Suspicion de fraude/ inconduite dans la recherche clinique

Prévenir et gérer : point de vue d’un promoteur

Philippe BOYER le 30 octobre 2009

✦ Dans la réalisation de l’essai lui-même

✦ Dans les publications  Biais de publication,  Modification des critères d’évaluation par rapport au protocole,  Conclusion inadéquate sur les critères d’évaluation  Double insu non existant,  ITT non existant,  Tolérance mal rapportée,  Analyse a posteriori,  Essai de supériorité et équivalence

Type de manquements

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Type de manquements

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Nylenna M. Lancet 2006, 367 : 1882-1883

✦  Cas de la fraude mineure - Quelles conséquences ?  pesée tous les jours d’un patient, sauf une fois - interpolation de

la valeur manquante

 quid de la même chose pour un examen biologique

✦  Toute rectification de données réelles est un début de falsification qui entame ou détruit la confiance, même si c ’est « pour bien faire » ou sans intention véritable de tromperie

Quand l’erreur devient fraude

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Mise en évidence

✦ Très difficile en pratique,

✦ Utiliser le terme « doute » quant à la validité des

données, plutôt que fraude

✦ Souvent, il y a suspicion de fraude sans preuve réelle

✦ L’assistant de recherche clinique est en première ligne pour suspecter une fraude

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Mise en évidence

✦ Revue des carnets d’auto-évaluation  aspect physique

 écriture

 stylos utilisés différents ou pas

 données absentes ou modifiées par le patient ou l’investigateur

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Mise en évidence

✦ Résultats de laboratoires  dates d’examens incompatibles avec les dates de visites

 identification patient incohérente

 vérification des résultats entre patients pour déceler des similitudes : 250 pts/908 avec la même date de naissance

 Aucun original présent

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Mise en évidence

✦ Autres types  ECG

 CRF complété après décès patient,

 Témoignage d’un autre intervenant de l’essai,

 CRF complété en avance,

 Document source reconstitué après coup (nouveau N° téléphone), même stylos

 Modification du PAS après levée d’insu

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Mise en évidence

✦ Cahiers d’observation  vérifier dates de visites : samedi, dimanche, vacances, jours

fériés

 intervalles entre visites trop bien respectés

 Manque d’AE

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Mise en évidence

✦ Médicaments pour essais cliniques  boites de traitement non ouvertes

 différence visible entre boite utilisée et boite non utilisée mais vide,

 Comptabilité trop parfaite

 autres : examen des quantités utilisées

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Mise en évidence

✦ Points généraux  vitesse de recrutement : rapide puis inactivité

 proportion de patients screenés / patients inclus entre les centres

 Pas de dossier médical, raisons bizarres pour expliquer la non disponibilité des données.

 comportement de l’investigateur : mauvaise volonté à fournir ses dossiers, explications non satisfaisantes, refus du SDV, changement inexplicable d’attitude,

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12 Buyse M. Stat Med 1999, 18, 3435-3451

Conséquences scientifiques

✦ Exclusion des données de l’analyse

✦ Diminution de la puissance de l’essai : possibilité d’un essai négatif

✦ Mise en cause des autres essais

✦ Refus ou retrait d’AMM

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Conséquences : autre point de vue

✦ Impact scientifique négligeable si :  Dans les analyses, erreur aléatoire mais non systématique,  Affecte des variables secondaires,

 Importance faible : un seul centre/ centre avec trop peu de patients

 Concerne de façon similaire les 2 groupes

Buyse M. Stat Med 1999, 18 : 3435-3451

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Prévenir les manquements

✦ Sélection investigateurs ✦  expérience/ formation (investigateurs, autres

personnes)

✦  promoteur industriel : conflits d’intérêts avec d’autres départements

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Prévenir les manquements

✦ Sélection investigateurs ✦  Monitoring (rappel principes, fréquence) – CQ à toutes les étapes

BPC ICH 5.1.3

✦ Rappel principes recueil consentement

✦ Dossier médical et documents-source +++ – Cohérence CRF/ dossier médical ICH 4.9.2 – Contrôle direct par le moniteur/ L.1121-3 et BPC ICH 5.15.1 –  Attention au dossier médical chez un libéral

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Prévenir les manquements

✦ Sélection investigateurs ✦  5.6.3. Le promoteur obtient de la part du ou des investigateurs qu'ils s'engagent

à : - conduire la recherche conformément aux présentes bonnes pratiques cliniques, aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur et au protocole tel qu'approuvé par le CPP et par l'AFSSAPS, dans le respect de leurs compétences respectives ; - respecter les procédures concernant le recueil et la transmission des données de la recherche ; - permettre le suivi, le contrôle de qualité et l'audit de la recherche (voir 4.1.4) ; - conserver les documents essentiels relatifs à la recherche jusqu'à ce que le promoteur informe le ou les investigateurs que cela ne sera plus nécessaire. Le promoteur et l'investigateur signent le protocole, ou un autre document, afin de confirmer cet accord.

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Gérer les manquements

✦  Lors du monitoring ✦ Personnes impliquées : moniteur, chef de projet, Directeur Médical

✦ Demande d’un audit pour cause ✦  Information de l’investigateur

✦  CAT selon les résultats de l’audit

✦  Si nécessaire, information de la DG et du juridique

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Gérer les manquements

✦  5.20. Non-conformité

✦ 5.20.1. Le non-respect du protocole, des procédures opératoires standardisées, des présentes bonnes pratiques cliniques ou des dispositions législatives et réglementaires en vigueur par un investigateur, un membre du personnel du promoteur ou toute autre personne impliquée dans la conduite de la recherche doit conduire rapidement à la mise en oeuvre des mesures appropriées par le promoteur.

✦ 5.20.2. Si une déviation grave ou délibérément répétée, de la part d'un investigateur ou d'une autre personne impliquée dans la recherche, aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur ou aux présentes bonnes pratiques cliniques est décelée à l'occasion du suivi de la recherche, du contrôle de qualité ou d'un audit, le promoteur met un terme à la participation de cette personne à la recherche. Le promoteur en informe l'AFSSAPS.

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Gérer les manquements

  (1) The sponsor of a clinical trial shall notify the licensing authority in writing of any serious breach of -

(a) the conditions and principles of GCP in connection with that trial; or

(b) the protocol relating to that trial, as amended from time to time in accordance with regulations 22 to 25, within 7 days of becoming aware of that breach.

 2) For the purposes of this regulation, a “serious breach” is a breach which is likely to effect to a significant degree –

(a) the safety or physical or mental integrity of the subjects of the trial; or

(b) the scientific value of the trial.

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En pratique

✦ Prévoir une procédure sur la fraude ✦  Définition,

✦  Conséquences possibles ✦  Circonstances de découverte

✦ CAT ✦ Départements impliqués

✦ Former les personnes sur cette procédure

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Fréquence de la fraude

✦ Enquête via questionnaire (août 2008) ✦ PLoS One 2009, volume 4, N°5

✦ 1,97 % des scientifiques (fraude)

✦ 33,7 % (pratiques contestables)

✦ Surtout domaine médical/ pharmacologique

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Exemple 1

Étude Phase III en dans la diarrhée – en ville

Carnet d’auto-évaluation

Audit de routine : similitude entre écriture

Questionnement de l’investigateur : il reconnaît avec écrit lui-même certaine données

Exclusion de 17 patients.

Preuve : document + aveu

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Exemple 2

Dr G. M. - étude en ville

Audits par 2 laboratoires internationaux

Fabrication de faux consentement (patients fictifs ou réels)

Création ou falsification d’examens (ECG – coloscopie)

Afssaps saisie : plainte au parquet (escroquerie, faux et usage de faux)

Lors du procès, a accusé les ARCs

3 ans de prison avec sursis + 8000 euros

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Exemple 3

•  Étude vessie instable

•  Critère I : nombre d’impériosités/ e-diary

•  Pour 4 patients : •  saisie à la suite des informations

•  Investigateur : pas d’explication / c’est une coïncidence

•  Explication ultérieure non convaincante

•  CAT : à définir par study team et le management

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Méthodes statistiques

•  Comparaison des valeurs à l’inclusion: •  Moyenne, variabilité, distribution •  Test t et test F

• 

•  Données inventées: •  Surtout 5 et 10 •  Comparaison du dernier chiffre des variables

•  L’être humain ne sait pas générer des données aléatoires

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Al-Marzouki S. BMJ 2005, 331 : 267-70

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Al-Marzouki S. BMJ 2005, 331 : 267-70

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Buyse M. Stat Med 1999, 18 : 3435-3451

30 Buyse M. Stat Med 1999, 18 : 3435-3451