Résistance du VIH-1 aux ARV et l’étude des Réseaux...
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Résistance du VIH-1 aux ARV et l’étude des Réseaux de transmission
1
Abou Abdallah Malick DIOUARA, PhD Université du Québec À Montréal
Laboratoire de Bioinformatique
12Avril2016
3
Données épidémiologiques
2009 – 2014 : plus de 13,7 Millions de Vies sauvées dans le monde
grâce au passage à l’échelle du TARV
Défis de recherches Multiples…..
un seul objectif
4!!!! Eradication de la pandémie !!!!
² Stratégies de prévention ciblées et plus adaptées
² Traitement et suivi des personnes atteintes
² Développement de nouveaux médicaments et de vaccins
² Pérennisations des acquis
² Famille = Retroviridae
² Sous-famille = Orthoretrovirinae
– 7 genres
² Genre Lentivirus
ü Virus à ARN avec transcriptase inverse
ü Maladies à longue période de latence
² Sous-genre lentivirus des primates
– Primates non humains = VIS ou SIV
– Homme = VIH ou HIV (VIH-1 et VIH-2)
5
VIH: Définition et classification
VIH: Diversité génétique
6
² Types (VIH-1 & 2)
² VIH-1 : Groupes (M,N, O et P)
² Sous-types (A–D, F-H, J-K)
² Sous Sous-Types (A1, A2 etc.)
² CRFs (plus de 70 décrits)
² URFs ++++
M (major) : >95% des souches
Causes de la diversité génétique
7
① Facteursintrinsèquesauvirus
ü Tauxdemuta4onsélevées
ü Recombinaisongéné4que
② Lapressiondesélec4on
ü Facteurscellulairesetimmunitaires
ü TraitementARV
③ Origines multiples des lignées virales
ü VIH-1 : 4 Groupes (M, N, O et P) apparenté aux SIVcpz et SIVgor
ü VIH-2 : 9 Groupes (A à I) proches des SIVsmm
8
Adapté de Hemelaar et al 2011 ; Aids (I) et Santos et al 2010 ; Viruses (II)
VIH: Epidémiologie moléculaire
- Variation des Prévalences régionales
- Distribution hétérogène des souches
- Prédominance du sous-type C
Diversité génétique et Implications
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Impacts directs sur plusieurs aspects de la prise en charge
Diagnostic
Résistance
Charge Virale
Diversité génétique
du VIH
Réponse au Traitement
ARV
Développement de vaccin
Echappement à la réponse
immunitaire
Progression de la maladie
Pathogénicité
et transmission
Rewiew:HemelarJ.2013,Journalofinfec;on
Pourquoi étudier la résistance du VIH aux ARV?
1. Guiderlechoixdesmoléculesd’ARV
2. Expliquerettraiterleséchecsthérapeu@ques
3. Evaluerlaprévalencedesmuta@onsderésistanceauseindelapopula@on
Traitement et cibles
13
Inhibiteurs d’entrée: - Anti-Fusion - Anti-correcpteurs
Inhibiteurs de la Transcriptase inverse: - INTI - INNTI
Inhibiteurs d’intégrase (INI)
Inhibiteurs de la Protéase (IP)
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Résistance du VIH
Virus «sauvages» (“Wild Type”) Aucunealtéra@on(muta@on)liéeauxmédicaments
Virus mutants (quasi-espèces) Virusrésistantetpouvantémergersouspressionmédicamenteuse
Définition § Forteréplica@onviraleenprésenced'inhibiteurs§ Altéra@onphénotypiquerésultantd'unchangementgénotypique
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Mutations conférant une résistance
Mineures,présenteshorsdessitesfonc@onnels² Leursassocia@onsinduisentdesrésistances.² Peuventaméliorerle«fitnessviral»
Majeures,présentesauniveaudessites fonc@onnelsdesenzymesEntrainentunebaissedesensibilitéauxan@rétrovirauxèèRésistance
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Inhibiteurs de la Protéase (IP) Exemple :
Résistance du VIH
Les IP miment le substrat naturel de l’enzyme èliaison compétitive sur le site actif de l’enzyme
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Trois types de résistance
Résistance naturelle : Exemple:changementrésiduscodons181et188,èrésistancenaturelleduVIH-2auxINNTIs
Résistance primaire ou transmise : Virusdéjàrésistantinfectantunepersonnenonencoresousthérapiean@rétrovirale
Résistance secondaire (acquise ou induite) : Emergencedesouchesavecmuta@onsdansgènesquicodentlesciblesdesan@rétrovirauxsousl’effetdelapressiondesélec@ond’untraitementnonop@mal
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Résistance: Causes Multiples chez patient sous traitement
Basses concentrations antirétrovirales
Susceptibilité génétique de l’hôte
Réplica@onviraleenprésencedeART
Concentration insuffisante des ARV
Transmission Virus résistant
Mauvaise adhérence
Problèmes sociaux/personnels
Problèmes de régimes médicamenteux
Toxicités médicamenteuses Régime faible
Défaut d’absorption
Clairance trop rapide
Activation faible
Interactions médicamenteuses
Chargeviraleélevée
• 4140 patients naïfs de ART
• Diagnostiqué 2008 – 2010
• 26 pays
Comparaison des prévalence de TDR entre 2002-2007 et 2008-2010
Evolu;ondelarésistancetransmise
Cas de la résistance aux INNTI
Peeters et al Expert Rev. Anti infect. Ther. 11(9), (2013)
27
Résumé
• Résistancetransmise:surveillance
épidémiologique
• Résistanceacquise=Echecthérapeu@que
• Diversitégéné@que
– Résistancenaturelle
– SensibilitédiminuéedecertainssouchescertainsARV
– Diversitégéné@quecommemarqueurépidémiologique
Pourquoi étudier les réseaux de transmission du VIH-1?
1. Lasurveillance
Une meilleure compréhension de ses propriétés
et de leurs dynamiques, essentiels pour :
2. Lapréven@onetdéveloppementdenouvelles
stratégiesdelubecontrelapropaga@onduvirus
3. Eventuellementl’éradica@ondelapandémie
Préalables
• Toutautresdonnées(sociodémographiques,biologiques,
temporellesetc…)permebantd’avoiruneimageplus
complète
• Clusterdetransmissionbiencaractérisésetétenduàd’autres
• Recoursàdesséquencesdebasededonnéespubliques
Approches utilisées?
Analyses phylogénétiques de séquences virales (complètes ou partielles)
Analyses basées sur des réseaux de graphs
Résultats préliminaires étude sur les CRF02_AG
² Collecte Biomol Vs Data base LANL
² MSM Vs Pop Générale
² Clusters documentés
(Liens géographiques, épidémiologiques etc…)
33
Résultats préliminaires (1)
0.0080
MSM General Pop
HXB2 (03455)
0,0080 35
SN.Dak, n=177
SN.DB LANL, n=170
séquences retenues
Même localité géographique
Résultats préliminaires (2)
0.0080
SN.Dak_
SN.LAN
HXB2 (03455)
MSM clusters
Pop Gén Vs MSM: Clusters
Population Générale - MSM
36
Même localité géographique
0.0070
Chine Thaïlande
Pop Générale SN MSM_SN
Ouzbékistan Japon Corée du Sud
Philippines
Pakistan
Résultats préliminaires (15)
Pop gén & MSM_SN vs Souches Asiatiques
37
***
Étendu à d’autre localités géographiques
- Faire le liens entre les données sociodémographiques et virologiques de patients VIH-1 positifs et les clusters phylogénétiques dans une zone géographique limitée
- Et évaluer le rôle des individus récemment infectés dans
la propagation du VIH
Association de nouvelles infections et chaines de transmission
Durée de l’infection inconnue
Infectés récemment (<6 mois)
Infections chroniques
Les clusters impliquent aussi bien des individus nouvellement infectés que ceux chroniquement infectés
Cas de réseau simple interconnectés non orienté
Représentation d’individus vivant dans 3 localités: - Taille 15 - p=0.6 connexion entre 2 indiv