec RAL - Etude canadienne - CHEER - Etude Montréal - EASIER - SWITCHMRK

Switch pour schéma avec RAL- Etude canadienne- CHEER- Etude Montréal- EASIER- SWITCHMRK- SPIRAL

Schéma

Objectif– Principal : non infériorité de la proportion de patients avec échec thérapeutique

à S48* (analyse en intention de traiter, non compléteur = échec), limite inférieure de l’IC 95 % de la différence = - 12,5 %, puissance de 80 % ; * les événements survenant entre S48 et S50 ont été inclus dans l’analyse

– Secondaires : échec virologique (CV confirmée > 50 c/ml), CD4, lipides à jeun, événements indésirables

Switch pour RAL 400 mg bid + poursuite des ARV

Poursuite IP/r + autres ARV

* La randomisation était stratifiée sur l’existence d’un traitement hypolipidémiant** Le délai médian avec CV indétectable était > 6 ans

Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707SPIRALSPIRAL

Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL

Randomisation*1 : 1

Sans insu

Randomisation*1 : 1

Sans insu

VIH ≥ 18 ansSous 2 ARV + IP/r

CV < 50 c/ml > 6 mois**Naïfs de RAL

VIH ≥ 18 ansSous 2 ARV + IP/r

CV < 50 c/ml > 6 mois**Naïfs de RAL n = 140

n = 142

S48S48

Echec thérapeutique (intention de traiter)– Evénement sida

– Décès

– Echec virologique

– Arrêt du traitement de l’étude

– Retrait du consentement, perdu de vue

Echec virologique (sous traitement)– Evénement sida

– Décès

– Echec virologique sous traitement

– Les patients ayant retiré leur consentement, perdus de vue, ayant arrêté ou changé de traitement ont été censurés

Modification des lipides– Analyse en intention de traiter



RAL IP/rPatients inclus dans l’analyse d’efficacité 139 134

Femmes 19 % 28 %

INTI reçus : TDF + FTC/3TC ; ABC + 3TC/FTC 58 % ; 19 % 55 % ; 20 %

IP/r à l’inclusion : LPV/r ; ATV/r ; FPV/r43 % ; 37 % ; 11

%45 % ; 33 % ; 13

%

Patients sous leur 1er traitement 12 % 10 %

Patients avec antécédent de traitement suboptimal* 41 % 35 %

Patients avec antécédent d’échec virologique 40 % 36 %

Patients avec antécédent de traitement suboptimal ou d’échec virologique

57 % 49 %

CD4/mm3, médiane (IQR) 529 (377 - 780) 509 (369 - 726)

Traitement hypolipidémiant à l’inclusion 19 % 21 %

Arrêt avant S48, n (%) 13 (9 %) 14 (10 %)

Pour événement indésirable 3 3

Pour échec virologique 2 2

* 1 ou 2 INTI


Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients


Résultats : analyses d’efficacité

Absence d’échec thérapeutique

IC 95 % de la ≠= - 5,2 ; 10,6

Critère dejugementprincipal

Absence d’échec virologique

- 5,9 ; 17,6 - 11,2 ; 10,9 - 3,5 ; 7,5 - 3,9 ; 13,9 - 9,3 ; 7,6


Antécédent d’échec virologique ou de traitement suboptimal

%

89,2 88,6 9096,9 97,2 96,4

86,6 83,189,9

95,1 93,1 96,9

0

20

40

60

80

100

139n = 134 79 65 60 69 72 58 56 64

Tous les patients

Oui Non

128 122

RAL IP/r


Antécédent d’échec virologique ou de traitement suboptimal

Tous les patients

Oui Non


Délai de survenue de l’échec thérapeutique Délai de l’échec virologique


134134 131131 124124 121121 116116

139139 138138 132132 130130 124124

p = 0,4775

Semaines

0,6

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

0,7

0,8

0,9

1

0

RAL IP/r

134134 122122 119119 119119 116116

139139 128128 126126 125125 124124

p = 0,46020.6

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

0.7

0.8

0.9

1

0Semaines

p < 0,0001

p < 0,0001

p < 0,001

p < 0,0001p <0,05

- 22,09

- 11,18

- 6,49

- 3,17- 4,85

4,72

1,822,96

5,84

- 1,28

-20

-15

-10

-5

0

5

10Triglycérides Cholestérol

totalLDL

cholestérolHDL

cholestérolRapport

CT:HDL-C

Modifications moyennes (%) des paramères lipidiques entre J0 et S48

%

A J0, la médiane du cholestérol total (CT) était de 198 mg/dl, 15 % des patients avaient un CT > 240 mg/dl, 12 % un LDL-C > 160 mg/dl, 40 % des triglycérides > 200 mg/dl


-25

RAL IP/r


Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707

A S48, significativement moins de patients avaient des triglycérides > 200 mg/dl ou un cholestérol total > 240 mg/dl dans le groupe RAL, comparé au groupe IP/r : respectivement 14,6 % vs 28,9 % et 3,7 % vs 17,2 %

Les différences dans les modifications du cholestérol total et des triglycérides chez les patients randomisés sous RAL étaient significatives lorsqu’il s’agissait d’un switch du LPV/r mais pas de l’ATV/r

Il n’y avait pas de différence dans l’incidence globale des événements indésirables entre les 2 groupes

L’incidence des événements indésirables graves et celle des événements conduisant à l’arrêt du traitement étaient faibles et similaires dans les 2 groupes

SPIRALSPIRAL


Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707

Conclusions– Chez les adultes infectés par le VIH avec une charge

virale indétectable (< 50 c/ml) de manière prolongée sous traitement ARV comportant un IP/r, le switch de l’IP/r pour le raltégravir entraîne

• Une efficacité non inférieure• Et un meilleur profil lipidique

SPIRALSPIRAL


Biomarqueurs cardiovasculaires : différence médiane (IC 95 %) dans le pourcentage de modification entre J0 et S48, RAL (n = 119) - IP/r (n = 114)


SPIRALSPIRAL

Marqueurs inflammatoiresMarqueurs inflammatoires DysfonctionendothélialeDysfonctionendothéliale

Résistanceinsuline

Résistanceinsuline

Hyper-coagulabilité

Hyper-coagulabilité

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

MCP

-1

CRPu

s

OPG

IL-6 IL-1

0

TNF-

ICAM

-1

VCAM

-1

Séle

ctine

-E

Séle

ctine

-P

Adip

onec

tine

Insu

line

D-d

imèr

es

%

Martinez E, AIDS 2012;26:2315-26

Corrélations entre ∆ biomarqueurs et ∆ lipides

Conclusion– Le changement d’un IP/r pour RAL a entrainé non seulement des modifications

significatives des lipides mais également des modifications significatives de plusieurs marqueurs cardiovasculaires associés avec l’inflammation, la résistance à l’insuline et l’hypercoagulabilité

– Les corrélations entre modifications des biomarqueurs et celle des lipides étaient peu nombreuses et faibles, suggérant que les diminutions des biomarqueurs étaient indépendantes de celles des lipides

SPIRALSPIRAL


∆ Triglycérides ∆ Cholestérol total ∆ LDL cholestérol ∆ HDL cholestérol

∆ CRPus - - 0,2415 (p = 0,0016) -

∆ MCP-1 - 0,1608 (p = 0,032) 0,1608 (p = 0,032) 0,1807 (p = 0,0202)

∆ Insuline 0,2842 (p = 0,0001)

- 0,2125 (p = 0,004) - -

Pas de corrélation entre ∆ OPG, ∆ IL-6, ∆ IL-10, ∆ TNF-alpha, ∆ ICAM-1, ∆ VCAM-1, ∆ Sélectine-E, ∆ Sélectine-P, ∆ Adiponectine, ∆ D-dimères et les différents ∆ pour les

lipides

Martinez E, AIDS 2012;26:2315-26

Données exprimées sous forme du rhô de Spearman (p)

Etude SPIRAL : switch IP/r pour RALSous-étude SPIRAL-LIP (composition corporelle) Procédures à J0 et S48

– DEXA corps entier, vertèbres lombaires et hanche– Scanner abdominal (coupe unique épaisse 5 mm, niveau L4)– Protocole standardisé réalisé par un seul radiologue ne connaissant

pas le traitement du patient

Critères de jugement– Principal : modification surface (cm2) graisse abdominale viscérale

(GAV)– Secondaires : modifications graisse membres, graisse tronc, graisse

totale, surface graisse abdominale totale (GAT), surface graisse abdominale sous-cutanée (GAS), rapport GAS/GAV, modifications densité minérale osseuse et T scores du corps entier, des vertèbres (L1-L4) et de la hanche (tête fémorale, et hanche totale)

Curran A, AIDS 2012;26:475-81SPIRALSPIRAL

RAL IP/rPatients inclus dans la sous-étude SPIRAL-LIP, n 39 35

Femme 20 % 31 %

INTI associé : TDF ; ABC ; ZDV 62 % ; 33 % ; 3 % 69 % ; 23 % ; 17

%

IP/r avant l’inclusion : LPV/r ; ATV/r ; FPV/r 43 % ; 51 % ; 3 % 46 % ; 34 % ; 0 %

Durée sous IP/r, mois (médiane) 35,7 30

Co-infection VHC 28 % 17 %

Poids, kg (médiane) 70 68,5

IMC, kg/m2 (médiane) 23,4 23,6

Caracactéristiques à l’inclusion des 74 patients

SPIRALSPIRAL Curran A, AIDS 2012;26:475-81

Etude SPIRAL : switch IP/r pour RALSous-étude SPIRAL-LIP (composition corporelle)

RAL IP/r Différence* (IQR) IP/r vs RAL

Scanner abdomenGAV (cm2) 10,9 20,7 (p = 0,002) 11,4 (- 9,5 ; 38,2)

GAV (%) 12,8 11,9 1,6 (- 1,4 ; 1,9)

GAT (cm2) 3,7 21,4 (p = 0,013) 10,9 (- 22,8 ; 44,8)

GAT (cm2) - 3,2 5,1 2,1 (-18,0 ; 18,5)

GAS (%) - 1,9 3,6 - 1,1 (- 4,1 ; 1,9)

GAS/GAV - 0,25 - 0,11 - 0,15 (-0,66 ; 0,15)

DEXAGraisse périphérique (g) 32 171 85 (- 383 ; 795)

Graisse tronc (g) - 28 382 323 (- 988 ; 1768)

Graisse totale (g) - 389 307 293 (- 1304 ; 2816)

Graisse périphérique/totale 0 - 0,02 - 0,01 (- 0,05 ; 0,05)

Répartition graisse (modification médiane entre l’inclusion et S48)

* p non significatif pour toutes les mesures



382RAL IP/r

21,4

3,7 3,6

11,912,8

10,9

20,7

5,1

-3,2 -1,9-0,11 -0,25

171

32

- 28

307

-389

-0,02

0

cm2

%

GAT GAS GAV GAVGAS GAS/GAV

%

Graissecuisse

Graissetronc

Graissetotale

RapportCuisse/

tronc

g


Valeurs médianesToutes Ies différences IP/r vs RAL sont non significatives

Curran A, AIDS 2012;64:475-81SPIRALSPIRAL

GAT : Graisse abdominale totaleGAV : Graisse abdominale viscéraleGAS : Graisse abdominale sous-cutanée

RAL IP/r Différence (IQR) IP/r vs RAL p

DEXA scan

DMO totale (g/cm2) 0,01 (p = 0,002) 0 0,01 (- 0,01 ; 0,02) 0,079

DMO tête fémur (g/cm2) 0 - 0,01 0,01 (- 0,02 ; 0,02) 0,032

T score tête fémur 0,04 - 0,10 0,01 (- 0,18 ; 0,18) 0,016

DMO hanche totale (g/cm2) 0,01 (p = 0,015) 0 0,01 (- 0,01 ; 0,02) ns

T score hanche totale 0,12 (p = 0,004) 0,01 0,11 (- 0,05 ; 0,20) ns

DMO L1-L4 (g/cm2) 0 0,02 0 (- 0,02 ; 0,04) ns

T score L1-L4 0,03 0,10 0,09 (- 0,11 ; 0,31) ns

Composition osseuse (modification médiane entre l’inclusion et S48)

DMO : Densité Minérale Osseuse

Pas de différences significatives de DMO et de T scores dans chacun des 2 groupes, après ajustement sur l’utilisation concomitante de TDF



Conclusion– Malgré l’absence de modifications significatives dans la graisse

corporelle entre les 2 groupes, le maintien d’un traitement avec IP/r est associé avec une augmentation significative de la graisse abdominale viscérale et totale

– Le switch pour RAL a entrainé une augmentation significative de la densité minérale osseuse de la tête fémorale (par rapport au maintien IP/r)



Etude SPIRAL : comparaison ABC/3TC vs TDF/FTC

Martinez E, AIDS Res Hum Retroviruses. 2013 Feb;29(2):235-41

Dans le groupe RAL, la diminution des triglycérides et l’augmentation du HDL cholestérol à S48 avaient tendance à être plus marquées sous ABC/3TC que sous TDF/FTC

Les différences dans le rapport cholestérol total/HDL cholestérol entre les 2 associations d’INTI avaient tendance à être plus élevées dans le groupe RAL bien que les différences à S48 n’étaient pas significatives

Switch pour RAL Poursuite IP/r

INTI ABC/3TC(n = 27)

TDF/FTC(n = 73)

ABC/3TC(n = 27)

TDF/FTC(n = 70)

Echec du traitement* 3 (11,1 %) 8 (11 %) 4 (14,8 %) 12 (17,1 %)

Echec virologique(ARN VIH-1 confirmé > 50 c/ml)

1 (3,7 %) 3 (4,1 %) 2 (7,4 %) 4 (5,7 %)

Arrêt pour événement indésirable 0 0 04

(baisse DFG, n = 3), baisse DMO, n = 1)

* Echec du traitement : échec virologique, arrêt INTI pour événement indésirable, retrait consentement,perdu de vue

SPIRALSPIRAL

SPIRAL-MET : sous-étude sur les sous-classes de LDL et l’activité lipoprotéine-phospholipase A2

81 patients, groupe IP/r (n = 41), groupe RAL (n = 40)

Evaluation à l’inclusion et à S48 :– Taille des LDL et phénotype :

• Phénotype A : taille LDL > 26,8 nm avec prédominance des sous-fractions larges, flottantes

• Phénotype intermédiaire : taille LDL = 26,0-26,8 nm

• Phénotype B : taille LDL < 26,0 nm avec prédominance des sous-fractions petites, denses

– Activité totale phosholipase A2 associée aux lipoprotéines (Lp-PLA2)– Proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9)– Paramètres lipidiques standard– Insuline, peptide C, index HOMA– Evaluation du risque cardiovasculaire (équation Framingham)

Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7SPIRALSPIRAL

RAL (n = 40) IP/r (n = 41)Age, années (médiane) 44 43

Femme 15 % 51 % ; 22 %

INTI associés : TDF/FT ; ABC/3TC 43 % ; 35 % 74 %

IP/r à l’inclusion : LPV/r ; ATV/r ; FPV/r 43 % ; 38 % ; 10 % 37 % ; 39 % ; 12 %

Durée sous IP/r en cours, mois (médiane) 35,7 30

Poids, kg (médiane) 73 71

IMC, kg/m2 (médiane) 24,5 24,4

Estimation du risque cardiovasculaire (Framingham) 7,42 8,27

Traitement hypo-lipidémiant 17,5 % 22,8 %

Caractéristiques à l’inclusion

Les paramètres lipidiques n’étaient pas significativement différents entre les groupes, sauf pour APoB, plus bas dans le bras RAL (p = 0,035)

Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7

SPIRAL-MET

SPIRALSPIRAL

Résultats – Insuline, tour de taille

• Différence significative pour le taux d’insuline entre les 2 bras, en faveur de RAL à S48 (p = 0,020)

• Diminution index HOMA dans le groupe RAL (0,6 mU/l x mmol/l ; p = 0,032) à S48, pas de modification dans le bras IP/r

• A S48, augmentation du tour de taille (3,95 cm ; p = 0,004) et du rapport hanche/taille (0,01 ; p = 0,022) dans le bras IP/r, pas de changement dans le groupe RAL

– Pas de modification du nombre de patients sous hypolipidémiant

– Evaluation du risque cardiovasculaire à S48• Augmentation dans le bras IP/r (0,8 % ; p = 0,032)• Pas de modification dans le bras RAL• Pas de différence entre les bras à S48• Augmentation significative de la TA systolique (+ 5 mm Hg) et diastolique

(+ 8,5 mm Hg) dans le bras RAL, pas de modification dans le groupe IP/r


SPIRAL-MET

SPIRALSPIRAL


0,6

0,06

-0,81

0,07

-0,36

-0,04-0,11

0,10

-0,71

0,05

-0,49

0,29

-0,32

-0,01

-0,12

-0,04

-0,11

0,03

0,,11

0,4

0,2

0,0

-0,2

-0,4

-0,6

-0,8

-1,0

0,15

0,10

0,05

0,00

-0,05

-0,10

-0,15

-0,20

-0,25

< 0,001 0,023 0,108 < 0,001 < 0,001 0,026 0,004 < 0,001 0,073

IP/r (n = 41) RAL (n = 40)

Mo

dif

ica

tio

n m

éd

ian

e,

mm

ol/

l (S

48

– i

nc

lus

ion

)

Mo

dif

ica

tio

n m

éd

ian

e,

g/l

(S

48

– i

nc

lus

ion

)

TC LDL-c HDL-c Non-HDL-c TG TC/HDL-c Apo A1 Apo B Apo A1/Apo B

SPIRAL-MET : modification médiane des lipides à S48

p

SPIRALSPIRAL

Phénotype A : LDL larges & en faible densité en esters de cholestérol (non athérogène)

Phénotype B : LDL petites & en haute densité en esters de cholestérol (athérogène)


100

80

60

40

20

0

A Intermédiaire B

Inclusion S48 Inclusion S48 Inclusion S48Groupe 1 (n = 21)** Groupe 2 (n = 19) RAL (n = 40)

Groupe 1 : LPV/r, FPV/r

Groupe 2 : ATV/r, SQV/r

0,439*

0,088*< 0,001*

* Test d’homogénéité pour comparer les propositions à l’inclusion et à S48 dans chaque groupe** Différence statistiquement significative entre LPV et RAL à S48 (test Chi-2 de Pearson)

SPIRAL-MET : modification médiane dans la répartition des phénotypes LDL-c à S48

SPIRALSPIRAL

Phénotype LDLc%

SPIRAL : sous-étude sur la fonction endothéliale

35 patients, IP/r (n = 16), RAL (n = 19)

Fonction endothéliale évaluée par dilatation flux-médiée (DFM) de l’artère brachiale à l’inclusion, à S24 et S48

Le cholestérol total, le LDL-c, et les triglycérides diminuent à S16 et S32 dans le bras RAL, pas de modification dans le bras IP/r

Le taux de triglycéride était significativement plus bas dans le bras RAL que dans le bras IP/r, à S16, S32 et S48

Pas de modification significative à S24 et S48 de la DFM au sein de chaque groupe ni entre les 2 groupes. L’ajustement sur le diamètre artériel à l’inclusion ne modifie pas les différences de la DFM

– La DFM avec des valeurs médianes normales à l’inclusion (> 5 %) et l’effectif limité ont pu rendre difficile la détection d’un éventuel effet de RAL ou de différences cliniquement pertinentes

SPIRALSPIRAL Masia M, JAC 2013; 68:409-413

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