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Recommandations européennes SFPO Christophe BARDIN

Jos Beijnen, A Paci, N Widmer, E Chatelut, N Widmer, G Veal, D

Leveque, A Astier

SFPO European Workshop Therapeutic drug monitoring in oncology in clinical

practice…..

Abbaye des Vaux de Cernay , France

Pr Alain ASTIER

SFPO / Créteil, France

Dr Christophe BARDIN

SFPO / Paris, France

Pr Jos BEIJNEN

Amsterdam, Pays-Bas

Pr Etienne CHATELUT

Toulouse, France

Dr Dominique LEVEQUE

Strasbourg, France

Dr Angelo PACI

Villejuif France

Dr Gareth VEAL

Newcastle, UK

Dr Nicolas WIDMER

Lausanne, Switzerland

European experts group

French Society of

Oncology Pharmacy

-Comment optimiser les traitements en cancérologie ? Suivi thérapeutique pharmacologique -

Améliorer le rapport bénéfice-risque ?

Le STP ?

Le STP intègre la détermination d’une

concentration du médicament dans un milieu

biologique et son interprétation afin d’adapter

une posologie et dans le but d’optimiser les

effets thérapeutiques et réduire la toxicité.

D

Importance de l’exposition plasmatique

(AUC)

SUCCES

ECHEC

La variabilité pharmacocinétique

Dose Exposition Réponse clinique

Le paramètre PK le

plus pertinent

Essai Clinique Essais cliniques Vraie vie

La variabilité pharmacocinétique

Cl = Dose / AUC Plupart des cas : variabilité PK est liée à

variabilité de la Clairance

STP en cancérologie

Il est surprenant que le STP ne soit pas plus utilisé en cancérologie !

• L’individualisation thérapeutique devrait intégrer le STP pour les molécules candidates

• Besoin de mieux comprendre les besoins et les obstacles à cette sous-utilisation

Recommandations pour STP en

cancérologie

Workshop européen sous les auspices de la Société

Française de Pharmacie Oncologique (SFPO), en vue

de proposer des recommandations pratiques pour le

développement du STP en cancérologie

Objectifs:

Identifier les molécules candidates pour lesquelles il existe

suffisamment d’études publiées montrant une corrélation

effet-concentration,

Identifier les questions non résolues et les contraintes

freinant le développement du STP en cancérologie.

STP des cytotoxiques

Pourquoi le STP est-il si peu utilisé avec les cytotoxiques

? (1

Difficile d’établir des fourchettes de concentrations-cibles,

notamment dans le cas des polychimiothérapies ou avec de

multiples protocoles de doses différentes

De nombreux cytotoxiques sont des pro-drogues :

les métabolites actifs sont souvent instables et sont le plus

souvent formés en intra-cellulaire

STP des cytotoxiques

Pourquoi le STP est-il si peu utilisé avec les

cytotoxiques ? (2)

Raisons logistiques: équipements appropriés,

méthodes et équipes spécialisées

Décalage entre la programmation du cycle de

chimiothérapie et l’évaluation de la réponse

Pourquoi le STP est-il si peu utilisé avec les

cytotoxiques ? (3)

Niveau de preuves : très peu d’études de confirmation

La vraie valeur du STP doit être confirmée par des essais randomisés contrôlés : études interventionnelles (STP avec adaptations posologiques) vs attitude standard

MTX (Evans , NEJM 1998)

5 FU (Fety CCR 1998; Gamelin, JCO 1998)

Absence d’études ou niveaux de preuve limités pour de nombreuses molécules

STP des cytotoxiques

Evans WE et al.

Conventional compared with individualized

chemotherapy for childhood acute lymphoblastic

leukemia.

N Engl J Med. 1998

Methotrexate TDM

L’ajustement de la dose de MTX

basée sur la clairance du MTX

du patient au cours d’une

perfusion de 24h améliore

significativement la réponse

dans la LAL de l’enfant

CR : 76% vs 66% à 5 ans

Le STP du MTX reste limité aux protocoles haute-

dose pour évaluer l’élimination : « rescue

protocols » avec ajustement de l’acide folinique et

hydratation alcaline

Le monitoring du MTX dans les ostéo-sarcomes

reste plus controversé :

Concentration cible :

1.000 μmol/L < C <1.500 μmol/L associé à une

réponse optimale (Graf 1994, Crews 2004)

Methotrexate TDM

Perfusion de 5-FU

• Phase III randomised prospective study (>200 pts)

• 1,500 mg/m2 weekly 5-FU in both study arms

• Dose adjustment based on [5-FUSS] to target AUC 20-25 mg/L.h

Standard treatment PK-guided treatment

Mean 5-FU dose 1,500 mg/m2/wk 1,790 ± 386 (900 – 3,300) mg/m2/wk

Objective response rate 18.3% 33.7%

Median overall survival 16 months 22 months

Grade 3/4 toxicity Increased incidence Decreased incidence

Gamelin, 2008

Perfusion de 5-FU

↑ dose for majority of patients

Gamelin, 2008

Survival curve comparison:

standard arm (arm A) versus pharmacokinetically guided,

fluorouracil dose–adjusted arm (arm B)

survival and response. grade 3-4 toxicity

Traitement du corticosurrénalome malin avancé

Survie significativement plus longue avec

concentration o,p’DDD > 14 mg/L

Augmentation de la toxicité neurologique avec

C > 20 mg/L Hermsen, J Clin Endocrinol Metabol 2011

Mitotane o,p’DDD

Nécessité d’études

prospectives

11.0 mg/l 12.1 mg/l 16.4 mg/l

Fourchettes thérapeutiques cibles d’ AUC du busulfan :

900 – 1.500 μM.min

Schémas posologiques ajustés au poids permettent

l’obtention de l’AUC cible chez les enfants de 9 à 34 kg

40% des enfants < 9kg ont une AUC en dehors des

fourchettes cibles

ST recommandé chez les enfants de poids < 9kg

STP en pédiatrie

Busulfan

Paci, Ther Drug Monit 2012

Thérapies ciblées

une révolution pharmacologique ?

Thérapies ciblées :

Mécanisme ciblé sur une ou plusieurs voies de

signalisations cellulaires

Inhibiteurs de la transduction du signal cellulaire

– Anticorps monoclonaux (mAbs)

– Inhibiteurs de protéine kinases (TKIs) : thérapies

ciblées orales

Mais

Tolérance limitée, échecs encore importants

La voie orale est associée à une meilleure qualité de vie mais

génère un processus pharmacocinétique complexe

Emergence de nouvelles situations critiques : non-observance,…

Dans certaines situations

Transformation d’une maladie mortelle vers une

pathologie chronique

Thérapies ciblées

une révolution pharmacologique ?

STP des thérapies ciblées orales

Variabilité pharmacocinétique inter-individuelle

La variabilité de la réponse est également influencée par Les spécificités pharmacogénétiques du patient

Caractéristiques patient : observance et facteurs environnementaux

Les schémas posologiques recommandés conduisent le plus souvent à une dispersion importante des concentrations et des expositions plasmatiques, avec des variabilités (CV) allant de 30 à 50 %

Variabilité pharmacocinétique

Phase PK d’absorption et observance

L’observance des thérapies ciblées orales est loin d’être

optimale !

Imatinib : la molécule plus étudiées avec des situations de

mauvaise observance pouvant conduire à des échecs

Noens, Blood 2009 - Marin, JCO 2010

Interactions médicaments-alimentation : situations

hétérogènes

Nilotinib, lapatinib, pazopanib, abiraterone, …..

STP des thérapies ciblées orales

Variabilité pharmacocinétique

Distribution et métabolisme

Majorité de TKI sont des substrats des transporteurs d’efflux ou d’influx et sont le plus souvent métabolisés par des CYP

polymorphismes génétiques (Li J Natl Cancer Inst 2006)

Interactions : facteur important de variabilité (Thomas-

Schoemann, Crit Rev Oncol Hematol 2013)

Variabilité pharmacométrique : masse musculaire, obésité, sarcopénie

STP des thérapies ciblées orales

Also, don’t forget : third criteria for TDM

Narrow therapeutic index (better than cytoxics)

Pharmacokinetic variability

Concentration-effect relationships

For many TKIs :

AUC or more conveniently Cmin correlate with treatment outcomes in various cancers

but different levels of proof !

STP des thérapies ciblées orales

Corrélation effet-concentration : LMC et tumeurs GIST

STP de l’imatinib

In CML patients (Blood 2007) Cmin seuil de 1 mg/L

In GIST patients

Wang, J Clin Oncol 2009

STP du sunitinib

Cancer Chemother Pharmacol

2009

Correlation AUC et

• réponse,

• survie globale

• risque d’effets secondairse

27

Niveaux de preuve pour les TKIs

Main criteria for TDM

Availability of a analytical technique

High inter-individual PK variability

and low intra-individual PK variability

PK-PD relationships

Prospective randomized clinical trials

Buclin T, Widmer N, et al. Lancet Oncol 2011 Teng JFT, Mabasa VH, et al. Ther Drug Monit 2012

STP des TKIs – niveaux de preuve

ESMO : « measuring imatinib

blood concentrations may be

important in all patients and is

recommended in case of sub-optimal

response, failure, dose-limiting

toxicity and adverse events »

STP avant le switch à un autre TKI

Niveau de preuve pour l’imatinib

entre « potentiellement utile » à

« recommandé »

Pour les autres TKIs « reste à

évaluer » à « potentiellement

utile »

STP des TKIs

aspects pratiques et intérêt clinique

Réservé à certaines situations: échec ou déficit de

réponse, toxicité sévère ou inattendue, interactions ou

suspicion de mauvaise observance

Le STP doit-être plus systématiquement envisagé pour

anticiper certaines situations critiques et chez plus de

patients, notamment dans des populations particulières :

patients âgés, pédiatriques, sarcopéniques ou obèses,

altération fonction rénale ou hépatique

2014, Eur J Cancer