Serfaty du 2012

HCV et NASHHCV et NASH

Lawrence SerfatyLawrence Serfaty Service d’HépatologieService d’Hépatologie

Saint-AntoineSaint-Antoine

UMR-S 893UMR-S 893

UPMCUPMC

PlanPlan

• Définitions: NASH, syndrome métabolique, Définitions: NASH, syndrome métabolique,

insulinorésistanceinsulinorésistance

• Le VHC et stéatoseLe VHC et stéatose

• Le VHC et diabèteLe VHC et diabète

• Fibrogénèse et facteurs métaboliqueFibrogénèse et facteurs métabolique

• Traitement antiviralTraitement antiviral

Stéatose non alcoolique (NAFLD) Stéatose non alcoolique (NAFLD) DéfinitionDéfinition

• Stéatose hépatique : Stéatose hépatique : accumulation intrahépatocytaire accumulation intrahépatocytaire de triglycéridesde triglycérides

• Stéato-hépatite Non Alcoolique Stéato-hépatite Non Alcoolique (NASH) : Stéatose + lésions (NASH) : Stéatose + lésions nécrotico-inflammatoire nécrotico-inflammatoire (10 à 20 % des cas)(10 à 20 % des cas)

• 1ère cause: obésité1ère cause: obésité

• Elément du syndrome Elément du syndrome d’insulino-résistanced’insulino-résistance Marchesini Hepatology 2003

Le syndrome métaboliqueLe syndrome métabolique Définition IDF 2005Définition IDF 2005

Alberti Lancet 2005

Obésité abdominale Obésité abdominale 94 cm H, 80 cm F 94 cm H, 80 cm F

et au moins deux critères:et au moins deux critères:

• TG TG 1,7 mmol/l 1,7 mmol/l

• HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l FHDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F

• TA TA 130/85 ou traitement 130/85 ou traitement

• G à jeun G à jeun 5,6 mmol/l ou D2T 5,6 mmol/l ou D2T

La résistance à l’insuline : La résistance à l’insuline : définition et évaluationdéfinition et évaluation

• Définition : diminution de la réponse à l ’insulineDéfinition : diminution de la réponse à l ’insuline soit réponse biologique normale requérant une quantité soit réponse biologique normale requérant une quantité

d’insuline élevée (normoglycémie au prix d’un hyper- d’insuline élevée (normoglycémie au prix d’un hyper- insulinisme).insulinisme).

soit réponse biologique insuffisante pour l’insulinémie soit réponse biologique insuffisante pour l’insulinémie (intolérance au glucose ou diabète avec des insulinémies (intolérance au glucose ou diabète avec des insulinémies élevées).élevées).

• Situation fréquente : Situation fréquente : syndrome métabolique, obésité androsyndrome métabolique, obésité androïde, diabète de type 2ïde, diabète de type 2

• Elle est détectée par :Elle est détectée par : Hyperinsulinémie en regard de la glycémie (si normoglycémie Hyperinsulinémie en regard de la glycémie (si normoglycémie

ou intolérance au glucose)ou intolérance au glucose)

• Elle est mesurée rarement par les méthodes de Elle est mesurée rarement par les méthodes de référence:référence: Clamp euglycémique hyperinsuliniqueClamp euglycémique hyperinsulinique « Minimal model de Bergman » HGPIV« Minimal model de Bergman » HGPIV

Evaluation Evaluation Formules simples mais grossièresFormules simples mais grossières

• Formules mathématiques basées sur des prélèvements à jeunFormules mathématiques basées sur des prélèvements à jeun• Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance HOMAHOMA::

Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5

résistance à l’insuline si > 3résistance à l’insuline si > 3

• Quantitative Insulin Check Index Quantitative Insulin Check Index QUICKIQUICKI::

1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)])1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)])

HGPO : Bon compromis HGPO : Bon compromis

• Formules mathématiques basées sur les prélèvements de Formules mathématiques basées sur les prélèvements de glycémie et d’insulinémie aux différents temps de l’HGPO (0, glycémie et d’insulinémie aux différents temps de l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min)30, 60, 90, 120 min)

• Formule de Belfiore : Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]

• Bien corrélée au clampBien corrélée au clamp

Physiopathologie Physiopathologie du syndrome du syndrome métaboliquemétabolique

Prévalence dans la population générale: USPrévalence dans la population générale: US

Stéatose: 46%

NASH: 12%

Cirrhose: 3%Williams CD et al, Gastroenterology 2011

HCV, stéatose et insulinoresistance: HCV, stéatose et insulinoresistance: une relation complexeune relation complexe

HCVHCV

StéatoseStéatose InsulinorésistanceInsulinorésistance

Syndrome métaboliqueSyndrome métabolique

Prévalence de la stéatose dans l’hépatite CPrévalence de la stéatose dans l’hépatite C

NombreNombre Nombre de Nombre de % avec % avec IntervalleIntervalle d’étudesd’études patients patients stéatose stéatose

30* 30* 6849 6849 56 56 (34,8-85,9) (34,8-85,9)

10**10** 3090 3090 50,9 50,9 ND ND

* Personnal review**Meta-analysis, Leandro et al, Gastroenterology 2006

Prévalence de la stéatose dans l’hépatite C Prévalence de la stéatose dans l’hépatite C et dans les autres hépatopathieset dans les autres hépatopathies

nn HCVHCV Témoins*Témoins*

BachBach 5050 72 % 72 % 19 %19 %

LefkowitchLefkowitch 161161 69 % 69 % 43 %43 %

CzajaCzaja 6060 52 % 52 % 22 %22 %

SerfatySerfaty 100100 76% 76% 20%20%

RozarioRozario 127127 62% 62% 50%50%

* Chronic hepatitis B or autoimmune liver disease

Facteurs indépendants associés à la Facteurs indépendants associés à la stéatosestéatose

N=3068N=3068 OROR 95%IC95%IC

Genotype 3Genotype 3 4.244.24 3.38-5.343.38-5.34

DiabèteDiabète 1.621.62 1.15-2.31.15-2.3

AlcoolAlcool 1.411.41 1.09-1.831.09-1.83

BMIBMI 1.121.12 1.10-1.151.10-1.15

AgeAge 1.021.02 1.01-1.031.01-1.03

Leandro et al, Gastroenterology 2006

La stéatose est corrélée au degré La stéatose est corrélée au degré d ’insulinorésistance chez les patients génotype 1d ’insulinorésistance chez les patients génotype 1

Fartoux et al Gut 2005

La stéatose est corrélée à la charge La stéatose est corrélée à la charge virale chez les patients génotype 3virale chez les patients génotype 3

Fartoux et al Gut 2005

Régression de la stéatose après éradication virale Régression de la stéatose après éradication virale chez les patients génotype 3chez les patients génotype 3

Kumar et al, Hepatology 2002

Souris transgénique exprimant la Souris transgénique exprimant la protéine core du VHCprotéine core du VHC

Moriya et al. J Gen Virol 1997

1 month-old 3 month-old

6 month-old 9 month-old

Inhibition de l’activité microsomal triglyceride Inhibition de l’activité microsomal triglyceride transfer protein (MTP) chez la souris transgénique transfer protein (MTP) chez la souris transgénique

exprimant la protéine core du VHCexprimant la protéine core du VHC

TGTG Apo BApo B

Impaired VLDL secretionImpaired VLDL secretion

Intracytoplasmic TG storageIntracytoplasmic TG storage

SteatosisSteatosis

AssemblyAssembly MTPMTP

Perlemuter et al. FASEB J 2002.

HCV coreHCV core

Quantité de triglycerides dans Huh-7 Quantité de triglycerides dans Huh-7 transfectés par HCV transfectés par HCV vsvs non transfectées non transfectées

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

1b 2a 3a 3h 4h 5a GFP

O. D.

~3 fois

ABID et al, J Hepatol 2005;42:744-751

Deux types de stéatose dans l’hépatite CDeux types de stéatose dans l’hépatite C

SurpoidsSurpoids

Genotype 3Genotype 3StéatoseStéatose

Alcool

Stéatose métabolique Insulinorésistance

DiabèteDiabète

Stéatose virale (virémie)

HCVHCV

Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002

Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000

Adinolfi et al, Hepatology 2001

Monto et al, Hepatology 2002

Poynard et al, Hepatology 2003

Impact du cannabis sur la stéatose Impact du cannabis sur la stéatose ajusté sur le génotypeajusté sur le génotype

Génotype Non 3 3

p=0.03 (Mantel Haenszel test)

20.0%20.0%

28.6%28.6%

51.6%51.6%

0

15

30

45

60

Non fumeurs et fumeurs occas

Fumeurs quotidiens

Ste

ato

se ≥

30%

(%

)

12.3%12.3%

25/204 9/45 10/35 16/3125/204 9/45 10/35 16/31

Hezode et al. Gastroenterology 2008

n= 315 patients VHC

NASH et hépatite CNASH et hépatite C

• 278 patients, une hépatite C prouvée 278 patients, une hépatite C prouvée histologiquement:histologiquement: HCV seul = 57%HCV seul = 57% HCV + stéatose = 34%HCV + stéatose = 34% HCV + NASH = 9%HCV + NASH = 9%

Bedossa P et al, Hepatology 2007

Bedossa P et al, Hepatology 2007

Insulin resistance and steatosis Insulin resistance and steatosis according to genotypeaccording to genotype

VASHVASH(Viral Associated Steato-Hepatitis)(Viral Associated Steato-Hepatitis)

Unclassified

ViralMetabolic

Types de stéatose en fonction du Types de stéatose en fonction du génotype génotype


Viral

Metabolic

Unclassified

Non genotype 3 Genotype 3

Deux types de stéatose dans l’hépatite CDeux types de stéatose dans l’hépatite C

SurpoidsSurpoids

Genotype 3Genotype 3StéatoseStéatose

Alcool

Stéatose métabolique Insulinorésistance

DiabèteDiabète

Stéatose virale (virémie)

HCVHCV

Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002

Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000

Adinolfi et al, Hepatology 2001

Monto et al, Hepatology 2002


?

170 millions 170 millions HCV +HCV +

150 millions 150 millions Diabète type 2Diabète type 2

Hépatite C et diabète Hépatite C et diabète

Prévalence du diabète dans l’hépatite C Prévalence du diabète dans l’hépatite C

NN

Population étudiéePopulation étudiée

VHCVHC ContrôlesContrôles

AllisonAllison 100 100

cirrhosescirrhoses

50%50% 9%9%

GrimbertGrimbert 304 304

hépatopathieshépatopathies

24%24% 9%9%

MasonMason 1117 1117

hépatites viraleshépatites virales

21%21% 12%12%

CaroniaCaronia 1232 1232

cirrhoses viralescirrhoses virales

23,6%23,6% 9,4%9,4%

Prévalence de l’infection VHC dans le diabètePrévalence de l’infection VHC dans le diabète

NN

Population étudiéePopulation étudiée

DiabètiquesDiabètiques ContrôlesContrôles

MasonMason 594 diabète594 diabète

377 thyroide377 thyroide

4,2%4,2% 1,6%1,6%

OkanOkan 692 diabète692 diabète

1014 don sang1014 don sang

7,5%7,5% 0,1%0,1%

SangiorgioSangiorgio 1514 diabète1514 diabète 7,6%7,6% --

SimoSimo 176 diabète176 diabète

6172 don sang6172 don sang

11,5%11,5% 2,5%2,5%

Infection VHC et risque de diabèteInfection VHC et risque de diabèteMéta analyse études rétrospectives (n=14)Méta analyse études rétrospectives (n=14)

White DL et al, J Hepatol 2008

Infection VHC et risque de diabète/VHBInfection VHC et risque de diabète/VHBMéta analyse études rétrospectives (n=8)Méta analyse études rétrospectives (n=8)

Insulinorésistance: HCV Insulinorésistance: HCV versusversus HBV HBV(Appariés:(Appariés: Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose)Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose)

0

10

20

30

40

HBV n=80 HCV n=240

5 %

35 %H

OM

A-I

R >

3 (

%)

HO

MA

-IR

> 3

(%

) P < 0.001P < 0.001

Moucari et al. Gastroenterology (in press)

462 patients HCV non diabètiques: HOMA > 3 chez 32%

Insulinorésistance chez les souris transgeniques Insulinorésistance chez les souris transgeniques exprimant la protéine core du virus Cexprimant la protéine core du virus C

Shintani et al. Gastroenterology 2004

Insulin tolerance test

Role du TNF-

L’éradication du VHC améliore L’éradication du VHC améliore l’insulinosensibilitél’insulinosensibilité

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

0 6 12 18

SVRRRNR

HOMA

Month

Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005

PegIFN+Riba

2842 HCV patients treated with IFN±Riba

Sustained virological response reduces incidence ofonset of type 2 diabetes in chronic hepatitis C

Araze Y, Hepatology 2009

L’insulinorésistance est génotype spécifiqueL’insulinorésistance est génotype spécifique

Genotype 1

Genotype 3

Hui et al. Gastroenterology 2004

Moucari et al. Gastroenterology in press

0

0,5

1

1,5

2

Mea

n S

eru

m H

CV

RN

A (

10M

ean

Ser

um

HC

V R

NA

(10

66 IU

/ml)

IU

/ml)

0.940

1.350

1.98

HOMA-IR < 2HOMA-IR < 2 2 < HOMA-IR < 42 < HOMA-IR < 4 HOMA-IR HOMA-IR ≥≥ 4 4

Le degré d’insulinorésistance dépend de la Le degré d’insulinorésistance dépend de la charge viralecharge virale

P = 0.007P = 0.007

IR: 22/145 (15 %) – Genotypes 1 or 4: 21/22 (96 %)

145 Patients: BMI < 25 kg/m145 Patients: BMI < 25 kg/m22 & Fibrosis (F0-F1) & Fibrosis (F0-F1)

Moucari et al. Gastroenterology in press

HCVHCV

StéatoseStéatose InsulinorésistanceInsulinorésistance

Syndrome métaboliqueSyndrome métabolique

Génotype 3 Génotype 1

HCV, stéatose et insulinoresistance: HCV, stéatose et insulinoresistance: une relation complexeune relation complexe

Insulinorésistance, stéatose et fibroseInsulinorésistance, stéatose et fibrose

Le surpoids est facteur de risque de fibroseLe surpoids est facteur de risque de fibrose

22

23

24

25

26

27

28

29

Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3/4

BMIBMI

FibroseFibroseHourigan et al. Hepatology 2001

Le diabète est un facteur de risque de fibroseLe diabète est un facteur de risque de fibrose

Normal glycemia High glycemia

Ratziu et al. J Hepatol 2003

La stéatose métabolique est un facteur La stéatose métabolique est un facteur de risque indépendant de fibrosede risque indépendant de fibrose

Hourrigan et al, Hepatology 1999Adinolfi et al, Hepatology 2001Fartoux et al, Gut 2005

Monto et al, Hepatology 2002Rubbia-Brandt et al, Gut 2004Massard et al, J Hepatol 2006

Steatosis-fibrosis : Steatosis-fibrosis : a complex relationshipa complex relationship

SteatosisSteatosis

FibrogenesisFibrogenesis

Oxidative stress

Apoptosis

Insulin resistanceInsulin resistance

Stellate cells CTGF

InflammationInflammation

Cytokines

Fartoux et al. Hepatology 2005

10-30%

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois

> 30%

< 5%

5-10%

Pro

bab

ilité

de

pro

gre

ssio

n d

e

fib

rose

en

tre

2 b

iop

sie

s d

u f

oie - n=135 hépatites minimes (≤A1F1)

- 2 biopsies à 61 mois d’intervalle- progression fibrose = F3/F4

La stéatose est un facteur La stéatose est un facteur de progression de la fibrosede progression de la fibrose

Stéatose

NASH et fibroseNASH et fibrose

0

10

20

30

40

50

60

Non stéatose Stéatose pure NASH

% p

atie

nts

F3-

F4

Bedossa et al. Hepatology 2007

278 patients, une hépatite C prouvée histologiquement

00

0.10.1

0.20.2

0.30.3

0.40.4

0.50.5

0.60.6P

rog

ress

ion

rat

e o

f

fib

rosi

sP

rog

ress

ion

rat

e o

f

fib

rosi

s

< 20g< 20g > 20g> 20g < 20g< 20g > 20g> 20g

**

SteatosisSteatosis SteatosisSteatosis>>

AlcoholAlcohol

Stéatose + consommation d’alcool Stéatose + consommation d’alcool chez le patient VHCchez le patient VHC

Serfaty et al, Am J Gastroenterol 2002

2.22.22.62.6

3.23.2

4.54.5

0.28 0.28 0.26 0.25 (p=0.9)

Moucari R et al. EASL 2007

6

5

4

3

2

HO

MA

-IR

(m

oy±

DS

)

p<0.001

F0-F1 F2 F3 F4

Fibrose (Metavir)

La sévérité de la fibrose est corrélée au La sévérité de la fibrose est corrélée au degré d’insulinorésistance degré d’insulinorésistance

N = 600 VHCN = 600 VHC

Perte pondérale et fibrose chez les Perte pondérale et fibrose chez les patients VHCpatients VHC

HOMA 4,2 2,5

n=19 patients VHC, BMI 30, stéatose

3-6 mois= -6 kg

Hickman IJ et al, Gut 2002

3

2

1

0

Pre Post

Gra

de

of

Ste

ato

sis

6

4

2

0

Pre Post

Sta

ge

of

Fib

ros

is 5

3

1

Stéatose, insulinorésistance et Stéatose, insulinorésistance et réponse au traitementréponse au traitement

Facteurs métaboliques et réponse au Facteurs métaboliques et réponse au traitement antiviraltraitement antiviral

• BMIBMI

• Stéatose métaboliqueStéatose métabolique

• InsulinorésistanceInsulinorésistance

Surpoids et réponse au traitementSurpoids et réponse au traitement

Odds ratioOdds ratio

Sexe masculinSexe masculin 0,350,35

Genotype 2/3Genotype 2/3 11,711,7

CirrhoseCirrhose 0,150,15

Obésité (BMI>30)Obésité (BMI>30) 0,240,24

Bressler et al. hepatology 2003

La stéatose est un facteur de résistance au La stéatose est un facteur de résistance au traitement chez les patients génotype non 3 traitement chez les patients génotype non 3

Poynard et al. Hepatology 2003

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Génotype 1 Génotype 2 Génotype 3

Non stéatoseStéatose

%RVS%RVS

- 22%- 22%

- 1428 patients traités pendant 12 mois par IFN/PegIFN 2b + ribavirine- stéatose > 5%: 63%

L’insulinorésistance est un facteur L’insulinorésistance est un facteur indépendant de réponse à la bithérapie indépendant de réponse à la bithérapie

Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005

0

10

20

30

40

50

60

70

HOMA<2 HOMA 2-4 HOMA>4

% d

e r

épo

nse

pro

lon

gé

e113 patients infectés par le génotype 1, traités pendant 12 mois par bithérapie

Impact du HOMA sur la RVS: Impact du HOMA sur la RVS: Métaanalyse Métaanalyse

Deltenre et al. J Hepatol 2011

Impact du HOMA sur la RVSImpact du HOMA sur la RVSMétaanalyseMétaanalyse

• HOMA > ou < 2: différence moyenne de taux de SVRHOMA > ou < 2: différence moyenne de taux de SVR

Tous génotype: - 22,2% (IC -35,1% à -9.4%, p <0,001)Tous génotype: - 22,2% (IC -35,1% à -9.4%, p <0,001)

Génotype 1: - 11,3% (IC -22,6% à -3.4%, p =0,05).Génotype 1: - 11,3% (IC -22,6% à -3.4%, p =0,05).

Deltenre et al. J Hepatol 2011

Serfaty L. Hepato Gastro 2011

Optimisation de la bithérapie pégylée Optimisation de la bithérapie pégylée par un traitement insulinosensibilisant ?par un traitement insulinosensibilisant ?


Trithérapie télaprevirTrithérapie télaprevirRéponse virologique en fonction du HOMARéponse virologique en fonction du HOMA

Trithérapie télaprévirTrithérapie télaprévirBaisse de la charge virale à S4 en fonction du HOMABaisse de la charge virale à S4 en fonction du HOMA


Trithérapie télaprévirTrithérapie télaprévirFacteurs prédictifs de RVSFacteurs prédictifs de RVS

Univariable Analysis Multivariable Analysis

Odds Ratio 95% CI P-value

OddsRatio 95% CI P-value

HTA 0,37 0.12- 1.09 0,07

Charge virale 0,48 0.21-1.05 0,06

Fibrose 0,53 0.33-0.87 0,01 0,47 0.28-0.80 0,005

GGT 0,99 0.98-1.00 0,006

LDL Cholesterol 1,02 1.00-1.03 0,03 1,02 1.00-1.04 0,01


StéatoseStéatose

Diabète Type 2Diabète Type 2

Stress oxyda

tif

En résuméEn résumé

InsulinorésistanceInsulinorésistance

VHCVHC

FibroseFibrose

Résistance Résistance bithérapiebithérapie

Génotype 3

TNF-

SOCS

CTGF

Génotype 1

• Recherche d’une insulinorésistance chez le patient VHC:Recherche d’une insulinorésistance chez le patient VHC:

Éléments du syndrome métabolique: TT, TA, G, TG, HDLÉléments du syndrome métabolique: TT, TA, G, TG, HDL

HOMA, QUICKI: insulinémie ajeun ± HGPOHOMA, QUICKI: insulinémie ajeun ± HGPO

Stéatose: échographie, scanner, steatotest, NASH test, ± PBHStéatose: échographie, scanner, steatotest, NASH test, ± PBH

• Correction des facteurs de risque métaboliqueCorrection des facteurs de risque métabolique

Régime + exerciceRégime + exercice

Equilibre du diabèteEquilibre du diabète

En pratiqueEn pratique

Indication de la bithérapie chez les patients G1Indication de la bithérapie chez les patients G1

Bithérapie pégylée

S4CV indétectable (30%) CV détectable (70%)

Bithérapie pégylée pdt 22/44 semaines en fonction de la CV

initiale

Trithérapie

Trithérapie d’emblée

IL28B CC et F≤2et HOMA<2

NonOui

Position AFEF

Suppresseurs de signalisation des cytokines Suppresseurs de signalisation des cytokines (SOCS) : un mécanisme de résistance au (SOCS) : un mécanisme de résistance au

traitement chez l’insulinorésistanttraitement chez l’insulinorésistant

TNF-

STAT-1

Interferon

IFN-R1

Expression de SOCS-3 et réponse au Expression de SOCS-3 et réponse au traitementtraitement

Walsh et al, Gut 2006

L’insulinorésistance et ses facteurs de L’insulinorésistance et ses facteurs de risque en fonction du status VHC risque en fonction du status VHC

HCV -HCV - HCV +HCV + pp

nn 1014410144 239239

ageage 42.042.0 38.938.9 0.0010.001

BMIBMI 26.226.2 25.325.3 0.0010.001

Sd MetSd Met 16.8 %16.8 % 13.2 %13.2 % 0.20.2

HOMAHOMA 2.42.4 3.03.0 0.0010.001

Shaheen M, Diabetes Research and Clinical Practice 2007

Serfaty du 2012

Health & Medicine

Transcript of Serfaty du 2012