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Séquence 9-SN02 291

Immunologie :Sida et processus immunitaires mis en jeu

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séquence 9-SN02


Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 295

Chapitre 1 > Le SIDA : une maladie du système immunitaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299

A Le VIH et la primo-infection

B La réaction de l’organisme suite à la pénétration du VIH

C L’évolution de la maladie vers le SIDA

Chapitre 2 > Les processus immunitaires mis en jeulors d’une infection – Généralisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309

A Les anticorps : agents du maintien de l’intégrité du milieu extracellulaire

B Les cellules immunitaires à l’origine des anticorps

C Les lymphocytes T cytotoxiques : agents du maintien de l’intégritédes populations cellulaires

D Les lymphocytes T4 : pivots des réactions immunitaires acquises

Conclusion

Corrigés des activités autocorrectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329

Sommaire séquence 9-SN02


ntroduction

Les acquisAu cours de sa vie, tout être humain est susceptible de rencontrer des agents microbiens, dits pathogè-nes, capable d’altérer sa santé. Ces agents microbiens sont très diversifiés (voir document I) ; les deux groupes principaux sont les bactéries et les virus :

Les bactéries sont des cellules procaryotes : leur ADN est inclus dans le cytoplasme (pas de noyau), lui-même limité par une membrane doublée d’une paroi de nature chimique complexe.

Les virus sont des assemblages moléculaires beaucoup plus simples : le matériel génétique (ADN ou ARN selon le virus considéré) est associé à quelques enzymes et quelques protéines d’enveloppe.

Document 1 La diversité des micro-organismes pathogènes (voir encart couleur E41)

1 - Les toxines libérées par 2 - Virus de la grippe 3 - Les streptocoques responsables certaines bactéries sont (MET x 200 000) d’infections divers (angine, otite)responsables de graves sont des bactéries pathogènestoxémies (MET x 20 000) (MEB x 16 200)

4 - Hématies infectées par le 5 - Candida albicans est unplasmodium, protozoaire champignon microscospiqueresponsable du paludisme responsable d’une mycose génitale (MEB x 1000)

L’organisme peut se défendre contre une contamination bactérienne ou virale : on parle de réactions immunitaires. Cela signifie avant tout sa capacité à reconnaître ces micro-organismes comme des corps étrangers potentiellement dangereux. Tout organisme peut donc faire la différence entre ce qui lui appartient en propre, le soi et ce qui est étranger le non soi.

La séquence 2 vous a montré l’unicité génétique de chaque individu. Partant de cette idée forte, nous nommerons «soi», le support de l’identité biologique de chaque être vivant, c’est-à-dire l’en-semble des molécules (protéines) résultant de l’expression de son génome.

Dans la séquence 3, nous avons étudié plusieurs exemples de marqueurs membranaires, caractéristiques du soi, à savoir le système ABO, marqueurs des groupes sanguins et les protéines HLA (Human Leucocytes Antigens), principaux marqueurs de l’identité de chaque individu. Ils sont présents à la surface de toutes les cellules nucléées (à l’exception des hématies), en particulier sur les leucocytes (ou globules blancs) où l’on a pu en dénombrer jusqu’à 300 000 par cellule.

La partie du génome qui code pour ces molécules est appelée complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) (voir séquence 3, activité auto-corrective n° 3). Ces gènes se trouvent, chez l’Homme, sur le chromosome 6. Le CMH comprend 4 segments d’ADN A, B, C et D. Chaque locus A, B, C et D du CMH


est une série polyallélique. On connaît actuellement environ 25 allèles A, 50 allèles B, 10 allèles C et 45 allèles D (voir séquence 3, activité auto-corrective n° 3).

Compte tenu des protéines différentes (appelées HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-D) issues de l’expression des allèles des quatre gènes du CMH, on peut estimer à une chance sur un milliard la probabilité de trouver deux individus identiques.

La singularité du «soi» est le résultat de cette mosaïque de petites différences moléculaires, résultat de l’expression du génome. C’est une constante à laquelle se réfère l’organisme.

Quant au non soi, on peut le définir comme l’ensemble des molécules différentes du soi, qui, présentes dans l’organisme, vont déclencher des réactions immunitaires. Ces molécules étrangères au soi sont qualifiées d’antigènes.

NB : Bactéries et virus seront souvent qualifiés d’antigènes dans les chapitres qui vont suivre. C’est un raccourci de langage, en fait ce sont des mosaïques d’antigènes.

L’objectif de cette séquence est d’étudier finement ce qu’est une réponse immunitaire à partir d’un exemple : le SIDA.

Le SIDA

« En juin 1981, des scientifiques des États-Unis faisaient état des premiers cas cliniques d’une maladie qui allait devenir le syndrome de l’immunodéficience acquise, ou S.I.D.A. Vingt ans plus tard, l’épidémie s’est propagée jusqu’aux derniers recoins du monde. Près de 22 millions de personnes ont perdu la vie et plus de 36 millions vivent aujourd’hui avec le VIH, le virus qui cause le SIDA. »

(Source : ONUSIDA)

Le SIDA, décrit pour la première fois en 1981, est-il une nouvelle maladie ?

On sait aujourd’hui, grâce à des études rétrospectives sur du sang prélevé et conservé d’accouchées zaïroises, que le virus était présent dès 1970 et s’était déjà répandu en Afrique entre 1970 et 1980. Les premiers cas ne remontent vraisemblablement pas à plus de quarante ans.

Le virus aurait pu exister dans une population isolée et se disséminer suite à l’urbanisation et à l’ex-tension des voyages.

Divers singes africains (chimpanzés, singes verts, mangabeys, mandrills, cercopithèques à diadème ou « singes syke ») sont naturellement infectés par des rétrovirus proches du VIH : ce sont les virus de l’immunodéficience simienne (SIV), mais qui ne provoquent pas de sida chez ces animaux. Un des deux virus humains, le VIH2, est d’ailleurs très proche du SIV du Mangabey qui vit en Afrique de l’Ouest. Des contaminations de l’homme à partir de morsures de ces singes auraient donc pu se produire. Quand au VIH1, il aurait pu être transmis par des chimpanzés, dont certains au Zaïre ou au Gabon sont porteurs d’un SIV très proche du VIH1. On ne sait pas estimer avec précision à quel moment ces virus ont pu franchir la barrière d’espèces.

Le VIH a diffusé depuis 1981, année de la découverte de l’épidémie, de l’Afrique au continent nord-américain puis à l’Europe. Les homosexuels à partenaires multiples ont été les premiers touchés aux États-Unis. Puis l’épidémie a été révélée chez les transfusés, les hémophiles et les toxicomanes, démon-trant que la voie sanguine était un important facteur de transmission du virus. En Asie, la maladie n’est apparue que vers 1986-87, d’abord en Thaïlande, puis dans les autres pays du Sud-Est Asiatique. La prostitution ainsi que la toxicomanie par voie intraveineuse ont joué un rôle important dans la diffusion de l’infection dans ces pays.

Selon les estimations près de 50 millions de personnes ont été infectées depuis le début de l’épidémie (voir document 2). Il faut souligner qu’il existe des personnes asymptomatiques à long terme : après plus de dix ans d’infection, ceux-ci, qui représentent probablement 2 à 5% de la population, n’ont toujours pas développé un SIDA.


Document 2 Quelques données épidémiologiques

� Nombre de personnes infectées par le VIH fin 2000 : 36,1 millions(dont 16,4 millions de femmes - 1,4 million d’enfants <15 ans) dont :

- 25,3 millions en Afrique subsaharienne- 5,8 millions en Asie du Sud et du Sud-Est- 1,4 million en Amérique latine- 920 000 en Amérique du Nord- 700 000 en Europe orientale et en Asie centrale- 640 000 en Asie de l’Est et Pacifique- 540 000 en Europe occidentale- 400 000 en Afrique du Nord et au Moyen-Orient- 390 000 dans les Caraïbes- 15 000 en Australie et en Nouvelle-Zélande

� Nouveaux cas d’infection par le VIH en 2000 : 5,3 millions(dont 2,2 millions de femmes - 600 000 enfants <15 ans)

� Total des décès dus au SIDA depuis le début de l’épidémie : 21,8 millions(dont 9 millions de femmes - 4,3 millions d’enfants < 15 ans)

� Nombre d’orphelins du SIDA depuis le début de l’épidémie (estimations juin 2000) : 13,2 millions (ont perdu leur mère ou leurs deux parents à cause du SIDA avant l’âge de 15 ans)

Problèmes scientifiques

Les quelques lignes qui précèdent montrent l’ampleur de l’épidémie due au virus du SIDA. Si ce virus est particulièrement meurtrier, c’est parce qu’il s’attaque au système immunitaire et le rend progres-sivement inopérant.

Nous décrirons plus en détail cette maladie dans le chapitre 1. Cette présentation nous permettra de mettre en évidence les principaux acteurs de la réponse immunitaire chez l’être humain.

Dans le chapitre 2, nous aborderons les aspects fondamentaux du fonctionnement du système immunitaire. Cela nous permettra de comprendre les raisons de la déficience du système immunitaire suite à la contamination par le virus du SIDA.


A Le V.I.H. et la primo-infection

� Les voies d’entrées du VIH dans l’organismeLes trois seuls modes possibles de contamination sont la transmission du VIH par le sang, la voie sexuelle et la transmission de la mère à l’enfant. La transmission par le sang peut se faire à partir de transfusion de sang, d’injection de produits sanguins ou de partage de matériel d’injection utilisé par les toxicomanes. Dans les pays industrialisés, le risque de contamination par le sang ou les produits dérivés est pratiquement nul, un dépistage systématique ayant été mis en place au niveau des dons.

Depuis 1997, les rapports hétérosexuels représentent le mode de contamination le plus fréquent. Pour les cas de SIDA diagnostiqués au deuxième semestre 2000, les trois principaux modes de contamination se répartissent comme suit :

– Hétérosexuel : 47

– Homosexuel : 26

– Lié à l’usage de drogues injectables : 14

On constate également une augmentation des cas de sida chez les femmes adultes. Cette proportion est passée de 20 % en 1993 à 25 % en 1999 pour atteindre 31 % au second semestre 2000. (Sources : Institut de veille sanitaire, BEH 2000 n°52.)

Bien que le virus se retrouve aussi dans la plupart des liquides biologiques comme la salive, les larmes, l’urine..., il est impossible de se contaminer lors d’actes simples de la vie sociale quotidienne comme man-ger au restaurant, boire dans le même verre, aller aux toilettes publiques ou embrasser quelqu’un...

Lorsqu’une personne est contaminée par le VIH, il arrive très fréquemment que des symptômes appa-raissent entre 8 jours et 3 à 4 semaines après la contamination : c’est la primo-infection. Dans la très grande majorité des cas, il s’agit d’une fièvre supérieure à 38° C souvent accompagnée d’une grosse angine et de ganglions. Parfois il peut y avoir des symptômes cutanés (des plaques rouges sur le corps, comme une allergie), des maux de tête, maux de ventre, des diarrhées et beaucoup plus rarement des problèmes neurologiques telle qu’une paralysie faciale. Plus il y a de signes et plus ceux-ci sont sévè-res dans leur expression, plus on pense qu’ils traduisent une infection forte. Tous ces signes ne sont cependant pas spécifiques à une contamination par le VIH et peuvent être dus à d’autres infections virales ou autres. Il est néanmoins important d’aller consulter rapidement un médecin afin de s’assurer que ces signes cliniques ne sont pas dus à une primo infection au VIH. Seul un test de dépistage pourra dire si c’est le cas ou non.

� Le VIH : un virus à ARN

Le virus du SIDA ou V.I.H (Virus de l’Immunodéficience Humaine) est un rétrovirus (virus à ARN) (document 2). Il s’agit d’une très petite particule de 10-4 mm, limitée par une enveloppe de protéines et de lipides. Il présente à l’intérieur une sphère creuse formée de protéines dont la cavité contient la molécule porteuse de l’information génétique, ici l’ARN, ainsi qu’une enzyme : la transcriptase inverse. Les protéines de l’enveloppe sont partiellement incluses dans la membrane lipidique. Ce sont les premiers éléments du virus que l’organisme va détecter.

Le SIDA : une maladiedu système immunitaire


Document 3 L’organisation du VIH (voir encart couleur E42)

Comme tous les virus, le VIH ne peut vivre isolé-ment. Il doit pénétrer dans une cellule hôte pour ensuite intégrer son patrimoine génétique dans l’ADN de celle-ci.

� La pénétration du VIH dans les cellules hôtes

Le virus du sida affectionne particulièrement une des cellules du système immunitaire : le lympho-cyte T4 qu’il va pénétrer (document 4).

Les lymphocytes apparaissent dans la moelle rouge des os, à partir de cellules souches. L’adulte en forme 109 par jour. Ces cellules repré-sentent 20 à 30% des globules blancs circulants dans le sang.

Dans un frottis sanguin, on peut observer de petits lymphocytes (6 à 7 µm) ayant un gros noyau et peu de cytoplasme et des lymphocytes plus grands (9 à 10 µm) qui possèdent davantage de cytoplasme.

Un frottis ne permet pas de distinguer, parmi les petits lymphocytes, qui ont tous un noyau circulaire, les lymphocytes B qui naissent et subissent leur maturation dans la moelle osseuse et les lym-phocytes T qui naissent dans la moelle osseuse mais deviennent des cellules matures dans le thymus (T pour thymus).

� N.B. Moelle osseuse et Thymus sont qualifiés d’organes lymphoïdes primaires (document 5).

Parmi les lymphocytes T, on distingue plusieurs populations de cellules dont les lymphocytes T4 qui sont repérés grâce à l’existence d’une protéine membranaire spécifique nommée protéine CD4.

Document 4 Les lymphocytes, cellules du système immunitaire (voir encart couleur E43)

Un petit lymphocyte (MO, x 2000)

Un grand lymphocyte (MO, x 2000) Un lymphocyte B (MET, x 8 800)


Document 5 La localisation des principaux organes lymphoïdes

La pénétration du virus dans les lymphocytes s’effectue après la reconnaissance d’un récepteur sur la cellule hôte. Le VIH dispose d’une protéine de surface appelée gp120 (document 3) par laquelle il reconnaît le récepteur CD4 porté par les lymphocytes T4. Cette fixation s’accompagne de la fusion des membranes virale et cellulaire (document 6).

Document 6 La pénétration du VIH dans un lymphocyte T4

Approche Invagination Fusion et pénétration


� La multiplication et la dissémination du VIH dans l’organisme

Dès la fusion des membranes achevée, le virus injecte son contenu dans le cytoplasme de la cellule hôte, en particulier, son matériel génétique constitué d’ARN et une enzyme : la transcriptase inverse.Cette enzyme transcrit l’ARN viral en ADN simple brin (ADNc), qui se duplique et va s’intégrer dans le génome du lymphocyte

� N.B. Sans cette enzyme, impossible de dupliquer le virus. Des médicaments comme l’AZT et le 3TC ont juste-ment la fonction de bloquer cette transcription de l’ARN en ADN. Mais puisque le VIH mute rapidement et devient résistant aux médicaments, cette arme ne dure qu’un temps.

Le virus peut rester ainsi, plus ou moins longtemps, à l’état latent : il est alors appelé provirus. Il peut aussi se mettre à utiliser la machinerie cellulaire de son hôte pour reproduire son ARN et transcrire ses gènes, puis les traduire en protéines. Après cette étape, l’ARN du virus et ses protéines se recombinent. C’est ainsi que le virus se multi-plie (document 7).

Les nouveaux virus bourgeonnent à la surface de la cellule hôte (document 8) qui peut éclater si la prolifération virale est très importante. Les nou-veaux virus, libérés dans le sang, vont alors se disséminer dans tout l’organisme, infectant de nouveaux lymphocytes T4.

Document 7 La multiplication des virus dans un lymphocyte T4

Document 8 Bourgeonnement de VIH à la surfaced’un lymphocyte T4(voir encart couleur E44)

Activité autocorrective n° 1 Réalisez un schéma résumant le mécanisme de l’infection virale (pénétration dans la cellule hôte,

multiplication et dissémination des virus).


B La réaction de l’organisme suiteà la pénétration du VIH

� La séropositivité d’un sujet contaminé par le VIH

Pendant les deux à quatre semaines qui suivent la contamination, le virus VIH infecte les cellules du système immunitaire. Il se multiplie rapidement, en particulier dans les lymphocytes T4 (récepteur CD4) situés dans les ganglions lymphatiques (document 5).

Document 9 Évolution de la quantité de virus et du taux d’anticorps anti-VIH dans les premiers mois suivant la contamination

Le document 9 montre la réaction de l’organisme à cette contamination : l’organisme sécrète dans le sang des anticorps anti-VIH. Ces molécules présentes dans le sang, représentent la première réaction de défense de l’organisme à la pénétration du VIH.On appelle séroconversion le moment où les anticorps anti-VIH apparaissent chez une personne contaminée. La présence d’anticorps dans le sang peut être décelée dès la quatrième ou cinquième semaine après la contamination avec, dans la très grande majorité des cas, un délai maximum de huit semaines.

La période entre la contamination et la séroconversion s’appelle le délai de séroconversion (passage d’une négativité des tests à une positivité des tests). Pendant cette période (appelée aussi fenêtre sérologique), l’infection ne peut pas être reconnue par les tests de dépistage habituels mais l’organisme est néanmoins infecté, le sujet est contagieux (document 10).


Document 10 Le problème de la fenêtre sérologique

Le test de dépistage des anticorps anti-VIH pratiqué en France s’appelle le test ELISA. Cette méthode, extrêmement fiable, dépiste efficacement toutes les personnes séropositives. (Document 11)

Document 11 Test Elisa (voir Encart couleur E45)

a. Prélèvement de sérumb. Recherche des anticorps anti-VIH par le test ELISA.

La recherche des anticorps circulants se fait dans le sérum sanguin. Le sérum est un liquide formé à partir du plasma lors de la coagulation du sang. C’est une solution totalement dépourvue de cellules. La présence d’anticorps anti-VIH dans le sérum d’une personne peut être révélée par le test ELISA.

On utilise une microplaque percée de puits au fond desquels sont fixées différentes protéines du VIH. Les six premiers puits de la première colonne (1) sont les témoins :


- Au puits A, on n’ajoute pas de sérum mais de l’eau distillée.

- Au puits B, C, on ajoute du sérum qui ne contient pas d’anticorps anti-VIH (témoins négatifs).- Aux puits D, E, F, on ajoute du sérum qui contient une grande quantité d’anticorps anti-VIH (témoins

positifs, révélation par une substance colorée).- Dans les autres puits, on ajoute le sérum de différents patients (un puits par patient).

La séropositivité de certains patients est révélée par comparaison avec les témoins.

� N.B. Pour plus de détail concernant ce test, voir chapitre 2, document 25.

La très grande sensibilité de ce test sélectionne parfois de fausses positivités (le test signale des person-nes comme séropositives pour le VIH alors qu’elles ne le sont pas en réalité). De ce fait, il est important de confirmer le résultat de ce test par un test plus spécifique.

Le test par la méthode du Western Blot (document 12) doit être pratiqué lorsque la méthode ELISA a donné un résultat positif, afin de confirmer la contamination par le virus. Il permet d’éliminer les fausses positivités. Les résultats des deux méthodes sont obtenus en moyenne en dix jours. En cas de résultat douteux du Western Blot, un autre test est pratiqué un mois plus tard.

Document 12 La technique du Western Blot

Pour le test du Western Blot, les protéines sont séparées sur un gel par électrophorèse et transférées, par migration sur un support solide telle une membrane de nitrocellulose.

Le sérum à tester est déposé sur cette membrane. S’il existe des anticorps anti-protéines virales, ceux-ci se fixent sur leurs protéines spécifiques (voir chapitre 2).

Les anticorps sont ensuite révélés par une réaction colorée. Ce test est considéré comme positif s’il y a présence d’anticorps dirigés contre les protéines de l’enveloppe du virus VIH (protéine gp120 et protéine gp41) associés à au moins un anticorps dirigé contre une protéine interne du virus (protéines p24, p55, p18).


� Apparition de lymphocytes T spécifiques

Parallèlement à l’apparition d’anticorps anti-VIH, l’organisme va produire en masse des lymphocytes T8. Quant aux lymphocytesT4, après une chute significative les premières semaines suivant l’infection, chute liée à prolifération du virus (cf A), un équilibre se rétablit entre destruction et renouvellement de ces lymphocytes. Cet équilibre est précaire et on constate une lente et irrémédiable diminution des lymphocytes T4 sur plusieurs années (document 13).

Document 13 Évolution de la concentration sanguine des lymphocytes T durant les premières semaines et années suivant la contamination

Évolution du tauxde lymphocytes (unités arbitraires)

Temps1 à > 12 anssemaines années

Lymphocytes T8

Lymphocytes T4

Ces cellules comme les anticorps sécrétés sont des acteurs du système immunitaire engagés dans une lutte spécifique contre le virus VIH. Pendant plusieurs mois à plusieurs années, leur action va être efficace et va permettre un recul de la quantité de virus présent (voir document 9). Cette période est appelée la phase asymptomatique de la maladie.


C Évolution de la maladie vers le SIDA

� Les différents stades de la maladie

L’évolution de la maladie se fait de façon différente selon les sujets. A partir de données statistiques, on définit trois stades d’évolution de la maladie :

Stade 1 Primo infection ou infection aiguë : fatigue, fièvre, céphalées et parfois éruptions cutanées. Prolifération du virus et abaissement significatif du nombre de lymphocytes T4.

Stade 2 Phase asymptomatique ou phase chronique : gonflement des ganglions, situation stabilisée : un équilibre s’établit entre les mécanismes de production et d’élimination du virus. Lente diminution du taux des lymphocytes T4.

Stade 3 Phase symptomatique ou SIDA : la population des lymphocytes T4 descend en dessous d’un seuil d’environ 200 cellules par millimètre cube de sang. Signes cliniques de dysfonctionnement du système immunitaire au niveau de la peau et des muqueuses (muguet, herpès...) puis déficience totale avec maladies opportunistes très graves.

� La baisse des défenses immunitaires

Les données du document 14 permettent de suivre le combat du système immunitaire face au virus du SIDA. Les variations de la teneur en lymphocytes T4 ont été suivies dans le sang d’un jeune homme dont la mort est survenue 11 ans après la contamination.

Document 14 Le SIDA, maladie du système immunitaire, évolue en plusieurs phases

Temps semaines

Séroconversion Anticorps

années

1100 1000

900 800 700 600 500 400 300 200 100

0 0 3 6 9 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Nombre de lymphocytes T4(cellule.µL-1)

Charge virale (copie d'ARN 103.mL -1)

100

75

50

25

0

+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +

Décès

Maladies opportunistes

Premiers symptômes

Infection initiale

Primo-infection : infection aiguë

Phase asymptomatique Phase symptomatique : SIDA

Activité autocorrective n° 2 Établissez un parallélisme entre le développement de la maladie et l’évolution des moyens de défense

durant les onze années qui ont suivi la contamination. Faites le lien avec le cycle de vie du V.I.H. Aidez-vous des documents 9 et 14.


� Apparition de maladies opportunistes

Le SIDA proprement dit correspond à la phase avancée de l’infection par le VIH, lorsque le système immunitaire ne peut plus lutter efficacement contre les infections et certaines formes de cancers. Le virus peut aussi s’attaquer directement à des cellules du système nerveux.

Les principales pathologies rencontrées sont par ordre de prévalence :

� La pneumocystose� Le sarcome de Kaposi� La candidose œsophagienne� La toxoplasmose cérébrale� Les infections à cytomégalovirus� Les lymphomes

La pneumocystose se manifeste le plus souvent par une infection pulmonaire. Elle peut survenir chez un patient présentant un déficit immunitaire modéré. Les signes cliniques les plus souvent observés sont une fièvre supérieure à 38 °C, une toux sèche et persistante, un essoufflement.

Le sarcome de Kaposi est provoqué par une prolifération de cellules cancéreuses. Cette tumeur peut se limiter à la peau, faisant apparaître des tâches violettes indolores, ou toucher également les muqueuses et différents organes internes, notamment le tube digestif.

La candidose œsophagienne se traduit par une gêne à déglutir. Elle est souvent accompagnée par une candidose buccale. Elle entraîne dans la majeure partie des cas un fort amaigrissement consécutif à la diminution de l’apport alimentaire.

La toxoplasmose cérébrale est due à la présence d’un parasite (Toxoplasma gondii), qui provoque des abcès au niveau du cerveau. La toxoplasmose atteint 80 % de la population générale dans la plupart des cas sans manifestation clinique. La contamination se fait par la consommation de viandes insuffisamment ou mal cuites, de fruits et de légumes souillés par la terre ou par les contacts avec les chats. Après une primo-infection, des kystes restent présents dans l’organisme. Chez une personne immunodéficiente, une réactivation de l’infection peut se produire. La forme cérébrale de la toxoplas-mose se manifeste par de la fièvre et des maux de tête.

Les infections à cytomégalovirus (CMV). La rétinite est sans doute la manifestation la plus fréquente de l’infection à CMV. Les signes cliniques se traduisent par des troubles de la vue pouvant aller d’une simple gène à une cécité totale. Le diagnostic est fait par l’examen du fond d’œil qui retrouve des hémorragies rétiniennes. Le CMV peut également avoir des localisations sur le colon, le pancréas, la moelle osseuse et le cerveau.

Les lymphomes, aussi appelés les cancers des cellules immunitaires, peuvent être diagnostiqués sur différents organes : les ganglions, le système nerveux central, la moelle osseuse et le tube digestif. Une augmentation anormale des ganglions, des troubles digestifs ou des manifestations neurologiques sont les symptômes les plus fréquents.

On assiste également à une recrudescence de la tuberculose dans les pays industrialisés depuis l’ap-parition du SIDA. La vulnérabilité des malades immuno-déficients favorise le développement de cette infection très contagieuse. Les signes cliniques sont les mêmes que ceux de la maladie classique. Le plus souvent, on note un simple amaigrissement et une température à 38°C. Ensuite, selon la localisation de la maladie, on peut avoir ou pas d'autres signes, exemple : toux, atteinte neurologique, atteinte de la moelle osseuse, douleurs osseuses, insuffisance rénale.


Les processus immunitaires mis en jeu lors d’une infection - Généralisation

L’étude du SIDA nous a permis de mettre en évidence deux des principaux acteurs de la réponse immu-nitaire à savoir, les anticorps, molécules circulant dans le sang et les lymphocytes T.Nous chercherons à comprendre dans ce chapitre ce qu’on appelle une réponse immunitaire, à en identifier les principales étapes et à expliquer les rôles respectifs des différentes cellules immunocom-pétentes.

Après contamination par le virus VIH, l’individu devient séropositif. Etudions de plus près ces substances que l’on appelle anticorps, témoins d’une réaction de l’organisme à la présence d’un antigène, élément du non soi.

A Les anticorps agents du maintiende l’intégrité du milieu extracellulaire

� La synthèse d’anticorps : une réaction de l’organisme à la présence d’éléments étrangers

a) Un exemple de réponse immunitaire : cas de la toxine tétanique

Le tétanos est une maladie due à l’introduction dans l’organisme d’une bactérie qui libère une toxine, la toxine tétanique, dans le milieu intérieur. Les expériences suivantes sont destinées à mieux cerner les conséquences d’une injection d’anatoxine (toxine atténuée non virulente) et de l’utilisation d’un sérum sanguin extrait des animaux traités.

� Remarque 1) La diphtérie dont il est également question dans les expériences suivantes est aussi une maladie bactérienne due à l’action d’une toxine.

2) On appelle sérum, du plasma sanguin débarrassé des protéines de la coagulation. Il s’agit donc d’un dérivé sanguin rendu incoagulable.

Activité autocorrective n° 3 Quelles informations peut-on tirer de chacune des expériences présentées dans les documents 15, 16

et 17 ?

Document 15 Conséquences d’une injection d’anatoxine tétanique


Document 16 Transmission de la protection contre la toxine tétanique

Document 17 Les rapports entre anatoxine tétanique et la substance protectrice

Les expériences précédentes nous permettent de définir les anticorps comme des subs-tances spécifiques, circulants dans le plasma sanguin en réaction à la pénétration d’un anti-gène dans l’organisme, et capables de se fixer à celui-ci.L’injection d’anatoxine tétanique permet à l’or-ganisme d’acquérir une immunité spécifique-ment dirigé contre cet antigène. Les anticorps sont qualifiés d’effecteurs de l’immunité acquise (on parle encore d’immunité adap-tative).

� Les anticorps : effecteurs de l’immunité acquise

Le document 18 présente les modifications de la composition chimique du plasma d’un individu sain et d’un individu malade (électrophorèse de protéines présentes dans le plasma sanguin).

Document 18 Électrophorèse des protéines du plasmasanguin(voir encart couleur E46)


Question

À partir de l’étude du document 18, précisez les particularités du plasma de l’individu malade.

Réponse

On remarque dans le sérum du malade un pic de �-globulines : ce sont les anticorps ou immu-noglobulines.

Les anticorps sont des protéines capables de se combiner à un antigène grâce à un site spécifique de reconnaissance (document 19). Les anticorps les plus fréquents, les immunoglobulines de type G (IgG), sont constitués de quatre chaînes polypeptidiques reliées entre elles, chaque chaîne possédant une partie constante et une partie variable. Il existe deux sites de fixation de l’antigène situés au niveau des parties variables de la molécule.

Les IgG représentent 80% des anticorps circulants. Il en existe d’autres types tels que les IgM (associa-tion de 5 IgG), les IgA (fabriqués au niveau des muqueuses, on en trouve aussi dans les larmes, le lait maternel...) et les IgE (impliqués dans les manifestations allergiques).

Document 19 Structure d’un anticorps

� Les complexes immuns ou complexes Ag – Ac

a) Les complexes immuns ou complexes antigènes - anticorps

Les anticorps se combinent avec les antigènes qui ont stimulé leur production. ce n’est pas une réaction chimique, mais une simple union. Elle est le résultat de forces d’attraction qui se produisent entre le déterminant antigénique et les sites de fixation des anticorps. Il s’agit d’une complémentarité struc-turale souvent comparée à l’adaptation d’une clé à une serrure. Il se forme un complexe immun ou complexe antigène - anticorps.

Document 20 Modélisation d’un complexe antigène – anticorps(voir encart couleur E47)


À partir d’un antigène soluble, on obtient un précipité qui présente une structure en réseau, les deux sites anticorps réunissant les antigènes (document 18). Cette structure peut rendre le complexe visible par précipitation. La rapidité d’apparition du précipité dépend de la richesse du sérum en anticorps spécifiques. Dans le cas des antigènes particulaires (cellules par exemple), l’établissement de liaisons entre les déterminants antigéniques de surface, par les anticorps, entraîne une agglutination.

Document 21 Molécules d’anticorps reliées par des antigènes

Diverses techniques présentées dans les documents 22 à 25 permettent de visualiser la réaction anti-gène - anticorps en faisant appel à des réactions d’agglutination et d’hémolyse, à des réactions de précipitation ou à des réactions colorées (test Elisa)

Document 22 Visualisation de la réaction antigène – anticorps, in vitro, par agglutination et hémo-lyse (antigène cellulaire)

La taille des molécules d’anticorps (10 nm) les rend non observables au microscope. On peut révéler la présence d’un anticorps par ses actions, la plus repérable étant la lyse cellulaire. On peut utiliser pour cela des globules rouges ; le globule rouge est porteur de nombreux antigènes de surface, en plus de ceux des groupes sanguins, ce qui lui confère des propriétés immunogènes satisfaisantes et sa lyse (hémolyse) est repérable. L’hémolyse signalera alors la présence d’anticorps in vitro.

Conditions nécessaires à l’hémolyse :

On inocule des globules rouges de mouton (GRM) à une souris. On prélève au bout de quelques jours le sérum de cette souris sensibilisée ; il contient des anticorps anti-GRM.

On réalise les expériences suivantes à 37°C :

Tube 1 Tube 2 Tube 3 Tube 4 Tube 5

Suspension de globules rouges de mouton (GRM)

Liquide physiologique + + + + +

Anticorps anti-GRM 0 + 0 + +

Sérum de souris (sansanticorps anti-GRM)

frais 0 0 + + 0

ou chauffé 0 0 0 0 +

Résultats Sédimentation de GRM ; ni agglutination ni lyse

Agglutination pas

d’hémolyse

Sédimentation des GRM ;

ni agglutination ny lyse

hémolyse Agglutination mais pas hémolyse


Document 23 Méthode d’Ouchterlony (antigène moléculaire soluble)

Des puits sont creusés à la surface d’une plaque de gélose, peu épaisse, à une distance donnée dépendant de la diffusion des réactifs. Des solu-tions d’antigènes et d’anticorps sont disposées, l’une en face de l’autre, l’anticorps dans le puit central, les antigènes dans les puits périphériques et diffusent. Lorsqu’ils se rencontrent, il se forme des complexes immuns qui précipitent sous la forme d’un arc que l’on révèle après coloration.

C’est une méthode qualitative qui permet par exemple de détecter la présence de plusieurs anti-corps dans le sérum ou de comparer des détermi-nants antigéniques. Dans la figure ci-contre :

– cas de deux antigènes identiques (mêmes déterminants antigéniques) : les deux arcs de précipitation sont en continuité (puits 1 et 2, 4 et 5) ;

– cas de deux antigènes non complètement identiques mais ayant un déterminant antigénique en commun : un arc continu et un arc supplémentaire formant un éperon (puits 2 et 3, 1 et 6).

Document 24 Immunoélectrophorèse (antigène moléculaire soluble)(voir encart couleur E48)

Les antigènes sont séparés en appliquant un champ électrique dans un gel d’agar, le pH étant choisi de telle sorte que les protéines chargées négativement migrent vers l’anode et les protéines chargées posi-tivement vers la cathode. Une gouttière est ensuite creusée entre les puits, remplie avec l’anticorps (antisérum humain) et la diffusion commence. Les antigènes et les anticorps forment des arcs de pré-cipitation. Cette méthode permet la comparaison de mélanges complexes d’antigènes.

Activité autocorrective n° 4 1) Exposez les conditions nécessaires à l’obtention d’une hémolyse (document 22).

2) D’après le document 23 (méthode d’Ouchterlony), précisez la signification d’un arc de précipitation et les informations que l’on peut en tirer.


Document 25 Protocole de recherche d’un antigène par le test ELISA

L’antigène (exemple : une protéine du virus VIH) est fixé par avance au fond de chaque puits de la plaquette.

1 - Dépôt dans chaque puits de deux gouttes de sérum à tester, de sérums témoins (colonne 1, puits B à H) ou bien de l’eau distillée (colonne 1, puits A)

2 - Incubation 10 minutes à température ambiante.3 - Lavage des puits avec une solution de lavage (PBS-twenn). L’opération est répétée deux fois.4 - Dépôt dans tous les puits de deux gouttes d’une solution appelée « solution de conjugué » : ce sont

des anticorps anti-anticorps sur lesquels sont fixés l’enzyme péroxydase.5 - Incubation 10 minutes à température ambiante.6 - Lavage des puits comme au 37 - Dépôt dans tous les puits de deux gouttes de substrat de l’enzyme péroxydase. Attendre quelques

minutes qu’une coloration éventuelle se développe.

Activité autocorrective n° 5 Réalisez un schéma des interactions moléculaires qui se sont produites dans les puits E6 et B9, en

utilisant les symboles fournis

Dans l’organisme, les anticorps, en se combinant aux antigènes vont les neutraliser et permettre leur destruction. En effet, les anticorps font perdre leur virulence aux toxines et aux virus circulants dans le milieu intérieur. Par ailleurs, la précipitation et/ou l’agglutination des complexes immuns favorisent l’intervention de cellules particulières appelées phagocytes.


� La phagocytose des complexes immuns

a) Les phagocytes

Les phagocytes sont des cellules blanches du sang (leucocytes) seules cellules capables de détruire les éléments étrangers neutralisés par les anticorps circulants dans le milieu intérieur. On distingue, au sein des phagocytes, deux catégories de cellules :

� Les granulocytes ou polynucléaires

Les granulocytes représentent 70% des leucocytes circulants. Ils ont un diamètre compris entre 10 et 12 µm, un noyau multilobé et un cytoplasme riche en granulations. Ils proviennent de la moelle osseuse. Leur vie est courte : 2 à 3 jours.

Document 26 Les granulocytes ou polynucléaires (voir encart couleur E49)

MO : x 1300

MET : x 8000

� Les macrophages

Les macrophages sont de grosses cellules (50 µm de diamètre) au cytoplasme granuleux. Ces cellules, principalement situées dans le liquide interstitiel dans lequel baigne les cellules constituants les tissus de l’organisme, dérivent de cellules sanguines appelées monocytes (5% des leucocytes, caractérisés par un noyau arqué (forme de rein ou de fer à cheval ; ces cellules proviennent également de la moelle osseuse).

Document 27 Les monocytes et les macrophages (voir encart couleur E50)

Monocyte (MO : x 2000)

Monocyte (MET : x 6000)


Macrophage (MET : x 10 000)

Les phagocytes sont des agents immunitaires de première ligne. Ils peuvent par exemple se déplacer du sang vers une zone infectée par des bactéries et ont la faculté de les ingérer et les digérer : ce phénomène s’appelle la phagocytose.

b) Le déroulement de la phagocytose

Le document 28 présente les différentes étapes de la phagocytose.Le corps étranger (cellule ou particule) est progressivement enveloppé par la membrane du phagocyte et, après fusion de ses bords, forme une vésicule qui va l’entourer (vésicule de phagocytose ou d’en-docytose). Cette vésicule s’enfonce ensuite dans le cytoplasme de la cellule.Suivant leur nature, les corps étrangers peuvent :– être dégradés, après fusion des vésicules d’endocytose avec des lysosomes,autres vésicules au contenu

riche en enzymes lytiques (granulations visibles dans le cytoplasme des phagocytes) ;– être simplement maintenus à l’écart dans les vésicules d’endocytose ;– se multiplier à l’intérieur du phagocyte.

Document 28 Le déroulementde la phagocytose


c) La phagocytose des complexes immuns

Un anticorps se fixe à l’antigène par sa partie variable. Sa partie constante peut se lier à des récepteurs membranaires portés par une cellule phagocytaire. L’adhérence entre l’antigène et le phagocyte est facilitée et les mécanismes de la phagocytose deviennent plus actifs. Le macrophage ou le granulocyte phagocyte alors le complexe immun.

Document 29 La phagocytose des complexes immuns

Les phagocytes ne sont pas des cellules spécialisées vis-à-vis d’un type particulier d’antigène. Ils appar-tiennent au système immunitaire inné, système immunitaire capable de détruire de nombreux agents pathogènes dès qu’ils les rencontrent.

La question suivante consiste à découvrir quelles sont les cellules de l’organisme à l’origine de la sécrétion des anticorps spécifiques.

B Les cellules immunitaires à l’origine des anticorps

� Les conditions nécessaires à la synthèse des anticorpsLes expériences suivantes vont nous permettre de faire ressortir le rôle respectif des macrophages et des lymphocytes B et T dans la réponse immunitaire et de montrer l’existence d’une coopération entre ces différents acteurs pour la synthèse des anticorps.

Document 30 Les conditions nécessaires à la synthèse des anticorps

� Expérience 1 (d’après l’expérience de Mosier)

Des pneumocoques tués (PNT) sont injectés à une souris D. Cinq jours après, on prélève ses leucocytes qui sont répartis, comme l’indique le document 13, dans trois milieux de culture. On ajoute des pneu-mocoques pathogènes (PN) dans les trois milieux. Huit jours après, on prélève le surnageant (phase liquide) des trois milieux que l’on place dans les récipients 1, 2 et 3. On y ajoute des pneumocoques pathogènes.


Dans les récipients 2 et 3, les pneumocoques ne sont pas agglutinés et gardent donc leur pouvoir pathogène. Dans le récipient 1, ils sont agglutinés et perdent leur pouvoir pathogène.

� Expérience 2 (d’après l’expérience de Claman - 1966)

Trois souris H, I et J sont thymectomisées (ablation du thymus) puis irradiées (les rayons X détruisent la moelle osseuse). On réalise ensuite une greffe de thymus ou de moelle osseuse ou les deux. Puis on leur injecte des pneumocoques tués (PNT).Cinq jours après, le sérum de la souris J permet une agglutination nette de pneumocoques pathogènes. Celui de la souris H permet une très légère agglutination. Celui de la souris I ne permet aucune agglutination.La souris G permet de réaliser une expérience témoin.


Activité autocorrective n° 6 1) Etudiez les résultats l’expérience n°1. Quelle explication peut-on proposer ?

2) Dégagez de l’expérience n°2, la notion de coopération entre les lymphocytes B et T pour la synthèse des anticorps.

Document 31 Le rôle des différents acteurs de la coopération cellulaire

On prépare cinq cultures à partir de cellules appartenant à une même souris qui a subi quelques jours auparavant une injection de PNT.Les cinq milieux de culture contiennent au départ des macrophages. Les lymphocytes B ou T sont ajoutés ou non selon la culture. Toutes les cultures reçoivent des pneumocoques vivants (PN).

La culture 5 subit une opération particulière : après une heure environ, pendant laquelle macropha-ges et pneumocoques ont été réunis, le surnageant est vidé, le récipient est lavé (les macrophages restent adhérents à la paroi du récipient), un nouveau milieu nutritif est installé auquel on ajoute des lymphocytes B et T.

Quelques jours après, on dose les immuno-globulines dans le surnageant des 5 milieux. Le diagramme suivant regroupe les résultats de ces dosages.

Questions

1) Etudiez les résultats de cette expérience.

2) Quel rôle ces résultats permettent-ils d’assigner à chacun des acteurs mis en jeu dans cette expé-rience ?


Réponses

Une souris a été sensibilisée au PNT. Les cultures cellulaires présentées dans le document 28 mon-trent :– En 1, où il n’y a que des macrophages, un taux d’immunoglobulines nul : les macrophages seuls ne

suffisent pas à la synthèse des immunoglobulines.– En 2, où il y a des macrophages et des lymphocytes B, un peu d’immunoglobulines : les lymphocytes

B permettent la sécrétion des anticorps.– En 3, avec des macrophages et des lymphocytes T, pas d’immunoglobulines : les lymphocytes T ne

suffisent pas.– En 4, avec macrophages, lymphocytes B et lymphocytes T, immunoglobulines abondantes : par compa-

raison avec le 2, on en déduit que les lymphocytes T amplifient la sécrétion des lymphocytes B. Par comparaison avec 3, on confirme que les lymphocytes B sont à l’origine de la sécrétion des anticorps. Il y a donc coopération entre les lymphocytes B et T pour cette synthèse.

– En 5, là aussi, les trois types de cellules interviennent et la sécrétion a lieu mais, fait nouveau, seuls les macrophages ont été au contact des PN.Les macrophages seraient donc des cellules capables « d’informer » les lymphocytes B et T de la pré-sence d’un antigène et d’induire une réponse immunitaire. Ce point particulier sera éclairci plus loin.

Revenons aux lymphocytes B. Comment reconnaissent-ils le non-soi ? Quelle particularité structurale les rend immunocompétent ? Comment, après reconnaissance d’un antigène, se déroulent les réactions aboutissant à la sécrétion d’anticorps spécifiques ?

� De la reconnaissance des antigènes par les lymphocytes B aux plasmocytes sécréteurs d’anticorps spécifiques

a) La reconnaissance des antigènes par les lymphocytes B

Les lymphocytes B expriment à leur surface des anticorps ou immunoglobulines.

Munis de ces récepteurs membranaires, les lymphocytes B sont capables de reconnaître directement les antigènes présents dans le milieu intérieur, antigènes libres ou inclus dans des membranes cellulaires (bactéries, virus...).

Document 32 Diversité des lymphocytes B

Un point essentiel qu’il faut retenir de l’acquisition de l’immunocompétence des lymphocytes B, est que chaque cellule n’exprime qu’un seul type de récepteur, donc une seule spécificité (voir document 32). Dès la naissance, préexistent donc, avant toute stimulation antigénique, des récepteurs membranaires spécifiques : on parle du répertoire des récepteurs spécifiques ou répertoire immunologique de l’individu.

Le non soi a donc une préexistence virtuelle. Ne peut être antigène, qu’une structure chimique susceptible d’être reconnue par un probable récepteur membranaire attaché à quelques cellules immunocompétentes.


b) La sélection et l’expansion clonale des lymphocytes B

La réponse de l’organisme à la pénétration d’un antigène dans le milieu intérieur, se déclenche dans certains organes lymphoïdes, tels que les ganglions lymphatiques (voir chapitre 1, document 4), lieux de rencontre potentiel entre les cellules immunitaires matures et les antigènes

Certains lymphocytes B présents dans ces organes lymphoïdes vont reconnaître l’antigène. Il s’agit de tous les lymphocytes B dont le type d’anticorps membranaire est spécifique des déterminants antigé-niques de l’antigène présent.

Les lymphocytes B sélectionnés vont se multiplier. On parle de l’expansion clonale des lymphocytes B. Cette multiplication active des lymphocytes B est dépendante d’une stimulation provenant de lymphocytes T, plus précisément de lymphocytes T4 que l’on nomme aussi lymphocytes T auxiliaires.

On retrouve la notion de coopération cellulaire mise en évidence précédemment.

c) La différenciation des lymphocytes B en plasmocytes

Les expériences précédentes (documents 30 et 31) laissent entendre que ce sont les lymphocytes B qui sécrètent les anticorps. En réalité les lymphocytes B sensibilisés par un antigène et activés par les lymphocytes T4 se multiplient et se transforment. Ces cellules B deviennent alors des plasmocytes (document 33), cellules au réticulum endoplasmique granuleux (REG) et au golgi abondant. Ce sont les plasmocytes qui produisent les anticorps spécifiques de l’antigène inducteur (document 33), anticorps libérés dans le sang.

Seuls les lymphocytes B peuvent devenir des plasmocytes producteurs d’anticorps.

Document 33 Un plasmocyte ou lymphocyte B sécréteur (MET x 82 300)

Réticulum endoplasmique et golgi abondant


Document 34 Plasmocyte et synthèse d’immunoglobulines

Activité autocorrective n° 7 Réalisez un schéma qui récapitule la succession des événements depuis la reconnaissance d’un antigène

par un lymphocyte B à la synthèse d’anticorps spécifiques.

Les anticorps peuvent neutraliser les antigènes circulants dans le milieu intérieur (toxines, bactéries, virus…). Dirigés, par exemple, contre les protéines virales, ils peuvent bloquer la pénétration des virus dans les cellules. Cependant ce système immunitaire adaptatif a une faiblesse importante : il lui faut 5 jours minimum, après le début d’une infection, pour que la production d’anticorps soit suffisante (voir document 13 et activité auto-corrective n°4). Ce temps est nécessaire à la prolifération des lymphocytes B et à leur différenciation en plasmocytes.

Durant cette période, l’organisme n’a que le système immunitaire inné (les phagocytes) pour endiguer l’infection, système dont l’efficacité est moindre. Certains antigènes vont profiter de ce délai pour parasiter des cellules de l’organisme ; c’est le cas en particulier des virus, dont le VIH. Si les anticorps sont efficaces sur les antigènes circulants, ils ne peuvent pas agir sur des cellules déjà infectées (par un virus par exemple).

C’est alors que vont intervenir d’autres effecteurs de la réponse immunitaire mis en évidence dans notre étude sur le SIDA (chapitre 1), les lymphocytes T8 appelés encore lymphocytes cyto-toxiques.


C Les lymphocytes T cytotoxiques : agents du maintien de l’intégrité des populations cellulaires

� Les lymphocytes T cytotoxiques :effecteurs de l’immunité acquise

Dans le cas d’une infection virale, l’élimination des cellules infectées par le virus est assurée par une sous-population de lymphocytes T, les lymphocytes T cytotoxiques (Tc). Ceux-ci proviennent de l’acti-vation des lymphocytes T8 puis de leur différenciation en cellules effectrices de la réponse immunitaire. Le document 35 précise les conditions de l’élimination de cellules infectées par un virus.

Document 35 La destruction de cellules infectées : données expérimentales

Pour préciser les conditions de l’élimination des cellules infectées par un virus, on réalise, in vitro, trois cultures de cellules de derme de souris dont l’une est infectée par le virus A, l’autre par le virus B et la dernière non infectée.Lors de l’infection, le matériel génétique du virus s’intègre à l’ADN de la cellule du derme (cellule hôte) et commande la synthèse des molécules spécifiques du virus. Certaines de ces molécules apparaissent sur la membrane de la cellule hôte où elles constituent des antigènes. Ces cellules du derme sont alors mises en présence de lymphocytes T prélevés chez des souris de même souche (compatibilité tissulaire) qui ont reçu une injection préalable de virus A ou B. Les expériences et leurs résultats sont regroupés dans le tableau ci-dessus. Si on renouvelle ces expériences en utilisant du derme provenant de souris d’une souche différente de celles chez qui on prélève des lymphocytes T, les cellules infectées ne sont jamais détruites.


Activité autocorrective n° 8 Dégagez, à partir des expériences présentées dans le document 35, les conditions de la destruction des

cellules infectées, par les lymphocytes T cytotoxiques.Les documents 36 et 37 présentent les modalités de la cytotoxicité des lymphocytes T8.

QuestionEn vous aidant des documents 36 et 37, précisez les étapes qui conduisent à l’élimination par les lymphocytes T cytotoxiques, des cellules infectées.

Document 36 La cytotoxicité de certains lymphocytes est un phénomène qui s’exprime au contact de la cellule infectée par un virus ou tout autre antigène.

Document 37 L’action cytolitique est la conséquence de la libération, par le lymphocyte Tc fixé à la cellule infectée, de protéines : les perforines.

Les perforines, polymérisées par une enzyme, forment des canaux dans la membrane des cellules infectées, provoquant ainsi leur lyse.


RéponseCes lymphocytes sont capables de lyser les cellules qu’ils reconnaissent (document 36). Ces « tueurs » entrent en contact avec la cellule cible et sécrètent des protéines enzymatiques, les perforines, qui créent des pores dans la membrane de la cellule (document 37) ce qui engendre sa destruction.

Interrogeons nous maintenant sur l’activation et la différenciation des lymphocytes T8 en cellules T cyto-toxiques.omment les lymphocytes T8 reconnaissent-ils le non-soi ? Quelle particularité structurale les rend immunocompétent ? Comment, après reconnaissance d’un antigène, se déroulent les réactions aboutissant à la production de lymphocytes T cytotoxiques ?

� La production des lymphocytes T cytotoxiques

a) La reconnaissance du non soi par les lymphocytes TNés dans la moelle osseuse, les lymphocytes pré-T gagnent le thymus où ils vont acquérir leur immu-nocompétence, c'est-à-dire la propriété de reconnaître des antigènes et ceci de manière spécifique.Cette reconnaissance du non soi est lié, comme pour les lymphocytes B, à l’existence de récepteurs membranaires appelés récepteur T.On note une certaine similitude de structure entre les récepteurs T et les anticorps mais, à l’opposé, il y a une très grande différence fonctionnelle : l’anticorps peut reconnaître directement l’antigène circulant alors que le récepteur T ne reconnaît le non soi que si celui-ci est associé à des cellules du soi.Trois types de cellules du soi peuvent être modifiés par la présence d’un antigène et exprimer à leur surface des fragments antigéniques (fragments peptidiques) :– les granulocytes et les macrophages, après phagocytose d’un antigène ;– les lymphocytes B après fixation d’un antigène grâce à leurs anticorps membranaires ;– toute cellule infectée (par une bactérie, un virus, un protozoaire…) (voir document 35)Par ailleurs, comme pour les lymphocytes B, chaque lymphocyte T ne reconnaît qu’une seule spéci-ficité antigénique associée au soi.

Document 38 La reconnaissance du soi modifié par les lymphocytes T

b) L’expansion clonale et la différenciation des lymphocytes T8Après reconnaissance d’un antigène exprimé à la surface d’une cellule infectée, les lymphocytes T8 sélectionnés vont se multiplier activement.

Cette expansion clonale des lymphocytes T8 est facilitée par l’action des lymphocytes T4.L’expansion clonale des lymphocytes T8 s’accompagne d’une différenciation en lymphocytes T8 effec-teurs ou lymphocytes T cytotoxiques.


Nous avons là un mécanisme de production de cellules effectrices très semblable à celui de l’activation et de la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes sécréteurs d’anticorps spécifiques.La sélection et l’expansion clonale des lymphocytes B et T suivie de leur différenciation en cellules effectrices représentent les fondements de l’immunité acquise.

Activité autocorrective n° 9 Réalisez un schéma résumant les diverses étapes de la réponse immunitaire mettant en jeu des lym-

phocytes T cytotoxiques.

E Les lymphocytes T4 :pivots des réactions immunitaires acquises

� Stimulation et différenciation des lymphocytes T4

Suite à la reconnaissance d’un antigène particulier, l’expansion clonale des lymphocytes B et/ou des lymphocytes T8 dépend de la présence des lymphocytes T4.Ces lymphocytes T4 sont également spécifiques du même antigène. Ils ont reconnus l’antigène grâce à des cellules du soi modifiées. Cela peut être des cellules infectées ou bien des macrophages. Les macropha-ges piègent les antigènes, en particulier dans les ganglions lymphatiques, les phagocytent puis présentent sur leur membrane des déterminants antigéniques que reconnaissent certains lymphocytes T4.Nous pouvons ainsi comprendre le rôle des macrophages dans la coopération cellulaire mise en évidence par les expériences de Mosier et Claman (voir document 30).Les lymphocytes T4 sélectionnés sont alors activés et produisent des messagers chimiques, les interleukines.Certains de ses messagers ont pour conséquence la prolifération des lymphocytes T4 spécifiques de l’antigène. On parle de l’expansion clonale des lymphocytes T4 sélectionnés.

Document 39 Stimulation et différenciation des lymphocytes T4


� La coopération cellulaire avec les effecteurs de l’immunité acquise

Cette coopération met en jeu de nombreux messagers chimiques appelés interleukines sécrétées par les lymphocytes T4 devenus après leur expansion clonale des lymphocytes T auxiliaires. Ces messagers, véritables hormones de l’immunité, activent les lymphocytes B et les lymphocytes T8 en se fixant sur des récepteurs spécifiques. Le plus connu de ces messagers est l’interleukine 2, décou-verte en 1975. On sait aujourd’hui fabriquer ce messager par génie génétique, ce qui ouvre diverses perspectives thérapeutiques.

� Le rôle central des lymphocytes T4 dans l’apparition du SIDA

Le virus VIH, responsable du SIDA infecte en particulier les lymphocytes T4. La destruction des lym-phocytes T4 par le virus VIH (au cours de sa dissémination) ou bien par les lymphocytes T cytotoxiques supprime la nécessaire coopération entre les cellules du système immunitaire et provoque l’affaiblisse-ment progressif du système immunitaire ce qui permet le développement de diverses infections, dites opportunistes, qui peuvent entraîner la mort de l’individu contaminé.


Conclusion

Bilan de la réaction immunitaire spécifique


orrigé des activités autocorrectives

Activité n° 1 Schéma du mécanisme de l’infection virale

Activité n° 2 Première année : stade 1 de la maladie :Quelques temps après la contamination, le sujet réagit malgré la baisse du nombre de lymphocytes T4 qui passe de 1000/mm3 de sang à 500/mm3. En effet, on voit apparaître dans le sang un taux d’anticorps anti-VIH. Cette réaction de l’organisme à l’infection par le VIH est une réponse immunitaire spécifiquement dirigée contre le virus dont la concentration augmente rapidement dans le sang du malade.

Stade 2 : Pas de signe clinique important. L’infection a reculé, la quantité de virus dans le sang est basse mais pas nulle. Le taux d’anticorps anti-VIH est à son maximum. Par contre le taux de lymphocy-tes T4 baisse progressivement. Cela pourrait paraître comme une régression progressive de la réponse immunitaire suite à la guérison du sujet (élimination du virus).

Stade 3 : L’infection redémarre. Le système immunitaire montre alors sa déficience. Le taux de lympho-cytes T4 continue à diminuer dans le sang. La chute de la réponse immunitaire spécifique est due à la disparition des lymphocytes T4 contaminés par le virus.Le signe de ce dysfonctionnement du système immunitaire est l’apparition de maladies opportunistes de plus en plus graves. La déficience totale du système immunitaire entraîne la mort de l’individu (11 ans après la contamination).

Activité n° 3 Le document 15 montre qu’une injection d’anatoxine tétanique à une souris la protège contre la toxine tétanique. Elle est sans effet contre la toxine diphtérique.L’injection d’anatoxine entraîne au bout de quelques jours une immunisation spécifique de l’animal (principe de la vaccination).

On peut protéger immédiatement et momentanément un animal contre la toxine tétanique en lui injectant le sérum d’un animal de la même espèce préalablement immunisé (document 16). Il s’agit d’un transfert d’immunité (principe de la sérothérapie : sérum anti-tétanique).Cette protection est due à une substance circulant dans le sang de l’animal et qui s’est formée quelques temps après l’injection d’anatoxine.

Si l’on fait circuler du sérum d’un animal immunisé dans une colonne contenant de l’anatoxine tétanique fixée (document 17), la substance protectrice reste accrochée à l’anatoxine tétanique. Elle s’est donc liée à l’antigène responsable de sa formation.

Cette substance, induite par l’antigène et capable de se lier à lui, est appelée anticorps.


Activité n° 4 � Pour qu’il y ait hémolyse, il est nécessaire de mettre en présence l’antigène (GRM) et son anticorps spécifique (anticorps anti-GRM), et de rajouter du sérum frais de souris sans anticorps. Du sérum chauffé ne permet plus l’hémolyse des globules rouges. On sait que la chaleur détruit les protéines. On en déduit que l’hémolyse est probablement due à l’action de protéines du sérum sur les complexes immuns. Sans la présence de ses protéines, les hématies de mouton s’agglutinent mais ne sont pas lysées.

� Un anticorps et un antigène déposés en solution dans des puits creusés dans un gel, lorsqu’ils se rencontrent, forment un complexe antigène - anticorps qui précipite selon une ligne appelée arc de précipitation.Seuls les anticorps spécifiques des antigènes déposés sont capables de se combiner à ces der-niers.Cette méthode qualitative permet de comparer deux antigènes ou de détecter la présence de plusieurs anticorps dans un sérum grâce à des réactions d’identité :

� Si deux antigènes sont identiques ou ont des déterminants antigéniques semblables, les deux arcs de précipitation sont en continuité (document 23, puits 1 et 2, 4 et 5).

� S’ils n’ont qu’un déterminant en commun, en plus de l’arc continu, on observe un arc supplé-mentaire en éperon (document 30, puits 2 et 3, 1 et 6).

� S’ils n’ont aucun déterminant antigénique en commun, les arcs de précipitation se croisent.


Activité n° 5 Schéma des interactions moléculaires qui se sont produits dans les puits E3 et B9

. .

Coloration jaune

Substrat de l'enzyme

Enzyme péroxydase

Anticorps anti-anticorpscouplé à l'enzyme

Anticorps anti-X

Antigènes Xfixés au fond du puit

Activité n° 6 Expérience 1 (d’après l’expérience de Mosier)

Milieu de culture 1 : lymphocytes et macrophages : le surnageant de ce milieu de culture agglutine les pneumocoques qui perdent leur pouvoir pathogène.Milieu de culture 2 : lymphocytes seuls : pas d’agglutination.Milieu de culture 3 : macrophages seuls : pas d’agglutination.

L’agglutination des PN, visible dans le premier cas, est la conséquence de la présence d’anticorps anti-PN dans le surnageant. Ces anticorps ne sont pas présents dans les deux autres milieux. Ces anticorps sont la conséquence de l’immunisation de la souris D vis-à-vis des PNT. Il faut donc les deux types de cellules, les lymphocytes et les macrophages pour qu’apparaisse une réponse immunitaire avec synthèse d’anticorps spécifiques.

Expérience 2 (d’après l’expérience de Claman)

Rappel : Les lymphocytes B et T naissent dans la moelle osseuse, mais leur maturation a lieu dans des lieux différents : moelle osseuse pour les lymphocytes B et Thymus pour les lymphocytes T (voir chapitre 1).L’irradiation et l’ablation du thymus chez la souris permet de supprimer le système immunitaire de cet ani-mal.

La souris J se comporte comme le témoin intact : irradiée puis thymectomisée, elle a reçu une double greffe (moelle osseuse et thymus) et son sérum se révèle capable d’agglutiner les pneumocoques. Cette souris qui a récupéré, grâce aux greffes, à la fois des lymphocytes B et T, fabrique donc des immuno-globulines anti-PN.

La souris I, qui n’a pu restaurer que les lymphocytes T (greffe du thymus), ne fabrique pas d’immuno-globulines : les lymphocytes T seuls ne sont pas suffisants pour la synthèse des anticorps.

La souris H peut restaurer des lymphocytes B et des lymphocytes pré-T qui ne subiront pas l’influence du thymus (pas de maturation) : elle fabrique un peu d’immunoglobulines.

La synthèse des immunoglobulines nécessite donc une coopération entre des lympho-cytes T matures et des lymphocytes B.Des lymphocytes B seuls, peuvent néanmoins être à l’origine d’une faible sécrétion d’anticorps.


Activité n° 7 De la reconnaissance de l’antigène par des lymphocytes B spécifiques à la sécrétion d’anticorps par les plasmocytes.

Activité n° 8 La réaction cytotoxique : données expérimentales

Seuls les lymphocytes T de la souris préalablement sensibilisée au virus A ou B sont capables de détruire les cellules contenant ce virus. L’élimination des cellules infectées est spécifique car elle ne s’exerce que vis-à-vis du virus auquel la souris a été sensibilisée.Il est par ailleurs nécessaire que les cellules T effectrices soient de même souche que les cellules infectées c'est-à-dire se reconnaissent comme appartenant au même soi.


Activité n° 9 Les diverses étapes de la réponse immunitaire mettant en jeu des lymphocytes T cytotoxiques

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