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UE8 : Nutrition

Pr. Caroline Shmitt

Le 18/10/2019 à 13h30

Ronéotypeur : Clémentine Pagès Ronéolecteur : Célia benmechta

Cours n°9ASPECTS BIOCHIMIQUES DE L’OBESITE

La professeure n’a accepté de relire la ronéo. Les qcm balayeront les points essentiels du cours et surtout PAS LE DETAIL (exemple : Il n’est pas nécessaire de connaître le nom de tous les gènes de la voie de la leptine). Il faut comprendre les complications, la physiologie de l’adipocyte et comprendre les dérégulations en cas d’obésité qui expliquent les complications (inflammation, lipolyse en permanence et pas adapté, insulino-résistance etc...)

1Ronéo 4- UE8-cours8

Sommaire

I/ Définition de l’obésité1) Définition2) Mesure de l’obésité

II/ Donnés épidemiologiques

III/ Facteurs impliqués dans l’obésité1) Facteurs sociaux2)Facteurs environnementaux3) Facteurs génétique4) Facteurs épigénétiques

IV) Complications liées à l’obésité V) Rôle du tissu adipeux

VI) Le traitement de l’obesité


I. Définition de l’obésité

1) Définition

Ce n’est qu’en 1997 que l’OMS a reconnu l’obésité comme une maladie et a reconnu que nous étions face à une épidémie mondiale. La définition de l’obésité d’après l’OMS est « l’accumulation anormale ou excessive de graisse (lipide) dans les tissus adipeux pouvant engendrer des problèmes de santé ».

L’obésité est un déséquilibre de la balance énergétique, c’est quand les apports sont supérieurs aux dépenses. Si il y a trop d’apports alimentaires l’organisme va stocker ces apports sous forme de triglycérides dans le tissus adipeux : les adipocytes. L’obésité est la pathologie d’un organe qui est le tissu adipeux. Avec ces excès d’apport les adipocytes vont grossir pour stocker tous ces triglycérides mis en réserve. On va donc avoir une hypertrophie des tissus adipeux (augmentation de la taille des adipocytes), cependant leur taille ne peut augmenter indéfiniment, mais il va falloir continuer à stocker. Les cellules qui sont des précurseurs des pré adipocytes vont se différencier en adipocytes on va donc avoir de nouveaux adipocytes qui vont apparaître. On va donc avoir une hyperplasie. Dans le cas de l’obésité on a une hyperplasie et une hypertrophie du tissu adipeux. Si l’individu maigrit, la taille des adipocytes va diminuer mais le nombre ne peut plus diminuer, l’augmentation du nombre est donc irréversible.

Il existe selon les sexes une différence de présentation de cette accumulation excessive du tissus adipeux. Chez l’homme on parle d’une obésité de type ambroïde car l’excès de graisse va s’accumuler autour de la ceinture abdominale. Ce qui est hypertrophié et hyperplasié c’est le tissu adipeux profond abdominal, appelé aussi tissu adipeux viscéral. Chez la femme obésité de type génoïde. Chez l’homme on parle d’obésité de type pomme et chez la femme d’obésité de type poire. Chez la femme le tissu adipeux est sous cutané et est au niveau des cuisses. La différence est du a la façon dont le tissu adipeux va faire la lipolyse. Cette lipolyse est très importante dans le tissu profond abdominal ce qui est un problème et va générer beaucoup de problèmes. Cela va libérer beaucoup d’AG libre dans la circulation et va être à l’origine de beaucoup de complications notamment la plaque d’athérome et autres complications cardiovasculaires ainsi que la survenue de diabète de type 2. Le tissu adipeux sous cutané lipolyse très faiblement mais l’obésité chez la femme n’est pas que de type gynoïde. Beaucoup de femmes obèses présentent un type d’obésité androïde et ont donc un risque de complication.

2) La mesure de l’obésité

Il existe une mesure de cette obésité : l’indice de masse corporelle IMC. L’IMC normal est compris entre 18,5 et 30.

On parle d’obésité à partir d’un IMC 30. Il est corrélé au risque de survenue d’une morbidité, c'est-à- dire que c’est à partir d’un IMC 30 qu’on va développer des pathologies liées à l’obésité.

Il fait également faire la mesure du tour de taille pour évaluer le type d’obésité. Il ne faut pas qu’il soit supérieur à un 1m chez l’homme et 90 cm chez la femme.

II) Données épidémiologique

On considère un individu obèse lorsque celui ci a un IMC supérieur ou égal à 30. Il est corrélé au risque de survenue d’une morbidité, c'est-à- dire que c’est à partir d’un IMC 30 qu’on va développer des pathologies liées à l’obésité.

On peut également faire la mesure du tour de taille pour évaluer le type d’obésité. Il ne faut pas qu’il soit supérieur à un 1m chez l’homme et 90 cm chez la femme. Il existe donc des limites à cet IMC.Cependant ce n’est pas un indice idéal car il existe des différences entre les individus, exemple un sportif qui pèse 120 kg aura un IMC élevé alors qu’il s’agit de masse musculaire et donc n’est pas pathologique


L’évolution de la prévalence de l’obésité est vraiment préoccupante, c’est une maladie de société qui est liée aux transitions nutritionnelles et à l’évolution des modes de vie. Quand l’homme chassait sa nourriture il avait des dépenses énergétique énormes et des apports peu élevés. Nous sommes actuellement dans une société sédentaire et avec une alimentation sur importante.

Exemple des Etats Unis

Dans les années 90 les états avaient au maximum 14% d’obésité. 20 ans plus tard en 2010 on s’aperçoit que les états ont désormais au minimum 20 % d’obésité.

Au niveau mondial l’obésité n’est plus seulement un problème américain, mais qui touche aujourd’hui également d’autres pays: Arabie saoudite, Turquie, Egypte et la Libye (pays avec plus de 30% d’obèses)En 2016 39% des adultes sont en surpoids et 13 % sont obèses au niveau mondial.


Causes du ralentissement obésité ? : campagnes , médias, médecins, sensibilisation

En ce qui concerne l’Europe, on peut voir que la France fait figure de bon élève avec moins de 20%. Le Royaume Unis présente une prévalence très élevée (habitudes alimentaires proches de celles des Etats Unis). Pays de l’est (république tchèque, Lituanie, Hongrie) qui sont particulièrement touchés car population défavorisée.

Pour la France, une étude Obépi réalisée en 2012 sur 25 000 adultes montre que 32% des français adultes sont en surpoids et 15% présentent une obésité. Les régions qui sont au-dessus de la moyenne nationale sont : le Nord, l’Est et le bassin parisien

La prévalence de l’obésité en France (suite)


Ci-contre, on a une courbe de corpulence. C’est un diagramme avec l’IMC en ordonnée et l’âge en abscisse.

Pour la courbe normale (sans les points), jusqu’à un an, l’IMC de l’enfant augmente fortement car il grandit et grossit et à partir d’un an il est capable de marcher donc il augmente ses dépenses. La courbe chute à partir d’un an. Cette courbe d’IMC va augmenter à nouveau à partir de 5-6 ans, c’est ce qu’on appelle le rebond d’adiposité.

Pour l’enfant avec les points, la courbe de

La prévalence de l’obésité en France (suite)


corpulence est normale sauf que le rebond d’adiposité est plus précoce, à 3 ans. C’est un risque très élevé d’être obèse et de le rester à l’âge adulte.

Le rebond d’adiposité est un très bon marqueur de d’obésité. Plus le rebond est précoce plus l’enfant risque d’être obèse et de le rester à l’âge adulte.

Obésité infantile

Etude ESTEBAN sur 1 099 enfants de 6 à 17 ans

En 2015 Prévalence surpoids : 13,1 %

obésité : 3,9 %

Deux tiers des enfants obèses le resteront à l’âge adulte

III) Facteurs impliqués dans l’obésité

Il y a une jonction de facteurs sociaux, environnementaux, génétiques et épigénétiques.Facteurs sociaux :En Mauritanie, être obèse est un signe de réussite sociale, un signe de bonne santé et un canon de la beauté féminine.

Dans les pays émergeant, les catégories socialement aisées laissent les enfants être obèses car c'est un signe de richesse.

Dans les pays développés, c'est le contraire, la fréquence de l’obésité est importante dans les catégories socialement moins élevées car elles n'ont pas accès au sport et s’alimentent avec des produits de moins bonne qualité.

Facteurs environnementaux :

Il existe une énorme importance des habitudes alimentaires qui peuvent être familiales, régionales ou nationales. Comme le fait de manger trois vrais repas par jour plutôt que de grignoter toute la journée font d’énormes différences.Il y a une importante influence de l’équilibre entre l’apport calorique quotidien et les dépenses énergétiques.


Besoin chez l’homme : 2500-3000 Kcal/jour

Besoin chez la femme : 1800-2000 Kcal/jour

Rôle de la fleur intestinal= microbiote intestinal

D’après des publication parues dans la revue Nature, lorsqu’on manque de certaine bactéries on est beaucoup plus à risque de complications et d’avoir un surpoids ou une obésité. Ils ont identifié certaines espèces bactériennes qui protègent de la prise de poids. Il existe aussi des régimes alimentaires qui enrichiraient ou au contraire appauvriraient notre flore intestinale. On pourrait également prévenir le diabète en étudiant le microbiote des individus et en le corrigeant avec des régimes alimentaires adaptés.

Facteurs génétiques

On connaît très mal la part héréditaire, on l’estime entre 15-40 %. Dans certain groupe ethnique, comme les indiens du sud ouest des Etats Unis où on retrouve 40% d’obésité, on pense qu’un gène est impliqué qui expliquerait cette fréquence élevée. On a également comme argument qui disent qu’il existe des facteurs génétique : l’obésité parentale est un facteur de risque. On hérite de ses parents des gènes et des habitudes alimentaires.

La théorie actuelle est que l’obésité est une hérédité polygénique, c'est-à-dire que les individus ont des variants dans plusieurs gènes et le fait d'avoir ces variant va augmenter le risque d’obésité. Il faut avoir reçu des polymorphismes dans plusieurs gènes pour avoir une survenue de l’obésité. L’individu aura un métabolisme économe qui aura tendance à stocker plus facilement.

On pense également qu'il y a une interaction entre facteurs génétiques et environnementaux c'est-à-dire il faut avoir à la fois des polymorphismes et une habitude alimentaire.

Exemple d’une étude canadienne : On donne pendant 100 jours à 12 paires de jumeaux une suralimentation de +1000 kcal et le droit à 30 min d’activité physique par jour. On observe une corrélation intra-paire. Les deux jumeaux d’une même paire ont un gain de poids identique et deux paires de jumeaux différents ont un gain de poids différent. Cela montre l’implication des facteurs génétiques mais aussi l’interaction gène-environnement (la nutrition).

Il existe dans de rare cas de l’obésité monogénique. Cela veut dire qu’il existe dans une famille une mutation dans un gène bien précis qui suffit à développer une obésité. Exemple d’une famille consanguine qui présente une mutation dans le gène de la leptine (hormone de la satiété), traitement par injection de leptine. On connaît aujourd’hui 13 gènes responsables d’obésité monogénique.

4) Facteurs épigénétiques

L’épigénétique c’est les modifications de méthylation de l’ADN qui régulent l’expression de certains gènes.Ces modifications vont en quelque sorte crées une programmation du fœtus in utéro. Quand la mère est en enceinte, si elle est en sous ou suralimentation, cela va se répercuter sur les gènes de l’enfant par méthylation. Ce sont des mécanismes d’empreinte parentale. Plus c’est méthylé et moins le gène est exprimé. Un fœtus qui a dû s’adapter à un milieu de malnutrition (femmes carencées durant la guerre, également reproduit sur le modèle murin) va acquérir un épigénotype « économe ». Si plus tard l’enfant a une alimentation trop riche, il va devenir obèse. Ces modifications de méthylation sont transmises à la descendance sur plusieurs générations, jusqu’à 7 générations chez la souris.

IV/ Complications liées à l’obésité


(schéma +++)

Le syndrome métabolique est l’association d’une obésité viscérale avec au moins 2 facteurs de risques suivants :

- Hypertriglycéridémie et HDL-cholestérol (cholestérol protecteur) basCette association entraine un risque très très élevé de complications cardio-vasculaires.

- Hypertension artérielle- Hypertriglycéridémie et HDL-Cholestérol (cholestérol protecteur bas)

V/ Rôle du tissu adipeux

1) Rôle énergétique

Le tissu adipeux stockent les AG sous forme de triglycérides ( glycérol estérifié par 3 chaines d’AG) mais il est aussi capable de synthétiser les AG : lipogenèse (attention synthèse des AG pas des triglycérides). C’est la principale réserve d’énergie de l’organisme


En période post prandial (état nourri), on a une augmentation de la glycémie qui entraine une sécrétion d’insuline. Cette insuline va se fixer à son récepteur à la surface de plein de types cellulaires dont l’adipocyte sur son récepteur tyrosine kinase. Cela va augmenter l’expression de gènes GLUT (transporteurs de glucose). GLUT va venir à la membrane de l’adipocyte. Cela va permettre l’entrée du glucose dans l’adipocyte. Ce glucose va être transformé par les premières étapes de la glycolyse jusqu’à DHAP. Ce DHAP va être converti en alpha glycérol phosphate. Les AG quant à eux proviennent des lipoprotéines : chylomicrons et les LDL.


Absorption intestinale des triglycérides

Les TG de l’alimentation peuvent pas directement entrer dans l’entérocyte, ils sont donc hydrolysés par la lipase pancréatique en AG libre et en monoglyceride. Au sein de l’entérocytes ils vont se reformer et être transportés par un chylomicron qui va pouvoir rejoindre la circulation. Ils vont pouvoir ainsi atteindre les adipocytes.Ils ne peuvent cependant pas entrer directement dans l’adipocyte mais vont devoir être hydrolysés par la LPL en glycérol et AG libreIl existe aussi la VLDL qui elle transporte les triglycérides qui proviennent du foie. Les AG libre vont rentrer dans les adipocytes et le glycérol va aller dans le foie car l’adipocyte de possède pas la kinase (glycérol kinase) pour phosphoriser le glycérol.Les AG libres rentrés dans l’adipocytes vont être activés sous forme d’acyl Coa c’est l’acide gras activé. Un alpha- glycérolphosphate combiné à 3 acyl-CoA donnera un TG qui sera stocké dans l’adipocyte.


En période de jeûn, on va avoir la sécrétion de glucagon par le pancréas. Le glucagon se fixe à son récepteur couplé à des protéines G. Il active l’adénylate cyclase. Cet adénylate cyclase va convertir l’ATP en AMP cyclique qui va activer une kinase :PKA, qui phosphoryle la lipase hormono-sensible. Cette lipase active va hydrolyser les TG de stockage pour les libérer en glycérol et AG libres. Les deux vont rejoindre le foie. Le glycérol va rentrer dans la néoglucogenèse pour donner du glucose et les AG libres vont être dégradés par la béat-oxydation pour fournir de l’énergie.

Pour résumer :


En post prandial : on stock les AG sous forme de TG.

En période de jeûn ou lors d’un stress, on va hydrolyser les TG en AG et en glycérol. Les deux vont aller dans le foie, les AG pour la beta oxydation et le glycérol pour la néoglucogenèse.

Au niveau du foie, pendant le jeûn, le glycérol et les AG sont captés. Le glycérol devient de αGP grâce à la glycérol kinase qui rejoint la voie de la néoglucogénèse pour donner du glucose. Le glycerol est donc un substrat de la néoglucogénèse .Les AG deviennent de l’acyl-CoA pour subir la Béta oxydation et donner de l’acétyl CoA qui entre dans le cycle de Krebs (énergie) mais qui active aussi la première enzyme de la néoglucogènse : la pyruvate carboxylase. On va donc augmenter la glycémie. Cas chez un individu normo pondéré

En cas d’obésité, il y a des dérégulations, le tissu adipeux profond a la particularité de lipolyser de façon excessive et non adaptée. Il va faire cette lipolyse comme s’il était à l’état de jeûn et il va la faire même s’il est à l’état post prandial. En effet il va libérer de grande quantité d’AG qui vont activer la pyruvate carboxylase qui va activer la néoglucogenèse et on va donc avoir une hyperglycémie chez l’individu obèse. Il y a une dérégulation de cette voie chez les individus obèses

2) Rôle de protection thermique

Pas détaillé

3) Rôle endocrine du tissu adipeux

Le tissu adipeux est capable de synthétiser des facteurs protéique : adipocrites qui vont avoir des effets systémiques et agir sur plein d’organes. Exemple : leptine, adiponectines et TNFalpha /IL-6

Le tissu adipeux est hétérogène il est richement vascularisé et innervé

Adipocyte(leptine,adiponectine)

Cellule endothéliale

Lymphocytes

Préadipocyte

MacrophageTNFalpha


Chez le sujet obèse ce sont toutes ces cellules qui sont hypertrophiées et hyperplasiées, donc plus de lymphocyte, macrophages, donc cytokine d’où l’état inflammatoire chronique. Un sujet normal va avoir au moment du jeûn la libération d’AG libre par les adipocytes. Ils synthétisent aussi de façon normal la leptine et l’adiponectine. Les macrophages sont capables de synthétiser TNFalpha et IL-6. Les adipocytes ont aussi une enzyme qui est l’aromatase capable de convertir le cholestérol en oestrogene. Chez le sujet obèse tout est déréguler : trop d’AG libre, trop de leptine, l’adiponectine est diminuée, beaucoup plus de cytokine pro inflammatoire et plus d’œstrogène (augmentation risque cancer chez les femmes obèses.

Pour résumer : (quand c’est écrit en petit c’est qu’il en secrète peu et quand c’est écrit en grand, il en secrète beaucoup)

a) La leptine : hormone de satiété

La leptine est une protéine secrétée principalement par le tissu adipeux mais pas seulement et elle va agir sur tissus cibles qui sont l’hypothalamus et les tissus périphériques. Les autres tissus sécréteurs de leptines ne sont pas importants à savoir. Le tissu adipeux secrète cette hormone qui va être libéré dans le sang et qui va franchir la barrière hypotalamo-encéphalique grâce à des transporteurs et venir se fixer sur les neurones hypothalamiques. Elle va inhiber synthèse du neuropeptide Y qui est une protéine orexigene donc qui donne faim mais elle va activer la synthèse de propiomelacnocortnine qui elle est une protéine anorexigene. Ce qui a pour conséquence l’inhibition de la prise alimentaire.

La propiomelacortine est une grande protéine qui va être clivée en 3 fragments par la PCSK 1 et chacun de ces fragments a une activité biologique différente. Un de ces 3 fragments est la melanocortine qui va venir se fixer sur son récepteur et va engendrer le message de l’inibition alimentaire

La leptine a également un autre effet au niveau de l’hypophyse, elle va augmenter sécrétion de LH et FSH et donc a un rôle dans la reproduction et sera donc dérégulée chez les femmes obèse et engendrer des problèmes de stérilité.


Rôles périphériques

Au niveau périphérique, la leptine va augmenter la synthèse d’insuline par le pancréas, augmenter la captation du glucose par le muscle et elle va activer des macrophages qui vont secréter des cytokines pro inflammatoires. Elle est donc satiétogène, hypoglycémiante, pro-inflammatoire mais également pro- athérogène et pro-angiogénique

La leptine va venir se fixer sur son récepteur au niveau de l’hypothalamus et va entrainer la phosphorylation de JACK qui va faire des phosphorylation en cascade des tyrosines de ce récepteur

Ce qui va avoir pour conséquence la phosphorylation du facteur de transcription STAT3 va activer l’expression de la pro opiomelacortine mais aussi une synthèse d’un inhibiteur qui est SOCS-3(rétrocontrôle de cette voie). Chez le sujet obèse : l’excès de leptine active en permanence SOCS-3 qui inhibe en permanence le récepteur. On a une leptinoresistance au niveau central.

b) TNFalpha

TNF alpha est une cytokine pro inflammatoire synthétisée par les macrophages présents dans le tissu adipeux, beaucoup de macrophages chez sujet obèse car beaucoup hyperplasie, donc beaucoup de TNFalpha. Cette glycoprotéine qui contient beaucoup de feuillet beta est produite et sécrétée par les macrophage et a un rôle important


lors de l’inflammation. Le TNFalpha va être responsable d’apoptose de cellules pancréatiques et va entrainer une insulino résistance

Mécanisme insulino résistance :

En situation normal l’insuline se fixe à son récepteur tyrosine kinase avec des sites de phosphorylations sur les tyrosines qui vont attirer le substrat IRS1 qui lui même va se phosphoryler sur plein de sites et ce qui va permettre la liaison avec PI3kinase. Elle même va phosphoryler phosphatidylinositol bisphosphate en 3 phosphates

Chez le sujet qui a un diabète de type 2 il y a une mauvaise phosphorylation, ce ne sont pas les tyrosines qui sont phophorylés mais les sérines. On ne peut donc plus lier la PI3kinase, il n’y plus de réponse biologique. Ce sont les AG libre et TNFalpha qui sont responsables de ces perturbations et de la survenue du diabète de type 2 (80% dû à l’obésité)

Athérosclérose :Lorsqu’il y a trop de TNFalpha il va activer les cellules immunitaires et elles vont rentrer dans la paroi vasculaire. Les monocytes vont se transformer en macrophages. Ces macrophages vont capter les LDL, ils vont s’oxyder et cela va former des cellules spumeuses. Elles vont venir se coller contre paroi et donc augmenter son épaisseur. Le diamètre de la lumière diminue : plaque d’athérome. Si elles se détachent on risque un infarctus.

En Résumé :


C) L’adiponectine

C’est une glycoprotéine qui est synthétisée essentiellement par le tissu adipeux et qui a des effets bénéfiques. Elle va augmenter la synthèse d’insuline, augmenter la captatin de glucose par le muscle, diminuer la neoglucogénèse, diminuer la lipogénèse et est anti arthérogène. Elle est surtout responsable de la sécrétion de IL10 qui est une cytokine anti inflammatoire. Or lors d’une hyperplasie du tissu adipeux, la TNFα vient inhiber la synthèse d’adiponectine. Chez le sujet obèse, on a beaucoup de leptine mais une insulino-résistance qui est installée. On a beaucoup d’AG libres dûs à la lipolyse.Le TNFα vient activer encore plus la lipolyse et inhiber l’adiponectine. ll en résulte :une leptino-resistance, une insulino-résistance,un état pro-inflammatoire et pro-athérogénique. Il y a un risque accru de développer un cancer chez les individus obèses. L’œstrogène, la leptine et le TNFα vont augmenter la prolifération cellulaire, la survie cellulaire, l’invasion et les métastases et l’angiogenèse. L’adiponectine a des effets opposés mais est réprimée par le TNFα.

VI. Les Traitements de l’obésité

Dans un premier temps on va essayer de corriger les erreurs graves de l’équilibre alimentaire car se restreindre est très difficile pour ces personnes. L’activité sportive ne pas va être forcément possible à cause des problèmes articulaires et


pour se déplacer notamment.

1) Les médicaments :

Ils sont généralement rapidement retirés du marché à cause d’effets secondaires.

. a) Les stimulants centraux (anorexigènes et amphétaminiques). Ils possèdent de nombreux effets secondaires et sont abandonnés dans la plupart des pays. Exemple : Sibutramine

. b) Un inhibiteur des récepteurs aux cannabinoïdes de type IIls sont anorexigènes et augmentent l’adiponectine. Mais ils ont des effets secondaires psychiatriques, et ont été supprimés par les autorités de santé européennes. Exemple : Rimonabant

. c) Un inhibiteur des lipases gastro-intestinales qui diminue l’absorption des graisses mais présente de nombreuses interactions médicamenteuses. Ils possèdent également des effets secondaires (Diarrhées). Exemple : Orlistat = XENICAL

2) Chirurgie bariatrique : le plus efficace actuellement

. a) Pose d’un anneau gastrique : Cette technique vise à réduire la capacité gastrique, c’est-à-dire le volume de l’estomac, et/ou, à réduire la vitesse de vidange de celui-ci.

. b) By-pass : création d’un système de dérivation dans le tube digestif afin de diminuer l’absorption des éléments nutritifs par l’intestin.

. c) Sleeve-gastrectomie : résection verticale de plus des 2/3 de l'estomac. Cette technique est irréversible.

Les sujets obèses présentent une accumulation de xénobiotiques (toxiques) dans le tissu adipeux. Et lorsque l’individu va maigrir il va relarguer des quantités importantes de toxines dans le sang. Cela fait objet d’étude, pour évaluer la toxicité au moment de l’amaigrissement sur les organes, le foie, les organes génitaux...


Dédicaces :- A la sncf qui a fait que mon acolyte a loupé son thalys et est venue en cours avec moi <3- A Emy l’infiltrée de p13 qui m’a promis de m’aider à finir- A tout ceux qui on réagis ma story amis proches pour me soutenir moralement quand je faisais cette

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