Retard mental et génétiqueDéficience intellectuelle / déficience

mentale

F Devillard

Introduction

• Maladie neurodéveloppementale regroupe un panel de maladies incluant des syndromes connus dont la cause est une mutation génique ou une anomalie chromosomique mais aussi des pathologies tq schyzophrénie / spectre autistique/ épilepsie / DM

• Beaucoup d’anomalies peuvent survenir dans le développement du cerveau humain

• La complexité de celui-ci nécessite l’interaction de nombreux gènes

Introduction

• L’exploration à visée étiologique d’1 DM permet :D’évaluer le pronosticD’adapter la prise en chargeDe formuler le conseil génétique

Définition Déficit associé des aptitudes intelectuelles et des capacités

d’adaptationTrouble neurodéveloppemental caractérisé par QI < 70 (et déficits dans au moins 2 comportements ayant trait aux

capacités d’adaptation)

Chez l’enfant évalué par le QD : Quotient de Développement

Chez l’adulte par le QI : Quotient Intellectuel (moyen =100)

• 100

• 85

Difficultés d’apprentissage

• 70

DM légère

• 55

DM moyenne

• 40

DM sévère

• 25

DM profonde

Introduction

• Evaluation du QI par échelle de Wechsler QI verbal QI performanceQI global

• De 0 à 30 mois : echelle de développement de la première enfance Brunet Lézine réviséEtudie 4 domaines :Moteur ou posturalCoordination oculomotricelangage (expression compréhension)relations sociales

QD global et partiel pour chaque domaine

Introduction

• Prévalence de DM : 2 à 3% (varie de 1-8%)

• Présente dans toutes les classes socio culturelles

• Sex-ratio : 3 fois + de garçons que filles variable en fonction de l’importance de DM sex-ration plutot plus important dans Déficiences légères sex-ration diminue avec diminution du QI

• Pour QI <50 la plupart des études s’accordent sur une fréquence de 0,3 à 0,5 %

• DM peuvent être regroupées en DM syndromiques ou non syndromiques en fonction de la présence ou non de signes cliniques associés (malformations/ variants morphologiques..)

Epidémiologie

• La cause d’une DM est retrouvée dans environ 50% des cas des formes modérées à profondes et 20 à 25 % des formes légères

40%Inconnu

28%Facteur périnatal

3%

5% 8%

Multifactoriel

Culturofamilial

10,5%

9,6% 24%

3,6%

T21 et autres chromosomiques

Monogénique

Syndromes

<20 ansCause

Epidémiologie

• DM de cause environnementales• Anténatal

Rechercher épilepsie ttt par Dépakineéthylisme chez la mèrephénylcétonurie

Infections intrutérines responsables de 3à 8% des DM (toxo rubéole CMV ..)

• Périnatales D’origine ischémique : souffrance fœtale aigue (SFA) environ 5%

• Postnatales : 3 à 15 % des DM dont la moitié par traumatisme et 1/3 par infection

• Un environnement culturel défavorable est rarement la cause exclusive d’1 DM

Epidémiologie

• Part de la génétique dans les DM

• La part de la génétique est estimée à 30-40 % des DM de cause connue

• Part de la génétique augmente avec la sévérité

Ropers (2010) :

• les anomalies chromosomiques et réarrangements submicroscopiques représentent 25%

les gènes sur le X sont responsables de 10 à 12% des DM chez garçons

Les nouvelles techniques de séquençage devraient permettre d’identifier plus de causes

Epidémiologie

• Depuis l’utilisation des GWAS (genome-wide association studies) et CGH –array :

• Beaucoup de CNV les plus communs et certaines mutations ne sont pas associés à une pathologie spécifique mais prédisposent àde nombreuses pathologies

-> étiologies communes à des pathologies très différentes cliniquement

Larges études épidémiologiques : comorbidité entre schyzophrénie / troubles spectre autisme / épilepsie/ troubles de l’attention H hyperactivité / DM

Les mutations sont donc caractérisées par une pénétrance incomplète et expressivité variable

Epidémiologie

• Les cause de variabilité sont des facteurs génétiques additionnels et non génétiques (environnementaux ),

• le contexte (l’environnement génétique) a aussi une large influence sur le phénotype

Mutation 1 Mutation2 Mutation 3

Hte genetic modifiers interaction

Pénétrance

Phénotype spécifique phénotype variable Phénotype +/- sévère

Sporadique mode de transmission complexe

1-Anomalies chromosomiques

1-Anomalies chromosomiques

• Trisomie 21

• Prévalence de 1/700 à 1/800

• Forme de DM génétique la plus fréquente

• Variants morphologiques

• Malformations

• Déficience moyenne à profonde

1-Anomalies chromosomiques

• Autres aneuploïdies autosomes : T18 / T13 habituellement non viables sauf mosaïsue

• T8 T9 toujours en mosaïque• Anomalies de structure déséquilibrées

• De façon générale tout anomalie visibleSur le caryotype et déséquilibrée :

Malformationvariants morphoretard mental

Risque de récurrence facilement identifiable DPN1/2 anomalie de structure déséquilibrée provient d’1 remaniement

équilibré parental

2-microremaniements chromosomiques

• Syndrome de Williams Beuren

Variants morphologiques

Grand front, joues pleines, hypoplasie malaire,

œdème périorbitaire,

grande bouche avec lèvre inférieure éversée,

long philtrum, pointe du nez bulbeuse

2-microremaniements chromosomiques

DM prononcée masquée par performances verbales (QI moyen 56), Aisance sociale

Malformation cardiaque

Fish : microdélétion 7q gène de l’élastine

• 25 à 30 gènes dans la zone délétée

2-microremaniements chromosomiques

• Microdélétion 22q11.2 Syndrome de DiGeorge / syndrome vélo-cardio-facial

• Cardiopathies congénitales

• Fente palatine (10 %),

• Insuffisance vélaire (+++), palais ogival, luette bifide

• Malformation rénale (35 %)

• Hypocalcémie néonatale

• Aplasie ou hypoplasie du thymus et des parathyroïdes

Oreilles bas implantées malformées

Hypertélorisme

Fentes palpébrales étroite

Racine du nez large, pointe du nez

bulbeuse et bifide, ailes du nez hypoplasiques

Philtrum court

Micrognathie

2-microremaniements chromosomiques

• Microdélétion (environ 3 Mb et 30 gènes) retrouvée

• Conseil génétique difficile en raison de la pénétrance incomplète

et de l'expressivité variable

• Syndrome Prader Willi / Angelman

• Smith Magenis délétion 17p / Potocki Lupski duplication 17p

CGH-array

• Technique de choix pour la détection des délétions et duplications

• CNV : copy number variants

• Selon résolution CNV potentiellement pathogènes chez 15% patients avec DM idiopathique

• Certains CNV associés à un phénotype spécifique

• Limites :

• Pas de fréquence fiable pour les CNV impliqués dans DM

• Certains CNV observés chez des porteurs sains

Délétion 9p22.3 - 9p23 3,28 Mb maternelle

Délétion 13q

3-DM liée à l’X

• Les DM liées au sexe sont les + fréquentes des causes héréditaires de DM

• Déficits modérés à sévères

Historiquement :

Fréquence des DM chez les garçons + importante

Grandes familles avec transmission liée à l’X

Identification d’un marqueur : X fragile

Syndrome X fragile est la + fréquente des formes de DM liée au sexe

• DM liées au sexe touchent environ 1 garçon sur 700

• 3600 garçons 75 Déficients mentaux

6 trisomies 21 1 X Fragile 5 autres DM liées au sexe

3-DM liée à l’X

• Autres formes de DM liées au sexe

• Spécifiques du fait de signes morphologiques ou neurologiques associés

• Environ 91 gènes identifiés

• Non spécifiques : DM cliniquement isolé (environ 2/3 cas)

• Pas toujours de séparation nette entre formes syndromiques et non syndromiques

Syndrome X Fragile

SYNDROME CLINIQUE

Fréquence : Environ 1sujet masculin / 4000Retard mental léger ou moyen chez 1 femme / 6000

Retard mentalConstant mais variable Troubles du langage90% QI entre 20 et 60 Troubles du comportementHyperactivité / Faible contact visuel / stéréotypiesTroubles du langageAutisme / Syndrome convulsif

Dysmorphie facialeVisage allongéHypoplasie de l’étage moyenOreilles grandes et décolléesBouche

SYNDROME CLINIQUE

Macroorchidie90 % Post pubertaireBilatérale+/- macrogénitosomiePuberté normale / fertilité normale

Phénotype en fonction de l’age- Avant 3ans : Diagnostic difficile

Avance staturo- pondéraleMacrocéphalieHypotonie

- 3 à 12 ans : Troubles du comportementRetard de langage

- Ado / adultes : Dysmorphie facialeMacroorchidieRetard mental

BIOLOGIE MOLECULAIRE

- 1991 clonage moléculaire du locus X fragile

- Mécanisme de mutation instable

• Mutation : Expansion instables d’une répétition CGG dans le 1er exon du gène FMR1

• Répétition polymorphique dans la population générale

• Insertion associée à un méthylation anormale chez les sujets atteints : mutation

• Etat intermédiaire : prémutation

BIOLOGIE MOLECULAIRE

Sujet normal

6 à 50 répétitions CGG

• le gène s’exprime

Sujet prémuté

50 à 190 répétitions CGG

• Le gène s’exprime

• Femmes conductrices / hommes transmetteurs sains

(CGG ) 6 à 50 FMR1

(CGG ) 50 à 190 FMR1

BIOLOGIE MOLECULAIRE

Mutation complète > 200 répétitions CGG

• Méthylation anormal• Inhibition d’expression du gène

m • Chez Garçon : Tableau clinique complet

Retard Mental Dysmorphie Macroorchidie

• Chez fille : Dans 50% des cas Tableau clinique atténué

(CGG ) > 200 FMR1

Le GENE FMR1

- Gène 38 kb 17 exons

- Le messager correspondant s’exprime à un taux élevé durant le développement et s’exprime à l’âge adulte dans le cerveau , les testicules, les lymphocytes, le placenta

- Code pour une protéine de 70 kd : FMRP

Absente chez les sujets atteints

Dans le cytoplasme et les dendrites des neurones

Rôle : régulation du transport intracellulaire de mRNAimpliqués dans la fonction synaptique

- Diagnostic direct en biologie moléculaire par Southern Blot

Double digestion avec enzymes de restrictions

BIOLOGIE MOLECULAIRE

Phénotype chez les sujets prémutés

Hommes transmetteurs sains

Asymptomatiques :Pas de RM

Récemment : FXTAS =Tremblements /Ataxie

Perte des capacités intellectuelles

La pénétrance augmente avec l’âge

Retrouvé chez 75% des hommes prémutés de + de 80 ans

Femmes conductrices

Chez environ 1/3 : POF = ménopause précoce

Survient avant l’âge de 40 ans

3-DM liée à l’X

• Gènes jouant un rôle dans :

Développement neuronal

Formation et fonction des synapses

Autres processus tq régulation de la transcription

• Actuellement on admet que chez les garçons DM liée à l’X représente 10 à 12 % des formes

• L’excès de DM chez les garçons n’est pas seulement due aux gènes localisés sur le chromosome X

4-Génopathies autosomiques

• Autosomique Dominante

Les formes sévères de DM autosomiques dominantes sont presque toujours dues à des mutations de novo

Beaucoup de patients avec DM idiopathique sont porteurs de CNV

Certains syndromes bien connus tq neurofibromatose / sclérose tubéreuse / Steinert

Souvent associés à une DM variable

4-Génopathies autosomiques

• Autosomique récessive

Un grand nombrede gènes se transmettent en récessivité

Familles de petites taille et peu de consanguinité

Il est donc difficile d’isoler des gènes dans les DM autosomiques récessives non syndromiques

La plupart des maladies du métabolisme sont autosomiques récessives et représentent environ 1% des patients avec DM non syndromique

• Combien de gènes?

Environ 90 gènes des DM liées à l’X

DM liée à l’X en cause chez 10 à 12 % des garçons

Il y aurait donc 800 à 850 gènes de DM autosomique récessive (+ ? )

Mécanismes impliqués • La compréhension des mécanismes pathogénique est

fondamentale

Multiplication cellulaire insuffisante -> microcéphalieMigration neuronale anormale / trouble de la gyrationAnomalie de la différenciation cellulairemyélinisation imparfaiteAccumulation de produits

• Développement de thérapeutique • Mis à part FMR1 la fonction de la plupart des gènes impliqués

reste inconnue (sauf maladies métaboliques)• De plus identification de nouvelles voies de développement et

interaction de gènes • Importance des nouvelles techniques de séquençage

Exploration d’une déficience intellectuelle• Histoire prénatale / grossesse accouchement• TTT maternels / éthylisme• Histoire postnatale

Hypotonie néonataleEpilepsieProgressivitéComportementTroubles de la communication

• Signes physiques Retard ou avance staturaleMicrocéphalieVariants morphologiques (visage / mains / pieds) Taches cutanées ..

Parfois difficile

Exploration d’une déficience intellectuelle

• Histoire familiale ConsanguinitéAtcd familiaux

• Explorations complémentairesOphtalmologique Radios du squeletteEchographie cardiaque / abdominale IRM

• Biologiques

Bilan maladies métaboliques

Choix des techniques

ATGCACTGATGAATGCATGCAATATGCACTGATGAATGCATGCAAT

GGèène moyen: ne moyen: 2.102.1044 pbpb

SousSous--bande: bande: 2.102.1066 pbpb

Chromosome: Chromosome: 2.102.1088 pbpb

Exon: Exon: 50 50 àà 1000 1000 pbpb

Caryotype

FISH

Séquençage

CGH-array

MLPA

Paire de basesPaire de bases

Résolution

Exploration d’une déficience intellectuelle

• Caryotype

• MLPA

• CGH-array

• Biologie moléculaire

En fonction de l’orientation clinique

Evolution

Plusieurs consultations

Conclusion

• Les formes de DM modérées sont plutot multifactorielles alors que les formes sévères sont plutot dues à des défauts génétiques

• Certains pensent que les gènes responsables des DM et les gènes déterminant le QI sont les mêmes et que les facteurs de risque pour les DM modérés pourraient être des variants allèliques de ces gènes