REPONSE INFLAMMATOIRE

LES MECANISMES

Professeur Lionel Prin – Immunologie – Lille 2Université de Lille – Nord de France

REPONSE INFLAMMATOIREDéfinition et Objectifs ENC

DEFINITION : SIGNAL D’ALERTE (protection ou aggression)

PREVALENCE +++ (25 à 30%)

SIGNE D’APPEL +++ URGENCE / GRAVITE

OBJECTIFS ECN

1 - EXPLIQUER LES PRINCIPAUX MECANISMES DE LA REACTION INFLAMMATOIRE ET LES POINTS D’IMPACT DES THERAPEUTIQUES ANTI-INFLAMMATOIRES

2 – EXPLIQUER LES MANIFESTATIONS BIOLOGIQUES ET CLINIQUES D’UN SYNDROME INFLAMMATOIRE AIGU OU CHRONIQUE

3 – ARGUMENTER LES PROCEDURES DIAGNOSTIQUES DEVANT UN SYNDROME INFLAMMATOIRE BIOLOGIQUE OU UNE VS ELEVEE INEXPLIQUEE

REACTION INFLAMMATOIRE

Plan

MECANISMES

REACTION LOCALE

REACTION GENERALE

SEMEIOLOGIE

CONTEXTE EVIDENT

ENQUETE

EG INFECTION CANCER BRULURES…

INFECTION CANCER MALADIE DE SYSTEME THROMBOSE

SIGNES CLINIQUES

SIGNES BIOLOGIQUES

HEMOGRAMME

VS ELECTROPHORESE « PROFIL PROTEIQUE »

DEFINITION DE LA REACTION INFLAMMATOIRE

EXOGENE ENDOGENE (Infection) (Ischémie, cristaux d’urate…)

ORIGINE

SIGNAL DE DANGER

LOCALE Aigue ou chronique(exemple : une plaie infectée)

GENERALESuraiguë(exemple : le choc septique)

ADAPTEEDéfense / Réparation

INADAPTEEINADAPTEEMaladies inflammatoiresSpécifiques d’organe ou systémiques

REPONSE

3 Séquences d’événements 1) Une phase d’initiation (effecteurs primaires)

2) Une phase d’amplification (effecteurs secondaires)3) Une phase de résolution efficace ou inefficace

SIGNES LOCAUX SIGNES GENERAUX Douleur, Rougeur, Chaleur, Oedème Fièvre, Amaigrissement, Asthénie Insuffisance circulatoire

REACTION LOCALE AIGUE OU CHRONIQUELES MECANISMES

INITIATION DE LA REPONSE

Libération de médiateurs nociceptifs (bradykinine) : DOULEUR

Etape brève de vasoconstriction artériolaire Puis vasodilatation et augmentation de la perméabilité vasculaire : DOULEUR – OEDEME – CHALEUR - ROUGEUR

Libération de médiateurs vasoactifs : LA PHASE VASCULAIRE

MEDIATEURS

VASOACTIFS

BRADYKININE (système contact)Vasoperméabilité – douleurs

SEROTONINE (Plaquettes)vasoconstriction

C2-KININE(Système complément)

HISTAMINE(Mastocyte)

NO(Cellules inflammatoires)

CYTOKINES(Plaquettes, cellules endothéliales)

Exemple de la plaie cutanée

Caillot de fibrine (Colmatage)Caillot de fibrine (Colmatage)

Sérotonine (Plaquettes)Sérotonine (Plaquettes)

Brèche vasculaireBrèche vasculaire

Cytokines (Cellules endothéliales )Cytokines (Cellules endothéliales )

Bradykinine (activation du système complément)Bradykinine (activation du système complément)

1)1) Arrêter l’hémorragieArrêter l’hémorragie2)2) Passage de facteurs Passage de facteurs

plasmatiquesplasmatiques

Histamine (mastocytes)Histamine (mastocytes)

Plasmine (Fibrinolyse)Plasmine (Fibrinolyse)Activation du complément Activation du complément

Événem

ent

pré

coce

Événem

ent

+ t

ard

if

Libération de facteurs vaso-actifs et chimiotactiques

Expression des molécules d'adhérence

3) Recrutement et activation des cellules inflammatoires3) Recrutement et activation des cellules inflammatoires (mobilisées ou résidentes)

Polynucléaires neutrophiles (sang), monocytes (sang)/ macrophages (tissus), mastocytes

Phase cellulaire de la réponse inflammatoireamplification

Recrutement et pré-activation des cellules inflammatoires

SucresSucres SélectinesSélectines

Roulement ("Rolling")

Facteurs chimiotactiquesIls recrutent et pré-activent

Action ciblée•Leucotriènes•Prostaglandines•Anaphylatoxines (C3a, C5a)•Cytokines

Action + ciblée•IL-8 neutrophiles •MCP-1 monocytes •éotaxine éosinophiles

Etalement ("Flattening")

IntégrineIntégrine Super familleSuper familledes Ig des Ig

"Migration transendothéliale"

Matrice

Superfamille des immunoglobulinesSuperfamille des immunoglobulinesPECAM (CD31)PECAM (CD31)

ICAM-1ICAM-1

AutreAutre

CD44CD44

CD31CD31

LFA-1LFA-1

AcideAcide hyaluronique hyaluronique

Molécules d'adhérenceMolécules d'adhérence ((site d'expressionsite d'expression))

Ligands Ligands ((site d'expressionsite d'expression))

SélectineSélectine L-SélectinesL-Sélectines((cellule circulantecellule circulante))E-SélectinesE-Sélectines((cellule endothéliale, plaquettescellule endothéliale, plaquettes))P-SélectinesP-Sélectines((Cellule endothéliale, plaquettesCellule endothéliale, plaquettes))

GLyCAM – 1, CD34, MAdCAm - 1GLyCAM – 1, CD34, MAdCAm - 1((cellule endothélialecellule endothéliale))ESL-1ESL-1((cellule circulantecellule circulante))PSGL-1PSGL-1((cellule circulantecellule circulante))

Intégrines Intégrines ( (cellule circulantecellule circulante) ) 2 Intégrines 2 Intégrines

LFA-1LFA-1

Mac – 1 (CR-3)Mac – 1 (CR-3)CR-4 (p150-95)CR-4 (p150-95)

1 Intégrines1 Intégrines

VLA-4 (VLA-4 (441)1)VLA-6 (VLA-6 (661)1)

7 Intégrine7 Intégrine4477

Cellule endothéliale MatriceCellule endothéliale Matrice ICAM – 1 FibrinogèneICAM – 1 Fibrinogène

ICAM – 1 ICAM – 2ICAM – 1 ICAM – 2ICAM - 1ICAM - 1

VCAM – 1 FibronectineVCAM – 1 Fibronectine LaminineLaminine

MAdCAm – 1, CD62-L FibronectineMAdCAm – 1, CD62-L Fibronectine

Phase cellulaire de la réponse inflammatoire - AmplificationActivation des cellules inflammatoires

CytokinesCytokines Action auto- ou paracrineAction auto- ou paracrine

Chimiokines Chimiokines

Médiateurs Médiateurs lipidiques lipidiques

AminesAmineschimiotactiqueschimiotactiques

Protéines Protéines cationiquescationiques

NeuropeptidesNeuropeptidesImmunoglobulines Immunoglobulines

Fractions duFractions ducomplément complément

Cellule Cellule

inflammatoireinflammatoire

•Survie •Apoptose•Nécrose (formation du pus)

Conséquences Conséquences •Inflammation

•Défense Cellule Cellule inflammatoiinflammatoi

rere

Médiateurs Médiateurs lipidiqueslipidiques•PGPG•LTLT•PAFPAF

AminesAminesvasoactivesvasoactives•HistamineHistamine•SérotonineSérotonine

- - Protéines Protéines cationiquescationiques

- - ProtéasesProtéases

- - Radicaux libresRadicaux libres

Peptides vasoactifsPeptides vasoactifs

CytokinesCytokinesChimiokines Chimiokines

Réponse inflammatoire : les médiateurs

Amines vasoactives : histamine, sérotonine

Peptides vasoactifs Déjà actifs et stockés (dégranulation mastocytaire)Ou activés : exemple des kinines

Système du Complément Recrutement et activation cellulaire (inflammation) Opsonisation (défense)Lyse (défense)

Médiateurs lipidiques Actifs sur les vaisseaux, les fibres musculaires lisses… (inflammation) Recrutement et activation cellulaire (inflammation)

Cytokines

Chimiokines Recrutement et activation cellulaire (inflammation)

ProtéasesFacilite la migration des cellules dans la matrice(inflammation) Rôle dans le remodelage tissulaire (réparation) Rôle dans la défense de l’hôte

PROTEASES

SERINE-PROTEASESMETALLO-PROTEASES

SERPINSTIMPs

CASCADES PROTEOLYTIQUES / PROTEOLYSE MATRICIELLE DESEQUILIBRES : OANH – EMPHYSEME…

PROTEINES CATIONIQUES – GRANULAIRES

INFLAMMATION

MEDIATEURS LIPIDIQUES PAF/ACETHER LT PGCYTOKINES ET CHEMOKINES

DESEQUILIBRES : « STRESS » OXYDANT « STRESS » VASOMOTEUR (NO)

ANTIOXYDANTS

PRODUCTION DE RADICAUX LIBRES OXYGENES ET NITRES

MEDIATEURS

DÉFENSE

Dégâts collatéraux

MEDIATEURS

O2°

O2°= oxygène singuletH2O2

Toxicité +++1OH°

NAPDH oxydase

H2O2 + Cl HOCl (acide hypochloreux= eau de Javel)

1OH°

Myéloxydase

Monoxyde d'azote (NO)

Dioxyde d'azote (NO2)

Peroxynitrite (ONOO-)

NO° (nitrosonium)

Ions nitroxyles (NO-)

NO Synthase (inductible)

-

MEDIATEURS

Phospholipides de membrane

Phospholipase A2 Phospholipases A2

Lyso-paf Acide arachidonique

Acetyl Transférase

Voie Cyclo-oxygénase

PAF-acether

VoieLipo-oxygénase

LTA4 5-HETE

LTB4

LTC4LTD4LTE4

PGD2PGE2PGF2PGI2TXA2

PG = ProstaglandinesLT = LeucotriènesTx = Thromboxane

Points d’impact des thérapeutiquesAnti-inflammatoires (1)

1

2 3 4

5

Points d’impact des thérapeutiques anti-inflammatoires (2)

MédiateursCytokines et chimiokines

Cellule Cellule inflammatoire inflammatoire

Amplification de la réponse inflammatoire

Récepteur /Émetteur de signaux

Régulation

Activation

Autocrine

Paracrine

Récepteur

Cytokine

Compétiteur(IL-1Ra)

Récepteur soluble

Ac anti- cytokine

Ac anti- récepteur

MédiateursCytokines et chimiokines

Anti-inflammatoires

IL-10TGF-IL-1RA

Pro-inflammatoires

TNFIL-1IL-6

IL-12IL-18IFN-

UNE CYTOKINE PRO INFLAMMATOIRE : IL17

CD4+ TH17

IL 23 (survie expansion)

IL 17(inflammation)

TGF IL6

INF

Cytokines et réponse inflammatoire

Cytokines Cytokines pro-inflammatoires pro-inflammatoires

HyperleucocytoseMoelle osseuse Moelle osseuse

Migration, diadépèse, activation cellulaire, afflux cellulaire

VaisseauxVaisseaux

Fièvre(somnolence)

(anorexie)

SNCSNC

Amaigrissement

Protéinesde l’inflammation

CRPHaptoglobineCollectines...

FoieFoie

Relation VS, EP, profil protéique

- Chimiotactisme- Libération de :

•chimiokines, cytokines•protéases•protéines cationiques•médiateurs lipidiques •radicaux libres

CellulesCellules

Effets du TNF dans le choc septique

TNF=

Cytokine expérimentaledu choc

FièvreTroubles de la coagulation

Nécrose ischémique

Augmentation des lactates

Acidose métabolique

Métabolisme du NO

Hypotension,Cytotoxicité

HypotensionHyper- puis hypoglycémie

Augmentation descatécholamines

Perturbationsmétaboliques

Hypocalcémie

Rein

Poumon Coeur

SNC

Souffranceviscérale

Insuffisance rénale

Syndrome de détresse respiratoire

Défaillance myocardique

Somnolence confusioncoma

SIGNES CLINIQUES

SIGNES LOCAUX

SIGNES GENERAUX

• Douleur • Rougeur• Chaleur• Oedème

• Fièvre• Amaigrissement• Asthénie• Insuffisance circulatoire

SYNDROME INFLAMMATOIRE : EXAMENS COMPLEMENTAIRES

• Guide : Clinique - Terrain

• Examens de première intentionNFS - VSEP (Electrophorèse des protéines sériques), Profil protéiqueBH (Bilan hépatique)HémoculturesECBURadiographie de thorax

• Examens de seconde intention

DEPENDENT DE L’ORIENTATION DIAGNOSTIQUE

SIGNES BIOLOGIQUES1. HEMOGRAMME

ANEMIE INFLAMMATOIRE (SITUATION CHRONIQUE)

HYPERLEUCOCYTOSE

RAREMENT < 8 g/dl AREGENERATIVE : NUMERATION DES RETICULOCYTES (< 80 000/mm3) NORMO ou MICROCYTAIRE (volume globulaire moyen) NORMO ou HYPOCHROME (concentration corpusculaire moyenne en Hb) HYPOSIDEREMIE

FERRITINEMIE ( CARENCE MARTIALE) + TRANSFERRINEMIE BASSE

IL8 ET NEUTROPHILES

(THROMBOCYTOSE)

SIGNES BIOLOGIQUES

2. VITESSE DE SEDIMENTATION

VS HOMME FEMME

AVANT 50 ANS 15 mm/h 20 mm/h

APRES 50 ANS 20 mm/h 25 mm/h

VS ELEVEEGROSSESSE 3ème TRIMESTRE (40-50 mm/h)PRISE D’OESTROPROGESTATIFSANEMIEHYPERGAMMAGLOBULINEMIESYNDROME NEPHROTIQUE – INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUEHYPERLIPEMIE

VS FAUSSEMENT NORMALE

CRYOGLOBULINEMIE

VS CRP FIBRINOGENE

SD INFLAMMATOIRE

ABSENCE DE SD INFL

GROSSESSE

SIGNES BIOLOGIQUES

3. ELECTROPHORESE DES PROTEINES SERIQUES

SD INFLAMMATOIRE : 1 et GLOBULINES

MONOCLONALE

POLYCLONALE

- MAI (LED. GS. PR…)

- HEPATOPATHIES CHRONIQUES

- INFECTIONS CHRONIQUES

- LYMPHOMES

- SARCOIDOSE

HYPERGAMMAGLOBULINEMIE

SIGNES BIOLOGIQUES

4. « PROFIL PROTEIQUE »

PRI ET AMPLITUDE DE VARIATION (AV)

TAUX : ELEVE : BAS

REPONSE : RAPIDE – LENTE

DEMI-VIE : COURTE - LONGUE

ALBUMINE TRANSFERRINE

CRP : LED EN POUSSEEHAPTO : HEMOLYSEFIBRINOGENE : CIVDC : CIC

AV++++

++

+

PRI CRP FIBRINOGENE C

SYNDROME INFLAMMATOIRE : PRINCIPALES CAUSES

INFECTIEUSES

NEOPLASIQUES

• Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens

• Cancers solides

VASCULARITES

MAI

NECROSES

MALADIES THROMBO-EMBOLIQUES

AUTRES MALADIES INFLAMMATOIRES

• Escarres, nécroses tumorales

• Foie : Cirrhoses et hépatites chroniques (IgG : HCA ; IgA : alcool : bloc - ; IgM : CBP)

• Intestins : Crohn – RCH …