St Louis 2014 Giacchetti S. Cuvier C. les actualités 2014 ...
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Actualités 2014 Caroline Sylvie Cuvier Giacche1 Centre des maladies du sein, hôpital saint Louis
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Actualités 2014
Caroline Sylvie Cuvier Giacche1
Centre des maladies du sein, hôpital saint Louis
ÉPIDÉMIOLOGIE
PRÉVENTION: ÉTUDE IBIS II • Étude mul6centrique randomisée anastrozole versus placébo • Pa6entes ménopausées à risque de cancer du sein
Risque: • âge aux premières règles • âge à la ménopause, • parité, • âge à la première naissance, • taille, IMC • présence d’hyperplasie atypique, de LCIS) • facteurs familiaux permeJant de suspecter la présence d’une muta6on BRCA1 ou BRCA2 Cuzick J et al., SABCS 2013, S3-‐01
IBIS II: l’anastrozole diminue l’incidence des cancers du sein RH+
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Traitements adjuvants
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JI!L&C=KM&N&OP*1%Q(&R,77*%$ST"U/*%$&VH.&2GJ&M.&actualisé
wash out
52 sem.
34 sem.
6 sem.
12 sem.
•! Schéma 1 : traitement anti-HER2 séquentiel après la chimiothérapie (n = 4 613)
•! Schéma 2A : traitement anti-HER2 concomitant après CT à base d’anthracycline (n = 3 337)
•! Schéma 2B : traitement anti-HER2 concomitant à une chimiothérapie sans anthracycline (n = 431)
Trastuzumab/3 sem.
Lapatinib
Lapatinib + trastuzumab/3 sem.
Trastuzumab hebdomadaire Lapatinib
Étude ALTTO Étude de phase III comparant 1 an de traitement anti-HER2 par lapatinib seul (L), trastuzumab seul (T), leur séquence (L!T) ou leur combinaison (T + L) dans le
cancer du sein précoce HER2+
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Survie sans rechute
MFU = 4.5 yrs * 97.5% CI
Résultats n= 6,281 paUents, suivi médian = 4,5 ans Survie globale
2014 – D’après Piccart-‐Gebhart MJ, LBA 4, actualisé
DFS BY HORMONE RECEPTOR STATUS
Interac6on tests p = 0.70 L + T p = 0.60 T → L
MFU = 4.5 yrs MFU = 4.5 yrs
*
* 95% CI
*
* 95% CI
Fin du double blocage?
• Efficace en néoadjuvant et métasta6ques… • Popula6on de très (trop ) bon pronos6c • Diminu6on des traitements …
Chimiothérapie adjuvante patientes N+: étude GIM 2
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GIM 2: FEC versus EC
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Paclitaxel + Trastuzumab: adjuvant N- HER2+ <3 cm: étude APT
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APT: caractéristiques patientes
APT: survie sans maladie: /%"A"(;=?"9<'(5.P(9<#(
APT: survie sans progression selon taille tumorale
APT versus cohorte O’Sullivan:
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Anti-aromatase chez patientes non ménopausées traitées par blocage ovarien? SOFT et TEXT
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TEXT-SOFT
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TEXT-SOFT: tolérance
Radiothérapie adjuvante après 65 ans: PRIME II Plus de 50 % des cancers du sein surviennent après 65 ans intérêt radiothérapie post chirurgie conservatrice?
Critères d’inclusion: Âge ≥ 65 ans Cancer unilatéral invasif histologiquement prouvé Taille histologique ≤ 3cm Chirurgie conservatrice Marge de résec6on ≥1mm RE + ou RP+ pN0 Hormonothérapie adjuvante (ou néo-‐adjuvante) SABCG, KUNKLER IH, S2-‐01
PRIME II: PRIME II:
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PRIME II: population PRIME II: population
PRIME II
PRIME II: analyse multivariée
PRIME II: survie globale
Qualité de vie
Activité physique et arthralgies des anti-aromatases: HOPI
Critères d’inclusion: pa6entes • depuis 6 mois au moins sous an6-‐aromatase • avec arthralgies • physiquement inac6ves
Randomisa6on: 2 séances d’ac6vité par semaine ou soins standards
SABCS, IRWIN LM, S03-‐03
HOPI: évolution arthralgies
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HOPI: effet-dose activité physique
Prévention ménopause chimio-induite: étude POEMS
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POEMS: insuffisance ovarienne
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POEMS: grossesses
POEMS: survie globale
CANCERS DU SEIN METATSTIQUES
Profil phénotypique des tumeurs évolue au cours du temps
• 20 à 25 % des tumeurs RH-‐ deviendront RH+ ou le contraire
• La surexpression de HER2 évolue mais moins
• La discordance dans la surexpression des récepteurs hormonaux (ER, PR, and HER2) entre la tumeur primi6ve et les métastases hépa6ques entraîne un changement de traitement chez 31/ 255 pa6ents (12.1%)
.
Biopsie des métastases
* Curigliano G, Should liver metastases of breast cancer be biopsied to improve treatment choice? Ann Oncol. 2011
Botteri E, et al. Biopsy of liver metastasis for women with breast cancer: impact on survival. Breast. 2012 Jun;21(3):284-8.
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Bidard FC et al., SABCS 2013, S06-06 K%"/ef(%%)})"$)*+FC)*MK!*)O]NPC)*]S\]P)
ASCO® 2013 - D'après André F et al., abstr. 511 actualisé
q:%?&(/0ZN!34#Essai multicentrique de CGH array
et de séquençage de l’ADN pour un traitement personnalisé dans
le cancer métastatique 423 patientes incluses
CGH arrays (n = 287)
Biopsie de métastases (n = 404)
194 altérations génomiques ciblables 25 %
Traitement conduit par la génomique chez 48 patientes
+ 4 patientes ERBB2 amp
CGH array
25 %
12 %
106 matériels tumoraux non éligibles
(faible cellularité : n = 91)
11 analyses pangénomiques non-interprétables
4 patientes sans cancer
0
5
10
15
20
25
30
Amplification CCND1
Amplification FGFR1
Mutation AKT1 Amplifications FRS2, EGFR, MDM2
Amplifications PIK3CA, FGFR2
Amplifications IGF1R, ALK, MET
Mutation PIK3CA
Altérations génomiques rares
67 %
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Safir 001 biopsies métas seules
MYO3A DNAH6
PNPLA7 ATP8B3 TAOK3
KIAA1211 MYH7
CCDC108 MYH8 TTC28 AKT1
AIFM1 ESR1 FSHR
PIK3CA TP53
SAFIR (MetastaUc samples)
TCGA (primary tumor samples)
Significantly mutated genes (p<0.05) Comparison to TCGA data
The Cancer Genome Atlas (TCGA), Nature. 2012; 490: 61–70
0% 10% 20% 30% 40% Mutated samples
Bachelot et al., SABCS 2013, S04-‐03
Safir 001 biopsies métas seules
MYO3A DNAH6
PNPLA7 ATP8B3 TAOK3
KIAA1211 MYH7
CCDC108 MYH8 TTC28 AKT1
AIFM1 ESR1 FSHR
PIK3CA TP53
SAFIR (MetastaUc samples)
TCGA (primary tumor samples)
Significantly mutated genes (p<0.05)
Comparison to TCGA data
TCGA, Nature. 2012; 490: 61–70
0% 10% 20% 30% 40% Mutated samples
Bachelot et al., SABCS 2013, S04-‐03
Conclusion • Les tumeurs primiUves et les métastases partagent des anomalies communes
• Néanmoins, dans les métastases, on retrouve – de nouvelles anomalies (gènes de EMT) – certaines potenUellement induites ou sélecUonnées par le traitement comme ESR1 – Des anomalies rares potenUellement cibles
• Étudiées dans les BC – P53 : Vaccin, thérapie génique, Wee-‐1 inhibitors, Kevetrin – PARP: Inhibiteurs du PARP – ESR : thérapie endocrine alterna6ves – JAK1 : Inhibiteurs du JAK1 – mTOR : inhibiteurs de mTOR
• Non étudiés dans les cancers du sein – Dynéine : inhibiteurs des hsp90, HDAC inhibiteurs – MST1 : AC an6 MST1 récepteur (ron) – ROS-‐1 inhibiteurs, HGF : an6-‐c-‐met
MESSAGE: BIOPSIE DES METASTASES
Gène ESR1
• Les techniques de séquençage ( xénogreffes et prélèvements tumoraux cliniques) mutaUons rares du gène ESR1 (code pour REα, cible des traitements hormonaux)
• AssociaUon de ces mutaUons à la résistance à l’hormonothérapie.
• Muta6ons dans les métastases quasi exclusivement et ne le sont qu’excep6onnellement dans la tumeur primi6ve (TCGA), rôle poten6el dans la sélec6on clonale…
• Analyse des muta6ons ponctuelles: “clusters” ou régions préféren6elles sur des acides aminés spécifiques de la région de liaison aux estrogènes – en par6culier de l’hélice 12, qui bloque ainsi les modifica6ons conforma6onnelles
1)J. Shao R.M. Cell Rep. 2013 2) Jeselsohn et al.. Clin Cancer Res. 2014
Second Interim Analysis of Overall Survival.
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Étude EMILIA
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Rôle pronosUque des CTC
Bidart et al, SABCS, pD06
le taux de CTC, un marqueur précoce d’inefficacité du traitement
SWOG S0500 – A randomized phase III trial to test the strategy of changing therapy versus maintaining therapy for metasta6c breast cancer pa6ents who have elevated circula6ng tumor cell (CTC) levels at first follow-‐up assessment
Smerage JB F et al., SABCS 2013, S5-‐07
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Smerage JB et al., SABCS 2013, S5-07
Étude SWOG S0500 (2)
HR (C2 versus C1) = 1,01 Log-rank p = 0,83
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00
Prob
abili
té d
e su
rvie
glo
bale
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
Mois depuis la randomisation
Bras C1 : maintien du traitement n = 64 ; 50 décès SG médiane : 12 mois
Bras C2 : changement de traitement n = 59 ; 48 décès SG médiane : 12 mois
Survie globale Patientes éligibles
SABCS® 2013 - D’après Smerage JB et al., Abstr. S5-07 actualisé
Étude SWOG S0500 (3)
HR (C2 versus C1) = 0,91 Log-rank p = 0,61
Pro
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Mois depuis la randomisation
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00
SABCS® 2013 - D’après Smerage JB et al., Abstr. S5-07 actualisé
Survie sans progression Patientes éligibles
Bras C1 : maintien du traitement n = 64 ; 63 décès SG médiane : 3,5 mois
Bras C2 : changement de traitement n = 57 ; 56 décès SG médiane : 4,6 mois
Étude SWOG S0500 (4)
Log-rank p < 0,0001
Prob
abili
té d
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rvie
glo
bale
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72
Mois depuis l’inclusion
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00
SABCS® 2013 - D’après Smerage JB et al., Abstr. S5-07 actualisé
Survie globale par bras Patientes éligibles
Bras C1 ; n = 276 ; 146 décès SG médiane : 35 mois Bras B ; n = 163 ; 107 décès SG médiane : 23 mois Bras C1/C2 ; n = 123 ; 98 décès SG médiane : 13 mois
Changement de CT: pas d’améliora6on de la SG ou la SSP si CTC ini6alement > 5 /7,5 ml, ne décroît pas après un cycle d’une première ligne de CT
CaractérisaUon moléculaire des CTC, facteurs prédicUfs de réponse à des thérapeuUques ciblées
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Les lymphocytes infiltrants les tumeurs
Loi S et al., SABCS 2013, S1-‐05 ; Denkert C et al., SABCS 2013, S1-‐06 Adam S et al., SABCS 2013, S1-‐07
TILs • Les lymphocytes infiltrants le stroma des tumeurs ou TILs
– Ont été décrits comme • Marqueur de pronosUc dans les cancers du sein et corrélés à la proliféraUon (Aaltomaa Eur J Cancer 1992)
• Prédicteurs de réponse à chimiothérapie néoadjuvante dans les cancers du sein (Denkert C JCO 2013)
• Indicateurs de bon pronosUc après chimiothérapie adjuvante en parUculier chez les triple négaUfs BIG 02-‐98 (LOI JCO 2013)
• Trois communicaUons orales ont évalué les TILs infiltrants le stroma tumoral sans être au contact direct avec les cellules tumorales
– LOI en néoadjuvant pour les tumeurs HER2 posiUves du GEPARQUATTRO – Denkert en néoadjuvant pour les tumeurs triple négaUves et HER2 + du GEPARSIXTO – Adams en adjuvant dans deux études ECOG E2197 et E1199 (TNBC )
Les trois études sont posiUves (facteur prédicUf de PCR, facteur de bon pronosUc)
Une harmonisaUon des méthodes de comptage des TILs est indispensable ++
Loi S et al., SABCS 2013, S1-‐05
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