SCLÉROSE EN PLAQUESSCLÉROSE EN PLAQUES

1 - Formes à poussées régressives

- Traitement de la poussée- Prévention des poussées

2 - Formes progressives et secondairement progressives

TRAITEMENTTRAITEMENT

TRAITEMENT DE LA POUSSÉETRAITEMENT DE LA POUSSÉE

1. Repos

2. ACTH

- Étude multicentrique américaine (1976)

- Névrite optique (Rawson, 1966)

3. Méthylprednisolone par voie intraveineuse

- Cures courtes

- Fortes posologies

- Bonne tolérance

4. Corticoïdes par voie orale(Barnes, Lancet 1997, 902-6)

SCLÉROSE EN PLAQUESSCLÉROSE EN PLAQUESTRAITEMENTTRAITEMENT

1 - Formes à poussées régressives

- Traitement de la poussée- Prévention des poussées

2 - Formes progressives et secondairement progressives

FORMES BÉNIGNESFORMES BÉNIGNESScore EDSS < 3 à 10 ans (Mac Alpine)

3325

20

10 20 30 ans

%

42

11

58

89

débutavant20 ans

débutaprès50 ans

TRAITEMENT DE FONDTRAITEMENT DE FOND(Formes à poussées régressives)(Formes à poussées régressives)

• Immuno-modulation interférons

• Immunothérapie spécifique copolymère

• Immunosuppression cytostatiques

INTERFÉRON INTERFÉRON 1 b 1 bBétaféronBétaféron®®

[IFNB MA Study Group, Neurology, 1993]

Comparaison contre placebo de 2 doses 1.6 et 8 M UI.

Clinique • Réduction du nombre de poussées (30 % à 2 ans/ 8 MU)

• Stabilité à 3 ans (73 % contre 61 % placebo)

IRM• Diminution du nombre de nouvelles lésions en IRM

17.1 % placebo 1.1 % 1.6 MU 6.2 % 8 MU

3 ans

0.45

0.32

0.23

0

0.5

Placebo 1.6 M 8 MU

Nombre annuel de poussées

p = 0.002

IFN 1 b

POURCENTAGE DE PATIENTS EXEMPTS DE POURCENTAGE DE PATIENTS EXEMPTS DE POUSSÉESPOUSSÉES

16%14%

21%

18%

31%

22%

35%

Placebo 1.6 M 8 M

2 ans

3 ans

IFN 1 b

p = 0.097 NS

p = 0.007

IFN IFN 1 b TOLÉRANCE CLINIQUE 1 b TOLÉRANCE CLINIQUE

31ers mois 6 moissuivants

1. Réactions au site d'injection 79 % 47 %

Syndrome pseudo-grippal 51 % 4 %

2. Biologie Neutropénie 18 %

Transaminases > 5 N 19 %

INTERFÉRON INTERFÉRON 1b1b

• Effets secondaires

– Cutanés (nodules point d'injection)

– États grippaux

• Perte d'efficacité avec le temps

• Absence d'effet sur le handicap (EDSS)

• Présence d'anticorps neutralisants (58 % à 3 ans)

INTERFÉRON INTERFÉRON 1 a 1 aAvonexAvonex®

Jacobs et al, Ann Neurol 1996 : 285-94

• 301 patients 6 MU vs placebo

• Efficacité clinique

– 30 % du nombre de poussées

– retard de l'aggravation du handicap

• 35 % patients placebo

• 22 % patients traités

• Efficacité IRM

– Réduction du nombre de lésions

INTERFÉRON INTERFÉRON 1 a 1 aRebifRebif®

PRISMS, Lancet 1998 : 1498-504

• 560 patients 22 vs 44 g vs placebo

• Efficacité clinique

– + 30 % du nombre de poussées

– retard de l'aggravation du handicap

• 39 % patients placebo

• 27 % patients traités (44 g)

• Efficacité IRM

– Réduction du nombre de lésions

INTERFÉRONSINTERFÉRONS

• Tolérance à long terme ?

• Mécanismes responsables de l'apparition des anticorps neutralisants IFN ?

• Durée du traitement ?

• Instauration précoce (dès la 1ère poussée) ?

• Meilleures voies d'administration et doses ?

• Association à d'autres médicaments ?

IMMUNOTHÉRAPIE SPÉCIFIQUEIMMUNOTHÉRAPIE SPÉCIFIQUE

• Antigène cible de la SEP reste inconnu PBM ?

• Tolérance orale

• Copolymer 1 (Copaxone®®)• Peptide de synthèse (4 a.a de PBM)• nombre de poussées (1.37 / 1.74 placebo)• Progression (score EDSS) NS• IRM : résultats semblent confirmer données

cliniques

Interféron 1 b (Bétaféron®) 8 MU voie SC tous les 2 jours

Interféron 1 a (Avonex®) 6 MU voie IM 1 fois /semaine

Interféron 1 a (Rebif®) 22mg MU voie SC 3 fois /semaine

Copolymer 1 (Copaxone ®) 1 inj. SC tous les jours

médicament d'exception (prise en charge à 100 %)

· maladie

· médicament

2 poussées authentifiées par un neurologue en 2 ans

suivi régulier imposé par l ’agence du médicament (effets secondaires)

IF1B IF1A Copolymer 1

(Bétaféron) (Avonex) (Copaxone)

Réduction des poussées ++ + ++

Effet sur l'EDSS - + +

Effets sur l'IRM ++ + ?

Tolérance des patients + ++ +++

Effets biologiques + - -

Anticorps neutralisants ++ + -

IMMUNOSUPPRESSEURSIMMUNOSUPPRESSEURS

1. Azathioprine• France > Pays Anglo-Saxons• Essais nombreux - comparaison impossible• Méta-analyse 7 essais

légère supériorité / placebo (NS)(taille essais insuffisante - dose -

évaluation IRM)2. Cyclophosphamide

• Intérêt traitement de courte durée (dose faible) ?• Pas d ’intérêt d ’un traitement prolongé

3. Ciclosporine ?4. Mitoxantrone

IMMUNOSUPPRESSIONIMMUNOSUPPRESSION

Pas d'intérêt de l'immunosuppression massive

courte.

Doute sur les effets de l'immunosuppression

prolongée

Préférence aux traitements les mieux tolérés

Formes progressives ++++

MITOXANTRONE MITOXANTRONE (Novantrone(Novantrone®®))

• Formes très actives de SEP (études ouvertes)

réduction du nombre de poussées

diminution du handicap (à partir 2ème mois)

diminution nouvelles lésions (> 50 %) en IRM

• Formes secondairement progressives (dble aveugle)

• Leucopénie - cardiotoxicité dose dépendante

contrôle du processus inflammatoire.

SCLÉROSE EN PLAQUESSCLÉROSE EN PLAQUESTRAITEMENTTRAITEMENT

1 - Formes à poussées régressives

- Traitement de la poussée- Prévention des poussées

2 - Formes progressives et secondairement progressives

INTERFÉRON INTERFÉRON 1 b 1 bBétaféronBétaféron®®

European Study Group, Lancet, 1998, 1491-7

Comparaison 8 MUI vs placebo

Clinique • Réduction du nombre de patients présentant une

aggravation d ’un point sur echelle EDSS

(39 % vs 50 %)• Réduction du nombre de poussées de 30 %

Efficacité Limitation

Corticoïdes IV mensuels ??? ?

Immunosuppresseurs- classiques : ajathioprine, cyclophosphamide, méthotrexate, cyclosporine

Modeste Habituels

- mitoxantrone Formes graves... Cardiaques- cladribine IRM Pluropéricardiques

Immunomodulateurs- IFb1A/copolymer Handicap moteur ? -- Immunoglobulines IV ??? -- Linomide IRM et clinique Cardiaque

Facteurs derégénération/remyélinisation

??? ???