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13/06/2017

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L’eau vecteur de médication:Solubilité des spécialités,

impact de la qualité de l’eau

Frédéric LUCAS

CEVA Santé Animale

Sommaire

• La solubilité - généralités– Quelques définitions– L’eau : un solvant particulier– Solubilité des composés organiques

• Solubilité des spécialités destinées aux traitements par l’eau de boisson– Influence de la qualité de l’eau– Caractéristiques des principaux antibiotiques (revue)– Les associations médicamenteuses

• Développement d’un médicament vétérinaire – le cadre réglementaire– Les textes

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Quelques définitions

• La dissolution (solubilisation)

– DISPERSION à l’état moléculaire d’une substance (SOLUTÉ) dans un liquide (SOLVANT). La substance dissoute et le solvant forment un mélange STABLE et HOMOGÈNE constituant une PHASE UNIQUE.

– La dissolution est un phénomène CINÉTIQUE qui varie avec les propriétés macroscopiques du soluté (taille des particules, état amorphe ou cristallin etc …)

– Un apport d’énergie (agitation , chaleur) est le plus souvent nécessaire et influence la vitesse de solubilisation.

Quelques définitions

• La solubilité– La solubilité correspond à la CONCENTRATION MAXIMALE au-delà de

laquelle tout ajout de substance reste à l’état solide.

– C’est donc la QUANTITE MAXIMALE d’une substance pouvant être dissoute dans un VOLUME (de solvant), à une température donnée.

– Échelle de solubilité dans l’eau

SolubilitéVolume de solvant nécessaire pour

dissoudre une masse de substance

Concentrations

en % (m/vol) Exemples

Très soluble Moins d’une partie ≥ 50% Néomycine sulfate

Facilement soluble De 1 à 10 parties 10% à 50% Colistine sulfate

Soluble De 10 à 30 parties 3,33% à 10% Tiamuline fumarate

Assez soluble De 30 à 100 parties 1% à 3,33% Paracétamol

Peu soluble De 100 à 1000 parties 0,1% à 1% Amoxicilline

Très peu soluble De 1000 à 10 000 parties 0,01% à 0,1% Triméthoprime

Pratiquement insoluble Plus de 10 000 parties ≤ 0,01% Fluméquine

N.B. : Selon la Pharmacopée, la solubilité s’exprime par le nombre de parties de solvant (ml) nécessaire pour dissoudre une partie de la substance considérée (g).

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L’eau, un solvant particulier

• L’eau est un solvant POLAIRE et pouvant prendre une forme IONISÉE en cédant ou en acceptant un proton : ions hydroxyde (OH-) ou hydronium (H3O+).

UNE MOLECULE POLAIRE

FORMANT DES LIAISONS HYDROGENE

POUVANT FACILEMENT CÉDER

OU ACCEPTER UN PROTON

AFFINITÉ POUR LES MOLÉCULES POLAIRES ET LES IONS SOLUBILITÉ FAVORISÉEABSENCE D’AFFINITÉ POUR LES MOLÉCULES APOLAIRES FAIBLE SOLUBILITÉ

Solubilité des composés organiques

• La solubilité d’un composé organique (d’un principe actifpharmaceutique) est directement liée à sa configuration chimique, et plusprécisément à la présence de groupements chimiques capable d’êtresolvatés.

Groupements polaires (affinité pour l’eau)

Groupements ionisables(l’affinité dépend du pH)

Groupements apolaires(pas d’affinité pour l’eau)

Ex. : Hydroxyle : –OH

Amines : –NH2, –NH–Cétone / Ether : =O / –O–

…

Ex. :Carboxylique (acide) : – COOH

/ –COO-Amine (basique) : –NH2 / –

NH3+…

Ex. :Méthyl : –CH3

Alkyl : – (CH2)n–CH3Benzyl : –C6H6

…

SOLUBILITÉ

+ + + - - -pH

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• Exemples de molécules ionisables

En milieu acideFluméquine : pratiquement INSOLUBLE

_+

En milieu basiqueFluméquine sodique : facilement SOLUBLE

• Exemples de molécules polaires

Paracétamol

PM = 151,16Solubilité : 1,3 g / 100 ml (à 20°C)

Saccharose (sucre)

PM = 342.3 Solubilité : 202 g / 100 ml (à 20°C)

• Caractère acido-basique des molécules – Notion de pKa

(formes chimiques prédominantes en fonction du pH du milieu)


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• Exemple de molécule ionisable : L’amoxicilline

Phénol (-O-)

Amine (-NH3+)

Carboxyl (-COO-)

Fonction Phénol(acide)0

Fonction amine(base)

Fonction carboxylique

(acide)

pKa1 = 9,6 pKa2 = 7,4 pKa2 = 2,4

dissociation

très faible

dissociation

modérée

dissociation

élevée

L’amoxicilline a les propriétés d’un acide faible

SOLUBILITE

DEGRADATION

Formes ioniques de l’amoxicilline en fonction du pH

A

BC

D AUGMENTER LE PH DE FACON NON MAITRISEE AMELIORE LA SOLUBILITE MAIS AU DETRIMENT DE LA STABILITE CHIMIQUE DE L’AMOXICILLINE


• Exemple de molécule ionisable : La colistine

– La colistine est un polypetide polybasique.• Sels associés : sulfate ou méthane-sulfonate

– pKa (plus forte base) = 10,2 → très dissociée et très solubledans l’eau

– La colistine est chimiquement stable. Sa solubilité est peusensible au pH

H+

H+

H+

H+

H+

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Classement des principes actifsPrincipe actif

(sel utilisé)

Famille

Antibiotique

Caractère chimique

pKaSolubilité

Conditions

favorables

AMOXICILLINE

(trihydrate)béta-Lactamines

acide faible

pKa = 2,4 - 7,4 - 9,6+

pH

alcalin

APRAMYCINE

(sulfate)Aminosides

(poly)base faible

pKa (+fort) = 8,5+ + + tous pH

COLISTINE

(sulfate)Polypeptides

(poly)base ~ forte

pKa(+fort) > 10+ + + tous pH

DOXYCYCLINE

(hyclate)Tétracyclines

base faible

pKa = 3 - 7,9 - 9,3++

pH

acide

FLUMEQUINE

(sodique)Quinolones

acide faible

pKa = 6,4++

pH

alcalin

NEOMYCINE

(sulfate)Aminosides

(poly)base ~ forte

pKa(+fort) ~ 10+ + + tous pH

OXYTETRACYCLINE

(chlorhydrate)Tétracyclines

base faible

pKa = 3,3 - 7,3 - 9,1++

pH

acide

SULFADIAZINE

(sodique)Sulfamides

acide faible

pKa = 6,5++

pH

alcalin

SULFADIMETHOXINE

(sodique)Sulfamides

acide faible

pKa = 6,7++

pH

alcalin

SULFAMIDINE

(sodique)Sulfamides

acide faible

pKa = 7,4++

pH

alcalin

TRIMETHOPRIME Diaminopyrimidinesbase faible

pKa = 7,2+/-

pH

acide

TIAMULINE

(fumarate)Pleuromutilines

base faible

pKa = 7,6++

pH

acide

TYLOSINE

(tartrate)Macrolides

base faible

pKa = 7,2+ + + tous pH

PARACETAMOL -acide faible

pKa = 9,5+ tous pH

Solubilité des spécialités vétérinaires destinées aux traitements par l’eau de

boisson

SOLUBILITÉCONCENTRATION CIBLE

PRINCIPE ACTIFNATURE CHIMIQUE

FORMULATIONEXCIPIENTS

ADDITIFS

MISE EN ŒUVREINCORPORATION

AGITATION

QUALITÉ DE L’EAUDureté / Alcalinité

Température

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La qualité de l’eau : impact sur la solubilité des médicaments

• Les propriétés physico-chimiques d’une eau sont le reflet de sa composition minérale.

• Elles varient suivant :– SON ORIGINE GEOGRAPHIQUE (nature des sous-

sols des régions concernées)

– LA NATURE DES TRAITEMENTS appliqués avant distribution

• L’ACIDITÉ (ou ALCALINITÉ) et la DURETÉ de l’eau sont les paramètres qui vont le plus influencer la solubilité des médicaments.

• L’alcalinité de l’eau (TA et TAC)– Le Titre Alcalimétrique (TA) et le Titre Alcalimétrique Complet

(TAC) caractérisent essentiellement l’acidité et le pouvoir tampon de l’eau. Ils sont principalement influencés pas les teneurs en carbonates (CO3

2-) et bicarbonates (HCO3-).

– La plupart des eaux ont un pH compris entre 5,5 et 8,5 avec des teneurs variables en BICARBONATES et CARBONATES.

H2CO3 / HCO3- HCO3

-/ CO32- (OH-, …)


Zone Tampon5 ≤ pH ≤ 7,8

pH ~3

pH

Ph = 4,4

Ph = 8,2

Zone Tampon9 ≤ pH ≤ 11,6

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• La dureté– La Dureté, ou Titre Hydrotimétrique (TH) traduit la concentration

totale en ions alcalino-terreux (CALCIUM et MAGNESIUM). La dureté d’une eau peut s’exprimer de différentes façons :

mMol / litre °f ppm CaCO3

1 mMol / litre d’ions alcalino-terreux

1,00 10,00 100,0

1 degré français °f 0,10 1,00 10,0

1 ppm CaCO3 0,01 0,10 1,0

Type d’eau (Dureté) TH (°f) Ppm CaCO3

Eaux douces ≤15°f ≤150

Eaux moyennement dures 15°f à 30°f 150 à 300

Eaux dures 30°f à 45°f 300 à 450

Eaux très dures ≥45°f ≥450


• La dureté

– On constate une relation entre les concentrations en carbonates (TAC) et la dureté de l’eau, (et donc entre la dureté et le pouvoir tampon de l’eau).

– En revanche, il n’y a pas de relation directe entre le pH et la dureté de l’eau.

*Mesures réalisées sur des eaux provenant de 31 élevages (SOGEVAL – 1996)

0

2

4

6

8

10

0 10 20 30 40 50

T.A

.C.

(mM

ol

/ litr

e)

Dureté de l'eau( °f )

Relation entre dureté et AlcalinitéEaux de terrain*

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• Mesure de la variation de pH obtenue sur des eaux de différentes origines après ajout constant d’une solution acide

– Conséquences

• L’ajout d’une solution acide ou alcaline induit une variation de Ph qui dépend davantage du pouvoir tampon de l’eau que de son Ph initial.

2

2.5

3

3.5

4

4.5

5

0 2 4 6 8C

hu

te d

e p

H(p

H in

itia

l -

pH

fin

al)

Pouvoir tampon (TAC)

Efficacité de l'acidification en fonction du pouvoir tampon de l'eau(acidifiant : 3 ml / litre d'eau)

2

2.5

3

3.5

4

4.5

5

0 2 4 6 8 10

Ch

ute

de

pH

(pH

in

itia

l -

pH

fin

al)

pH initial

Efficacité de l'acidification en fonctiondu pH initial de l'eau

(acidifiant : 3 ml litre d'eau)


• Impact de l’acidité de l’eau sur la solubilité des médicaments

– Eaux acides :• peuvent être problématique pour les acides faibles

peu solubles (exemple : sulfamides)

– Eaux alcalines :• peuvent être problématique pour certaines bases

faibles (exemple : oxytétracycline HCl)

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• Impact de la dureté de l’eau sur la solubilité des médicaments

– Une charge minérale plus élevée• Une eau dure (calcaire), est chargée en ions Ca++, Mg++, et

globalement plus concentrée en électrolytes.• Cette charge ionique entre en compétition avec les substances

que l’on cherche à solubiliser• LA SOLUBILITE PEUT ÊTRE SENSIBLEMENT DIMINUÉE

– Le calcium et le magnésium sont des cations divalents, et peuvent fixer certains principes actifs anioniques et former des complexes insolubles (sulfamides, tétracyclines,…)

Caractéristiques des principales spécialités médicamenteuses

• AMOXICILLINE 10 % POS– Nature du PRINCIPE ACTIF : ACIDE FAIBLE– SOLUBILITÉ : MODERÉE

si pH alcalin– Solubilisant (alcalin)

• à éviter (dégradations)

AMOXICILLINE 10 % POS

TYPES D'EAUSolubilité

max. (20°C)

Dilution

Bac :

1 g / litre

POMPES DOSEUSES

(eau tiède si besoin)

10% 5% 3% 2%

EAU DOUCE

et ACIDE~ 20 g / litres

J

1 g / litre

J

10 g / litre

J

20 g / litre

L

33 g / litre

L

50 g / litre

EAU DOUCE

et BASIQUE~ 20 g / litres

J

1 g / litre

J

10 g / litre

J

20 g / litre

L

33 g / litre

L

50 g / litre

EAU DURE

et ACIDE

~ 15 à 20 g /

litresJ

1 g / litre

J

10 g / litre

K

20 g / litre

L

33 g / litre

L

50 g / litre

EAU DURE

et BASIQUE

~ 15 à 20 g /

litresJ

1 g / litre

J

10 g / litre

K

20 g / litre

L

33 g / litre

L

50 g / litre

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• Amoxicilline 50% POS

AMOXICILLINE 50% POS (Posologie : 20 mg / kg PV)

TYPES D'EAUSolubilité

max. (20°C)

Dilution Bac :

0,5 g / litre

POMPES DOSEUSES

(eau tiède si besoin)

10% 5% 3% 2%

EAU DOUCE

et ACIDE~ 20 g / litres

J

0,5 g / litre

J

5 g / litre

J

10 g / litre

J

16,7 g / litre

L

25 g / litre

EAU DOUCE

et BASIQUE~ 20 g / litres

J

0,5 g / litre

J

5 g / litre

J

10 g / litre

J

16,7 g / litre

L

25 g / litre

EAU DURE

et ACIDE

~ 15 à 20 g /

litresJ

0,5 g / litre

J

5 g / litre

J

10 g / litre

K

16,7 g / litre

L

25 g / litre

EAU DURE

et BASIQUE

~ 15 à 20 g /

litresJ

0,5 g / litre

J

5 g / litre

J

10 g / litre

K

16,7 g / litre

L

25 g / litre


• NEOMYCINE 50 % POUDRE ORALE

– Nature du PRINCIPE ACTIF : BASE « FAIBLE » (pKa ~10)– SOLUBILITE : TRES BONNE ( > 200 g /litres), quel que

soit le pH– Solubilisant : inutile

Posologie : 25 mg / kg PV Dilution d’emploi 0,5 g / litre

DILUTION D'EMPLOI

et POMPES DOSEUSES

EAUX ACIDES EAUX ALCALINES

EAUX

DOUCES J J

EAUX

DURES J J

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• COLISTINE

– 2 000 000 UI / ml (Solution Orale) - 1 200 000 UI / g (Poudre Orale)

– Nature du PRINCIPE ACTIF : BASE « FAIBLE » (pKa ~10 => ~ base forte !)

– SOLUBILITE : TRES BONNE ( > 200 g /litres), quel que soit le pH

– Solubilisant : inutile

Posologie : 100 000 UI / kg PV Dilution d’emploi

0,5 ml (solution) / litre - 0,83 g (poudre) / litre

DILUTION D'EMPLOI

et POMPES DOSEUSES


EAUX

DOUCESJ J

EAUX

DURESJ J


• TIAMULINE SOLUTION ORALE

– Nature du PRINCIPE ACTIF : BASE « FAIBLE » (pKa ~10)

– SOLUBILITE : BONNE ( > 100 g /litres) (pH acide)

– Solubilisant : inutile

Posologie : 8 à 10 mg* / kg PV Dilution d’emploi : 0,5 à 1 ml / litre* : tiamuline hydrogenefumarate

DILUTION D'EMPLOI

et POMPES DOSEUSES


EAUX

DOUCES J J

EAUX

DURES J J

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• TYLOSINE TARTRATE POUDRE ORALE

– Nature du PRINCIPE ACTIF : BASE FAIBLE

– SOLUBILITE : BONNE ( > 100 g /litres) (tous pH)

– Solubilisant : inutile (dégradations si pH acide)

Posologie : 25 000 UI / kg PV Dilution d’emploi : ~ 0,3 g * / litre* ( 100 000 000 UI / 100 g)

DILUTION D'EMPLOI

et POMPES DOSEUSES


EAUX DOUCES J J

EAUX DURES J J


• DOXYCYCLINE POUDRE ORALE

– Nature du PRINCIPE ACTIF : BASE FAIBLE (complexes avec cations divalents)

– SOLUBILITE : MODÉRÉE (si pH acide)

– Solubilisant : Acide (selon formulation)

Posologie : 10 mg / kg PV Dilution d’emploi : 0,5 g / litre

DILUTION D'EMPLOI

et POMPES DOSEUSES


EAUX

DOUCES J J

EAUX

DURES J K

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• OXYTÉTRACYCLINE POUDRE ORALE

– Nature du PRINCIPE ACTIF : BASE FAIBLE (formation de complexes avec Ca2+, Mg2+)

– SOLUBILITE : MODEREE (précipite si concentration ) ( si pH acide)

– Solubilisant : Acide (éventuellement selon formulation)

Solubilisation : se reporter aux

préconisations du fabricant

OTC 50% POS (Posologie : 20 mg / kg PV)

TYPES D'EAUDilution Bac :

0,5 g / litre

POMPES DOSEUSES

Solubilisation en eau tiède - Agitation prolongée

10% 5% 3% 2%

EAU DOUCE

et ACIDEJ

0,5 g / litre

J

5 g / litre

J

10 g / litre

K

16,7 g / litre

L

25 g / litre

EAU DOUCE

et BASIQUEJ

0,5 g / litre

J

5 g / litre

J

10 g / litre

K

16,7 g / litre

L

25 g / litre

EAU DURE

et ACIDEJ

0,5 g / litre

J

5 g / litre

J

10 g / litre

K

16,7 g / litre

L

25 g / litre

EAU DURE

et BASIQUEJ

0,5 g / litre

J

5 g / litre

J

10 g / litre

K

16,7 g / litre

L

25 g / litre


• FLUMEQUINE SOLUTION ou POUDRE ORALE

– Nature du PRINCIPE ACTIF : ACIDE FAIBLE

– SOLUBILITE : BONNE (si pH alcalin)

– Solubilisant : alcalin (éventuellement selon formulation)

Posologie : 12 mg / kg PV

POMPE DOSEUSE


EAUX

DOUCES J J

EAUX

DURES J J

DILUTION D'EMPLOI


EAUX

DOUCES J J

EAUX

DURES K J

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• Sulfamides– Nature du PRINCIPE ACTIF:

ACIDE FAIBLE

– SOLUBILITÉ : BONNE

– Solubilisant : alcalin (éventuellement)

• Triméthoprime– SOLUBILITÉ : FAIBLE

( si pH acide)

• ASSOCIATION SULFAMIDE + TRIMÉTHOPRIME– EFFICACITÉ → synergie

– SOLUBILITÉ → antagonisme

• En cas d’utilisation en pompes doseuses, attention aux recommandations du fabricant : un solubilisant peut être nécessaire (ex : glycols)


SULFADIAZINE / TMP (8,33/1,665) - Solution buvable

RECAPITULATIF DES CONCENTRATIONS D'USAGE

( S : posologie = 3 ml / 10 kg / PV)

concentration (ml/litre) 0,5 1 1,5 2 3 5 7 10 15 20 25 30 40 50 60 75

10

0

15

0

20

0

30

0

40

0

50

0

60

0

70

0

80

0

90

0

100

0

dilution d'emploi (bac) J S ZONE DE PRECIPITATION

pompe 10% K S DANS L'EAU DU RESEAU

pompe 5% L S (SANS SOLUBILISANT)

pompe 3% L S

SULFADIMÉTHOXINE / TMP (18.7 / 4.0) – Solution buvableRECAPITULATIF DES CONCENTRATIONS D'USAGE

( S : posologie = 1 ml / 10 kg / PV)

concentrations (ml/litre) 0,5 1 1,5 2 3 5 7 10 15 20 25 30 40 50 60 75 100 150 200 300 400 500 600 700 800 900 1000

dilution d'emploi (bac) J S ZONE DE PRECIPITATION

pompe 10% K S DANS L'EAU DU RESEAU

pompe 5% L S (SANS SOLUBILISANT)

pompe 3% L S

Les risques de précipitation sont plus grands pour des eaux calcaires ou acides.

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• PARACETAMOL 20% POUDRE ET SOLUTION ORALE

– Nature du PRINCIPE ACTIF : ACIDE FAIBLE (pKa élevé)

– SOLUBILITE : MODEREE (insensible au pH )

– Solubilisant : glycols (éventuellement)

Posologie : 30 mg / kg PV Dilution d’emploi 1,5 g ou ml / litre

PARACETAMOL 20% Sol buv. (Posologie : 30 mg / kg PV)

TOUS

TYPES D'EAU

Dilution Bac :

1,5 ml / litre

POMPES DOSEUSES

Solubilisation en eau tiède - Agitation prolongée

10% 5% 3% 2%

EAU

FROIDE (5°C)

J

1,5 ml / litre

J

15 ml / litre

J

30 ml / litre

K

50 ml / litre

L

75 ml / litre

EAU

TEMPEREE (20°C)

J

1,5 ml / litre

J

15 ml / litre

J

30 ml / litre

J

50 ml / litre

J

75 ml / litre

EAU

TIEDE (40°C)

J

1,5 ml / litre

J

15 ml / litre

J

30 ml / litre

J

50 ml / litre

J

75 ml / litre


• PARACETAMOL 40% SOLUTION ORALE

– Le comportement est le même que pour le Paracétamol 20%

– Respecter une chronologie de préparation pour les solutions mères :

• Dissoudre la quantité de paracétamol 40% Solution dans la quantité d’eau totale nécessaire à la dilution tout en agitant.

Posologie : 30 mg / kg PV Dilution d’emploi 1,5 ml / litre

SEUIL DE SOLUBILITÉ DE PRACETAM 40% SOLUTION BUVABLE DANS L’EAU À DIFFÉRENTES TEMPÉRATURES

Température 5°C 10°C 15°C 20°C 25°C 30°C

Concentration seuil

Quantité en litre de

Pracetam 40%

Solution buvable

pour 10L d’eau

0,22 L 0,26 L 0,30 L 0,35 L 0,43 L 0,52 L

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Compatibilités entre spécialités médicamenteuses et traitement de l’eau

CHLORE ACTIF

PÉROXYDES

+ médicament

SOLUBILITÉ : OK

DÉGRADATIONS ?

Dépend de la nature du principes actifs, du pH, de la température, des concentrations respectives des composés en présence, de la durée d’exposition, etc, …

Étude : Anne Hemonic et al., Stabilité des antibiotiques en présence de biocides désinfectants dans l’eau d’abreuvement des porcs, étude co-pilotée par l’IFIP et l’ANSES, Journée de la Recherche Porcine, 2017.

Développement d’un médicament vétérinaire : cadre réglementaire

• Les textes– Des lignes directrices encadrent le développement et la commercialisation

d’un médicament vétérinaire et définissent l’ensemble des qualités requises pour l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché (AMM)

– Concernant l’ADMINISTRATION PAR L’EAU DE BOISSON, on peut noter :• la SOLUBILITE DE LA SPECIALITE doit être confirmée par des études (*) qui précisent :

– La SOLUBILITE et le taux de dissolution du produit (substance(s) active(s) et excipients (**) à la DILUTION D’EMPLOI la plus élevée, à 20°C et/ou 5°C, dans des eaux de deux natures (eau douce acide et eau dure alcaline)

– Dans le cas de l’utilisation de POMPES DOSEUSES, la solubilité MAXIMALE de la spécialité doit aussi être établie dans les mêmes conditions (eau dure et eau douce à 20°C et/ou 5°C).

– L’influence du pH doit être étudiée : impact sur la solubilité, sur la stabilité, la biodisponibilité du principe actif, …

– La SOLUBILISATION COMPLETE DE LA SPECIALITE ne doit pas excéder 10 minutes à la dilution d’emploi. Dans le cas contraire, cela doit être précisé dans le Résumé des Caractéristiques Produit (RCP)

(*) : Les études de solubilité ne doivent pas uniquement se résumer à des observations visuelles. Des analyses chimiques doiventaussi être réalisées(**) : il n’est pas acceptable que le PA soit en suspension

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Problème de solubilité : quel diagnostic ?

• Quel type de problème – Solubilisation incomplète ?– Re-précipitation?

• Quelles conditions d’utilisation– Dilution en Bac ou Pompes Doseuses? – Utilisation seul ou en association ?

• Quelle concentration (à ramener en g/L de spécialité) ?

• Qualité de l’eau ?– Température– pH– Dureté

Merci pour votre attention

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