Recepteur Master23 10 09

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LES RECEPTEURS HORMONAUX CaractØrisation molØculaire, systLmes de transduction et physiopathologies El Hassane TAHRI LPGM, FSBM Octobre 2009 Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) RØcepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 1 / 37

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LES RECEPTEURS HORMONAUXCaractérisation moléculaire, systèmes de transduction et

physiopathologies

El Hassane TAHRI

LPGM, FSBM

Octobre 2009

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Transduction du signal des récepteurs couplés auxprotéines G activés

Les protéines G sont les cibles principales des RCPG activés.

Chaque RCPG active un ou plusieurs sous types spéci�ques deprotéines G.

Le passage d�un RCPG en conformation active ouvrirait une crevasseau sein du corps central, permettant l�interaction avec Gα de laprotéine G dans sa forme hétérotrimérique.

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Transduction du signal des récepteurs couplés auxprotéines G activés

Les protéines G sont les cibles principales des RCPG activés.

Chaque RCPG active un ou plusieurs sous types spéci�ques deprotéines G.

Le passage d�un RCPG en conformation active ouvrirait une crevasseau sein du corps central, permettant l�interaction avec Gα de laprotéine G dans sa forme hétérotrimérique.

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Transduction du signal des récepteurs couplés auxprotéines G activés

Les protéines G sont les cibles principales des RCPG activés.

Chaque RCPG active un ou plusieurs sous types spéci�ques deprotéines G.

Le passage d�un RCPG en conformation active ouvrirait une crevasseau sein du corps central, permettant l�interaction avec Gα de laprotéine G dans sa forme hétérotrimérique.

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Transduction du signal n�impliquant pas les protéines GLa transduction du signal des RCPG n�est pas exclusivement due à l�action des protéines G

Plusieurs exemples d�autres partenaires protéiques ont été identi�és etsemblent contribuer à la transduction du signal :

des protéines à domaine PDZ : Exemple, le récepteur β2-adrénergiqueinteragit avec le premier domaine PDZ du facteur régulateur del�échangeur sodium/proton (NHERF), modulant ainsi les échangessodium/proton sans la participation de protéines G.

le récepteur du cannabis 1 active la sphingomyélinase neutre via unadaptateur protéique.le récepteur métabotropique 7 du glutamate �xe lacalcium-calmoduline par son domaine C-terminal, entraînant lafermeture de canaux calciques .les récepteurs AT1 et 5HT-2A lient et activent la Janus kinase (JAK),premier élément de la voie de signalisation JAK/STAT (signaltransducer and activator of transcription), induisant unephosphorylation sur tyrosine du RCPG et l�activation de la PLCc.

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Transduction du signal n�impliquant pas les protéines GLa transduction du signal des RCPG n�est pas exclusivement due à l�action des protéines G

Plusieurs exemples d�autres partenaires protéiques ont été identi�és etsemblent contribuer à la transduction du signal :

des protéines à domaine PDZ : Exemple, le récepteur β2-adrénergiqueinteragit avec le premier domaine PDZ du facteur régulateur del�échangeur sodium/proton (NHERF), modulant ainsi les échangessodium/proton sans la participation de protéines G.le récepteur du cannabis 1 active la sphingomyélinase neutre via unadaptateur protéique.

le récepteur métabotropique 7 du glutamate �xe lacalcium-calmoduline par son domaine C-terminal, entraînant lafermeture de canaux calciques .les récepteurs AT1 et 5HT-2A lient et activent la Janus kinase (JAK),premier élément de la voie de signalisation JAK/STAT (signaltransducer and activator of transcription), induisant unephosphorylation sur tyrosine du RCPG et l�activation de la PLCc.

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Transduction du signal n�impliquant pas les protéines GLa transduction du signal des RCPG n�est pas exclusivement due à l�action des protéines G

Plusieurs exemples d�autres partenaires protéiques ont été identi�és etsemblent contribuer à la transduction du signal :

des protéines à domaine PDZ : Exemple, le récepteur β2-adrénergiqueinteragit avec le premier domaine PDZ du facteur régulateur del�échangeur sodium/proton (NHERF), modulant ainsi les échangessodium/proton sans la participation de protéines G.le récepteur du cannabis 1 active la sphingomyélinase neutre via unadaptateur protéique.le récepteur métabotropique 7 du glutamate �xe lacalcium-calmoduline par son domaine C-terminal, entraînant lafermeture de canaux calciques .

les récepteurs AT1 et 5HT-2A lient et activent la Janus kinase (JAK),premier élément de la voie de signalisation JAK/STAT (signaltransducer and activator of transcription), induisant unephosphorylation sur tyrosine du RCPG et l�activation de la PLCc.

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Transduction du signal n�impliquant pas les protéines GLa transduction du signal des RCPG n�est pas exclusivement due à l�action des protéines G

Plusieurs exemples d�autres partenaires protéiques ont été identi�és etsemblent contribuer à la transduction du signal :

des protéines à domaine PDZ : Exemple, le récepteur β2-adrénergiqueinteragit avec le premier domaine PDZ du facteur régulateur del�échangeur sodium/proton (NHERF), modulant ainsi les échangessodium/proton sans la participation de protéines G.le récepteur du cannabis 1 active la sphingomyélinase neutre via unadaptateur protéique.le récepteur métabotropique 7 du glutamate �xe lacalcium-calmoduline par son domaine C-terminal, entraînant lafermeture de canaux calciques .les récepteurs AT1 et 5HT-2A lient et activent la Janus kinase (JAK),premier élément de la voie de signalisation JAK/STAT (signaltransducer and activator of transcription), induisant unephosphorylation sur tyrosine du RCPG et l�activation de la PLCc.

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Voies de signalisation activées par les RCPG1. Voie de l�adénosine monophosphate cyclique

L�étude de l�AMPc est à la base de l�élaboration du concept desecond messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957).

La synthèse d�AMPc par la conversion de l�adénosine triphosphate(ATP) est catalysée par l�AC (adénylcyclase ou adénylate cyclase)dont l�activité est essentiellement contrôlée par les protéines Gs et Gi .Neuf isoformes de cette enzyme ont été décrites (AC 1 à 9) chez lesmammifères (AC8 admet deux variants d�épissage).Les AC membranaires admettent une spéci�cité tissulaire, plus oumoins marquée :

distribution très large pour les AC4, 7 et 9,plus restreintes pour les autres).

Il existe des régulateurs communs à l�ensemble des AC : Gsα et laforskoline stimulent presque toutes les AC.Les AC divergent en revanche en particulier par des di¤érences desensibilité aux signaux calciques, aux sous-unités Gβ/γ et à laprotéine kinase C.

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Voies de signalisation activées par les RCPG1. Voie de l�adénosine monophosphate cyclique

L�étude de l�AMPc est à la base de l�élaboration du concept desecond messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957).La synthèse d�AMPc par la conversion de l�adénosine triphosphate(ATP) est catalysée par l�AC (adénylcyclase ou adénylate cyclase)dont l�activité est essentiellement contrôlée par les protéines Gs et Gi .

Neuf isoformes de cette enzyme ont été décrites (AC 1 à 9) chez lesmammifères (AC8 admet deux variants d�épissage).Les AC membranaires admettent une spéci�cité tissulaire, plus oumoins marquée :

distribution très large pour les AC4, 7 et 9,plus restreintes pour les autres).

Il existe des régulateurs communs à l�ensemble des AC : Gsα et laforskoline stimulent presque toutes les AC.Les AC divergent en revanche en particulier par des di¤érences desensibilité aux signaux calciques, aux sous-unités Gβ/γ et à laprotéine kinase C.

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L�étude de l�AMPc est à la base de l�élaboration du concept desecond messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957).La synthèse d�AMPc par la conversion de l�adénosine triphosphate(ATP) est catalysée par l�AC (adénylcyclase ou adénylate cyclase)dont l�activité est essentiellement contrôlée par les protéines Gs et Gi .Neuf isoformes de cette enzyme ont été décrites (AC 1 à 9) chez lesmammifères (AC8 admet deux variants d�épissage).

Les AC membranaires admettent une spéci�cité tissulaire, plus oumoins marquée :

distribution très large pour les AC4, 7 et 9,plus restreintes pour les autres).

Il existe des régulateurs communs à l�ensemble des AC : Gsα et laforskoline stimulent presque toutes les AC.Les AC divergent en revanche en particulier par des di¤érences desensibilité aux signaux calciques, aux sous-unités Gβ/γ et à laprotéine kinase C.

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L�étude de l�AMPc est à la base de l�élaboration du concept desecond messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957).La synthèse d�AMPc par la conversion de l�adénosine triphosphate(ATP) est catalysée par l�AC (adénylcyclase ou adénylate cyclase)dont l�activité est essentiellement contrôlée par les protéines Gs et Gi .Neuf isoformes de cette enzyme ont été décrites (AC 1 à 9) chez lesmammifères (AC8 admet deux variants d�épissage).Les AC membranaires admettent une spéci�cité tissulaire, plus oumoins marquée :

distribution très large pour les AC4, 7 et 9,plus restreintes pour les autres).

Il existe des régulateurs communs à l�ensemble des AC : Gsα et laforskoline stimulent presque toutes les AC.Les AC divergent en revanche en particulier par des di¤érences desensibilité aux signaux calciques, aux sous-unités Gβ/γ et à laprotéine kinase C.

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L�étude de l�AMPc est à la base de l�élaboration du concept desecond messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957).La synthèse d�AMPc par la conversion de l�adénosine triphosphate(ATP) est catalysée par l�AC (adénylcyclase ou adénylate cyclase)dont l�activité est essentiellement contrôlée par les protéines Gs et Gi .Neuf isoformes de cette enzyme ont été décrites (AC 1 à 9) chez lesmammifères (AC8 admet deux variants d�épissage).Les AC membranaires admettent une spéci�cité tissulaire, plus oumoins marquée :

distribution très large pour les AC4, 7 et 9,

plus restreintes pour les autres).

Il existe des régulateurs communs à l�ensemble des AC : Gsα et laforskoline stimulent presque toutes les AC.Les AC divergent en revanche en particulier par des di¤érences desensibilité aux signaux calciques, aux sous-unités Gβ/γ et à laprotéine kinase C.

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L�étude de l�AMPc est à la base de l�élaboration du concept desecond messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957).La synthèse d�AMPc par la conversion de l�adénosine triphosphate(ATP) est catalysée par l�AC (adénylcyclase ou adénylate cyclase)dont l�activité est essentiellement contrôlée par les protéines Gs et Gi .Neuf isoformes de cette enzyme ont été décrites (AC 1 à 9) chez lesmammifères (AC8 admet deux variants d�épissage).Les AC membranaires admettent une spéci�cité tissulaire, plus oumoins marquée :

distribution très large pour les AC4, 7 et 9,plus restreintes pour les autres).

Il existe des régulateurs communs à l�ensemble des AC : Gsα et laforskoline stimulent presque toutes les AC.Les AC divergent en revanche en particulier par des di¤érences desensibilité aux signaux calciques, aux sous-unités Gβ/γ et à laprotéine kinase C.

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Voies de signalisation activées par les RCPG1. Voie de l�adénosine monophosphate cyclique

L�étude de l�AMPc est à la base de l�élaboration du concept desecond messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957).La synthèse d�AMPc par la conversion de l�adénosine triphosphate(ATP) est catalysée par l�AC (adénylcyclase ou adénylate cyclase)dont l�activité est essentiellement contrôlée par les protéines Gs et Gi .Neuf isoformes de cette enzyme ont été décrites (AC 1 à 9) chez lesmammifères (AC8 admet deux variants d�épissage).Les AC membranaires admettent une spéci�cité tissulaire, plus oumoins marquée :

distribution très large pour les AC4, 7 et 9,plus restreintes pour les autres).

Il existe des régulateurs communs à l�ensemble des AC : Gsα et laforskoline stimulent presque toutes les AC.

Les AC divergent en revanche en particulier par des di¤érences desensibilité aux signaux calciques, aux sous-unités Gβ/γ et à laprotéine kinase C.

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Voies de signalisation activées par les RCPG1. Voie de l�adénosine monophosphate cyclique

L�étude de l�AMPc est à la base de l�élaboration du concept desecond messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957).La synthèse d�AMPc par la conversion de l�adénosine triphosphate(ATP) est catalysée par l�AC (adénylcyclase ou adénylate cyclase)dont l�activité est essentiellement contrôlée par les protéines Gs et Gi .Neuf isoformes de cette enzyme ont été décrites (AC 1 à 9) chez lesmammifères (AC8 admet deux variants d�épissage).Les AC membranaires admettent une spéci�cité tissulaire, plus oumoins marquée :

distribution très large pour les AC4, 7 et 9,plus restreintes pour les autres).

Il existe des régulateurs communs à l�ensemble des AC : Gsα et laforskoline stimulent presque toutes les AC.Les AC divergent en revanche en particulier par des di¤érences desensibilité aux signaux calciques, aux sous-unités Gβ/γ et à laprotéine kinase C.

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Principaux régulateurs des AC chez les mammifères

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PKA et cibles phosphorylés par PKA

La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatriceset de deux unités catalytiques.

Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par descritères structuraux et fonctionnels.

Quatre isoformes de sous-unités régulatrices (deux par isoforme dePKA) ont été identi�ées : RIa, RIb, RIIa, RIIb, codés par quatregènes.chez l�homme.Trois isoformes de sous-unité catalytique sont décrites, Cα, Cβ, Cγ,codées par trois gènes situés sur trois chromosomes di¤érents chezl�homme :

La sous-unité Cα est exprimée de manière ubiquitaire ;Cβ est exprimée dans de très nombreuxtissus, les deux sous-unitéscoexistant le plus souvent en proportions variables ;Cγ admet une expression spéci�quement testiculaire.

Les sous-unités régulatrices α sont d�expression relativementubiquitaires. Les sous-unités régulatrices β sont exprimées pourl�essentiel dans de nombreux tissus endocrines et nerveux.Les sous-unités régulatrices contiennent en particulier deux sites deliaison à l�AMPc (sites A et B),

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PKA et cibles phosphorylés par PKA

La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatriceset de deux unités catalytiques.

Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par descritères structuraux et fonctionnels.Quatre isoformes de sous-unités régulatrices (deux par isoforme dePKA) ont été identi�ées : RIa, RIb, RIIa, RIIb, codés par quatregènes.chez l�homme.

Trois isoformes de sous-unité catalytique sont décrites, Cα, Cβ, Cγ,codées par trois gènes situés sur trois chromosomes di¤érents chezl�homme :

La sous-unité Cα est exprimée de manière ubiquitaire ;Cβ est exprimée dans de très nombreuxtissus, les deux sous-unitéscoexistant le plus souvent en proportions variables ;Cγ admet une expression spéci�quement testiculaire.

Les sous-unités régulatrices α sont d�expression relativementubiquitaires. Les sous-unités régulatrices β sont exprimées pourl�essentiel dans de nombreux tissus endocrines et nerveux.Les sous-unités régulatrices contiennent en particulier deux sites deliaison à l�AMPc (sites A et B),

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PKA et cibles phosphorylés par PKA

La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatriceset de deux unités catalytiques.

Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par descritères structuraux et fonctionnels.Quatre isoformes de sous-unités régulatrices (deux par isoforme dePKA) ont été identi�ées : RIa, RIb, RIIa, RIIb, codés par quatregènes.chez l�homme.Trois isoformes de sous-unité catalytique sont décrites, Cα, Cβ, Cγ,codées par trois gènes situés sur trois chromosomes di¤érents chezl�homme :

La sous-unité Cα est exprimée de manière ubiquitaire ;Cβ est exprimée dans de très nombreuxtissus, les deux sous-unitéscoexistant le plus souvent en proportions variables ;Cγ admet une expression spéci�quement testiculaire.

Les sous-unités régulatrices α sont d�expression relativementubiquitaires. Les sous-unités régulatrices β sont exprimées pourl�essentiel dans de nombreux tissus endocrines et nerveux.Les sous-unités régulatrices contiennent en particulier deux sites deliaison à l�AMPc (sites A et B),

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PKA et cibles phosphorylés par PKA

La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatriceset de deux unités catalytiques.

Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par descritères structuraux et fonctionnels.Quatre isoformes de sous-unités régulatrices (deux par isoforme dePKA) ont été identi�ées : RIa, RIb, RIIa, RIIb, codés par quatregènes.chez l�homme.Trois isoformes de sous-unité catalytique sont décrites, Cα, Cβ, Cγ,codées par trois gènes situés sur trois chromosomes di¤érents chezl�homme :

La sous-unité Cα est exprimée de manière ubiquitaire ;

Cβ est exprimée dans de très nombreuxtissus, les deux sous-unitéscoexistant le plus souvent en proportions variables ;Cγ admet une expression spéci�quement testiculaire.

Les sous-unités régulatrices α sont d�expression relativementubiquitaires. Les sous-unités régulatrices β sont exprimées pourl�essentiel dans de nombreux tissus endocrines et nerveux.Les sous-unités régulatrices contiennent en particulier deux sites deliaison à l�AMPc (sites A et B),

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PKA et cibles phosphorylés par PKA

La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatriceset de deux unités catalytiques.

Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par descritères structuraux et fonctionnels.Quatre isoformes de sous-unités régulatrices (deux par isoforme dePKA) ont été identi�ées : RIa, RIb, RIIa, RIIb, codés par quatregènes.chez l�homme.Trois isoformes de sous-unité catalytique sont décrites, Cα, Cβ, Cγ,codées par trois gènes situés sur trois chromosomes di¤érents chezl�homme :

La sous-unité Cα est exprimée de manière ubiquitaire ;Cβ est exprimée dans de très nombreuxtissus, les deux sous-unitéscoexistant le plus souvent en proportions variables ;

Cγ admet une expression spéci�quement testiculaire.

Les sous-unités régulatrices α sont d�expression relativementubiquitaires. Les sous-unités régulatrices β sont exprimées pourl�essentiel dans de nombreux tissus endocrines et nerveux.Les sous-unités régulatrices contiennent en particulier deux sites deliaison à l�AMPc (sites A et B),

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PKA et cibles phosphorylés par PKA

La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatriceset de deux unités catalytiques.

Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par descritères structuraux et fonctionnels.Quatre isoformes de sous-unités régulatrices (deux par isoforme dePKA) ont été identi�ées : RIa, RIb, RIIa, RIIb, codés par quatregènes.chez l�homme.Trois isoformes de sous-unité catalytique sont décrites, Cα, Cβ, Cγ,codées par trois gènes situés sur trois chromosomes di¤érents chezl�homme :

La sous-unité Cα est exprimée de manière ubiquitaire ;Cβ est exprimée dans de très nombreuxtissus, les deux sous-unitéscoexistant le plus souvent en proportions variables ;Cγ admet une expression spéci�quement testiculaire.

Les sous-unités régulatrices α sont d�expression relativementubiquitaires. Les sous-unités régulatrices β sont exprimées pourl�essentiel dans de nombreux tissus endocrines et nerveux.Les sous-unités régulatrices contiennent en particulier deux sites deliaison à l�AMPc (sites A et B),

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PKA et cibles phosphorylés par PKA

La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatriceset de deux unités catalytiques.

Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par descritères structuraux et fonctionnels.Quatre isoformes de sous-unités régulatrices (deux par isoforme dePKA) ont été identi�ées : RIa, RIb, RIIa, RIIb, codés par quatregènes.chez l�homme.Trois isoformes de sous-unité catalytique sont décrites, Cα, Cβ, Cγ,codées par trois gènes situés sur trois chromosomes di¤érents chezl�homme :

La sous-unité Cα est exprimée de manière ubiquitaire ;Cβ est exprimée dans de très nombreuxtissus, les deux sous-unitéscoexistant le plus souvent en proportions variables ;Cγ admet une expression spéci�quement testiculaire.

Les sous-unités régulatrices α sont d�expression relativementubiquitaires. Les sous-unités régulatrices β sont exprimées pourl�essentiel dans de nombreux tissus endocrines et nerveux.

Les sous-unités régulatrices contiennent en particulier deux sites deliaison à l�AMPc (sites A et B),

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PKA et cibles phosphorylés par PKA

La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatriceset de deux unités catalytiques.

Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par descritères structuraux et fonctionnels.Quatre isoformes de sous-unités régulatrices (deux par isoforme dePKA) ont été identi�ées : RIa, RIb, RIIa, RIIb, codés par quatregènes.chez l�homme.Trois isoformes de sous-unité catalytique sont décrites, Cα, Cβ, Cγ,codées par trois gènes situés sur trois chromosomes di¤érents chezl�homme :

La sous-unité Cα est exprimée de manière ubiquitaire ;Cβ est exprimée dans de très nombreuxtissus, les deux sous-unitéscoexistant le plus souvent en proportions variables ;Cγ admet une expression spéci�quement testiculaire.

Les sous-unités régulatrices α sont d�expression relativementubiquitaires. Les sous-unités régulatrices β sont exprimées pourl�essentiel dans de nombreux tissus endocrines et nerveux.Les sous-unités régulatrices contiennent en particulier deux sites deliaison à l�AMPc (sites A et B),

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PKA et cibles phosphorylés par PKA

L�activation de la PKA par quatre molécules d�AMPc entraine laphosphorylation par la PKA (Ser ou plus rarement Thr) de nombreusescibles :

Les facteurs de transcription de la famille du facteur CREB, ainsi qued�autres facteurs de transcription, SF-1 par exemple, et d�autres ciblesnucléaires, certaines histones (H1c, H3) par exemple ;

Les cibles extranucléaires appartenant à des voies de signalisation :voie de l�AMPc, récepteur β2-adrénergique, cAMP-speci�cphosphodiesterase (PDE4D3) ; voies des phosphoinositols ou ducalcium (inositol 1,4,5-triphosphate type I receptor, phospholipasesC-γ1 et C-γ3 ...) ; voie des MAP-kinases (guanine nucleotideexchange factor Ras-GRF1,GTPase activating protein speci�c for Rap1, rap1GAP...) ;

Diverses protéines aux fonctions variées (transport ionique, apoptôseet survie cellulaire, contraction musculaire striée, homéostasie...).

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PKA et cibles phosphorylés par PKA

L�activation de la PKA par quatre molécules d�AMPc entraine laphosphorylation par la PKA (Ser ou plus rarement Thr) de nombreusescibles :

Les facteurs de transcription de la famille du facteur CREB, ainsi qued�autres facteurs de transcription, SF-1 par exemple, et d�autres ciblesnucléaires, certaines histones (H1c, H3) par exemple ;

Les cibles extranucléaires appartenant à des voies de signalisation :voie de l�AMPc, récepteur β2-adrénergique, cAMP-speci�cphosphodiesterase (PDE4D3) ; voies des phosphoinositols ou ducalcium (inositol 1,4,5-triphosphate type I receptor, phospholipasesC-γ1 et C-γ3 ...) ; voie des MAP-kinases (guanine nucleotideexchange factor Ras-GRF1,GTPase activating protein speci�c for Rap1, rap1GAP...) ;

Diverses protéines aux fonctions variées (transport ionique, apoptôseet survie cellulaire, contraction musculaire striée, homéostasie...).

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PKA et cibles phosphorylés par PKA

L�activation de la PKA par quatre molécules d�AMPc entraine laphosphorylation par la PKA (Ser ou plus rarement Thr) de nombreusescibles :

Les facteurs de transcription de la famille du facteur CREB, ainsi qued�autres facteurs de transcription, SF-1 par exemple, et d�autres ciblesnucléaires, certaines histones (H1c, H3) par exemple ;

Les cibles extranucléaires appartenant à des voies de signalisation :voie de l�AMPc, récepteur β2-adrénergique, cAMP-speci�cphosphodiesterase (PDE4D3) ; voies des phosphoinositols ou ducalcium (inositol 1,4,5-triphosphate type I receptor, phospholipasesC-γ1 et C-γ3 ...) ; voie des MAP-kinases (guanine nucleotideexchange factor Ras-GRF1,GTPase activating protein speci�c for Rap1, rap1GAP...) ;

Diverses protéines aux fonctions variées (transport ionique, apoptôseet survie cellulaire, contraction musculaire striée, homéostasie...).

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Voie de la phospholipase CActions de la protéine kinase C et calcium intracellulaire

La PLC génère l�inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) et le diacylglycérol(DAG) à partir d�un phospholipide membranaire peu abondant, lephosphatidyl inositol 4,5-bisphosphate (PIP2).

L�IP3 induit l�augmentation du calcium intracellulaire et le DAGactive la PKC.

On a dé�ni 11 isoformes de PLC :β (1-4), γ (1,2), δ (1-4), ε.

Les RCPG activent principalement les isoformes β par le biais dessous-unités Gqα (PLC β1 et β3) et des sous-unités Gβγ qui sontassociées à Giα.

Les isoformes de PLC γsont essentiellement activées par lesrécepteurs tyrosine kinase (RTK), les δ par le calcium intracellulaireet les ε par les protéines Ras.

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Voie de la phospholipase CActions de la protéine kinase C et calcium intracellulaire

La PLC génère l�inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) et le diacylglycérol(DAG) à partir d�un phospholipide membranaire peu abondant, lephosphatidyl inositol 4,5-bisphosphate (PIP2).

L�IP3 induit l�augmentation du calcium intracellulaire et le DAGactive la PKC.

On a dé�ni 11 isoformes de PLC :β (1-4), γ (1,2), δ (1-4), ε.

Les RCPG activent principalement les isoformes β par le biais dessous-unités Gqα (PLC β1 et β3) et des sous-unités Gβγ qui sontassociées à Giα.

Les isoformes de PLC γsont essentiellement activées par lesrécepteurs tyrosine kinase (RTK), les δ par le calcium intracellulaireet les ε par les protéines Ras.

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Voie de la phospholipase CActions de la protéine kinase C et calcium intracellulaire

La PLC génère l�inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) et le diacylglycérol(DAG) à partir d�un phospholipide membranaire peu abondant, lephosphatidyl inositol 4,5-bisphosphate (PIP2).

L�IP3 induit l�augmentation du calcium intracellulaire et le DAGactive la PKC.

On a dé�ni 11 isoformes de PLC :β (1-4), γ (1,2), δ (1-4), ε.

Les RCPG activent principalement les isoformes β par le biais dessous-unités Gqα (PLC β1 et β3) et des sous-unités Gβγ qui sontassociées à Giα.

Les isoformes de PLC γsont essentiellement activées par lesrécepteurs tyrosine kinase (RTK), les δ par le calcium intracellulaireet les ε par les protéines Ras.

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Voie de la phospholipase CActions de la protéine kinase C et calcium intracellulaire

La PLC génère l�inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) et le diacylglycérol(DAG) à partir d�un phospholipide membranaire peu abondant, lephosphatidyl inositol 4,5-bisphosphate (PIP2).

L�IP3 induit l�augmentation du calcium intracellulaire et le DAGactive la PKC.

On a dé�ni 11 isoformes de PLC :β (1-4), γ (1,2), δ (1-4), ε.

Les RCPG activent principalement les isoformes β par le biais dessous-unités Gqα (PLC β1 et β3) et des sous-unités Gβγ qui sontassociées à Giα.

Les isoformes de PLC γsont essentiellement activées par lesrécepteurs tyrosine kinase (RTK), les δ par le calcium intracellulaireet les ε par les protéines Ras.

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Inositol triphosphate

L�IP3 augmente le calcium intracellulaire par deux mécanismes :

Le premier est l�ouverture de canaux calciques situés dans lamembrane du réticulum endoplasmique, permettant la libération decalcium. Ces canaux sont des homotétramères formés parl�association de quatre récepteurs de l�IP3.

L�autre mécanisme d�action d�IP3 est l�ouverture de canaux calciquesspéci�ques situés dans la membrane plasmique : ces canaux sontdi¤érents des canaux calciques connus jusqu�à présent et l�entrée decalcium associée est à distinguer del�entrée de calcium associée à la dépolarisation des cellules excitables.Leur nature exacte n�est pas encore établie. Leur ouverture estdéclenchée par la diminution des stocks de calcium dans le réticulumendoplasmique.L�inactivation de l�IP3 passe par deux mécanismes : la majeure partieest déphosphorylée par une phosphatase spéci�que (cette phosphataseest la cible thérapeutique du lithium) ; une faible proportion estphosphorylée, transformée en inositol 1,3,4,5 tétraphosphate (IP4).

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Inositol triphosphate

L�IP3 augmente le calcium intracellulaire par deux mécanismes :

Le premier est l�ouverture de canaux calciques situés dans lamembrane du réticulum endoplasmique, permettant la libération decalcium. Ces canaux sont des homotétramères formés parl�association de quatre récepteurs de l�IP3.L�autre mécanisme d�action d�IP3 est l�ouverture de canaux calciquesspéci�ques situés dans la membrane plasmique : ces canaux sontdi¤érents des canaux calciques connus jusqu�à présent et l�entrée decalcium associée est à distinguer de

l�entrée de calcium associée à la dépolarisation des cellules excitables.Leur nature exacte n�est pas encore établie. Leur ouverture estdéclenchée par la diminution des stocks de calcium dans le réticulumendoplasmique.L�inactivation de l�IP3 passe par deux mécanismes : la majeure partieest déphosphorylée par une phosphatase spéci�que (cette phosphataseest la cible thérapeutique du lithium) ; une faible proportion estphosphorylée, transformée en inositol 1,3,4,5 tétraphosphate (IP4).

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Inositol triphosphate

L�IP3 augmente le calcium intracellulaire par deux mécanismes :

Le premier est l�ouverture de canaux calciques situés dans lamembrane du réticulum endoplasmique, permettant la libération decalcium. Ces canaux sont des homotétramères formés parl�association de quatre récepteurs de l�IP3.L�autre mécanisme d�action d�IP3 est l�ouverture de canaux calciquesspéci�ques situés dans la membrane plasmique : ces canaux sontdi¤érents des canaux calciques connus jusqu�à présent et l�entrée decalcium associée est à distinguer del�entrée de calcium associée à la dépolarisation des cellules excitables.Leur nature exacte n�est pas encore établie. Leur ouverture estdéclenchée par la diminution des stocks de calcium dans le réticulumendoplasmique.

L�inactivation de l�IP3 passe par deux mécanismes : la majeure partieest déphosphorylée par une phosphatase spéci�que (cette phosphataseest la cible thérapeutique du lithium) ; une faible proportion estphosphorylée, transformée en inositol 1,3,4,5 tétraphosphate (IP4).

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Inositol triphosphate

L�IP3 augmente le calcium intracellulaire par deux mécanismes :

Le premier est l�ouverture de canaux calciques situés dans lamembrane du réticulum endoplasmique, permettant la libération decalcium. Ces canaux sont des homotétramères formés parl�association de quatre récepteurs de l�IP3.L�autre mécanisme d�action d�IP3 est l�ouverture de canaux calciquesspéci�ques situés dans la membrane plasmique : ces canaux sontdi¤érents des canaux calciques connus jusqu�à présent et l�entrée decalcium associée est à distinguer del�entrée de calcium associée à la dépolarisation des cellules excitables.Leur nature exacte n�est pas encore établie. Leur ouverture estdéclenchée par la diminution des stocks de calcium dans le réticulumendoplasmique.L�inactivation de l�IP3 passe par deux mécanismes : la majeure partieest déphosphorylée par une phosphatase spéci�que (cette phosphataseest la cible thérapeutique du lithium) ; une faible proportion estphosphorylée, transformée en inositol 1,3,4,5 tétraphosphate (IP4).

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Diacylglycérol et Protéine Kinase C

Le DAG, formé par la PLC, fait partie de dérivés de lipides membranaires :sa concentration augmente lors de l�activation de la PLC.

Le DAG reste localisé dans la membrane plasmique et active certainesisoformes de la PKC lorsqu�elles sont transloquées à la membraneplasmique.

D�autres composés régulent l�activation des PKC : des composésdérivés de phospholipides membranaires (acide arachidonique,phosphatidyl sérine, acides gras libres), et des composés hydrosolublescomme le calcium ou certains dérivés du PI.

Douze isoformes de PKC sont connues, réparties en trois classes :

les PKC classiques (α, βI, βII, γ) qui sont sensibles au DAG et aucalcium,les PKC nouvelles (δ, ε, η, θ), activées par DAG seul,et les PKC atypiques (ξ et λ/ι) qui ne sont activées ni par le DAG nipar le calcium.

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Diacylglycérol et Protéine Kinase C

Le DAG, formé par la PLC, fait partie de dérivés de lipides membranaires :sa concentration augmente lors de l�activation de la PLC.

Le DAG reste localisé dans la membrane plasmique et active certainesisoformes de la PKC lorsqu�elles sont transloquées à la membraneplasmique.

D�autres composés régulent l�activation des PKC : des composésdérivés de phospholipides membranaires (acide arachidonique,phosphatidyl sérine, acides gras libres), et des composés hydrosolublescomme le calcium ou certains dérivés du PI.

Douze isoformes de PKC sont connues, réparties en trois classes :

les PKC classiques (α, βI, βII, γ) qui sont sensibles au DAG et aucalcium,les PKC nouvelles (δ, ε, η, θ), activées par DAG seul,et les PKC atypiques (ξ et λ/ι) qui ne sont activées ni par le DAG nipar le calcium.

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Diacylglycérol et Protéine Kinase C

Le DAG, formé par la PLC, fait partie de dérivés de lipides membranaires :sa concentration augmente lors de l�activation de la PLC.

Le DAG reste localisé dans la membrane plasmique et active certainesisoformes de la PKC lorsqu�elles sont transloquées à la membraneplasmique.

D�autres composés régulent l�activation des PKC : des composésdérivés de phospholipides membranaires (acide arachidonique,phosphatidyl sérine, acides gras libres), et des composés hydrosolublescomme le calcium ou certains dérivés du PI.

Douze isoformes de PKC sont connues, réparties en trois classes :

les PKC classiques (α, βI, βII, γ) qui sont sensibles au DAG et aucalcium,les PKC nouvelles (δ, ε, η, θ), activées par DAG seul,et les PKC atypiques (ξ et λ/ι) qui ne sont activées ni par le DAG nipar le calcium.

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Diacylglycérol et Protéine Kinase C

Le DAG, formé par la PLC, fait partie de dérivés de lipides membranaires :sa concentration augmente lors de l�activation de la PLC.

Le DAG reste localisé dans la membrane plasmique et active certainesisoformes de la PKC lorsqu�elles sont transloquées à la membraneplasmique.

D�autres composés régulent l�activation des PKC : des composésdérivés de phospholipides membranaires (acide arachidonique,phosphatidyl sérine, acides gras libres), et des composés hydrosolublescomme le calcium ou certains dérivés du PI.

Douze isoformes de PKC sont connues, réparties en trois classes :

les PKC classiques (α, βI, βII, γ) qui sont sensibles au DAG et aucalcium,

les PKC nouvelles (δ, ε, η, θ), activées par DAG seul,et les PKC atypiques (ξ et λ/ι) qui ne sont activées ni par le DAG nipar le calcium.

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Diacylglycérol et Protéine Kinase C

Le DAG, formé par la PLC, fait partie de dérivés de lipides membranaires :sa concentration augmente lors de l�activation de la PLC.

Le DAG reste localisé dans la membrane plasmique et active certainesisoformes de la PKC lorsqu�elles sont transloquées à la membraneplasmique.

D�autres composés régulent l�activation des PKC : des composésdérivés de phospholipides membranaires (acide arachidonique,phosphatidyl sérine, acides gras libres), et des composés hydrosolublescomme le calcium ou certains dérivés du PI.

Douze isoformes de PKC sont connues, réparties en trois classes :

les PKC classiques (α, βI, βII, γ) qui sont sensibles au DAG et aucalcium,les PKC nouvelles (δ, ε, η, θ), activées par DAG seul,

et les PKC atypiques (ξ et λ/ι) qui ne sont activées ni par le DAG nipar le calcium.

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Diacylglycérol et Protéine Kinase C

Le DAG, formé par la PLC, fait partie de dérivés de lipides membranaires :sa concentration augmente lors de l�activation de la PLC.

Le DAG reste localisé dans la membrane plasmique et active certainesisoformes de la PKC lorsqu�elles sont transloquées à la membraneplasmique.

D�autres composés régulent l�activation des PKC : des composésdérivés de phospholipides membranaires (acide arachidonique,phosphatidyl sérine, acides gras libres), et des composés hydrosolublescomme le calcium ou certains dérivés du PI.

Douze isoformes de PKC sont connues, réparties en trois classes :

les PKC classiques (α, βI, βII, γ) qui sont sensibles au DAG et aucalcium,les PKC nouvelles (δ, ε, η, θ), activées par DAG seul,et les PKC atypiques (ξ et λ/ι) qui ne sont activées ni par le DAG nipar le calcium.

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PKC

Les PKC ont une activité sérine/thréonine kinase. La présence dephosphatidylsérine est indispensable à leur activation, ce qui expliqueprobablement la translocation de l�enzyme nécessaire à l�activation.

Les cibles des PKC sont très variées et di¤érentes selon l�isoformeconsidérée, selon le tissu :

la phosphorylation de récepteurs membranaires (RCPG, RTK), quicontribue à la désensibilisation de ces récepteurs ;l�activation de la voie des MAP-kinases impliquée dans la régulation dela prolifération cellulaire ;l�activation de la voie de signalisation NFκB.

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PKC

Les PKC ont une activité sérine/thréonine kinase. La présence dephosphatidylsérine est indispensable à leur activation, ce qui expliqueprobablement la translocation de l�enzyme nécessaire à l�activation.

Les cibles des PKC sont très variées et di¤érentes selon l�isoformeconsidérée, selon le tissu :

la phosphorylation de récepteurs membranaires (RCPG, RTK), quicontribue à la désensibilisation de ces récepteurs ;

l�activation de la voie des MAP-kinases impliquée dans la régulation dela prolifération cellulaire ;l�activation de la voie de signalisation NFκB.

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PKC

Les PKC ont une activité sérine/thréonine kinase. La présence dephosphatidylsérine est indispensable à leur activation, ce qui expliqueprobablement la translocation de l�enzyme nécessaire à l�activation.

Les cibles des PKC sont très variées et di¤érentes selon l�isoformeconsidérée, selon le tissu :

la phosphorylation de récepteurs membranaires (RCPG, RTK), quicontribue à la désensibilisation de ces récepteurs ;l�activation de la voie des MAP-kinases impliquée dans la régulation dela prolifération cellulaire ;

l�activation de la voie de signalisation NFκB.

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PKC

Les PKC ont une activité sérine/thréonine kinase. La présence dephosphatidylsérine est indispensable à leur activation, ce qui expliqueprobablement la translocation de l�enzyme nécessaire à l�activation.

Les cibles des PKC sont très variées et di¤érentes selon l�isoformeconsidérée, selon le tissu :

la phosphorylation de récepteurs membranaires (RCPG, RTK), quicontribue à la désensibilisation de ces récepteurs ;l�activation de la voie des MAP-kinases impliquée dans la régulation dela prolifération cellulaire ;l�activation de la voie de signalisation NFκB.

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Voie des MAP-kinases et Ras

Les MAP-kinases sont des sérine/thréonine kinases impliquées dans laprolifération, la di¤érenciation, l�apoptôse.

Il existe trois grandes classes de MAP-Kinases :

les ERK1 et 2 (extracellular regulated kinase) impliquées dans latransduction de stimuli induisant la prolifération, la di¤érenciation et latransformation oncogénique ;les JNK (c-Jun N-terminal kinase) et la p38 kinase, impliquées dans latransduction de stress environnementaux et de cytokinesin�ammatoires.

Ses trois voies ont en commun d�appartenir à une cascade de kinases :les MAP-kinases sont activées après phosphorylation par desMAP-kinases kinases spéci�ques, elles-mêmes activées par desMAP-kinases kinases kinases.Les RCPG modulent la voie des MAP-kinases par le biais du calciumintracellulaire, et par les β-arrestines qui contribuent à l�activation etla colocalisation des di¤érents partenaires de cette voie designalisation, mais aussi par le biais de la PKC et des sous-unités Gβγ.

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Voie des MAP-kinases et Ras

Les MAP-kinases sont des sérine/thréonine kinases impliquées dans laprolifération, la di¤érenciation, l�apoptôse.

Il existe trois grandes classes de MAP-Kinases :les ERK1 et 2 (extracellular regulated kinase) impliquées dans latransduction de stimuli induisant la prolifération, la di¤érenciation et latransformation oncogénique ;

les JNK (c-Jun N-terminal kinase) et la p38 kinase, impliquées dans latransduction de stress environnementaux et de cytokinesin�ammatoires.

Ses trois voies ont en commun d�appartenir à une cascade de kinases :les MAP-kinases sont activées après phosphorylation par desMAP-kinases kinases spéci�ques, elles-mêmes activées par desMAP-kinases kinases kinases.Les RCPG modulent la voie des MAP-kinases par le biais du calciumintracellulaire, et par les β-arrestines qui contribuent à l�activation etla colocalisation des di¤érents partenaires de cette voie designalisation, mais aussi par le biais de la PKC et des sous-unités Gβγ.

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Voie des MAP-kinases et Ras

Les MAP-kinases sont des sérine/thréonine kinases impliquées dans laprolifération, la di¤érenciation, l�apoptôse.

Il existe trois grandes classes de MAP-Kinases :les ERK1 et 2 (extracellular regulated kinase) impliquées dans latransduction de stimuli induisant la prolifération, la di¤érenciation et latransformation oncogénique ;les JNK (c-Jun N-terminal kinase) et la p38 kinase, impliquées dans latransduction de stress environnementaux et de cytokinesin�ammatoires.

Ses trois voies ont en commun d�appartenir à une cascade de kinases :les MAP-kinases sont activées après phosphorylation par desMAP-kinases kinases spéci�ques, elles-mêmes activées par desMAP-kinases kinases kinases.Les RCPG modulent la voie des MAP-kinases par le biais du calciumintracellulaire, et par les β-arrestines qui contribuent à l�activation etla colocalisation des di¤érents partenaires de cette voie designalisation, mais aussi par le biais de la PKC et des sous-unités Gβγ.

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Voie des MAP-kinases et Ras

Les MAP-kinases sont des sérine/thréonine kinases impliquées dans laprolifération, la di¤érenciation, l�apoptôse.

Il existe trois grandes classes de MAP-Kinases :les ERK1 et 2 (extracellular regulated kinase) impliquées dans latransduction de stimuli induisant la prolifération, la di¤érenciation et latransformation oncogénique ;les JNK (c-Jun N-terminal kinase) et la p38 kinase, impliquées dans latransduction de stress environnementaux et de cytokinesin�ammatoires.

Ses trois voies ont en commun d�appartenir à une cascade de kinases :les MAP-kinases sont activées après phosphorylation par desMAP-kinases kinases spéci�ques, elles-mêmes activées par desMAP-kinases kinases kinases.

Les RCPG modulent la voie des MAP-kinases par le biais du calciumintracellulaire, et par les β-arrestines qui contribuent à l�activation etla colocalisation des di¤érents partenaires de cette voie designalisation, mais aussi par le biais de la PKC et des sous-unités Gβγ.

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Voie des MAP-kinases et Ras

Les MAP-kinases sont des sérine/thréonine kinases impliquées dans laprolifération, la di¤érenciation, l�apoptôse.

Il existe trois grandes classes de MAP-Kinases :les ERK1 et 2 (extracellular regulated kinase) impliquées dans latransduction de stimuli induisant la prolifération, la di¤érenciation et latransformation oncogénique ;les JNK (c-Jun N-terminal kinase) et la p38 kinase, impliquées dans latransduction de stress environnementaux et de cytokinesin�ammatoires.

Ses trois voies ont en commun d�appartenir à une cascade de kinases :les MAP-kinases sont activées après phosphorylation par desMAP-kinases kinases spéci�ques, elles-mêmes activées par desMAP-kinases kinases kinases.Les RCPG modulent la voie des MAP-kinases par le biais du calciumintracellulaire, et par les β-arrestines qui contribuent à l�activation etla colocalisation des di¤érents partenaires de cette voie designalisation, mais aussi par le biais de la PKC et des sous-unités Gβγ.

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Mécanismes de régulation des RCPGDimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l�état de dimères

Le plus souvent il s�agit d�homodimères (récepteur β2-adrénergique,récepteur AT1 de l�angiotensine, récepteur δ des opiacés par exemple).

Plusieurs types d�hétérodimères ont été mis en évidence :

entre des isoformes proches d�un même RCPG (par exemple, lesrécepteurs GABA-b R1 et R2),entre des RCPG di¤érents (somatostatine et dopamine) ouavec des protéines membranaires de nature di¤érente (récepteurcalcitonine-receptor-like [CRLR] et receptor-activity-modifying-proteins[RAMP]).

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Mécanismes de régulation des RCPGDimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l�état de dimères

Le plus souvent il s�agit d�homodimères (récepteur β2-adrénergique,récepteur AT1 de l�angiotensine, récepteur δ des opiacés par exemple).

Plusieurs types d�hétérodimères ont été mis en évidence :

entre des isoformes proches d�un même RCPG (par exemple, lesrécepteurs GABA-b R1 et R2),entre des RCPG di¤érents (somatostatine et dopamine) ouavec des protéines membranaires de nature di¤érente (récepteurcalcitonine-receptor-like [CRLR] et receptor-activity-modifying-proteins[RAMP]).

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Mécanismes de régulation des RCPGDimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l�état de dimères

Le plus souvent il s�agit d�homodimères (récepteur β2-adrénergique,récepteur AT1 de l�angiotensine, récepteur δ des opiacés par exemple).

Plusieurs types d�hétérodimères ont été mis en évidence :

entre des isoformes proches d�un même RCPG (par exemple, lesrécepteurs GABA-b R1 et R2),

entre des RCPG di¤érents (somatostatine et dopamine) ouavec des protéines membranaires de nature di¤érente (récepteurcalcitonine-receptor-like [CRLR] et receptor-activity-modifying-proteins[RAMP]).

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Mécanismes de régulation des RCPGDimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l�état de dimères

Le plus souvent il s�agit d�homodimères (récepteur β2-adrénergique,récepteur AT1 de l�angiotensine, récepteur δ des opiacés par exemple).

Plusieurs types d�hétérodimères ont été mis en évidence :

entre des isoformes proches d�un même RCPG (par exemple, lesrécepteurs GABA-b R1 et R2),entre des RCPG di¤érents (somatostatine et dopamine) ou

avec des protéines membranaires de nature di¤érente (récepteurcalcitonine-receptor-like [CRLR] et receptor-activity-modifying-proteins[RAMP]).

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Mécanismes de régulation des RCPGDimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l�état de dimères

Le plus souvent il s�agit d�homodimères (récepteur β2-adrénergique,récepteur AT1 de l�angiotensine, récepteur δ des opiacés par exemple).

Plusieurs types d�hétérodimères ont été mis en évidence :

entre des isoformes proches d�un même RCPG (par exemple, lesrécepteurs GABA-b R1 et R2),entre des RCPG di¤érents (somatostatine et dopamine) ouavec des protéines membranaires de nature di¤érente (récepteurcalcitonine-receptor-like [CRLR] et receptor-activity-modifying-proteins[RAMP]).

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Mécanismes de régulation des RCPGDimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l�état de dimères

Le ou les rôles physiologiques de ces phénomènes sont partiellementconnus :

certains RCPG ne sont fonctionnels qu�à l�état de dimères formésaprès action de l�agoniste (exemple : récepteur α2c -adrénergique) ;

d�autres RCPG ne sont correctement maturés qu�à l�état de dimères(récepteurs de l�adrénomodulline et le calcitonine gene-relatedpeptide) ;

en�n, certains hétérodimères comme le récepteur opioïde δ-κpossèdedes propriétés de liaison et d�activation di¤érentes des autresrécepteurs.

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Mécanismes de régulation des RCPGDimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l�état de dimères

Le ou les rôles physiologiques de ces phénomènes sont partiellementconnus :

certains RCPG ne sont fonctionnels qu�à l�état de dimères formésaprès action de l�agoniste (exemple : récepteur α2c -adrénergique) ;

d�autres RCPG ne sont correctement maturés qu�à l�état de dimères(récepteurs de l�adrénomodulline et le calcitonine gene-relatedpeptide) ;

en�n, certains hétérodimères comme le récepteur opioïde δ-κpossèdedes propriétés de liaison et d�activation di¤érentes des autresrécepteurs.

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Mécanismes de régulation des RCPGDimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l�état de dimères

Le ou les rôles physiologiques de ces phénomènes sont partiellementconnus :

certains RCPG ne sont fonctionnels qu�à l�état de dimères formésaprès action de l�agoniste (exemple : récepteur α2c -adrénergique) ;

d�autres RCPG ne sont correctement maturés qu�à l�état de dimères(récepteurs de l�adrénomodulline et le calcitonine gene-relatedpeptide) ;

en�n, certains hétérodimères comme le récepteur opioïde δ-κpossèdedes propriétés de liaison et d�activation di¤érentes des autresrécepteurs.

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Phosphorylation des RCPG

L�activation des RCPG entraîne, dans la seconde qui suit la �xation duligand, outre la transduction du signal, le déclenchement de processusd�inactivation, notamment par phosphorylation par des kinases.

Les principales protéines kinases activées par les protéines G (PKA,PKC) phosphorylent les RCPG.

Cette phosphorylation entraîne la perte de la capacité d�activation desprotéines G, et contribue à la �xation de β-arrestines.La fonction essentielle des β-arrestines est la désensibilisation desRCPG ayant été phosphorylés par des GRK (G protein-coupledreceptor kinases) : leur �xation entraîne une perte du couplage auxprotéines G.Cet e¤et survient après quelques dizaines de secondes d�exposition auligand.Dans une échelle de temps plus longue, de l�ordre de quelques minutesd�exposition au ligand, les β-arrestines sont également responsables dela séquestration de certains RCPG au sein de vésicules d�endocytose.

Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 21 / 37

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Phosphorylation des RCPG

L�activation des RCPG entraîne, dans la seconde qui suit la �xation duligand, outre la transduction du signal, le déclenchement de processusd�inactivation, notamment par phosphorylation par des kinases.

Les principales protéines kinases activées par les protéines G (PKA,PKC) phosphorylent les RCPG.Cette phosphorylation entraîne la perte de la capacité d�activation desprotéines G, et contribue à la �xation de β-arrestines.

La fonction essentielle des β-arrestines est la désensibilisation desRCPG ayant été phosphorylés par des GRK (G protein-coupledreceptor kinases) : leur �xation entraîne une perte du couplage auxprotéines G.Cet e¤et survient après quelques dizaines de secondes d�exposition auligand.Dans une échelle de temps plus longue, de l�ordre de quelques minutesd�exposition au ligand, les β-arrestines sont également responsables dela séquestration de certains RCPG au sein de vésicules d�endocytose.

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Phosphorylation des RCPG

L�activation des RCPG entraîne, dans la seconde qui suit la �xation duligand, outre la transduction du signal, le déclenchement de processusd�inactivation, notamment par phosphorylation par des kinases.

Les principales protéines kinases activées par les protéines G (PKA,PKC) phosphorylent les RCPG.Cette phosphorylation entraîne la perte de la capacité d�activation desprotéines G, et contribue à la �xation de β-arrestines.La fonction essentielle des β-arrestines est la désensibilisation desRCPG ayant été phosphorylés par des GRK (G protein-coupledreceptor kinases) : leur �xation entraîne une perte du couplage auxprotéines G.

Cet e¤et survient après quelques dizaines de secondes d�exposition auligand.Dans une échelle de temps plus longue, de l�ordre de quelques minutesd�exposition au ligand, les β-arrestines sont également responsables dela séquestration de certains RCPG au sein de vésicules d�endocytose.

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Phosphorylation des RCPG

L�activation des RCPG entraîne, dans la seconde qui suit la �xation duligand, outre la transduction du signal, le déclenchement de processusd�inactivation, notamment par phosphorylation par des kinases.

Les principales protéines kinases activées par les protéines G (PKA,PKC) phosphorylent les RCPG.Cette phosphorylation entraîne la perte de la capacité d�activation desprotéines G, et contribue à la �xation de β-arrestines.La fonction essentielle des β-arrestines est la désensibilisation desRCPG ayant été phosphorylés par des GRK (G protein-coupledreceptor kinases) : leur �xation entraîne une perte du couplage auxprotéines G.Cet e¤et survient après quelques dizaines de secondes d�exposition auligand.

Dans une échelle de temps plus longue, de l�ordre de quelques minutesd�exposition au ligand, les β-arrestines sont également responsables dela séquestration de certains RCPG au sein de vésicules d�endocytose.

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Phosphorylation des RCPG

L�activation des RCPG entraîne, dans la seconde qui suit la �xation duligand, outre la transduction du signal, le déclenchement de processusd�inactivation, notamment par phosphorylation par des kinases.

Les principales protéines kinases activées par les protéines G (PKA,PKC) phosphorylent les RCPG.Cette phosphorylation entraîne la perte de la capacité d�activation desprotéines G, et contribue à la �xation de β-arrestines.La fonction essentielle des β-arrestines est la désensibilisation desRCPG ayant été phosphorylés par des GRK (G protein-coupledreceptor kinases) : leur �xation entraîne une perte du couplage auxprotéines G.Cet e¤et survient après quelques dizaines de secondes d�exposition auligand.Dans une échelle de temps plus longue, de l�ordre de quelques minutesd�exposition au ligand, les β-arrestines sont également responsables dela séquestration de certains RCPG au sein de vésicules d�endocytose.

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Page 71: Recepteur Master23 10 09

Inactivation du signal des RCPG à chaque étape de lasignalisation

1 Au niveau de la liaison hormone-récepteur : la plupart des récepteursayant lié l�hormone sont internalisés, puis soit recyclés à la membraneaprès séparation de l�hormone, soit dégradés ;

2 Au niveau du récepteur : la capacité d�un récepteur ayant �xé unemolécule hormonale à activer des seconds messagers est inactivée parplusieurs mécanismes, principalement :

1 la phosphorylation2 et la liaison aux β-arrestines ;

3 Au niveau des protéines G : les protéines Gα sont inactivées parl�hydrolyse du GTP ;

4 En aval des protéines G : pour chaque voie de signalisation, il existedes inactivateurs spéci�ques.

Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 22 / 37

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Inactivation du signal des RCPG à chaque étape de lasignalisation

1 Au niveau de la liaison hormone-récepteur : la plupart des récepteursayant lié l�hormone sont internalisés, puis soit recyclés à la membraneaprès séparation de l�hormone, soit dégradés ;

2 Au niveau du récepteur : la capacité d�un récepteur ayant �xé unemolécule hormonale à activer des seconds messagers est inactivée parplusieurs mécanismes, principalement :

1 la phosphorylation2 et la liaison aux β-arrestines ;

3 Au niveau des protéines G : les protéines Gα sont inactivées parl�hydrolyse du GTP ;

4 En aval des protéines G : pour chaque voie de signalisation, il existedes inactivateurs spéci�ques.

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Page 73: Recepteur Master23 10 09

Inactivation du signal des RCPG à chaque étape de lasignalisation

1 Au niveau de la liaison hormone-récepteur : la plupart des récepteursayant lié l�hormone sont internalisés, puis soit recyclés à la membraneaprès séparation de l�hormone, soit dégradés ;

2 Au niveau du récepteur : la capacité d�un récepteur ayant �xé unemolécule hormonale à activer des seconds messagers est inactivée parplusieurs mécanismes, principalement :

1 la phosphorylation

2 et la liaison aux β-arrestines ;

3 Au niveau des protéines G : les protéines Gα sont inactivées parl�hydrolyse du GTP ;

4 En aval des protéines G : pour chaque voie de signalisation, il existedes inactivateurs spéci�ques.

Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 22 / 37

Page 74: Recepteur Master23 10 09

Inactivation du signal des RCPG à chaque étape de lasignalisation

1 Au niveau de la liaison hormone-récepteur : la plupart des récepteursayant lié l�hormone sont internalisés, puis soit recyclés à la membraneaprès séparation de l�hormone, soit dégradés ;

2 Au niveau du récepteur : la capacité d�un récepteur ayant �xé unemolécule hormonale à activer des seconds messagers est inactivée parplusieurs mécanismes, principalement :

1 la phosphorylation2 et la liaison aux β-arrestines ;

3 Au niveau des protéines G : les protéines Gα sont inactivées parl�hydrolyse du GTP ;

4 En aval des protéines G : pour chaque voie de signalisation, il existedes inactivateurs spéci�ques.

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Page 75: Recepteur Master23 10 09

Inactivation du signal des RCPG à chaque étape de lasignalisation

1 Au niveau de la liaison hormone-récepteur : la plupart des récepteursayant lié l�hormone sont internalisés, puis soit recyclés à la membraneaprès séparation de l�hormone, soit dégradés ;

2 Au niveau du récepteur : la capacité d�un récepteur ayant �xé unemolécule hormonale à activer des seconds messagers est inactivée parplusieurs mécanismes, principalement :

1 la phosphorylation2 et la liaison aux β-arrestines ;

3 Au niveau des protéines G : les protéines Gα sont inactivées parl�hydrolyse du GTP ;

4 En aval des protéines G : pour chaque voie de signalisation, il existedes inactivateurs spéci�ques.

Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 22 / 37

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Inactivation du signal des RCPG à chaque étape de lasignalisation

1 Au niveau de la liaison hormone-récepteur : la plupart des récepteursayant lié l�hormone sont internalisés, puis soit recyclés à la membraneaprès séparation de l�hormone, soit dégradés ;

2 Au niveau du récepteur : la capacité d�un récepteur ayant �xé unemolécule hormonale à activer des seconds messagers est inactivée parplusieurs mécanismes, principalement :

1 la phosphorylation2 et la liaison aux β-arrestines ;

3 Au niveau des protéines G : les protéines Gα sont inactivées parl�hydrolyse du GTP ;

4 En aval des protéines G : pour chaque voie de signalisation, il existedes inactivateurs spéci�ques.

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Récepteurs tyrosine kinase

Les RTK sont des récepteurs possédant une activité enzymatique tyrosinekinase.

L�e¤et des phosphorylations sur résidus tyrosine est double :

modulation d�une activité enzymatique, mais aussicréation de sites d�ancrage pour des domaines protéiques particuliers(domaines SH2 [Src homology 2], PTB [phosphotyrosine binding]),permettant le regroupement de plusieurs partenaires protéiques.

Les RTK sont regroupés en une vingtaine de familles d�après leurshomologies de structure.

Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 23 / 37

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Récepteurs tyrosine kinase

Les RTK sont des récepteurs possédant une activité enzymatique tyrosinekinase.

L�e¤et des phosphorylations sur résidus tyrosine est double :

modulation d�une activité enzymatique, mais aussi

création de sites d�ancrage pour des domaines protéiques particuliers(domaines SH2 [Src homology 2], PTB [phosphotyrosine binding]),permettant le regroupement de plusieurs partenaires protéiques.

Les RTK sont regroupés en une vingtaine de familles d�après leurshomologies de structure.

Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 23 / 37

Page 79: Recepteur Master23 10 09

Récepteurs tyrosine kinase

Les RTK sont des récepteurs possédant une activité enzymatique tyrosinekinase.

L�e¤et des phosphorylations sur résidus tyrosine est double :

modulation d�une activité enzymatique, mais aussicréation de sites d�ancrage pour des domaines protéiques particuliers(domaines SH2 [Src homology 2], PTB [phosphotyrosine binding]),permettant le regroupement de plusieurs partenaires protéiques.

Les RTK sont regroupés en une vingtaine de familles d�après leurshomologies de structure.

Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 23 / 37

Page 80: Recepteur Master23 10 09

Récepteurs tyrosine kinase

Les RTK sont des récepteurs possédant une activité enzymatique tyrosinekinase.

L�e¤et des phosphorylations sur résidus tyrosine est double :

modulation d�une activité enzymatique, mais aussicréation de sites d�ancrage pour des domaines protéiques particuliers(domaines SH2 [Src homology 2], PTB [phosphotyrosine binding]),permettant le regroupement de plusieurs partenaires protéiques.

Les RTK sont regroupés en une vingtaine de familles d�après leurshomologies de structure.

Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 23 / 37

Page 81: Recepteur Master23 10 09

Récepteurs tyrosine kinase

Certains récepteurs membranaires qui ne possèdent pas d�activitétyrosine kinase sont directement couplés à des tyrosine kinasescytoplasmiques et peuvent être rattachés aux RTK.

Les RTK sont principalement impliqués dans la régulation de lacroissance cellulaire, sous l�e¤et de facteurs de croissance.

certaines hormones activent des RTK ;

par ailleurs, les tumeurs observées en endocrinologie sontfréquemment associées à une dérégulation de RTK et de leurs voiesde signalisation.

Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 24 / 37

Page 82: Recepteur Master23 10 09

Récepteurs tyrosine kinase

Certains récepteurs membranaires qui ne possèdent pas d�activitétyrosine kinase sont directement couplés à des tyrosine kinasescytoplasmiques et peuvent être rattachés aux RTK.

Les RTK sont principalement impliqués dans la régulation de lacroissance cellulaire, sous l�e¤et de facteurs de croissance.

certaines hormones activent des RTK ;

par ailleurs, les tumeurs observées en endocrinologie sontfréquemment associées à une dérégulation de RTK et de leurs voiesde signalisation.

Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 24 / 37

Page 83: Recepteur Master23 10 09

Récepteurs tyrosine kinase

Certains récepteurs membranaires qui ne possèdent pas d�activitétyrosine kinase sont directement couplés à des tyrosine kinasescytoplasmiques et peuvent être rattachés aux RTK.

Les RTK sont principalement impliqués dans la régulation de lacroissance cellulaire, sous l�e¤et de facteurs de croissance.

certaines hormones activent des RTK ;

par ailleurs, les tumeurs observées en endocrinologie sontfréquemment associées à une dérégulation de RTK et de leurs voiesde signalisation.

Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 24 / 37

Page 84: Recepteur Master23 10 09

Récepteurs tyrosine kinase

Certains récepteurs membranaires qui ne possèdent pas d�activitétyrosine kinase sont directement couplés à des tyrosine kinasescytoplasmiques et peuvent être rattachés aux RTK.

Les RTK sont principalement impliqués dans la régulation de lacroissance cellulaire, sous l�e¤et de facteurs de croissance.

certaines hormones activent des RTK ;

par ailleurs, les tumeurs observées en endocrinologie sontfréquemment associées à une dérégulation de RTK et de leurs voiesde signalisation.

Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 24 / 37

Page 85: Recepteur Master23 10 09

RTK : ligands, seconds messagers et actions

Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 25 / 37

Page 86: Recepteur Master23 10 09

Structure Générale des RTKTous les RTK sont composés de trois domaines principaux

Un domaine extracellulaire qui �xe le ligand ; ce domaine est composéd�un ensemble d�éléments conservés comme les domainesimmunoglobuline-like, les régions riches en cystéine et les répétitionsde �bronectine ; la composition en chacun de ces éléments varie selonles familles de RTK ;

un domaine transmembranaire unique, constitué par une hélice a ;un domaine catalytique kinase, conservé entre les di¤érents RTK,mais aussi proche du domaine de la sous-unité catalytique de la PKA :

il possède un site de liaison à l�ATP, nécessaire à la phosphorylation, etun site de liaison du substrat ;plusieurs résidus tyrosine, dont la phosphorylation entraîne l�activationdu récepteur ;

dans certaines familles de RTK, le domaine régulateur constitue uneboucle d�activation ou kinase insert, qui bloque l�accès au domainecatalytique.

Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 26 / 37

Page 87: Recepteur Master23 10 09

Structure Générale des RTKTous les RTK sont composés de trois domaines principaux

Un domaine extracellulaire qui �xe le ligand ; ce domaine est composéd�un ensemble d�éléments conservés comme les domainesimmunoglobuline-like, les régions riches en cystéine et les répétitionsde �bronectine ; la composition en chacun de ces éléments varie selonles familles de RTK ;un domaine transmembranaire unique, constitué par une hélice a ;

un domaine catalytique kinase, conservé entre les di¤érents RTK,mais aussi proche du domaine de la sous-unité catalytique de la PKA :

il possède un site de liaison à l�ATP, nécessaire à la phosphorylation, etun site de liaison du substrat ;plusieurs résidus tyrosine, dont la phosphorylation entraîne l�activationdu récepteur ;

dans certaines familles de RTK, le domaine régulateur constitue uneboucle d�activation ou kinase insert, qui bloque l�accès au domainecatalytique.

Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 26 / 37

Page 88: Recepteur Master23 10 09

Structure Générale des RTKTous les RTK sont composés de trois domaines principaux

Un domaine extracellulaire qui �xe le ligand ; ce domaine est composéd�un ensemble d�éléments conservés comme les domainesimmunoglobuline-like, les régions riches en cystéine et les répétitionsde �bronectine ; la composition en chacun de ces éléments varie selonles familles de RTK ;un domaine transmembranaire unique, constitué par une hélice a ;un domaine catalytique kinase, conservé entre les di¤érents RTK,mais aussi proche du domaine de la sous-unité catalytique de la PKA :

il possède un site de liaison à l�ATP, nécessaire à la phosphorylation, etun site de liaison du substrat ;plusieurs résidus tyrosine, dont la phosphorylation entraîne l�activationdu récepteur ;

dans certaines familles de RTK, le domaine régulateur constitue uneboucle d�activation ou kinase insert, qui bloque l�accès au domainecatalytique.

Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 26 / 37

Page 89: Recepteur Master23 10 09

Structure Générale des RTKTous les RTK sont composés de trois domaines principaux

Un domaine extracellulaire qui �xe le ligand ; ce domaine est composéd�un ensemble d�éléments conservés comme les domainesimmunoglobuline-like, les régions riches en cystéine et les répétitionsde �bronectine ; la composition en chacun de ces éléments varie selonles familles de RTK ;un domaine transmembranaire unique, constitué par une hélice a ;un domaine catalytique kinase, conservé entre les di¤érents RTK,mais aussi proche du domaine de la sous-unité catalytique de la PKA :

il possède un site de liaison à l�ATP, nécessaire à la phosphorylation, etun site de liaison du substrat ;

plusieurs résidus tyrosine, dont la phosphorylation entraîne l�activationdu récepteur ;

dans certaines familles de RTK, le domaine régulateur constitue uneboucle d�activation ou kinase insert, qui bloque l�accès au domainecatalytique.

Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 26 / 37

Page 90: Recepteur Master23 10 09

Structure Générale des RTKTous les RTK sont composés de trois domaines principaux

Un domaine extracellulaire qui �xe le ligand ; ce domaine est composéd�un ensemble d�éléments conservés comme les domainesimmunoglobuline-like, les régions riches en cystéine et les répétitionsde �bronectine ; la composition en chacun de ces éléments varie selonles familles de RTK ;un domaine transmembranaire unique, constitué par une hélice a ;un domaine catalytique kinase, conservé entre les di¤érents RTK,mais aussi proche du domaine de la sous-unité catalytique de la PKA :

il possède un site de liaison à l�ATP, nécessaire à la phosphorylation, etun site de liaison du substrat ;plusieurs résidus tyrosine, dont la phosphorylation entraîne l�activationdu récepteur ;

dans certaines familles de RTK, le domaine régulateur constitue uneboucle d�activation ou kinase insert, qui bloque l�accès au domainecatalytique.

Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 26 / 37

Page 91: Recepteur Master23 10 09

Structure Générale des RTKTous les RTK sont composés de trois domaines principaux

Un domaine extracellulaire qui �xe le ligand ; ce domaine est composéd�un ensemble d�éléments conservés comme les domainesimmunoglobuline-like, les régions riches en cystéine et les répétitionsde �bronectine ; la composition en chacun de ces éléments varie selonles familles de RTK ;un domaine transmembranaire unique, constitué par une hélice a ;un domaine catalytique kinase, conservé entre les di¤érents RTK,mais aussi proche du domaine de la sous-unité catalytique de la PKA :

il possède un site de liaison à l�ATP, nécessaire à la phosphorylation, etun site de liaison du substrat ;plusieurs résidus tyrosine, dont la phosphorylation entraîne l�activationdu récepteur ;

dans certaines familles de RTK, le domaine régulateur constitue uneboucle d�activation ou kinase insert, qui bloque l�accès au domainecatalytique.

Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 26 / 37

Page 92: Recepteur Master23 10 09

Principales familles de RTK

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Page 93: Recepteur Master23 10 09

les RTK forment des dimères

Lors de la �xation du ligand, les RTK forment des dimères, ce quipermet la phosphorylation du domaine régulateur d�un récepteur parle domaine catalytique du récepteur associé .

Plusieurs RTK sont également capables d�autophosphorylation.

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les RTK forment des dimères

Lors de la �xation du ligand, les RTK forment des dimères, ce quipermet la phosphorylation du domaine régulateur d�un récepteur parle domaine catalytique du récepteur associé .Plusieurs RTK sont également capables d�autophosphorylation.

Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 28 / 37

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Transduction du signal des RTK

La phosphorylation des résidus tyrosine de la portion intracellulaire desRTK conduit à l�interaction avec des partenaires protéiques spéci�ques.

Ces partenaires contiennent des domaines protéiques particuliersappelés SH2 (Src homology domain, car identi�és initialement dans leproto-oncogène Src) et PTB (phosphotyrosine binding).

Les RTK peuvent alors phosphoryler ces partenaires protéiques surdes résidus tyrosine, première étape de la transduction du signal.

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Page 96: Recepteur Master23 10 09

Transduction du signal des RTK

La phosphorylation des résidus tyrosine de la portion intracellulaire desRTK conduit à l�interaction avec des partenaires protéiques spéci�ques.

Ces partenaires contiennent des domaines protéiques particuliersappelés SH2 (Src homology domain, car identi�és initialement dans leproto-oncogène Src) et PTB (phosphotyrosine binding).

Les RTK peuvent alors phosphoryler ces partenaires protéiques surdes résidus tyrosine, première étape de la transduction du signal.

Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 29 / 37

Page 97: Recepteur Master23 10 09

Les principaux partenaires des RTK

Chaque RTK interagit avec une combinaison spéci�que de partenaires,

certains étant communs à plusieurs RTK, voire à plusieurs voies designalisation,d�autres étant spéci�ques d�un récepteur.

Parmi les partenaires communs, on retrouve la PLC-γ, la PI3-kinase,le rasGAP (c-Ras GTPase activating protein) et les tyrosine kinasesde la famille Src.

Parmi les partenaires spéci�ques, on peut citer les insulin receptorsubstrats (IRS).

En�n, les partenaires peuvent avoir un rôle d�e¤ecteur (comme laPLC) ou un rôle d�adaptateur (comme les IRS) dont la fonction est lerapprochement d�autres partenaires.

Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 30 / 37

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Les principaux partenaires des RTK

Chaque RTK interagit avec une combinaison spéci�que de partenaires,

certains étant communs à plusieurs RTK, voire à plusieurs voies designalisation,

d�autres étant spéci�ques d�un récepteur.

Parmi les partenaires communs, on retrouve la PLC-γ, la PI3-kinase,le rasGAP (c-Ras GTPase activating protein) et les tyrosine kinasesde la famille Src.

Parmi les partenaires spéci�ques, on peut citer les insulin receptorsubstrats (IRS).

En�n, les partenaires peuvent avoir un rôle d�e¤ecteur (comme laPLC) ou un rôle d�adaptateur (comme les IRS) dont la fonction est lerapprochement d�autres partenaires.

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Les principaux partenaires des RTK

Chaque RTK interagit avec une combinaison spéci�que de partenaires,

certains étant communs à plusieurs RTK, voire à plusieurs voies designalisation,d�autres étant spéci�ques d�un récepteur.

Parmi les partenaires communs, on retrouve la PLC-γ, la PI3-kinase,le rasGAP (c-Ras GTPase activating protein) et les tyrosine kinasesde la famille Src.

Parmi les partenaires spéci�ques, on peut citer les insulin receptorsubstrats (IRS).

En�n, les partenaires peuvent avoir un rôle d�e¤ecteur (comme laPLC) ou un rôle d�adaptateur (comme les IRS) dont la fonction est lerapprochement d�autres partenaires.

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Les principaux partenaires des RTK

Chaque RTK interagit avec une combinaison spéci�que de partenaires,

certains étant communs à plusieurs RTK, voire à plusieurs voies designalisation,d�autres étant spéci�ques d�un récepteur.

Parmi les partenaires communs, on retrouve la PLC-γ, la PI3-kinase,le rasGAP (c-Ras GTPase activating protein) et les tyrosine kinasesde la famille Src.

Parmi les partenaires spéci�ques, on peut citer les insulin receptorsubstrats (IRS).

En�n, les partenaires peuvent avoir un rôle d�e¤ecteur (comme laPLC) ou un rôle d�adaptateur (comme les IRS) dont la fonction est lerapprochement d�autres partenaires.

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Les principaux partenaires des RTK

Chaque RTK interagit avec une combinaison spéci�que de partenaires,

certains étant communs à plusieurs RTK, voire à plusieurs voies designalisation,d�autres étant spéci�ques d�un récepteur.

Parmi les partenaires communs, on retrouve la PLC-γ, la PI3-kinase,le rasGAP (c-Ras GTPase activating protein) et les tyrosine kinasesde la famille Src.

Parmi les partenaires spéci�ques, on peut citer les insulin receptorsubstrats (IRS).

En�n, les partenaires peuvent avoir un rôle d�e¤ecteur (comme laPLC) ou un rôle d�adaptateur (comme les IRS) dont la fonction est lerapprochement d�autres partenaires.

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Les principaux partenaires des RTK

Chaque RTK interagit avec une combinaison spéci�que de partenaires,

certains étant communs à plusieurs RTK, voire à plusieurs voies designalisation,d�autres étant spéci�ques d�un récepteur.

Parmi les partenaires communs, on retrouve la PLC-γ, la PI3-kinase,le rasGAP (c-Ras GTPase activating protein) et les tyrosine kinasesde la famille Src.

Parmi les partenaires spéci�ques, on peut citer les insulin receptorsubstrats (IRS).

En�n, les partenaires peuvent avoir un rôle d�e¤ecteur (comme laPLC) ou un rôle d�adaptateur (comme les IRS) dont la fonction est lerapprochement d�autres partenaires.

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Désensibilisation des RTKDéphosphorylation par des protéines tyrosine phosphatases (PTP)

Les PTP sont des éléments essentiels de la terminaison du signal des RTK.

Il existe trois sous-familles de PTP :

les PTP tyrosine spéci�ques,les PTP sérine/thréonine et tyrosine spéci�ques,et les PTP de bas poids moléculaire.

Les cibles des PTP sont les RTK, les substrats des RTK et les autrestyrosine kinases.

La spéci�cité des substrats est partiellement connue : on retrouve desdomaines d�interaction conservés chez certaines PTP (par exemple,domaine SH2 pour SHP-2, PTP-1C et 1D), mais à ce jour un grandnombre d�interactions et de mécanismes moléculaires associés ne sontque partiellement élucidés.

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Désensibilisation des RTKDéphosphorylation par des protéines tyrosine phosphatases (PTP)

Les PTP sont des éléments essentiels de la terminaison du signal des RTK.

Il existe trois sous-familles de PTP :

les PTP tyrosine spéci�ques,

les PTP sérine/thréonine et tyrosine spéci�ques,et les PTP de bas poids moléculaire.

Les cibles des PTP sont les RTK, les substrats des RTK et les autrestyrosine kinases.

La spéci�cité des substrats est partiellement connue : on retrouve desdomaines d�interaction conservés chez certaines PTP (par exemple,domaine SH2 pour SHP-2, PTP-1C et 1D), mais à ce jour un grandnombre d�interactions et de mécanismes moléculaires associés ne sontque partiellement élucidés.

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Désensibilisation des RTKDéphosphorylation par des protéines tyrosine phosphatases (PTP)

Les PTP sont des éléments essentiels de la terminaison du signal des RTK.

Il existe trois sous-familles de PTP :

les PTP tyrosine spéci�ques,les PTP sérine/thréonine et tyrosine spéci�ques,

et les PTP de bas poids moléculaire.

Les cibles des PTP sont les RTK, les substrats des RTK et les autrestyrosine kinases.

La spéci�cité des substrats est partiellement connue : on retrouve desdomaines d�interaction conservés chez certaines PTP (par exemple,domaine SH2 pour SHP-2, PTP-1C et 1D), mais à ce jour un grandnombre d�interactions et de mécanismes moléculaires associés ne sontque partiellement élucidés.

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Désensibilisation des RTKDéphosphorylation par des protéines tyrosine phosphatases (PTP)

Les PTP sont des éléments essentiels de la terminaison du signal des RTK.

Il existe trois sous-familles de PTP :

les PTP tyrosine spéci�ques,les PTP sérine/thréonine et tyrosine spéci�ques,et les PTP de bas poids moléculaire.

Les cibles des PTP sont les RTK, les substrats des RTK et les autrestyrosine kinases.

La spéci�cité des substrats est partiellement connue : on retrouve desdomaines d�interaction conservés chez certaines PTP (par exemple,domaine SH2 pour SHP-2, PTP-1C et 1D), mais à ce jour un grandnombre d�interactions et de mécanismes moléculaires associés ne sontque partiellement élucidés.

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Désensibilisation des RTKDéphosphorylation par des protéines tyrosine phosphatases (PTP)

Les PTP sont des éléments essentiels de la terminaison du signal des RTK.

Il existe trois sous-familles de PTP :

les PTP tyrosine spéci�ques,les PTP sérine/thréonine et tyrosine spéci�ques,et les PTP de bas poids moléculaire.

Les cibles des PTP sont les RTK, les substrats des RTK et les autrestyrosine kinases.

La spéci�cité des substrats est partiellement connue : on retrouve desdomaines d�interaction conservés chez certaines PTP (par exemple,domaine SH2 pour SHP-2, PTP-1C et 1D), mais à ce jour un grandnombre d�interactions et de mécanismes moléculaires associés ne sontque partiellement élucidés.

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Désensibilisation des RTKDéphosphorylation par des protéines tyrosine phosphatases (PTP)

Les PTP sont des éléments essentiels de la terminaison du signal des RTK.

Il existe trois sous-familles de PTP :

les PTP tyrosine spéci�ques,les PTP sérine/thréonine et tyrosine spéci�ques,et les PTP de bas poids moléculaire.

Les cibles des PTP sont les RTK, les substrats des RTK et les autrestyrosine kinases.

La spéci�cité des substrats est partiellement connue : on retrouve desdomaines d�interaction conservés chez certaines PTP (par exemple,domaine SH2 pour SHP-2, PTP-1C et 1D), mais à ce jour un grandnombre d�interactions et de mécanismes moléculaires associés ne sontque partiellement élucidés.

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Désensibilisation des RTKDéphosphorylation par des protéines tyrosine phosphatases (PTP)

Certaines PTP sont actives après phosphorylation par les RTK : parexemple, le récepteur de l�insuline, après liaison de l�insuline, activePTP-1B par phosphorylation ; PTP-1B inactive alors le récepteur del�insuline en le déphosphorylant, créant ainsi un rétrocontrôle négatif.

L�importance de chaque PTP dans les di¤érentes voies designalisation semble varier en fonction du tissu.

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Désensibilisation des RTKPhosphorylations inhibitrices par des sérine/thréonine kinases et tyrosine kinases

Plusieurs exemples de sérine phosphorylations inhibitrices de voies designalisation impliquant des tyrosine kinases ont été décrites : on peutciter

l�exemple de la phosphorylation sur sérine d�IRS-1, impliquéenotamment dans la régulation négative du signal insulinique.

Par ailleurs, certaines tyrosine phosphorylations sont inhibitrices :citons l�exemple de

la tyrosine kinase Src, inactive lorsqu�elle est phosphorylée sur Tyr527.

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Désensibilisation des RTKPhosphorylations inhibitrices par des sérine/thréonine kinases et tyrosine kinases

Plusieurs exemples de sérine phosphorylations inhibitrices de voies designalisation impliquant des tyrosine kinases ont été décrites : on peutciter

l�exemple de la phosphorylation sur sérine d�IRS-1, impliquéenotamment dans la régulation négative du signal insulinique.

Par ailleurs, certaines tyrosine phosphorylations sont inhibitrices :citons l�exemple de

la tyrosine kinase Src, inactive lorsqu�elle est phosphorylée sur Tyr527.

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Désensibilisation des RTKPhosphorylations inhibitrices par des sérine/thréonine kinases et tyrosine kinases

Plusieurs exemples de sérine phosphorylations inhibitrices de voies designalisation impliquant des tyrosine kinases ont été décrites : on peutciter

l�exemple de la phosphorylation sur sérine d�IRS-1, impliquéenotamment dans la régulation négative du signal insulinique.

Par ailleurs, certaines tyrosine phosphorylations sont inhibitrices :citons l�exemple de

la tyrosine kinase Src, inactive lorsqu�elle est phosphorylée sur Tyr527.

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Désensibilisation des RTKPhosphorylations inhibitrices par des sérine/thréonine kinases et tyrosine kinases

Plusieurs exemples de sérine phosphorylations inhibitrices de voies designalisation impliquant des tyrosine kinases ont été décrites : on peutciter

l�exemple de la phosphorylation sur sérine d�IRS-1, impliquéenotamment dans la régulation négative du signal insulinique.

Par ailleurs, certaines tyrosine phosphorylations sont inhibitrices :citons l�exemple de

la tyrosine kinase Src, inactive lorsqu�elle est phosphorylée sur Tyr527.

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Désensibilisation des RTKInternalisation

Certains RTK comme le récepteur de l�EGF ou le récepteur de l�insulinesont rapidement internalisés après activation.

Les récepteurs sont ensuite soit dégradés après ubiquitination, soitrecyclés à la membrane plasmique.

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Récepteur de l�InsulineFamille de RTk comprenant le récepteur de l�IGF-1 et l�insuline related receptor

L�activation du récepteur de l�insuline conduit à deux types d�e¤ets :métaboliques et mitogéniques :

1 les e¤ets métaboliques :

1 l�insuline favorise l�entrée du glucose dans les muscles squelettiques(augmentation du transporteur de glucose glut4, augmentation desenzymes de synthèse de glycogène et inhibition des enzymes de laglycolyse),

2 dans le tissu adipeux (augmentation de glut4, augmentation desenzymes de la lipogenèse et inhibition des enzymes de la lipolyse)

3 et diminue la production hépatique de glucose (inhibition des enzymesde la glycogénolyse et de la néoglucogenèse)

4 l�insuline stimule la lipidogenèse et diminue la lipolyse (tissu adipeux) ;5 en�n, l�insuline stimule la synthèse des protéines et bloque leurdégradation ;

ces e¤ets métaboliques sont en rapport principalement avecl�activation de la voie de la PI3-kinase ;

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Récepteur de l�InsulineFamille de RTk comprenant le récepteur de l�IGF-1 et l�insuline related receptor

L�activation du récepteur de l�insuline conduit à deux types d�e¤ets :métaboliques et mitogéniques :

1 les e¤ets métaboliques :1 l�insuline favorise l�entrée du glucose dans les muscles squelettiques(augmentation du transporteur de glucose glut4, augmentation desenzymes de synthèse de glycogène et inhibition des enzymes de laglycolyse),

2 dans le tissu adipeux (augmentation de glut4, augmentation desenzymes de la lipogenèse et inhibition des enzymes de la lipolyse)

3 et diminue la production hépatique de glucose (inhibition des enzymesde la glycogénolyse et de la néoglucogenèse)

4 l�insuline stimule la lipidogenèse et diminue la lipolyse (tissu adipeux) ;5 en�n, l�insuline stimule la synthèse des protéines et bloque leurdégradation ;

ces e¤ets métaboliques sont en rapport principalement avecl�activation de la voie de la PI3-kinase ;

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Récepteur de l�InsulineFamille de RTk comprenant le récepteur de l�IGF-1 et l�insuline related receptor

L�activation du récepteur de l�insuline conduit à deux types d�e¤ets :métaboliques et mitogéniques :

1 les e¤ets métaboliques :1 l�insuline favorise l�entrée du glucose dans les muscles squelettiques(augmentation du transporteur de glucose glut4, augmentation desenzymes de synthèse de glycogène et inhibition des enzymes de laglycolyse),

2 dans le tissu adipeux (augmentation de glut4, augmentation desenzymes de la lipogenèse et inhibition des enzymes de la lipolyse)

3 et diminue la production hépatique de glucose (inhibition des enzymesde la glycogénolyse et de la néoglucogenèse)

4 l�insuline stimule la lipidogenèse et diminue la lipolyse (tissu adipeux) ;5 en�n, l�insuline stimule la synthèse des protéines et bloque leurdégradation ;

ces e¤ets métaboliques sont en rapport principalement avecl�activation de la voie de la PI3-kinase ;

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Récepteur de l�InsulineFamille de RTk comprenant le récepteur de l�IGF-1 et l�insuline related receptor

L�activation du récepteur de l�insuline conduit à deux types d�e¤ets :métaboliques et mitogéniques :

1 les e¤ets métaboliques :1 l�insuline favorise l�entrée du glucose dans les muscles squelettiques(augmentation du transporteur de glucose glut4, augmentation desenzymes de synthèse de glycogène et inhibition des enzymes de laglycolyse),

2 dans le tissu adipeux (augmentation de glut4, augmentation desenzymes de la lipogenèse et inhibition des enzymes de la lipolyse)

3 et diminue la production hépatique de glucose (inhibition des enzymesde la glycogénolyse et de la néoglucogenèse)

4 l�insuline stimule la lipidogenèse et diminue la lipolyse (tissu adipeux) ;5 en�n, l�insuline stimule la synthèse des protéines et bloque leurdégradation ;

ces e¤ets métaboliques sont en rapport principalement avecl�activation de la voie de la PI3-kinase ;

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Récepteur de l�InsulineFamille de RTk comprenant le récepteur de l�IGF-1 et l�insuline related receptor

L�activation du récepteur de l�insuline conduit à deux types d�e¤ets :métaboliques et mitogéniques :

1 les e¤ets métaboliques :1 l�insuline favorise l�entrée du glucose dans les muscles squelettiques(augmentation du transporteur de glucose glut4, augmentation desenzymes de synthèse de glycogène et inhibition des enzymes de laglycolyse),

2 dans le tissu adipeux (augmentation de glut4, augmentation desenzymes de la lipogenèse et inhibition des enzymes de la lipolyse)

3 et diminue la production hépatique de glucose (inhibition des enzymesde la glycogénolyse et de la néoglucogenèse)

4 l�insuline stimule la lipidogenèse et diminue la lipolyse (tissu adipeux) ;

5 en�n, l�insuline stimule la synthèse des protéines et bloque leurdégradation ;

ces e¤ets métaboliques sont en rapport principalement avecl�activation de la voie de la PI3-kinase ;

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Récepteur de l�InsulineFamille de RTk comprenant le récepteur de l�IGF-1 et l�insuline related receptor

L�activation du récepteur de l�insuline conduit à deux types d�e¤ets :métaboliques et mitogéniques :

1 les e¤ets métaboliques :1 l�insuline favorise l�entrée du glucose dans les muscles squelettiques(augmentation du transporteur de glucose glut4, augmentation desenzymes de synthèse de glycogène et inhibition des enzymes de laglycolyse),

2 dans le tissu adipeux (augmentation de glut4, augmentation desenzymes de la lipogenèse et inhibition des enzymes de la lipolyse)

3 et diminue la production hépatique de glucose (inhibition des enzymesde la glycogénolyse et de la néoglucogenèse)

4 l�insuline stimule la lipidogenèse et diminue la lipolyse (tissu adipeux) ;5 en�n, l�insuline stimule la synthèse des protéines et bloque leurdégradation ;

ces e¤ets métaboliques sont en rapport principalement avecl�activation de la voie de la PI3-kinase ;

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Récepteur de l�InsulineFamille de RTk comprenant le récepteur de l�IGF-1 et l�insuline related receptor

L�activation du récepteur de l�insuline conduit à deux types d�e¤ets :métaboliques et mitogéniques :

1 les e¤ets métaboliques :1 l�insuline favorise l�entrée du glucose dans les muscles squelettiques(augmentation du transporteur de glucose glut4, augmentation desenzymes de synthèse de glycogène et inhibition des enzymes de laglycolyse),

2 dans le tissu adipeux (augmentation de glut4, augmentation desenzymes de la lipogenèse et inhibition des enzymes de la lipolyse)

3 et diminue la production hépatique de glucose (inhibition des enzymesde la glycogénolyse et de la néoglucogenèse)

4 l�insuline stimule la lipidogenèse et diminue la lipolyse (tissu adipeux) ;5 en�n, l�insuline stimule la synthèse des protéines et bloque leurdégradation ;

ces e¤ets métaboliques sont en rapport principalement avecl�activation de la voie de la PI3-kinase ;

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Récepteur de l�Insuline2. les e¤ets mitogéniques

l�activation d�IRS-1 (Insulin-receptor substrate) à visée mitogénique résulteprincipalement de l�activation du récepteur de l�IGF-1 in vivo ;

ces e¤ets sont essentiellement dus à l�action de la voie desMAP-kinases ; in vitro, des e¤ets directs sur la prolifération denombreux modèles cellulaires ont été démontrés.

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Contribution relative des di¤érents isoformes de IRS auxactions biologiques de l�insuline

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