Étude méthodique du dépistage génétique de BRCA1 et de BRCA2 dans la détermination de la prédisposition au cancer du sein et au cancer ovarien

Rapport technologique

numéro 66 mars 2006

Citer comme suit : McGahan L, Kakuma R, Ho C, Bassett K, Noorani HZ, Joyce J, Allanson J, Taylor S. Étude méthodique du dépistage génétique de BRCA1 et de BRCA2 dans la détermination de la prédisposition au cancer du sein et au cancer ovarien [Rapport technologique no 66]. Ottawa : Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé; 2006.

Ce rapport ainsi que la version anglaise de ce rapport intitulée BRCA1 and BRCA2 Predictive Genetic Testing for Breast and Ovarian Cancers: A Systematic Review of Clinical Evidence sont affichés dans le site Web de l’OCCETS. La production de ce rapport a été rendue possible par l’apport financier de Santé Canada et des gouvernements d’Alberta, de la Colombie-Britannique, du Manitoba, du Nouveau Brunswick, de la Terre-Neuve-et-Labrador, des Territoires du Nord-Ouest, de la Nouvelle-Écosse, du Nunavut, de l’Ontario, de l’Île-du-Prince-Édouard, de la Saskatchewan et du Yukon. L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé assume l’entière responsabilité de la forme finale et du contenu de ce rapport. Les opinions exprimées dans ce rapport ne représentent pas forcément celles du Santé Canada ou de gouvernements provinciaux ou territoriaux. La reproduction de ce document à des fins non commerciales est autorisée à condition que l’OCCETS soit dûment mentionné. L’OCCETS est financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux canadiens. Dépôt légal – 2006 Bibliothèque nationale du Canada ISBN : 1-897257-52-X (imprimée) ISBN : 1-897257-53-8 (en ligne) CONVENTION DE LA POSTE-PUBLICATIONS NO 40026386 RETOURNER TOUTE CORRESPONDANCE NE POUVANT ÊTRE LIVRÉE AU CANADA À OFFICE CANADIEN DE COORDINATION DE L’ÉVALUATION DES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉ 600-865, AVENUE CARLING OTTAWA ON K1S 5S8

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Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé

Étude méthodique du dépistage génétique de BRCA1 et de BRCA2 dans la détermination de la prédisposition au cancer du sein et au

cancer ovarien

Lynda McGahan, M.Sc.1 Ritsuko Kakuma, M.Sc.2 Chuong Ho M.D., M.Sc.1

Ken Bassett, M.D., Ph.D.1

Hussein Z. Noorani, M.Sc.1

Janet Joyce, MBSI1

Judith Allanson, M.D., FRCPC, FCCMG, DABMG3

Sherry Taylor, Ph.D., FCCMG4

mars 2006

1 Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé, Ottawa (Ontario) Canada 2 Agence d’évaluation des technologies et des modes d’intervention en santé, Montréal (Québec) Canada 3 Centre hospitalier pour enfants de l’est de l’Ontario, Ottawa (Ontario) Canada 4 Université Queen’s, Kingston (Ontario) Canada

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Examinateurs Le présent rapport est le résultat d’une collaboration entre l’Agence d’évaluation des technologies et des modes d’intervention en santé (AETMIS) et l’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS). Le Conseil et le Comité aviseur en génétique de l’AETMIS (formé d’experts en médecine génétique, bioéthique, droit, biochimie et santé publique) ont examiné une version préliminaire. Une version ultérieure a fait l’objet d’un examen interne par l’OCCETS avant d’être remise aux examinateurs externes. Les personnes mentionnées ci-dessous ont eu l’amabilité d’offrir leurs observations sur le présent rapport.

Examinateurs externes Peter J. Bridge, Ph.D., FCCMG, FACMG Professeur agrégé Facultés de génétique médicale, de pathologie et de médecine de laboratoire Faculté de médecine Directeur, Laboratoire de diagnostic moléculaire Hôpital pour enfants de l’Alberta Edmonton (Alberta)

Jacques Simard, Ph.D. Physiologie (endocrinologie moléculaire) Chaire de recherche du Canada en oncologénétique Professeur, Département d’anatomie et de physiologie Université Laval Sainte-Foy (Québec)

Bartha Maria Knoppers, Ph.D., O.C. Professeure, Chaire de recherche du Canada en droit et en médecine Université de Montréal, C.R.D.P. Montréal (Québec)

Examinateurs du Conseil consultatif scientifique de l’OCCETS Ruth Collins-Nakai, M.D., MBA, FRCPC, FACC Cardiologue, Université de l’Alberta Edmonton (Alberta)

Kenneth Marshall, B.A., M.Sc., M.D., FRCPC, FCFP Professeur de médecine familiale (retraité) Université Western Ontario London (Ontario)

L’Agence d’évaluation des technologies et des modes d’intervention en santé (AETMIS) et l’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé ont collaboré à l’examen systématique des données probantes disponibles sur la validité analytique et clinique des technologies moléculaires actuelles et ont analysé les questions inhérentes au dépistage. Les résultats concernant les méthodes moléculaires, la validité analytique, l’impact psychosocial, les questions éthiques et la prise en charge clinique sont présentés dans le présent rapport. Les résultats concernant la prévalence, la pénétrance, l’évaluation des risques, la validité clinique et le conseil génétique seront présentés ultérieurement dans des monographies de l’AETMIS.

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Le présent rapport est un examen d’articles, d’études, de documents et d’autres renseignements publiés (regroupés sous l’appellation « documentation d’origine ») auxquels l’OCCETS a pu avoir accès. L’OCCETS ne peut donner l’assurance, ni être tenu responsable, de l’exactitude du contenu de la documentation d’origine sur laquelle se fonde le rapport; l’OCCETS décline également toute responsabilité quant à la qualité, la propriété, l’inexactitude ou le bien-fondé des énoncés, renseignements ou conclusions qui figurent dans la documentation d’origine. L’OCCETS assume la pleine responsabilité quant à la forme et au contenu définitifs du présent rapport. Les énoncés et conclusions qui y apparaissent reflètent l’opinion de l’OCCETS, et non celle des membres de ses conseils ou des examinateurs. Paternité de l’ouvrage

Tous les auteurs ont participé à la planification du projet. Lynda McGahan est agente de recherche à l’OCCETS. Elle a élaboré le protocole, contribué à la mise au point de la stratégie de recherche documentaire, examiné des résumés et choisi des articles pertinents concernant les méthodes moléculaires, la validité analytique et les questions éthiques et psychosociales. Elle a évalué la qualité des études, extrait et analysé les données et rédigé et révisé des versions préliminaires du rapport et le rapport final. Ritsuko Kakuma est aspirante au doctorat au Département d’épidémiologie et de biostatistique de l’Université McGill. Elle a terminé une maîtrise en épidémiologie et en biostatistique ainsi que le Programme international de maîtrise en évaluation et gestion des technologies de la santé à l’Université McGill. Elle est la coordonnatrice de l’Université McGill du Réseau et centre Cochrane canadien et examinatrice pour la Collaboration Cochrane. Elle est conseillère en recherche pour l’AETMIS et l’OCCETS. Elle a examiné des résumés et choisi des articles concernant les méthodes moléculaires, la validité analytique et les questions psychosociales. Elle a évalué la qualité des études, extrait et analysé les données et collaboré à la rédaction et à la révision des versions préliminaires du présent rapport. Chuong Ho est agent de recherche à l’OCCETS. Il a collaboré à l’élaboration du protocole, contribué à la mise au point de la stratégie de recherche documentaire, examiné des résumés et choisi des articles pour la section sur la prise en charge clinique. Il a évalué la qualité des études, extrait et analysé des données et participé à la rédaction et à la révision de la section sur la prise en charge clinique du présent rapport. Ken Bassett est médecin consultant principal au Centre des services de santé et de recherche sur les politiques de l’Université de la Colombie-Britannique et professeur agrégé aux Départements de médecine familiale, pharmacologie et thérapeutique; soins médicaux et épidémiologie; et ophtalmologie. Il est également conseiller en recherche pour l’OCCETS. Il a examiné des résumés et choisi des articles pour la section sur la prise en charge clinique; il a évalué la qualité des études, extrait et analysé des données et participé à la rédaction et à la révision de la section sur la prise en charge clinique du présent rapport.

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Hussein Z. Noorani est agent de recherche à l’OCCETS. Il a examiné des résumés et choisi des articles pour la section sur les questions éthiques. Il a évalué la qualité des études. Il a examiné des résumés et choisi des articles pour la section sur les questions éthiques du présent rapport. Janet Joyce est directrice des Services de documentation et d’information de l’OCCETS. Elle a créé et exécuté les stratégies de recherche documentaire et les mises à jour; elle a rédigé la section sur les méthodes et les annexes connexes sur la recherche documentaire et vérifié et formaté les références bibliographiques. Judith Allanson est professeure de pédiatrie à l’Université d’Ottawa et chef du Département de génétique du Centre hospitalier pour enfants de l’est de l’Ontario. Elle a participé à l’élaboration du protocole, donné son avis sur le choix de la documentation, appliqué son expertise clinique et fait un examen critique des versions préliminaires du présent rapport. Sherry Taylor est professeure agrégée au Département de pathologie et de médecine moléculaire de l’Université Queen’s et directrice du laboratoire de diagnostic ADN de l’hôpital général de Kingston. Elle a participé à l’élaboration du protocole, donné son avis sur le choix de la documentation, appliqué son expertise de la génétique moléculaire, collaboré à la rédaction de la section sur la génétique moléculaire, fourni des données ontariennes et fait un examen critique des versions préliminaires du présent rapport. Remerciements Ingeborg Blanquaert est chercheure à l’AETMIS. Elle a participé à l’élaboration du protocole, contribué à la rédaction des versions préliminaires du présent rapport et coordonné l’examen des versions préliminaires par le Conseil de l’AETMIS. Lucy Boothroyd est aspirante au doctorat du Département d’épidémiologie, de biostatistique et de santé du travail et conseillère en recherche pour l’AETMIS. Elle a participé à l’élaboration du protocole, contribué à la mise au point de la stratégie de recherche documentaire et à la rédaction des versions préliminaires du présent rapport.

Beverly Ann Lee est une ancienne conseillère en recherche pour l’AETMIS. Elle a collaboré à l’extraction de données éthiques et psychosociales. Chantale Lessard est candidate au doctorat en santé publique à l’Université de Montréal et est une ancienne conseillère en recherche pour l’AETMIS et l’OCCETS. Elle a contribué au choix des résumés sur la prise en charge clinique. Eugenia Palylyk-Colwell est associée scientifique principale à la Croix Bleue de l’Alberta et réviseure-conseil pour l’OCCETS. Elle a révisé les versions préliminaires du présent rapport. Julie Tranchemontagne est chercheure à l’AETMIS. Elle a participé à l’élaboration du protocole et contribué à la mise au point de la stratégie de recherche documentaire, au choix des résumés sur les questions éthiques et psychosociales et à la rédaction des versions préliminaires.

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George Wells est un scientifique chevronné en épidémiologie clinique de l’Institut de recherche en santé d’Ottawa. Il est professeur aux Départements de médecine et d’épidémiologie et de médecine communautaire et président du Département d’épidémiologie et de médecine communautaire de l’Université d’Ottawa. Il est vice-président du Conseil consultatif scientifique de l’OCCETS. Il a donné son avis scientifique sur les difficultés techniques de l’analyse de la validité analytique des données. Conflits d’intérêt Jacques Simard a été directeur de l’équipe interdisciplinaire de recherche en santé sur la prédisposition au cancer du sein financée par l’Institut de recherche en santé du Canada. Il est nommé comme inventeur dans les brevets sur les gènes BRCA1 et BRCA2 et n’a aucun intérêt financier.

RAPPORT EN BREF mars 2006 Étude méthodique du dépistage génétique de BRCA1 et de BRCA2 dans la détermination de la prédisposition au cancer du sein et au cancer ovarien

Technologie Tests de détection des mutations des gènes de prédisposition au cancer du sein BRCA1 et BRCA2.

Affection Certaines personnes sont plus susceptibles que d’autres de présenter une mutation des gènes BRCA1 et BRCA2. Ces mutations ont été associées aux cancers héréditaires du sein et de l’ovaire, qui constituent de 5 % à 10 % des quelque 24 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année. Les personnes chez qui un diagnostic de cancer familial du sein est posé ont une mutation ou les deux dans 84 % des cas. La prévalence des mutations BRCA1/2 est d’entre 1/500 et 1/1000.

Le sujet Les tests génétiques de dépistage de ces mutations sont offerts au Canada par les laboratoires cliniques ou effectués dans le cadre d’études de recherche. Il faudrait mieux comprendre les bienfaits et les effets nuisibles du dépistage, les tests qui sont offerts et comment ils se comparent les uns aux autres, les facteurs sociaux qui influent sur le dépistage et les questions psychologiques et éthiques associées au dépistage.

Méthodes et résultats On a obtenu la documentation au moyen d’une stratégie de recherche et de critères de sélection définis. La performance analytique des tests a été évaluée à partir de 27 études uniques. On a repéré et synthétisé 68 rapports comportant des mesures de la qualité des questions psychosociales et éthiques.

On a également repéré et synthétisé 84 rapports décrivant les résultats cliniques d’études prophylactiques ou thérapeutiques en vue d’évaluer les bienfaits et les effets nuisibles du dépistage.

Incidence sur la prise de décisions • Il faut tenir compte d’autres facteurs si on opte

pour le dépistage génétique de BRCA1/2. Il n’existe pas de données probantes indiquant que le dépistage aboutira à des décisions qui auront des bienfaits à long terme pour la santé.

• Il faut tenir compte des répercussions psychologiques et sociales. Les connaissances de l’ensemble de la population sur le lien entre le cancer et les gènes sont limitées. Les résultats des tests influent sur la perception du risque, l’état émotif et les questions sociales. Le conseil génétique réduit le risque perçu et l’anxiété qui en résulte et accroît la fréquence des tests génétiques.

• Il n’y a pas de preuves irréfutables qu’un test est meilleur qu’un autre. D’ici à ce qu’il y ait de meilleures données, il faudra tenir compte d’autres facteurs tels que disponibilité des tests, facilité d’exécution, considérations réglementaires et prix pour choisir une méthode de dépistage.

• Il faut réévaluer les décisions concernant le dépistage génétique de BRCA1/2. Les données scientifiques s’accumulent rapidement. Si le dépistage se développe et si on cherche à élaborer de meilleures pratiques, ce rapport devra être mis à jour. Les décideurs qui adoptent cette technologie doivent tenir compte de l’importance de la collecte de données pouvant servir aux analyses futures.

Le présent résumé est tiré d’un rapport exhaustif d’évaluation d’une technologie de la santé disponible dans le site Web de l’OCCETS (www.ccohta.ca) : McGahan L, Kakuma R, Ho C, Bassett K, Noorani HZ, Joyce J, Allanson J, Taylor S. Étude méthodique du dépistage génétique de BRCA1 et de BRCA2 dans la détermination de la prédisposition au cancer du sein et au cancer ovarien.

Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS)

600-865, avenue Carling, Ottawa (Ontario) Canada K1S 5S8 Tél. : (613) 226-2553 Téléc. : (613) 226-5392 www.ccohta.ca

L’OCCETS est un organisme sans but lucratif indépendant qui appuie la prise de décisions éclairées en matière de soins de santé en fournissant de l’information fiable et objective sur les technologies de la santé.

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RÉSUMÉ Sujet Le cancer du sein et le cancer ovarien sont parmi les principales causes des décès liés au cancer chez les femmes canadiennes. Un grand nombre de mutations des gènes de prédisposition au cancer du sein BRCA1 et BRCA2 ont été liées au développement des deux cancers. Plusieurs techniques moléculaires permettent de déceler les mutations de BRCA1 et BRCA2 pouvant prédisposer un sujet à la maladie. Objectifs Les objectifs de la présente étude méthodique coopérative sont d’évaluer la validité analytique et clinique du dépistage génétique de BRCA1/2, d’évaluer la contribution des tests moléculaires, du conseil génétique et de la prise en charge clinique et de discuter des questions éthiques et psychosociales associées au dépistage génétique de BRCA1/2. Pour atteindre ces objectifs, on a cherché réponse aux questions suivantes : quelles sont les techniques moléculaires utilisées pour détecter les mutations de BRCA1/2 ? quelles valeurs de la validité analytique sont associées à ces techniques ? quels facteurs sociaux incitent les sujets à se soumettre au dépistage ? quelles sont les questions psychologiques et éthiques associées au dépistage ? quels sont les bienfaits et les effets nuisibles de la surveillance et des méthodes préventives ? Examen clinique Méthode : Des données publiées et des données non officielles remontant à 1994 ont été recensées en janvier 2003 (et mises à jour en juillet 2004) par une recherche dans des bases de données électroniques, l’Internet, des registres d’essais, des bases de données de lignes directrices et les sites Web d’agences d’évaluation des technologies de la santé. On s’est efforcé de consulter des études non publiées en communiquant avec le développeur commercial des tests de détection des mutations des gènes BRCA1/2 et les principaux chercheurs. Une étude était retenue si elle répondait aux critères d’admissibilité établis a priori par deux examinateurs indépendants. La qualité des études a été évaluée et des données sur les méthodes moléculaires, la validité analytique, l’impact psychosocial, les questions éthiques et la prise en charge clinique ont été extraites. Résultats : On a examiné la performance analytique des tests de détection des mutations des gènes BRCA1/2, surtout dans les familles à risque élevé et les populations fondatrices. Pour les études sur la validité analytique de ces tests, on a extrait des renseignements sur chaque méthode et présenté les calculs de la sensibilité et de la spécificité. On a constaté qu’il y avait une grande variabilité entre les études. Même si on s’était servi d’une analyse directe de séquences (ADS) comme méthode de référence au cours de la plupart des études, l’index de test était différent pour toutes les études, ce qui empêche la comparaison des méthodes. On pourrait ne pas dépister des mutations cliniquement pertinentes si l’ADS est utilisée comme stratégie primaire pour dépister les mutations des gènes BRCA1/2. Ainsi, la technique moléculaire la plus valable sur le plan analytique pour le dépistage génétique de BRCA1/2 n’a pas pu être déterminée.

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La contribution du dépistage génétique de BRCA1/2 à la prise en charge clinique des porteuses non atteintes et des porteuses atteintes a été examinée. Les données sur l’influence des tests de détection sur la prise en charge clinique sont limitées, en partie en raison du peu d’options thérapeutiques offertes. On a observé que la chirurgie prophylactique avait réduit le risque de cancer du sein et de cancer ovarien au cours d’études de cohortes, mais les stratégies de surveillance et la chimioprophylaxie n’ont pas d’effets significatifs sur le risque de cancer. Impact sur les services de santé Des études sur les questions psychosociales et éthiques ont été examinées. Le conseil génétique renseigne et a une influence sur le risque perçu, l’anxiété connexe et la fréquence des tests. D’après les études qui ont été choisies pour évaluer les questions psychosociales, la connaissance du lien entre le cancer et la génétique est limitée. Le résultat positif ou négatif du test a une influence sur la perception du risque, les questions psychologiques (p. ex. détresse, dépression, réactions émotionnelles) et les questions sociales (p. ex. communication des résultats aux membres de la famille). Les considérations éthiques comprennent l’importance du consentement éclairé (ou du refus éclairé) et les questions relatives à la vie privée et à la confidentialité (p. ex. risque de discrimination génétique de la part des assureurs, des employeurs ou des membres de la famille). La divulgation ou la non-divulgation de l’information génétique par les pourvoyeurs de soins comporte des implications éthiques uniques. Conclusion Le dépistage génétique de BRCA1/2 est une pratique en émergence. La décision d’offrir des tests de dépistage génétique BRCA1/2 est fondée sur des études de cohortes de courte durée qui laissent supposer que la chirurgie prophylactique réduit le risque de cancer du sein et de cancer ovarien chez les porteuses de mutations. Il existe insuffisamment de données pour croire qu’un test positif de dépistage génétique de BRCA1/2 entraînera des décisions de prise en charge clinique qui réduiront la mortalité et la morbidité à long terme. Certaines des options que les décideurs pourraient envisager pendant qu’on continue de recueillir de l’information sont le remboursement conditionnel du coût des tests de dépistage génétique de BRCA1/2 pour certaines indications et la restriction du dépistage à certains centres ayant des protocoles particuliers ou à certains pourvoyeurs de soins. Dans la documentation scientifique qui a été retenue pour la rédaction du présent rapport, les données étaient insuffisantes pour qu’on puisse conclure qu’une technique moléculaire avait une performance analytique globale supérieure à une autre technique moléculaire. Il faudrait se pencher sur d’autres facteurs pour choisir la méthode de dépistage. La recherche future devrait tenter de surmonter les limites méthodologiques des études choisies pour la rédaction du présent rapport afin que des analyses quantitatives puissent être effectuées et que des comparaisons claires puissent être faites. Cette observation s’applique non seulement à la recherche fondamentale, mais aussi à la surveillance des pratiques cliniques et techniques et au suivi des familles qui reçoivent des conseils génétiques et qui subissent des tests pour mesurer les issues. Les données scientifiques s’accumulent rapidement. Si on perfectionnait les tests ou rédigeait des lignes directrices de consensus, il faudrait envisager une mise à jour du présent rapport.

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ABRÉVIATIONS Ab-2 anticorps monoclonal anti-BRCA1(BRCA1 (Ab-2) ADN acide désoxyribonucléique ADNc ADN complémentaire ADS analyse directe de séquences AES auto-examen des seins AETMIS Agence d’évaluation des technologies et des modes d’intervention en santé AH analyse d’hétéroduplex APD apparenté du premier degré APMF analyse PCR multiplex par fluorescence ARN acide ribonucléique ARNm acide ribonucléique messager ASCO American Society of Clinical Oncology BGDD balayage des gènes à deux dimensions (ou two-dimensional gene scanning,

TDGS, en anglais) BIC Breast Cancer Information Core Database BRCA1 gène du cancer du sein 1 (BReast CAncer gene 1) BRCA2 gène du cancer du sein 2 (BReast CAncer gene 2) BRCAPRO modèle statistique d’évaluation de la probabilité qu’une personne soit porteuse

d’une mutation délétère d’une lignée germinale sur les gènes BRCA1 et BRCA2 d’après des antécédents familiaux de cancer du sein et de cancer ovarien

Ca125 antigène tumoral proposé pour le dépistage sérologique du cancer ovarien CEL I endonucléase extraite du céleri CGSC Cancer Genetics Studies Consortium CHSO cancer héréditaire du sein et de l’ovaire CLHPd chromatographie liquide à haute performance dénaturante (ou DHPLC en

anglais) CLIA Clinical Laboratory Improvement Act/Modification DDF dideoxy fingerprinting (technique des empreintes didésoxy) DEM détection enzymatique de mutations DFM détection par fluorescence d’une mutation DP décalage de phase (frame shift) ECGD électrophorèse constante sur gel dénaturant (ou constant denaturant gel

electrophoresis, CDGE, en anglais) ECGS électrophorèse conformationnelle sur gel sensible (ou conformational sensitive

gel electrophoresis, CSGE, en anglais) ECS examen clinique des seins EDGG électrophorèse dénaturante sur gradient de gel (ou denaturing gradient gel

electrophoresis, DGGE, en anglais) EGAS expression génétique allèle-spécifique EGSDF électrophorèse sur gel sensible avec détection par fluorescence (ou fluorescent

conformation sensitive gel electrophoresis, F-CSGE, en anglais) EH échelle d’Horowitz (Impact of Events Scale) EHAD échelle de mesure des troubles anxieux et dépressifs lors de l’hospitalisation

(Hospital Anxiety and Depression Scale)

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ET échographie transvaginale ÉT écart type GLK-2 un anticorps monoclonal IC intervalle de confiance IHC immunohistochimie IRM imagerie par résonance magnétique MS-PCR multiplex mutagenically separated PCR (ou analyse PCR multiplex) NS non signalé OAS oligonucléotide allèle spécifique OCCETS Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé PCR réaction en chaîne de la polymérase PCSB polymorphisme de conformation simple brin PCSB-AH polymorphisme de conformation simple brin associé à l’analyse des

hétéroduplex PDH perte de l’hétérozygosité PPCC programme de prise en charge clinique RC rapport de cotes REF-SSCP restriction endonuclease fingerprinting single strand polymorphism analysis

(analyse de l’empreinte génétique à l’aide de l’endonucléase de restriction) ROECH Réseau ontarien d’étude sur le cancer et l’hérédité RR risque relatif RRI rapport des risques instantanés SO sans objet suppr suppression TCSB technique de conformation simple brin TMLAP technique MLAP (multiplex ligation-dependent probe amplification) TPCSB technique du polymorphisme de conformation simple brin TTP test de troncation des protéines VPN valeur prédictive négative VPP valeur prédictive positive

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GLOSSAIRE Acide désoxyribonucléique (ADN) : matériel génétique contenu dans les chromosomes et les mitochondries. Il est formé de deux chaînes enroulées en double hélice composées de substances appelées nucléotides. Acides aminés : acides aminocarboxyliques représentant les constituants élémentaires des protéines et des peptides pour lesquels l’ADN transporte le code génétique. ADNc : ADN complémentaire ou ADN copie, soit ADN synthétique transcrit d’un ARN particulier par l’action de la transcriptase inverse. Allèles : versions alternatives d’un même gène différant par leur séquence nucléotidique. Amorce : séquence d’ADN d’environ 15-30 nucléotides (oligonucléotide) servant de point d’ancrage et de point de départ à la réplication, par une ADN-polymérase, d’un segment déterminé d’ADN lors de la PCR. Amplimère : produit de l’amplification génétique lorsque des séquences spécifiques d’ADN sont répliquées. Apparenté du premier degré : parents, frères, sœurs et enfants d’une personne. Apparentés du deuxième degré : grands-parents, petits-enfants, tantes, oncles, nièces, neveux, demi-sœurs et demi-frères. Apparentés du troisième degré : arrière-grands-parents, arrière-petits-enfants, grandes tantes, grands oncles, cousins au premier degré, arrière- neveux et arrière-nièces. ARN (acide ribonucléique) : acide nucléique formé sur une matrice d’ADN qui contient du sucre ribose plutôt que du sucre désoxyribose comme l’ADN. Autosome : chromosome non sexuel (22 paires d’autosomes). Cas de référence : premier membre touché d’une famille à attirer l’attention sur un arbre généalogique. Chromosome : le matériel génétique, contenu dans le noyau cellulaire et formé d’ADN, est divisé en 46 chromosomes dont 22 paires d’autosomes et deux chromosomes sexuels. Codon : triplet de nucléotides ou bases d’une molécule d’ADN ou d’ARN spécifiant l’incorporation d’un acide aminé déterminé. Délétion : perte d’une ou plusieurs paires de bases consécutives sans rupture de continuité de la molécule d’ADN.

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Dominant : un allèle est dominant lorsqu’il s’exprime même à l’état hétérozygote, c’est-à-dire quand il est présent sur un seul des deux chromosomes homologues. Le porteur d’une affection dominante aura hérité de la mutation d’un de ses parents, à moins d’avoir subi une nouvelle mutation. Chaque enfant d’une personne atteinte héritera soit du gène normal, soit du gène pathologique. Enzymes de restriction : endonucléases bactériennes clivant spécifiquement les deux brins d’ADN au niveau d’une séquence définie d’ADN (de 4 à 8 nucléotides), appelée site de restriction. Une mutation de cette séquence modifiera le processus de clivage par cette enzyme de restriction et produira un polymorphisme de la longueur du fragment de restriction. Exon : séquence d’un gène, dont la transcription sera conservée dans l’ARN messager final et qui peut donc être traduit en une chaîne polypeptidique. Chaque gène comporte plusieurs exons non continus, séparés par des introns. Les exons sont des séquences d’ADN codant pour les protéines d’un gène. Facteur pronostique : caractéristique suffisamment associée à l’issue d’une affection pour permettre de prédire avec précision la survenue de ces issues. Gène : unité physique et fonctionnelle de l’hérédité; séquence de nucléotides située à un locus déterminé sur un chromosome donné et exerçant une fonction particulière. Génétique : étude de la structure, de la régulation, de l’expression, de la transmission et de la fréquence des gènes, ainsi que des pathologies associées à des déficits structurels des gènes. Génotype : constitution génétique d’un individu, par opposition au phénotype. Haplotype : groupe d’allèles formé de loci étroitement liés habituellement transmis sous forme d’unité génétique. Hétérozygosie : situation génotypique où deux loci homologues d’une même paire chromosomique portent chacun un allèle différent. Homozygosie : présence du même allèle sur les deux chromosomes d’une même paire chromosomique. Par extension, se dit du génotype des individus ayant hérité une double dose d’un allèle pathologique, que la version mutée soit identique ou différente sur chaque chromosome. Insertion : insertion d’une ou plusieurs paires de bases consécutives sans rupture de la continuité de la molécule d’ADN. Intron : séquence d’ADN transcrite et secondairement éliminée par épissage au cours de la maturation de l’ARN. Justice : obligation d’impartialité dans la distribution des avantages et des risques1.

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Kilobase (kb) : unité de longueur pour les acides nucléiques; pour l’ADN, 1000 paires de bases (pb); pour l’ARN, 1000 bases. LC : logarithme des cotes. Mesure du rapport de cotes obtenue en divisant la probabilité que deux loci soient liés à une fraction de recombinaison spécifique par la probabilité qu’ils ne soient pas liés; preuve acceptable de liaison2. Liaison génétique (linkage) : coségrégation de deux ou plusieurs allèles au cours des générations en raison de la proximité physique de leurs loci sur le génome. Locus : emplacement d’un segment d’ADN sur un chromosome, ce segment pouvant être défini par son contenu informationnel (gène) ou sa séquence, qu’elle soit ou non polymorphe. Marqueur génétique : toute variation de séquence nucléotidique créant des allèles différents à un même locus et utilisée pour identifier ce locus. Mutation : changement intervenu dans la séquence de l’ADN qui peut aboutir à des manifestations pathologiques. Si ce changement ne concerne qu’une seule paire de bases nucléotidiques de l’ADN, on parle de mutation ponctuelle. Lorsqu’une mutation se produit dans une cellule germinale, elle peut se transmettre aux générations suivantes. On appelle mutant le gène qui a subi une mutation. Mutation ponctuelle : mutation génique pour laquelle le changement de structure porte sur un site unique. Nucléotides : unités de base de la structure de l’ADN et de l’ARN, composées de l’union d’un sucre (ribose ou désoxyribose) phosphaté et d’une base. Deux bases puriques, adénine (A) et guanine (G), et deux bases pyrimidiques, cytosine (C) et thymine (T), entrent dans la composition de l’ADN. Chaque brin d’ADN est formé d’une séquence de nucléotides, dont les bases peuvent s’appareiller deux par deux (adénosine avec thymine et guanine avec cytosine) pour former la double hélice d’ADN. Dans l’ARN, l’uracite (U) remplace la thymine. PCR (polymerase chain reaction) : amplification sélective d’une séquence de l’ADN double-brin, effectuée in vitro par extension itérative de deux amorces, situées de part et d’autre de la région considérée, grâce à une ADN polymérase. L’amplification est effectuée par la répétition de cycles de dénaturation/hybridation/extension qui assurent une réplication exponentielle de chaque brin. Pénétrance : probabilité qu’un gène ou un caractère génétique soit exprimé. Pourcentage des sujets porteurs d’un génotype déterminé et exprimant le phénotype qui y est associé ou risque cumulatif de la maladie (jusqu’à un âge donné ou à vie), compte tenu du génotype du porteur. La pénétrance est dite complète lorsque le gène ou les gènes d’un caractère sont exprimés dans toute la population qui a le gène ou les gènes. La pénétrance est dite incomplète lorsque le caractère n’est exprimé que dans une partie de la population.

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Phénotype : manifestation apparente de la constitution du génome sous la forme d’un trait morphologique, d’un syndrome clinique ou de caractéristiques physiologiques, telles que des variations qualitatives ou quantitatives du produit final d’expression du gène (protéine ou métabolites). Polymorphisme : occurrence d’au moins deux génotypes alternatifs dans une population entraînant des phénotypes indistinguables, chacun à une fréquence appréciable. Un locus est arbitrairement considéré comme étant polymorphe si l’allèle rare a une fréquence d’au moins 1 % dans la population générale (fréquence hétérozygote d’au moins 2 %). Prévalence : rapport entre le nombre d’individus touchés par une maladie et le nombre de personnes dans une population donnée considérée à un moment donné. Proposant : membre de la famille qui consulte le premier pour une affection génétique. S’il est touché, ce membre peut être désigné « cas de référence ». Région 3’ non traduite : région de la molécule d’ARNm qui suit la terminaison du codon de traduction et par conséquent n’encode pas de séquence polypeptidique. Parfois, les mutations dans cette région, telles les mutations des sites de polyadénylation, portent atteinte à la stabilité de la molécule d’ARNm et peuvent entraîner des déficiences ou des pseudodéficiences fonctionnelles des protéines même si la séquence codante est normale. Région 5’ non traduite : région de la molécule d’ARNm qui précède l’initiation du codon de traduction et par conséquent n’encode pas de séquence polypeptidique. Sensibilité analytique des tests de génétique moléculaire : proportion des sujets présentant le génotype recherché (les mutations décelables par le test) chez qui le test s’avérera positif; capacité du test de détecter les mutations qu’il est supposé détecter. Sensibilité clinique des tests de génétique moléculaire : proportion des sujets présentant le phénotype de la maladie (ou qui développeront celui-ci) chez qui le test s’avérera positif; proportion des sujets présentant le phénotype de la maladie (ou qui développeront celui-ci) chez qui les mutations recherchées par le test sont présentes (limite supérieure de la sensibilité clinique lorsque la sensibilité analytique est de 100 %). Site d’épissage : région à la jonction exon-intron où se produit l’excision des introns et le raccordement des exons d’un ARN pré-messager. On obtient alors les ARN messagers matures. Site de restriction : séquence d’ADN double-brin spécifiquement reconnue et clivée par une enzyme de restriction donnée. Sonde : séquence d’acide nucléique, généralement d’au moins 15 nucléotides, homologue à une séquence d’ADN ou d’ARN, avec laquelle elle s’hybride de façon stable et spécifique par réassociation entre nucléotides complémentaires.

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Spécificité analytique des tests de génétique moléculaire : proportion des sujets ne présentant pas le génotype recherché (les mutations décelables par le test) chez qui le test s’avérera négatif; capacité du test de ne détecter que les mutations qu’il est supposé détecter. Spécificité clinique des tests de génétique moléculaire : proportion des sujets ne présentant pas le phénotype de la maladie (et qui ne développeront pas celui-ci) chez qui le test s’avérera négatif; probabilité que le test soit négatif chez les sujets qui n’auront pas la maladie. Test génétique : examen servant à détecter une mutation, un gène pathologique, une protéine anormale, une anomalie chromosomique ou la présence d’un marqueur génétique à proximité ou à l’intérieur d’un gène. Trait ou affection mendélienne : caractéristique ou affection déterminée par un seul gène transmis selon un mode héréditaire simple (autosomique dominant, autosomique récessif, lié au chromosome X). Valeur prédictive négative : probabilité que des sujets ayant des résultats négatifs n’aient pas la maladie. Valeur prédictive positive : probabilité que des sujets ayant des résultats positifs aient la maladie.

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TABLE DES MATIERES

RÉSUMÉ…………………. ........................................................................................................ VI

ABRÉVIATIONS.....................................................................................................................VIII

GLOSSAIRE .................................................................................................................................X

1 INTRODUCTION..................................................................................................................1 1.1 Contexte ........................................................................................................................ 1 1.2 Présentation de la technologie ...................................................................................... 7

1.2.1 Méthodes et protocoles moléculaires pour la recherche de mutations de BRCA1/2......................................................................................................... 11

1.2.2 Réalisation des tests ........................................................................................ 18

2 SUJET ...................................................................................................................................19

3 OBJECTIFS .........................................................................................................................20

4 EXAMEN CLINIQUE.........................................................................................................20 4.1 Méthodes..................................................................................................................... 20

4.1.1 Stratégie de recherche documentaire .............................................................. 20 4.1.2 Critères de sélection et méthodes.................................................................... 21 4.1.3 Extraction des données et stratégie d’abstraction ........................................... 22 4.1.4 Stratégie d’évaluation de la qualité................................................................. 23 4.1.5 Méthodes d’analyse des données .................................................................... 24

4.2 Résultats...................................................................................................................... 24 4.2.1 Domaine II : validité analytique ..................................................................... 24 4.2.2 Domaine IV : Prise en charge clinique ........................................................... 30

5 ANALYSE ÉCONOMIQUE...............................................................................................51

6 IMPACT SUR LES SERVICES DE SANTÉ....................................................................51 6.1 Point III : Impact psychosocial ................................................................................... 51

6.1.1 Nombre de recherches repérées ...................................................................... 51 6.1.2 Caractéristiques des essais .............................................................................. 53 6.1.3 Analyse et synthèse des données .................................................................... 54

6.2 Section III : Questions éthiques .................................................................................. 63 6.2.1 Nombre de recherches repérées ...................................................................... 63 6.2.2 Caractéristiques des essais .............................................................................. 63 6.2.3 Analyse et synthèse des données (annexe 8) .................................................. 64 6.2.4 Résumé des considérations sur les questions éthiques ................................... 71

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7 DISCUSSION .......................................................................................................................71

8 CONCLUSION ....................................................................................................................80

9 RÉFÉRENCES.....................................................................................................................82

ANNEXE 1 : Méthodes d’analyse moléculaire ANNEXE 2 : Spécifications techniques du test BRACAnalysis®

ANNEXE 3 : Stratégies de recherche documentaire ANNEXE 4 : Formulaires de sélection d’articles portant sur les points II à IV ANNEXE 5 : Résumé des études et évaluation de la qualité des études se rapportant aux points II à IV ANNEXE 6 : Études sur la validité analytique ANNEXE 7 : Études sur les répercussions psychosociales ANNEXE 8 : Résumé des études, des caractéristiques des sujets et des questions éthiques

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1 INTRODUCTION

1.1 Contexte Le cancer du sein est la deuxième cause de décès et la forme de cancer la plus répandue chez les femmes canadiennes. Chaque année, quelque 21 200 nouveaux cas de cancer du sein sont recensés et 5 200 femmes meurent de cette maladie.3 La probabilité qu’une femme développe un cancer du sein au cours de sa vie est de 11,3 %, soit de 1 femme sur 8,8.3 La probabilité qu’une femme développe un cancer du sein à court terme, c’est-à-dire sur une période de 10 ans, varie selon l’âge : 0,3 % (de 30 à 39 ans), 1,3 % (de 40 à 49 ans), 2,5 % (de 50 à 59 ans), 3,1 % (de 60 à 69 ans), 3,2 % (de 70 à 79 ans) et 2,6 % (de 80 à 89 ans).3 Une femme sur 10 développera le cancer du sein avant l’âge de 80 ans.4 Le risque de décès causé par le cancer du sein varie aussi selon l’âge : un cas pour 2 873 femmes à 34 ans, un cas sur 136 femmes à 54 ans, un cas sur 39 femmes à 75 ans et un cas sur 26 femmes à 85 ans.5 Le cancer du sein est causé par une prolifération anormale des cellules mammaires qui entraîne la formation de tumeurs risquant de métastaser. Parmi les signes cliniques, citons entre autres l’apparition d’une masse dans le sein, l’épaississement de la peau ou une altération de l’épiderme du sein. En l’absence de masse palpable, la mammographie constitue souvent le seul moyen de déceler la maladie. Une fois que le diagnostic est confirmé, le stade d’évolution du cancer du sein est déterminé par un chiffre compris entre I (stade précoce) et IV (stade avancé). Le stade dépend de la taille de la tumeur, de son degré de propagation dans l’organisme et de la présence ou de l’absence de métastases. La classification de la malignité de la tumeur nécessite l’examen histologique des tissus prélevés par biopsie. Le stade du cancer au moment où le diagnostic est établi est un facteur important dans l’appréciation des chances de survie.6 L’examen clinique des seins (ECS) et la mammographie sont les moyens de surveillance du cancer du sein. Les connaissances et l’expérience de l’examinateur sont des facteurs très importants dans la pratique de l’ECS, notamment dans la détection des masses de petite taille. Selon les recommandations du Groupe d’étude canadien sur les soins de santé préventifs, l’ECS et la mammographie sont indiqués chez les femmes de 50 à 69 ans; les preuves des bienfaits et des risques de ces deux examens sont contradictoires. Il est assez clair que chez les femmes asymptomatiques de 40 à 49 ans, il n’y a pas lieu que l’ECS et la mammographie fassent partie des examens médicaux périodiques.7 Le cancer ovarien constitue la cinquième cause des décès liés au cancer et la sixième cause de cancer chez les Canadiennes.3 Chaque année, quelque 2 500 nouveaux cas de cancer ovarien sont recensés et 1 500 femmes meurent de cette affection. Les tumeurs épithéliales sont en cause dans 80 à 90 % des cancers ovariens. Habituellement, le cancer se répand par prolifération directe ou par dissémination et implantation de cellules néoplasiques dans la cavité péritonéale. La classification en stades (de I à IV) rend compte de la dissémination du cancer ovarien ; dans la plupart des cas (70 %), le cancer ovarien est déjà à un stade avancé (III ou IV) lorsque la femme consulte. Parmi les symptômes, notons malaises et ballonnement abdominaux, saignements vaginaux, symptômes gastro-intestinaux et urinaires.

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Les examens cliniques abdominaux et pelviens permettent de dépister le cancer ovarien. Les examens de dépistage indiqués chez la femme chez qui un cancer ovarien est soupçonné sont l’échographie transvaginale (ET), le dosage sérique du marqueur CA125, la paracentèse, l’imagerie par résonance magnétique (IRM), la laparoscopie, la laparotomie et l’examen de tissus prélevés par biopsie.8 L’analyse des données probantes actuelles ne permet pas d’affirmer que les tests périodiques de dépistage sont indiqués chez les femmes asymptomatiques en période préménopausique ou postménopausique ou chez celles n’ayant aucun apparenté du premier degré ayant souffert du cancer ovarien.9 Un certain nombre de cas de cancer héréditaire du sein et de l’ovaire est attribuable à des mutations des gènes de prédisposition BRCA1 et BRCA2. Le mode de transmission d’une mutation du gène BRCA1 ou BRCA2 est autosomique dominant. La probabilité qu’un sujet porteur d’une mutation du gène BRCA1 ou BRCA2 transmette la mutation à ses enfants est de 1/2, soit de 50 %. Les gènes BRCA1 et BRCA2 se comportent comme des gènes suppresseurs de tumeurs, c’est-à-dire qu’ils empêchent les cellules de se multiplier. Lorsqu’il y a une mutation dans une des deux copies du gène suppresseur de tumeur, une altération ou mutation survenant dans l’autre copie peut entraîner une prolifération cellulaire rapide, avec le risque de cancer que cela suppose. Pour qu’un cancer du sein apparaisse, la deuxième copie de BRCA doit aussi être altérée.10 Certaines données indiquent que BRCA1 et BRCA2 joueraient le rôle de stabilisateurs de l’intégrité du génome en intervenant dans le processus de réparation de l’ADN (leur rôle serait analogue à celui d’un mécanicien automobile).11,12 Lorsqu’il y a inactivation des gènes stabilisateurs, les mutations se produisant dans les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs s’accumulent et conduisent à l’apparition de cellules cancéreuses. La perte de la fonction réparatrice de l’ADN mènerait à l’apparition d’autres mutations et en bout de ligne à l’apparition du cancer. Pour reprendre l’analogie avec l’automobile, un gène stabilisateur défectueux serait comparable à un mécanicien incompétent.12 On a examiné le rôle que les gènes BRCA1 et BRCA2 pourraient jouer dans l’apparition du cancer héréditaire du sein en effectuant des analyses de liaison et de mutations chez 237 familles dans lesquelles au moins quatre cas de cancer du sein avaient été recensés par le Breast Cancer Linkage Consortium.13 La maladie a été associée à BRCA1 dans 52 % des familles, à BRCA2 dans 32 %, et à aucun de ces gènes dans 16 % (IC de 95 % ; variation de 6 à 28 %).13 Le risque cumulatif estimatif de cancer du sein avant 50 ans a atteint 28 % (IC de 95 % ; variation de 9 à 44 %) et 84 % (IC de 95 % ; variation de 43 à 95 %) avant 70 ans. Le risque de cancer ovarien avant 50 ans a été estimé à 0,4 % (IC de 95 % ; variation de 0 à 1 %) et à 27 % (IC de 95 % ; variation de 0 à 47 %) avant 70 ans.13 Les résultats de ces analyses montrent que lorsque le cancer du sein est diagnostiqué avant 50 ans, la probabilité que la femme soit porteuse d’une mutation de BRCA1 ou de BRCA2 est de 25 % si elle a un parent (au premier, deuxième ou troisième degré) chez qui la maladie est apparue aussi avant 50 ans.14 Lorsque le cancer du sein est diagnostiqué avant 50 ans, la probabilité que la femme soit porteuse d’une mutation de BRCA1 ou de BRCA2 est de 35 % si elle a une parente ayant souffert du cancer ovarien, peu importe l’âge où la maladie a été diagnostiquée.14 On estime que le cancer du sein et le cancer ovarien sont héréditaires dans 5 à 10 % des cas.15 Le cancer héréditaire du sein se distingue cliniquement du cancer sporadique en ce qu’il est précoce, le plus souvent bilatéral et associé à des tumeurs d’autres types 16. Dans les familles des

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sujets touchés, la prédisposition héréditaire à la maladie peut être retracée sur plusieurs générations. Parmi les facteurs augmentant le risque de cancer héréditaire du sein ou de l’ovaire lié à la présence de mutations, notons • nombreux cas de cancer du sein ou de cancer ovarien dans la famille • diagnostic de cancer du sein établi avant 35 ans • parente ayant déjà souffert de cancer du sein et de cancer ovarien • antécédents de cancer du sein ou de cancer ovarien dans une famille juive • membre de la famille ayant souffert d’un cancer primitif aux deux seins • membre de la famille ayant souffert d’un cancer ovarien séreux invasif • présence dans la famille de cas de cancer du sein chez l’homme • membre de la famille porteur d’une mutation du gène BRCA1 ou BRCA2 • autres cancers apparentés ou troubles évocateurs d’un syndrome de cancer héréditaire17 Le dépistage génétique est offert aux familles remplissant certains critères établis et aux personnes chez qui la probabilité d’être porteuses d’une mutation est supérieure à 10 %.18 Les échantillons sanguins doivent être accompagnés d’un arbre généalogique de trois générations indiquant les membres touchés chez qui le diagnostic de cancer a été confirmé par un examen de pathologie.18 Voici les critères à pendre en compte lorsqu’on décidera qui devrait se soumettre au dépistage génétique parmi les personnes touchées par le cancer du sein ou le cancer ovarien : Au moins un cas de cancer, selon ce qui suit : • descendance juive et cancer du sein apparu avant 50 ans, ou cancer ovarien, peu importe

l’âge (dépistage visant un groupe ethnique en particulier); • cancer du sein diagnostiqué avant 35 ans; • cas de cancer du sein chez l’homme (analyses de dépistage de mutations dans BRCA2); • cancer ovarien séreux invasif, peu importe l’âge.

Au moins deux cas de cancer chez des parents de même côté, selon ce qui suit : • cancer du sein apparu avant 50 ans et un parent au premier ou deuxième degré ayant souffert

du cancer du sein, ou un cas de cancer du sein chez l’homme; • cancer du sein et cancer ovarien chez une même personne, ou cancer du sein bilatéral, la

première tumeur étant apparue avant 50 ans; • deux cas de cancer du sein, les deux avant 50 ans, chez des parents au premier ou au

deuxième degré; • deux cas de cancer ovarien, peu importe l’âge, chez l’apparenté du premier ou du deuxième

degré; • descendance juive et cancer du sein, peu importe l’âge, et antécédents familiaux de cancer du

sein ou de cancer ovarien (mutations spécifiques d’un groupe ethnique, à moins que d’autres critères ne soient présents).

Au moins trois cas de cancer chez des parents de même côté : • trois cas ou plus de cancer du sein ou de cancer ovarien, peu importe l’âge, selon un mode

d’apparition évocateur d’un cancer héréditaire du sein ou de l’ovaire.18

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Les tests de dépistage ne sont offerts aux personnes non touchées que lorsque les personnes touchées sont décédées. On tiendra compte des critères suivants : • parent d’une personne porteuse d’une mutation de BRCA1 ou de BRCA2 (dépistage de

mutations spécifiques d’une famille) • descendance juive ou parent au premier ou deuxième degré d’une personne

a. chez qui le cancer du sein a été diagnostiqué avant 50 ans; et b. ayant souffert du cancer ovarien, peu importe l’âge; ou c. de sexe masculin et atteinte du cancer du sein; ou d. souffrant du cancer du sein, peu importe l’âge, et ayant des antécédents familiaux de

cancer du sein ou de l’ovaire (dépistage des mutations spécifiques d’un groupe ethnique, à moins que d’autres critères soient présents).

• Dans certains cas exceptionnels, des tests de dépistage peuvent être offerts à un parent au premier ou au deuxième degré d’une personne touchée par le cancer du sein ou le cancer ovarien et dont l’arbre généalogique est très évocateur de cancer du sein ou de l’ovaire héréditaire.18

Tous les types répandus de cancer ont un caractère familial, c’est-à-dire que leur fréquence est de deux à quatre fois plus élevée chez les parents au premier degré d’une personne touchée.19,20 Les résultats des études sur jumeaux semblent indiquer l’agrégation familiale est surtout attribuable à une prédisposition héréditaire plutôt qu’au mode de vie ou aux facteurs environnementaux.19-21 Cette prédisposition explique en partie les syndromes cancéreux familiaux où la présence de variants d’un seul gène confère un risque élevé pour la maladie.21 Au cours de la dernière décennie, la découverte de tels variants génétiques nous a permis de mieux comprendre certains aspects de la carcinogenèse.22 Les gènes BRCA1 et BRCA2 comptent pour environ 20 % de l’héritabilité du cancer du sein, alors que d’autres allèles rares, comme TP53, ATM et PTEN, comptent pour moins de 5 %. On ignore le nombre et les propriétés des variants génétiques qui comptent pour les 75 % restants de l’héritabilité.19 Les données actuelles plaident en faveur d’un modèle polygénique où interviennent de nombreux variants de gènes, chacun causant une hausse de légère à moyenne du risque.20,21 Selon ce modèle, on estime que chez 12 % des femmes, le risque de cancer du sein avant 70 ans est d’au moins 10 %.20 Cette sous-population représente la moitié de tous les cas de cancer du sein diagnostiqués dans la population générale. Par contre, on estime que chez 50 % des femmes, le risque de cancer du sein avant 70 ans est de 3 % ou moins et cette sous-population représente 12 % de tous les cas de cancer du sein.20 Par conséquent, 88 % de tous les cas de cancer du sein seront diagnostiqués dans la moitié de la population générale féminine.20 La pénétrance des mutations prédisposant au cancer est la probabilité que le cancer se déclare lorsqu’une mutation se produit. En ce qui concerne BRCA1 et BRCA2, la pénétrance est incomplète, ce qui signifie que les porteurs de mutations ne sont pas tous touchés par le cancer du sein ou le cancer ovarien.23 Par ailleurs, la pénétrance est variable, car des différences ont été relevées au cours d’études effectuées dans de multiples familles porteuses des mêmes mutations prédisposant au cancer dans des groupes ethniques précis.16 Les premières études sur la pénétrance des mutations de BRCA1 ont été réalisées auprès de familles dans lesquelles quatre membres ou plus avaient été touchés par un cancer précoce du sein ou de l’ovaire. Le risque de cancer estimé dans ces familles est élevé, et en l’extrapolant à l’ensemble des familles porteuses de mutations de BRCA1 on risque d’obtenir une surestimation. Chez les porteurs de mutations

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de BRCA1, le risque à vie de survenue d’un cancer du sein pouvait atteindre 85 % et celui de survenue d’un cancer ovarien variait entre 42 et 63 %.16,23,24 Chez les porteurs de mutations de BRCA2, le risque à vie de survenue d’un cancer du sein pouvait atteindre 86 % et celui de survenue d’un cancer ovarien pouvait atteindre 27 %.15,16 Le risque de cancer chez les porteurs a été évalué au cours d’études menées auprès de familles moins sélectionnées (c.-à-d. choisies dans une population plus générale) et d’études de population.25 Selon les résultats de l’analyse combinée de 22 études sur des cas n’ayant pas uniquement été choisis en fonction de leurs antécédents familiaux, le risque cumulatif de cancer du sein avant 70 ans chez les porteurs de mutations de BRCA1 était de 65 % alors que celui de cancer ovarien était de 39 %.26 Chez les porteurs de mutations de BCRA2, les risques cumulatifs de cancer du sein et de cancer ovarien étaient de 45 % et de 11 % respectivement.26 Le risque relatif de cancer du sein diminuait de façon importante avec l’âge chez les porteurs de mutations de BRCA1, mais pas chez les porteurs de mutations de BRCA2.26 La prévalence d’une mutation peut être élevée en raison d’un effet fondateur. Un effet fondateur se produit lorsqu’une mutation répandue dans un groupe bien défini de la population peut être retracée jusqu’à un ancêtre commun. Une étude menée auprès de familles ashkénazes a révélé que chez les porteurs de la mutation 185delAG ou 5382insC dans le gène BRCA1 ou de la mutation 6174delT dans le gène BRCA2, le risque de cancer du sein avant 70 ans était de 56 % tandis que le risque de cancer ovarien avant 70 ans était de 16 %.15 Alors que la plupart des familles porteuses de la mutation 185delAG sont ashkénazes, la présence de cette mutation a été signalée dans d’autres groupes, dont trois familles du Royaume-Uni et six familles d’origine espagnole ou latino-américaine.19 La mutation 5382insC est plus répandue, étant fréquente en Pologne, en Russie et dans la plupart des pays européens.19 De même, un effet fondateur a été observé pour la mutation 999del5 de BRCA2 en Islande.16 Une étude menée auprès de sujets atteints du cancer du sein, n’ayant pas été sélectionnés selon la présence d’antécédents familiaux de cancer du sein, a montré que 56 (10 %) des 541 femmes et 13 (38 %) des 34 hommes étaient porteurs de la mutation 999del5.27 Des études de population révèlent que chez les Islandaises porteuses de la mutation 999del5, le risque de cancer du sein avant 50 ans est de 17 % et de 37 % avant 70 ans.16,27 Un effet fondateur a aussi été observé dans la population canadienne française.28 Alors que la mutation fondatrice R1443X de BRCA1 (substitution de l’arginine, R, par un codon stop, X) a probablement été introduite dans la population québécoise par un couple fondateur,29 la mutation 8765delAG de BRCA2 est susceptible d’avoir introduite plus d’une fois par deux fondateurs, à moins qu’elle n’ait été introduite qu’une fois et qu’il y ait eu une recombinaison aboutissant à deux haplotypes.30 Bien qu’il n’y ait aucune preuve de l’existence de remaniements génomiques récurrents délétères de BRCA1/2 dans la population canadienne-française selon les analyses effectuées par la technique de Southern ou par la technique MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification), huit mutations additionnelles ont été recensées par séquençage ciblé.31 La proportion de familles porteuses de mutations de BRCA1 ou de BRCA2 parmi celles dans lesquelles on a recensé trois, quatre ou cinq cas de cancer du sein chez les parents au premier ou au deuxième degré du cas index était de 13,5 %, 16 % et 53 %, respectivement.31 Une mutation a été décelée dans 47 % et 53 % des familles comptant un ou deux cas de cancer ovarien

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respectivement et dans 58 % des familles comptant au moins un cas de cancer du sein chez l’homme.31 Cinq mutations répandues, 444C>T, 2953delGTAinsC (dans BRCA1), 8765delAG, 6085G>T et 3398delAAAAG (dans BRCA2), ont été décelées chez environ 84 % des familles d’origine canadienne-française porteuses de mutations.32 L’Interdisciplinary Health Research International Team on Breast Cancer Susceptibility (INHERIT BRCAs) a été constitué en 2001 dans le cadre du programme de l’Interdisciplinary Health Research Team créé par les Instituts de recherche en santé du Canada. L’un des sept projets entrepris par l’INHERIT BRCAs consistait à identifier les mutations chez les Canadiens anglais d’Alberta.33 Alors qu’aucune mutation fondatrice commune n’a été décelée, on a identifié 118 mutations différentes de BRCA1 et 140 mutations différentes de BRCA2 dans la population albertaine. Parmi les mutations identifiées, 66 mutations de BRCA1 et 44 mutations de BRCA2 sont pathogènes; 30 mutations de BRCA1 et 42 mutations de BRCA2 sont des mutations faux-sens. La présence de mutations faux-sens complique l’interprétation des tests diagnostiques parce qu’il n’est pas évident de distinguer celles qui sont pathogènes de celles qui sont des polymorphismes bénins. Vingt autres mutations introniques de BRCA1 et 29 mutations introniques de BRCA2 font actuellement l’objet de recherches plus poussées. Bien qu’on ait probablement identifié la plupart des mutations de BRCA1/2 chez les Albertains, environ 75 % des familles très exposées ne sont porteuses d’aucune mutation dans aucun des deux gènes, même si elles possèdent des caractéristiques généalogiques évocatrices d’un risque élevé de mutations autosomiques dominantes. Il faudra effectuer d’autres travaux pour identifier de nouveaux gènes et les effets des gènes modificateurs dans les généalogies connues pour BRCA1 et BRCA2.33 Les données actuelles nous autorisent à penser que dans une douzaine d’autres groupes ethniques, la prévalence des mutations de BRCA est élevée, c’est-à-dire qu’elle serait jusqu’à huit fois supérieure à celle qu’on enregistre dans la population générale.6 On estime que la prévalence des mutations de BRCA prédisposant au cancer dans la population générale est comprise entre 1/500 et 1/1000.15 Le dépistage de mutations fondatrices spécifiques serait possible dans certains pays. Dans les pays dont les populations sont multiethniques, comme le Royaume-Uni, le Canada et les États-Unis, la variation génétique est importante.22 Le dépistage des mutations peut alors être effectué à la lumière de l’origine ethnique d’une personne. Le dépistage des mutations de BRCA1/2 chez les Canadiens et l’évaluation subséquente du risque de cancer du sein ou de cancer ovarien d’une personne soulèvent des questions complexes, qu’il s’agisse de questions techniques ou de considérations psychosociales. L’AÉTMIS et l’OCCETS ont collaboré à l’examen systématique des données probantes disponibles sur la validité analytique et clinique des technologies moléculaires actuelles et ont revu les questions inhérentes au dépistage. Les résultats sur les méthodes moléculaires, la validité analytique, l’impact psychosocial, les questions éthiques et la prise en charge sont présentés dans le présent rapport. Les résultats sur la prévalence, la pénétrance, l’évaluation des risques, la validité clinique et le conseil génétique seront présentés ultérieurement dans des monographies de l’AÉTMIS.

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1.2 Présentation de la technologie En 1990, une équipe de chercheurs de l’Université de Californie à Berkeley qui étudiait des cas répétés de cancer du sein sur des générations découvrit une variation courante du chromosome 17. Le gène BRCA1 fut découvert quatre ans plus tard sur le bras long (q) du chromosome 17 (17q12-21). Avec ses 22 régions codantes dispersées sur plus de 100 000 paires de bases d’ADN et sa protéine (BRCA1) composée de 1863 acides aminés, le gène BRCA1 est un des plus longs gènes à avoir été caractérisés à ce jour34. On en connaît actuellement plus de 600 variants, mais tous ne sont pas associés à une augmentation du risque de cancer du sein15,16. L’évaluation de la signification clinique d’un variant fait appel aux critères suivants : type de la mutation, localisation dans le gène, présence ou absence du variant dans une population témoin, présence ou absence d’une co-ségrégation du variant et maladie dans les familles, co-occurence avec une mutation délétère, type de changement des aminoacides, conservation des aminoacides chez les différentes espèces, et analyse biochimique ou fonctionnelle35. Dans le cas de BRCA1, les mutations par décalage du cadre de lecture et les mutations non-sens qui commencent au codon 1853 ou avant sont considérées comme étant délétères35. Les mutations intervenant à des cystéines sont considérées comme étant délétères et celles touchant l’histidine sont incluses dans la catégorie de suspicion de mutation délétère35. Parmi les variants génétiques de signification incertaine, on retrouve des mutations faux-sens, les mutations survenant dans des régions introniques dont la signification clinique reste à déterminer, ainsi que les mutations par décalage du cadre de lecture et non-sens qui surviennent après le codon 185335. Les variants génétiques classés dans la catégories des polymorphismes comprennent des variants pour lesquels les données actuelles indiquent qu’il est improbable qu’ils augmentent le risque de cancer35. Après avoir subi des évaluations cliniques, 9 % des patients ont eu un résultat de variant de BRCA1 incertain. Selon les résultats des études de population, 4 % des patients obtiennent de tels résultats actuellement35. Après la découverte de BRCA1, il est devenu évident que moins de 50 % des familles touchées uniquement par le cancer du sein présentent une liaison avec ce locus. On découvrit une liaison avec un autre locus sur 13q12-13 chez de nombreuses familles non touchées par les mutations de BRCA1, ce qui conduisit à la découverte de BRCA2 en 1995. BRCA2 est un gène de grande taille, possédant 26 exons codants distribués sur quelque 70 000 paires de bases d’ADN et dont le produit est la protéine BRCA236. Comme pour BRCA1, des centaines de variants de BRCA2 ont été identifiés, mais bon nombre d’entre eux ne possèdent aucune signification clinique connue16. Malgré que les variants non classés de BRCA2, parmi lesquels on compte des mutations missense et des délétions et insertions sans déphasage du cadre de lecture, représentent 43 % de toutes les altérations de séquence de BRCA2, l’influence des variants non classés de BRCA2 sur la fonction de BRCA2 et le risque de cancer n’a pas été définie37. Plusieurs facteurs sont à prendre en considération lors du classement des variants BRCA2 dans les catégories délétère ou neutre, notamment la coségrégation des variants avec le cancer dans les familles, la cooccurrence des variants avec d’autres mutations délétères connues, la conservation de séquence de certains aminoacides pertinents et les essais fonctionnels. En combinant les résultats des essais fonctionnels avec des modèles de probabilité pris séparément et les cotes de causalité globale, on constate que le variant non classé D2723H est une mutation pathogène de BRCA2 et se retrouve

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chez 24 familles dans lesquelles on retrouve la mutation37. Les autres variants non classés de BRCA2 peuvent être classés de façon similaire, améliorant la détermination du risque chez les personnes porteuses37. L’analyse des mutations de BRCA1 et BRCA2 est une méthode d’analyse génétique qui permet d’évaluer le risque des personnes à l’égard du cancer du sein ou de l’ovaire. Elle peut être effectuée après l’examen des antécédents familiaux et est généralement précédée d’une séance de conseil génétique et de mesures éducatives au patient, qui doit fournir son consentement éclairé. L’analyse génétique permet d’aborder le risque de cancer en termes de probabilité, et non de certitude. C’est pourquoi le conseil génétique revêt une importance capitale. Le conseil génétique offre aux personnes et aux membres de leur famille des renseignements sur la nature, les risques et les avantages de l’analyse génétique, la signification des résultats et les options de traitement clinique existantes. Un soutien psychologique est nécessaire, que les résultats soient positifs ou négatifs. Au cours d’une séance de conseil génétique, le conseiller doit dire au patient si ses antécédents familiaux sont compatibles avec la présence d’une mutation de BRCA1 ou BRCA2. Le patient doit recevoir une information suffisante et clairement formulée afin qu’il soit en mesure, le cas échéant, de donner son consentement éclairé à l’analyse génétique. Les résultats ne sauraient être communiqués que dans le cadre d’une entrevue individuelle en personne, étant donné la complexité notionnelle associée à la transmission de facteurs de risque génétique. Au Canada, les généticiens cliniciens dans chaque province ont élaboré des critères cliniques fondés sur les antécédents familiaux ou personnels de cancer, sur la base desquels est établie l’admissibilité individuelle au dépistage des mutations de BRCA1 ou BRCA2. En Ontario, les personnes qui sont admissibles à un dépistage des mutations ont un risque a priori d’environ 10 % d’être porteuses de mutations. Le Guide pour les médecins de l’Ontario recommande un dépistage génétique dans les cas où il y a présence de facteurs de risque17. En Ontario, le médecin requérant doit s’assurer que le patient reçoive une évaluation génétique adéquate. Les échantillons destinés à l’analyse doivent être accompagnés d’un pédigree sur trois générations indiquant laquelle ou lesquelles des personnes touchées ont eu leur diagnostic de cancer confirmé par une étude en pathologie. La American Society of Clinical Oncology (ASCO) recommande de recourir à l’analyse de prédisposition génétique dans les cas où il existe des antécédents familiaux fortement évocateurs de cancer, des antécédents familiaux de cancer à survenue très précoce, des résultats d’analyses antérieures pouvant être interprétés adéquatement, des résultats qui sont susceptibles d’influer sur la prise en charge médicale, ou dans les cas où cela est cliniquement justifié38. Des modèles mathématiques ont été mis au point pour faciliter l’évaluation du risque de cancer du sein, mais aucun d’eux ne parvient toutefois à faire l’unanimité16,39,40. Le modèle de susceptibilité (BOADICEA, Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier Estimation Algorithm) prend en compte les effets simultanés de BRCA1, BRCA2 ainsi que d’autres gènes dans leur effet multiplicateur combiné de plusieurs gènes ayant un faible effet sur le risque de cancer du sein41. Il existe des données qui plaident en faveur d’un effet modificateur d’autres gènes sur le risque de cancer du sein chez les porteurs de mutations BRCA1/2. Avec l’outil BOADICEA, le risque de cancer du sein à l’âge de 70 ans a été estimé à

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35,3 % chez les porteurs de mutations dans le gène BRCA1 et de 50,3 % chez les porteurs de mutations dans le gène BRCA2; les risques de cancer de l’ovaire correspondants sont de 25,9 % pour les porteurs de mutations dans BRCA1 et de 9,1 % pour les porteurs de mutations dans BRCA242. L’analyse des mutations dans les gènes BRCA1 et BRCA2 peut être effectuée à titre de service clinique ou dans le cadre d’une étude de recherche. Ces deux avenues diffèrent l’une de l’autre de par la source de financement, le recrutement des patients dans un protocole de recherche et le fait que les résultats sont communiqués ou non aux patients. Dans une analyse clinique, des échantillons sont examinés et les résultats sont communiqués au requérant à des fins diagnostiques, prophylactiques ou thérapeutiques. Par contre, dans une analyse de recherche, les échantillons sont examinés afin de mieux comprendre une maladie donnée. Au Canada, les laboratoires qui effectuent des analyses de recherche sont tenus de communiquer les résultats significatifs sur le plan médical (positifs ou négatifs) aux sujets de recherche. En Ontario, les résultats des analyses de mutations de BRCA1/2 à des fins de recherche (dans le cadre du Réseau de génétique du cancer de l’Ontario [Ontario Cancer Genetic Network; OCGN]) sont communiqués aux centres de génétique. En Alberta, les résultats des analyses cliniques de BRCA1/2 sont communiqués aux sujets de recherche. Les analyses cliniques de BRCA au Canada sont accessibles par l’entremise de laboratoires de génétique moléculaire financés par les provinces qui collaborent avec les cliniques de génétique, et qui offrent aussi des services d’évaluation du risque et de counselling pré- ou post-analyse génétique. Dans toutes les régions du pays, il existe un système d’accréditation des laboratoires qui est reconnu par les gouvernements provinciaux. Aux États-Unis, les laboratoires qui effectuent des analyses génétiques cliniques doivent se conformer aux exigences législatives de la Clinical Laboratory Improvement Act/Amendment (CLIA), ce qui n’est pas le cas des laboratoires de recherche. L’interprétation des analyses génétiques est une tâche complexe. Il peut arriver dans certaines situations qu’un résultat positif soit obtenu lors d’un test pour des variants de signification clinique incertaine. Ce genre de situation représente un dilemme pour la prise en charge clinique. Il existe des modalités permettant d’évaluer la signification clinique d’une mutation. Il peut s’agir d’études familiales visant à déterminer s’il y a ségrégation de la mutation chez les membres de la famille touchés, d’analyses de la fréquence des allèles permettant de savoir si l’allèle possède une fréquence plus élevée chez les patients cancéreux que dans la population en général, ou de dosages fonctionnels protéiniques qui renseignent sur l’effet de la mutation sur la fonction protéinique16. Les études qui combinent les résultats des essais fonctionnels avec les données de l’analyse de coségrégation des variants non classés de BRCA1/2 avec le cancer, la co-occurrence de variants non classés avec d’autres mutations délétères, et la variation de la séquence entre les espèces facilitent la distinction entre les variants qui prédisposent à la maladie et les variants neutres non classés37,43. On a également utilisé les renseignements sur les polymorphismes nucléotidiques simples courants pour déterminer la signification clinique des variants génétiques35. Un modèle fondé sur un rapport de probabilité multifactoriel a été mis au point, intégrant des observations épidémiologiques directes, y compris la coségrégation avec la maladie dans les familles, et le degré d’antécédents familiaux de la maladie, ou des mesures indirectes à partir de données génomiques comparées fondées sur l’évolution dérivées d’essais fonctionnels. Cette approche

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intégrée peut permettre d’obtenir un classement plus fiable des variants non classés et améliorer l’utilité clinique des analyses génétiques de BRCA1/244. Il existe par ailleurs des logiciels accessibles au public (SIFT45 et POLYPHEN46) qui peuvent aider à déterminer si une mutation donnée est tolérée par la protéine. Il est important de prendre en considération la conservation de séquences géniques entre espèces animales car les mutations sont moins susceptibles d’être tolérées dans les régions géniques qui varient peu d’une espèce à l’autre. Par contre, les résultats négatifs au test doivent être interprétés avec prudence chez les personnes ayant des antécédents familiaux de la maladie. Dans le cas du cancer du sein et des ovaires, si une personne touchée ne présente aucune mutation identifiable ou n’est pas disponible pour les tests, tout résultat négatif à l’égard de BRCA1/2 chez d’autres membres de la famille doivent être considérés comme non informatifs plutôt que négatifs (étant donné qu’il pourrait s’agir de faux négatifs). Si une personne a un résultat négatif pour une mutation de BRCA1/2 qui a été décelée chez un membre de la famille touché, on considère que le résultat est un vrai négatif. Il est important de garder à l’esprit qu’un résultat vrai négatif ne réduit pas le risque de cancer de la personne en deçà du risque de la population en général15,16,23. Une fois que les résultats du test génétique sont obtenus, il faut prendre en compte la prise en charge clinique du risque de cancer. Au Canada, des approches consensuelles ont été élaborées par le RGCO et ses comités (p. ex., le comité de la recherche clinique, le comité de génétique et le groupe de ressources pour la pratique clinique), avec la participation des spécialistes intéressés. Les approches consensuelles sont destinées à fournir un guide décisionnel dans la prise en charge du risque de cancer du sein ou de l’ovaire chez les patients qui sont porteurs de mutations, qui font partie de familles où il semble exister un facteur héréditaire, mais dont on ignore s’ils possèdent ou non des mutations ainsi que chez les patients ayant des antécédents familiaux non évocateurs de la présence de facteurs héréditaires18. Les approches proposées ne sont pas fondées sur la médecine factuelle et visent à guider l’intervention ultérieure chez ces populations, tout en permettant d’accumuler des données qui permettent à l’avenir d’élaborer des lignes directrices basées sur la médecine factuelle18. Aux États-Unis, le Cancer Genetics Studies Consortium (CGSC), créé par le National Human Genome Research Institute, recommande que les femmes ayant des mutations confirmées de BRCA1 ou de BRCA2 prédisposant au cancer soient soumises à une surveillance afin de réduire la morbidité et la mortalité47. Parmi les techniques de surveillance du cancer du sein recommandées par le CGSC, on retrouve une mammographie annuelle à partir de l’âge de 25 à 35 ans. L’âge où débute le dépistage régulier doit être fixé selon les préférences du patient, l’adéquation de la mammographie et la faisabilité de l’examen des seins. Selon les données actuelles, la surveillance et les programmes intégrés de mammographie, d’examen clinique des seins et d’échographie sont efficaces pour détecter les cancers du sein chez les femmes ayant des antécédents familiaux de cancer du sein ou des mutations de BRCA1/24. Il n’y a pas de consensus pour ce qui concerne le risque de cancer du sein induit par les rayonnements. En théorie, l’exposition précoce et fréquente aux rayonnements associés à la mammographie sont susceptibles de promouvoir l’apparition de cancers chez les porteurs de mutations48. L’examen des études publiées semble indiquer que le risque de cancer induit par les rayonnements est faible comparativement à l’avantage d’une détection du cancer du sein, et que cet avantage est

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suffisamment important pour compenser le risque chez les femmes ayant des antécédents de cancer du sein4. Les données existantes semblent indiquer que l’issue est moins favorable chez les femmes ayant des tumeurs associées à BRCA1 que chez les femmes ayant des cancers du sein sporadiques, mais la situation est loin d’être aussi claire chez les femmes ayant des tumeurs associées à des mutations de BRCA222. L’effet du traitement a rarement été pris en considération, et pourrait être influencé par la chimiothérapie. Les auteurs d’une étude ont constaté que les porteuses de mutations de BRCA1/2 sont plus susceptibles d’obtenir une réponse complète à la chimiothérapie préopératoire que les non-porteuses22. Un comité de spécialistes en France a recommandé le recours à l’IRM en tant qu’option dans le dépistage du cancer du sein, tout en considérant que le dépistage du cancer de l’ovaire n’était pas une option à considérer. La position française favorise les chirurgies prophylactiques qui sont considérées comme apportant une amélioration de la qualité de vie, malgré les défauts de méthodologie, la faible puissance et le suivi insuffisant des enquêtes49. La mastectomie et l’oophorectomie prophylactique correspondent à l’ablation du sein ou de l’ovaire apparemment sain dans le but de prévenir le risque d’apparition d’un cancer à l’avenir. Pour le cancer de l’ovaire, le Cancer Genetics Studies Consortium (CGSC) recommande l’échographie Doppler couleur et la recherche du marqueur tumoral Ca125 sur une base annuelle ou semi-annuelle, à partir de 25 à 35 ans également. La modalité de détection la plus efficace actuellement est l’échographie transvaginale (ETV), idéalement combinée avec le Doppler couleur et un index morphologique47. Les recommandations actuelles pour la surveillance se fondent sur l’opinion de spécialistes uniquement47. En plus de la surveillance, des mesures préventives comme la mastectomie ou l’oophorectomie prophylactiques peuvent être envisagées, selon le cas. Les analyses génétiques de BRCA1/2 soulèvent des questions d’ordre éthique et psychologique particulières. Sur le plan éthique, citons les problèmes ayant trait au consentement éclairé, à la vie privée, à la confidentialité et aux répercussions familiales. Sur le plan psychologique, divers effets peuvent apparaître, indépendamment du résultat (positif ou négatif). Enfin, il ne faut pas oublier les éventuelles répercussions sur le plan ethnique ou du sexe, ainsi que le risque de discrimination génétique auquel s’exposent les personnes porteuses de mutations dans l’obtention d’une assurance, d’un emploi ou dans un processus d’adoption50.

1.2.1 Méthodes et protocoles moléculaires pour la recherche de mutations de BRCA1/2

La détection en laboratoire de mutations dans les gènes BRCA1 et BRCA2 peut se faire par de nombreuses méthodes d’analyse bio-moléculaire. Comme il s’agit d’un domaine qui évolue rapidement, le choix de la technique peut être déterminé par la disponibilité des ressources et du matériel biologique, la nature prévue de la mutation, la taille du gène, la sensibilité requise et l’origine de l’échantillon (provenant d’un cas index ou de membres de la famille). Les avantages et inconvénients de chaque technique et les questions d’ordre clinique pertinentes doivent être pris en considération avant la réalisation du test. Un bon exemple est la difficulté à concevoir une stratégie efficace pour analyser de longs gènes, pour lesquels la caractérisation de la protéine et la connaissance de sa fonction biologique sont incomplètes. Pour atteindre un des objectifs de la

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présente étude de synthèse, les renseignements concernant les méthodes moléculaires actuelles ont été obtenus dans le cadre d’une stratégie de recherche pour le point II (validité analytique) (Annexe 1). L’analyse génétique à la recherche de mutations dans les gènes BRCA1/2 est le plus souvent effectuée dans le but de réduire le risque de cancer chez les personnes qui, d’après leurs antécédents familiaux, présentent un risque majoré de cancer du sein ou de l’ovaire. Une variété de mutations a été observée dans les gènes BRCA1/2 qui ont pour effet d’altérer leur structure ou leur produit protéinique (c.-à-d., mutations faux-sens, non-sens, par décalage du cadre de lecture, grandes délétions, duplications et inversions), et cela complique la recherche de mutations dans ces deux gènes. Dans les familles où une mutation a été identifiée, d’autres membres de la famille peuvent être examinés à la recherche de la mutation identifiée au moyen des techniques qui sont le mieux adaptées à l’identification de ce type particulier de mutation. Pour les personnes à risque chez qui aucune mutation n’a été identifiée dans la famille, le dépistage de mutations de BRCA1/2 dans les laboratoires cliniques de génétique moléculaire est un processus à deux étapes. En premier lieu, les gènes sont analysés à la recherche de mutations au moyen d’une technique peu coûteuse comme la chromatographie liquide haute performance dénaturante (CLHPd) ou le test de troncation des protéines (TTP)51,52. Si des mutations potentielles sont décelées lors de l’analyse initiale, la présence et l’identité de la mutation sont ensuite confirmées par une analyse directe de séquences (ADS). La prévalence d’un type de mutation peut influer sur le choix de la méthode de détection chez une personne donnée53. Chez certains groupes ethniques, on remarque la présence d’une ou d’un nombre limité de mutations dans les gènes BRCA1 ou BRCA2 à des fréquences plus élevées19,22,54,55. L’origine ethnique de la personne est un élément d’information déterminant requis par les laboratoires. Chaque méthode de détection des mutations pouvant être employée pour rechercher des mutations dans les gènes BRCA1/2 présente ses avantages et ses inconvénients. En règle générale, on utilise plus d’une méthode pour identifier les mutations. Quelle que soit la méthode toutefois, aucune ne permet de détecter 100 % des mutations. L’analyse génétique à la recherche de mutations peut se faire sur de l’ADN ou de l’ARN (ce dernier étant issu de l’expression de séquences d’ADN) extrait de leucocytes du sang périphérique. La plupart des techniques génétiques employées pour analyser l’ADN ou l’ARN nécessitent l’amplification in vitro de segments d’un gène par la réaction en chaîne de la polymérase (PCR). Le choix de l’ADN génomique ou de l’ARN messager (ARNm) pour détecter des mutations comporte des avantages et des inconvénients56. Bien que l’ARNm puisse être utilisé pour analyser de longs segments de séquence et nécessite un moins grand nombre de cycles de PCR, il se dégrade plus facilement que l’ADN et est donc plus difficile à manipuler. En outre, les molécules d’ARNm qui contiennent des mutations par troncation sont plus susceptibles d’être dégradées par les cellules que les molécules normales. En conséquence, l’emploi d’ARN peut occasionner des faux négatifs. Si l’ADN est le matériel privilégié dans la plupart des protocoles de recherche de mutations, dans ce cas il nécessite un plus grand nombre de cycles de PCR et une connaissance de la composition en exons et en introns. Sans ARN, il est difficile, voire impossible, de confirmer qu’une mutation se traduit par un épissage aberrant de l’ARN messager57. a) Amplification d’ADN

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Les techniques de détection les plus fréquemment employées font appel à l’amplification préalable par PCR du matériel génétique (ADN ou ARNm). Dans cette technique, une enzyme spéciale (polymérase) est employée pour synthétiser un brin d’ADN complémentaire (ADNc) dans un mélange auquel on a ajouté les quatre bases constitutives de l’ADN ainsi que deux courts fragments d’ADN (amorces, longues d’environ 20 bases) encadrant de part et d’autre la séquence à amplifier. Le mélange est d’abord chauffé pour séparer les doubles brins d’ADN contenant la séquence cible, puis refroidi. Au cours du refroidissement, les amorces se lient à leur séquence complémentaire sur les brins séparés et la polymérase peut alors, en partant des amorces, synthétiser un nouveau brin complémentaire. En répétant le cycle de chauffage-refroidissement de nombreuses fois, on obtient une multiplication exponentielle de la séquence d’ADN cible. b) Analyse directe de séquences (ADS) De nombreuses méthodes de détection de mutations localisent la région du gène où se trouve la mutation. Le séquençage de l’ADN permet de connaître avec précision l’emplacement de la mutation et peut fournir une indication sur l’effet de la mutation sur la protéine codée. Cette technique est utile pour tester des membres d’une famille au sein de laquelle il y a des mutations connues. L’ADN extrait de tumeurs solides ou du sang peut être employé pour cette méthode. Elle est appliquée en milieu clinique dans les cas où il est possible d’accéder à la séquence complète par l’entremise d’une base de données publique, où le type et la fréquence des mutations sont bien connus et un catalogue fréquemment mis à jour est disponible. Les séquences des gènes BRCA1 et BRCA2 figurent dans la base de données Genbank (www.ncbi.nlm.nih.gov) et un catalogue des mutations peut être obtenu du Breast Cancer Information Core. Le coût peut entrer en ligne de compte lorsque l’ADS est employée en guise de stratégie primaire pour détecter des mutations s’il s’agit d’un gène long et qu’il faut le séquencer en entier. Les modalités de séquençage qui utilisent l’ADN génomique comme matériel de départ peuvent ne pas être en mesure de détecter les grands réarrangements au sein des gènes (notamment les délétions, inversions et duplications). Dans le cas de BRCA1, les délétions génomiques sont rares, représentant de 5 % à 10 % de toutes les mutations des lignées germinales, et ces mutations sont encore moins fréquentes dans le cas de BRCA222. Comme des réarrangements génomiques importants ont été observés dans les gènes BRCA1 et BRCA2 dans les familles où l’on retrouve des cas de cancer du sein ou de l’ovaire, l’ADS peut méconnaître des mutations cliniquement significatives s’il s’agit de la seule technique employée pour analyser BRCA1 et BRCA2. c) Analyse multi-étapes Il existe plusieurs méthodes qui peuvent être employées pour effectuer une analyse préliminaire des mutations géniques avant une ADS. La technique de polymorphisme de conformation simple brin (TPCSB), l’analyse hétéroduplexe (AH) et la CLHPd, qui sont fréquemment utilisées, tirent parti du fait que les mutations ont pour effet de modifier la migration de l’ADN dans un gel ou une matrice. De même que pour l’ADS, ces méthodes risquent de ne pas détecter les grands réarrangements d’ADN. Les méthodes d’analyse telles que la TPCSB, le PCSB-AH, l’électrophorèse en gel sensible à la conformation (ECGS) ou l’électrophorèse dénaturante sur gradient de gel (EDGG) sont souvent employées dans les analyses de populations afin de déterminer la fréquence de mutations au sein d’une population nombreuse. Lorsqu’une bande aberrante d’ADN est mise en évidence, la mutation qu’elle contient peut être identifiée par séquençage direct. Étant donné qu’une variation d’une seule base n’entraîne souvent qu’un faible

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changement dans ces analyses, les méthodes comme la TPCSB et l’EDGG ne peuvent déceler toutes les mutations. Lorsque l’ADS est réalisée par un laboratoire compétent, elle permet généralement de détecter toutes les mutations, sauf dans les trois cas suivants, principalement en raison des limites de la technique PCR qui précède l’analyse de séquence proprement dite : grandes délétions intron-intron ou délétions de gènes entiers, mutations par inversion intron-intron et mutations ponctuelles qui sont masquées par des mutations secondaires en cis qui touchent un site de liaison de l’amorce (allèles nuls dus à une variation du site de liaison de l’amorce). La CLHPd parvient généralement à détecter toutes les mutations sauf celles qui ne modifient pas le point de fusion du segment d’ADN dans les conditions de CLHPd utilisées, ainsi que celles définies avec l’ADS. Lorsqu’on utilise l’ADS et la CLHPd, il faut s’assurer que les deux allèles sont pleinement représentés dans l’analyse. La détection d’une hétérozygotie signifie que les deux allèles ont été détectés; toutefois, une homozygotie apparente (deux allèles identiques) peut en fait être une hémizygotie (un allèle et une délétion ou un allèle nul artefactuel). La principale source d’allèles nuls artefactuels est la variation des sites de liaison aux amorces. Étant donné que le résultat attendu dans la plupart des tests pour BRCA1/2 est la normalité homozygote, il est impératif de s’assurer qu’il s’agit là d’un vrai négatif et non d’un faux négatif (Dr Peter Bridge, Directeur, Laboratoire de diagnostic moléculaire, Alberta Children’s Hospital, Edmonton, communication personnelle, 16 juillet 2005). Trois approches peuvent être utilisées pour réduire au minimum les répercussions des trois types de mutations difficiles à détecter par ADS. La première, c’est de séquencer tous les sites de liaison aux amorces dans un grand nombre de témoins au moyen d’amorces bordantes externes, afin de s’assurer que le taux de polymorphisme à ces sites est aussi proche de zéro que possible, puis de répéter l’opération avec des amorces plus distales. Une autre option consiste à comparer le degré et les positions d’hétérozygotie à un grand nombre de sites polymorphiques intragéniques connus aux valeurs attendues ; si le degré d’hétérozygotie est trop faible, on peut être devant un cas de délétion ou d’allèles nuls. Enfin, en recourant à une PCR de longue portée dans le processus d’amplification initiale, il est possible d’amplifier de longs segments d’ADN qui contiennent plusieurs exons et introns intercalés. Les amorces de séquençage peuvent alors être disposées de telle façon que chaque site de liaison à l’amorce soit suffisamment proche du suivant pour que la séquence obtenue avec la première amorce permette de lire la séquence du site de liaison de l’amorce suivante. On peut ainsi délibérément dépasser les limites de chaque exon et séquencer en grande partie voire en totalité l’intron à la recherche de sites polymorphiques hétérozygotes (Dr Peter Bridge, communication personnelle, 16 juillet 2005). Avec la stratégie d’analyse combinant AH et TTP, on a rapporté une fréquence de détection des mutations entre 10 % et 14 % pour le gène BRCA158. Une stratégie hiérarchique d’analyse des mutations a été appliquée pour la détection d’une vaste gamme de mutations au sein d’une population hétérogène de Nouvelle-Zélande58. La stratégie comportait deux volets : analyse multiplex hétéroduplexe et de duplication de l’exon 13, et amplification des exons avec ADS. En combinant plusieurs outils d’analyse, cette approche permet un dépistage à la fois à faible et à forte résolution des mutations au moyen d’un test sensible et rapide comportant des coûts réduits et un faible risque d’erreur de manipulation58.

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Une autre technique d’analyse à deux étapes a été mise au point pour le dépistage des mutations de BRCA1/2 à partir de taches de sang sur filtres de papier59. La première étape consiste en une recherche de mutations courantes par l’adaptation d’un test d’analyse hétérozygote de variants de séquence associés à des maladies. La deuxième étape est une analyse par ECGS adaptée pour automatiser l’AH pour BRCA1 et BRCA2. Dans cette étude, on a conclu que l’analyse préliminaire à la recherche de mutations courantes constitue une analyse de première ligne efficace, et que l’analyse ultérieure par électrophorèse en gel sensible à la conformation avec fluorescence (EGSDF) et par séquençage des fragments est une option sensible pour remplacer le séquençage nucléotidique complet59. d) Analyse des protéines L’analyse plus poussée du gène BRCA1 a abouti à l’emploi du test de troncation des protéines (TTP) pour dépister les mutations non-sens dans le produit de transcription génique. Le TTP peut être réalisé sur des échantillons d’ADN ou d’ARN. Les protéines codées par le gène sont synthétisées (de façon analogue à ce qui se produit dans la cellule) et la taille de la protéine ainsi produite est comparée à celle de la protéine normale. Si la protéine est plus courte, cela indique la présence d’une pathologie causant une mutation qui altère la structure et donc la fonction de la protéine. Lorsqu’une protéine anormale est produite, elle est séquencée pour permettre de connaître la nature de la mutation. Ce test est complexe à réaliser, mais il présente l’avantage de permettre l’analyse de grandes régions géniques en une seule étape. Le TTP ne permet de détecter que les mutations qui entraînent une modification de la structure et de la fonction de la protéine, mais il est rapide, efficient, et peut être employé pour déceler des mutations causant une troncation de la protéine qui sont situées à l’extérieur de la région codante du gène. Le test permet également de détecter les grands réarrangements et délétions du gène qui touchent la région codante. Sur le plan du coût, on a constaté que la combinaison du TTP sur l’exon 11 et de l’AH sur les 21 exons restants du gène BRCA était une méthode rentable, en ce sens qu’elle comporte le coût le plus faible par mutation détectée; toutefois la méthode comporte un taux élevé de faux négatifs60. La plupart des mutations entraînent des troncations de la protéine qui sont censées être détectables par l’analyse immunohistochimique (IHC) au moyen des anticorps disponibles dans le commerce. Les anticorps dirigés contre les extrémités porteuses des groupements amine et carboxyle sont associées à une réduction quantitative de la réactivité dans les tissus porteurs de mutations par rapport aux tissus sains61. Le test du codon stop est aussi employé pour mettre en évidence les mutations entraînant une troncation de la protéine dans les gènes BRCA1 et BRCA262. Enfin, la méthode d’hybridation de Southern, qui ne nécessite pas de PCR, peut être ajoutée à l’analyse pour détecter certains types de mutation, notamment les grands réarrangements63. Dans la méthode de Southern, l’ADN est digéré par des enzymes de restriction, soumis à une électrophorèse en gel pour séparer les fragments, puis transféré sur un filtre. Ce filtre est mis en présence de sondes spécifiques qui s’hybrident aux fragments d’ADN64. Toute modification de l’intensité ou de la localisation des bandes mise en évidence par la radiographie signifie qu’il y a eu un changement (délétion ou insertion) dans l’ADN57. L’Annexe 1 comporte une description détaillée des méthodes d’analyse moléculaire. e) Limites techniques et technologies émergentes Une des limites que partagent la plupart des techniques de détection est qu’elles ne sont pas

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sensibles aux longues délétions ou aux mutations de type épissage qui éliminent des exons entiers23. Bien que rares, les mutations d’épissage survenant à l’extérieur des amplicons examinés ne seront pas mises en évidence, même par l’ADS. Si la technique de Southern peut être employée pour détecter les longues délétions, insertions et autres réarrangements importants, elle est chronophage et requiert des quantités importantes d’ADN. L’ADS ne permet pas de détecter les grands réarrangements géniques, notamment les inversions, délétions et duplications. Les délétions importantes peuvent être mises en évidence par PCR quantitative23, par exemple, par TMLAP et l’analyse haplotypique de BRCA1 a révélé des réarrangements et des délétions importantes65. La résolution croissante des nouveaux gels permet l’identification de courtes insertions et délétions dans BRCA166. Les autres techniques de détection comme la méthode des oligonucléotides spécifiques d’allèle (OAS), l’EDGG et le PCSB sont efficaces, mais elles présentent les inconvénients liés à leur spécificité d’allèle ou à leur faible sensibilité. Dans la section du présent rapport qui traite de validité analytique, l’ADS est considérée comme étant la technique de référence pour ce qui est de la sélection des études, mais il n’y a pas encore de méthode idéale qui permette d’identifier toutes les mutations contenues dans un gène. Dans le cas de la détection des mutations de BRCA1/2, les difficultés touchent essentiellement la vitesse d’exécution et la précision des résultats. Le fait que les mutations s’agglomèrent à un faible nombre de sites sur le gène BRCA1 a amené les chercheurs à mettre au point une technique simple et rapide (TMLPA) pour rechercher les mutations dans les exons 2, 11A, 11B et 2058. Cette technique était destinée à mettre en évidence les longues délétions génomiques et duplications dans BRCA1, et maintenant dans BRCA267. Des trousses pour l’analyse par TMLPA sont disponibles pour déceler les variations du nombre de copies de BRCA1 et pour confirmer les délétions et les duplications68. La trousse TMLPA pour BRCA2 contient des amorces pour la plupart des exons codants de BRCA268. La TMLPA est une technique dérivée de la PCR qui permet une analyse quantitative relative de nombreuses séquences distinctes dans une seule réaction69. Elle permet par ailleurs de déceler les variations du nombre de copies d’exons ou de gènes; les résultats doivent donc être confirmés au moyen d’une deuxième technique ou d’une nouvelle analyse indépendante si une seule délétion d’exon est détectée70. Une autre technique, celle du codage à barres de couleur de BRCA1 sur ADN peigné (ADN ayant subi une élongation au moyen d’une technique appelée peignage moléculaire), permet de mettre en évidence les longs réarrangements géniques. Le code à barres de BRCA1 peut être utile pour repérer les réarrangements plus rarement mis en évidence tels que les inversions et les insertions71. Quatre grands réarrangements de BRCA1 et une duplication de 17 kb de BRCA1 touchant les exons trois à huit ont été décelés au moyen du codage à barres de couleur71. Des réarrangements aussi petits que deux à six kilobases par rapport à la taille normale du fragment peuvent être obtenus lorsque la région BRCA1 est divisée en 10 fragments71. Les techniques de Southern et du codage à barres de couleur sont des méthodes à faible rendement dont la réalisation nécessite souvent plusieurs jours63. La technique de Southern nécessite des quantités élevées d’ADN, alors que le codage à barres de couleur nécessite un matériel génétique de grande qualité63. Les puces à oligonucléotides sont de nouveaux outils qui permettent de rechercher simultanément des modifications du niveau de transcription de génomes entiers72. La technologie des puces à ADN a été appliquée à l’analyse des séquences codantes de BRCA1. Les analyses de mutations de l’exon 11 de BRCA1 ont permis de mettre en évidence des sous-ensembles de

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mutations hétérozygotes grâce à l’observation d’une intensification des signaux d’hybridation à des sondes spécifiques de mutations. Les mutations par décalage du cadre de lecture dans les séquences répétitives restent encore difficiles à déceler au moyen de la technique des puces à oligonucléotides73. Des polymorphismes mononucléotidiques, des délétions et des insertions dans BRCA1 ont été mis en évidence au moyen de l’analyse microélectronique de l’ADN74. Une puce à ADN fluorescent a été employée pour rechercher rapidement et simultanément des réarrangements dans le gène BRCA175. Les méthodes d’analyses employant l’électrophorèse capillaire et les micropuces sont de nouvelles techniques permettant une détection simple, automatisée et à haut rendement des mutations après une amplification spécifique d’allèles76. On a mis au point une méthode d’analyse génique basée sur la PCR en temps réel qui permet de déceler de calculer le nombre de copies de chaque exon de BRCA1 afin de déceler s’il y a un, deux ou trois copies ou plus des exons cibles de BRCA177. Dans une série de 91 familles françaises à haut risque de mutations de BRCA1, sept grands réarrangements du gène BRCA1 ont pu être décelés au moyen de la PCR en temps réel. La technique de PCR quantitative semi-automatisée en temps réel est une option qui peut remplacer la technique de Southern, l’analyse des codes à barres sur ADN peigné, la TMLPA quantitative de courts fragments fluorescents et l’analyse de longueur de l’ADNc pour la détection de grands réarrangements77. L’analyse des paires d’haplotypes de polymorphismes mononucléotidiques avec amplification génique au moyen de paires d’amorces dispersées a été utilisée pour mettre en évidence une délétion multi-exonique de BRCA178. Avec cette méthode, une délétion de 26 kb des exons 14 à 20 de BRCA1 a été mise en évidence chez quinze familles nord-américaines touchées par le cancer héréditaire du sein et de l’ovaire79. f) Disponibilité, coût et utilisation des tests au Canada Dans la plupart des provinces, l’évaluation clinique, les conseils et le dépistage des mutations de BRCA1/2 sont disponibles. Il existe des laboratoires génétiques régionaux en Alberta, en Colombie-Britannique, au Manitoba, en Ontario, au Québec et en Nouvelle-Écosse. Dans les provinces où il n’y a pas de laboratoire de génétique moléculaire, des arrangements sont possibles pour faire les analyses dans une autre province. g) Disponibilité et coût des analyses à l’extérieur du pays Il existe diverses techniques déposées pour l’analyse de BRCA1/2. Myriad Genetics Inc. de Salt Lake City (Utah) possède plusieurs brevets américains et canadiens émis entre octobre 2000 et avril 2001. Myriad offre des services d’analyse et d’information génétique aux professionnels de la santé, et Myriad Genetics Laboratories est accréditée par le Department of Health and Human Services des États-Unis selon les termes de la CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act/Amendment), par le College of American Pathologists, ainsi que par le Department of Health de l’État de New York selon les termes du Clinical Laboratory Evaluation Program65. Myriad a conclu des ententes exclusives de commercialisation avec des laboratoires au Canada (MDS Services de laboratoire, Toronto, Ontario), au Japon (FALCO Biosystems Ltd., Kyoto) ainsi qu’au Royaume-Uni et en Irlande (Rosgen Ltd, Roslin, Midlothian, Écosse)66. Les analyses offertes par Myriad sont de trois types : • Comprehensive BRACAnalysis® : analyse de la séquence complète des régions codantes des

gènes BRCA1 et BRCA2, destinée aux patients qui n’ont pas de membres de la famille

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porteurs de mutations connues. L’analyse comprend également la détection de cinq mutations par réarrangement de BRCA182. Environ dans 3 % des cas, les personnes d’origine juive ashkénaze qui sont envoyées pour une analyse multisite sont porteuses d’autres mutations qui peuvent être mises en évidence par le test Comprehensive BRACAnalysis®. Le test Rapid BRACAnalysis® peut être effectué en sept à dix jours.

• Single Site BRACAnalysis® : Analyse de la séquence d’un court segment d’ADN à la recherche d’une mutation précise que l’on sait présente chez un membre de la famille83.

• Multisite 3 BRACAnalysis® : Analyse destinée à déceler trois mutations précises dans les gènes BRCA1 et BRCA2 qui sont les plus fréquentes au sein de la population juive ashkénaze : 187delAG, 5385insC et 6174delT.

Le test Comprehensive BRACAnalysis® (Annexe 2), qui comprend le séquençage complet du gène, coûte entre 2 580 $US et 2 600 $US (3 850 $CAN)81,84. Le coût du test Single Site BRACAnalysis®, employé pour rechercher une mutation connue dans la famille, est de 295 $US (525 $CAN)81,84. Quant au Multisite 3 BRACAnalysis® qui permet de rechercher trois mutations fréquentes chez les Juifs ashkénazes, il coûte 450 $US (600 $CAN)81,84. Chez les patients chez qui il n’y a jamais eu d’analyse des gènes BRCA dans la famille, on effectue un séquençage complet des gènes, ce qui définit le cas index pour les deux gènes BRCA. Si une mutation est découverte, les autres membres de la famille peuvent recourir au test Single Site BRACAnalysis® afin de savoir s’ils sont porteurs de la mutation familiale connue.

1.2.2 Réalisation des tests

Selon le Task Force on Genetic Testing des États-Unis, les critères justifiant l’emploi clinique d’un test génétique sont les suivants : présence de données montrant que le gène est associé à un état pathologique, validité analytique et clinique du test, utilité des résultats du test pour les personnes concernées85. La réalisation technique et clinique des tests de génétique moléculaire est évaluée en termes de validité analytique et clinique. a) Validité analytique La validité analytique reflète une comparaison entre les résultats du test et le génotype, et définit la capacité du test de déceler les mutations présentes dans les gènes de l’individu. La validité analytique d’un test est déterminée par sa sensibilité (capacité de déceler les mutations qu’il est destiné à déceler) et par sa spécificité (capacité de ne déceler que les mutations qu’il est destiné à mettre en évidence). La fiabilité détermine si le test produit les mêmes résultats d’une fois à l’autre. Alors que l’ADS était considérée comme la technique de référence et figure en guise de référence aux fins de la comparaison dans la section intitulée Validité analytique (5.1) de la présente analyse, divers facteurs (instruments, techniques, interprétation) influencent sa validité et font en sorte que l’ADS ne convient pas à la mise en évidence de longs réarrangements. Une étude conçue pour documenter tous les aspects de la validité analytique devrait fournir des données pour toutes les cellules du tableau 1 ci-dessous.

Tableau 1 : Plan d’étude idéal pour l’évaluation de la validité analytique

Génotype + (mutation) Génotype –

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Test + Vrai positif* (VP) Faux positif (FP) Test - Faux négatif (FN) Vrai négatif (TN)

*L’ADS peut ne pas déceler les VP dans le cas des longs réarrangements ; sensibilité = VP/(VP+FN) ; spécificité = VN/(VN+FP)

b) Validité clinique La validité clinique est le reflet du rapport qui existe entre d’une part le résultat du test, et d’autre part le phénotype de cancer du sein ou de l’ovaire ou le développement clinique d’un tel cancer. Elle est déterminée par la validité analytique, la contribution de mutations décelables aux génotypes « à risque », et par la relation entre les mutations et le phénotype (pénétrance). La validité clinique est déterminée par la sensibilité et la spécificité cliniques, et par les valeurs prédictives positive et négative (VPP et VPN) du test. Pour BRCA1 et BRCA2, la sensibilité clinique est la probabilité que le test génétique donne un résultat positif chez une personne qui fera un cancer du sein ou de l’ovaire. Quant à la spécificité clinique, c’est la probabilité que le test donne un résultat négatif chez une personne qui ne fera pas de cancer. La VPP correspond à la probabilité qu’une personne obtenant un résultat positif aura la maladie, tandis que la VPN correspond à la probabilité qu’une personne obtenant un résultat négatif sera épargnée par le cancer85. La validité clinique est par ailleurs déterminée par l’hétérogénéité génétique (le fait que le cancer puisse être causé par plusieurs variants d’un même gène ou par différents gènes) et par la pénétrance (le risque cumulatif de cancer pour un génotype porteur donné) indiquées par la VPP du test. Dans le cas de BRCA1/2, l’hétérogénéité réduit la sensibilité clinique et une pénétrance incomplète réduit la VPP d’un résultat positif du test. Ce phénomène est compliqué par le fait que la technologie actuelle ne détecte pas toutes les mutations associées au cancer, et que d’autres facteurs peuvent jouer dans l’apparition de la maladie. Avant qu’un test génétique puisse être accepté dans la pratique clinique, il faut qu’il y ait des données prouvant ses bienfaits et ses risques (cliniques et psychologiques) à partir des résultats positifs et négatifs. Si un bienfait clinique est attendu, l’innocuité et l’efficacité des méthodes d’intervention disponibles doivent être établies avant que le test soit offert pour un usage clinique. Le Task Force on Genetic Testing des États-Unis recommande que l’usage clinique d’un test génétique soit fondé sur des données prouvant que le gène examiné est associé à la maladie en question, que le test possède une validité analytique et clinique, et que les résultats du tests seront utiles aux personnes testées86. C’est pourquoi la démonstration de la validité analytique et clinique du test est cruciale. 2 SUJET Le cancer du sein et le cancer ovarien comptent parmi les principales causes des décès liés au cancer chez les femmes canadiennes. Les mutations des gènes de prédisposition au cancer BRCA1 et BRCA2 ont été liées au développement de ces deux formes de cancer. Au Canada, le dépistage génétique de ces mutations est offert par les laboratoires ou effectué dans le cadre d’études de recherche. Une évaluation de la validité analytique et clinique des techniques moléculaires utilisées actuellement et une étude exhaustive des questions reliées aux tests de détection des mutations du gène BRCA1/2 permettront aux patientes, pourvoyeurs de soins de santé, hôpitaux,

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responsables de régions sanitaires et paliers de gouvernement de prendre des décisions éclairées. La prise en charge clinique, l’impact psychosocial et les questions éthiques reliées au dépistage des mutations de BRCA1/2 sont tous des éléments importants dont il faudra tenir compte en prenant en charge les personnes qui se soumettront aux tests de dépistage. Les répercussions financières et juridiques sont aussi des aspects importants. Ces questions sont abordées dans le cadre d’autres recherches en cours se déroulant au Canada. 3 OBJECTIFS La présente analyse méthodique coopérative vise à • évaluer la validité analytique et clinique du dépistage génétique de BRCA1 et de BRCA2 • évaluer la contribution des tests moléculaires, du conseil génétique et de la prise en charge

clinique • examiner les questions éthiques et psychosociales associées au dépistage génétique de

BRCA1 et de BRCA2 Pour atteindre ces objectifs, on a cherché réponse aux questions suivantes : • quelles sont les techniques moléculaires servant à détecter les mutations de BRCA1 et de

BRCA2 ? • quelles valeurs de la validité analytiques sont associées à ces techniques ? • quels facteurs sociaux incitent les sujets à se soumettre au dépistage ? • quelles sont les questions psychologiques, sociales et éthiques associées au dépistage ? • quels sont les bienfaits et effets nuisibles de la surveillance et des méthodes préventives?

4 EXAMEN CLINIQUE

4.1 Méthodes 4.1.1 Stratégie de recherche documentaire

Une recherche documentaire exhaustive a été effectuée pour recenser les données publiées, non officielles et non publiées dans chaque domaine. Les recherches se limitaient aux études menées chez les humains et ne comportaient pas de restrictions linguistiques. Des recherches de délimitation de l’étendue approfondies ont été effectuées a priori pour vérifier le rappel et la précision des stratégies de recherche préliminaires. La stratégie de recherche, y compris les vedettes-matières, les mots-de-texte et la logique, figure à l’annexe 3. Pour la recherche, on a utilisé les bases de données électroniques PubMed®, Cochrane Library et OneSearch® de Dialog® dans MEDLINE®, CANCERLIT®, EMBASE®, Biosis Previews®, PASCAL et PsycINFO® (III seulement). Les recherches pour les domaines II à IV ont porté sur

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la période de publication de 1994 à janvier 2003. Une recherche révisée pour les domaines II et III a été effectuée en mars 2003. Une recherche à jour dans tous les domaines a été effectuée en juillet 2004. Par suite des commentaires des examinateurs sur une version préliminaire, on a effectué une recherche plus détaillée sur les questions éthiques à la mi-juillet 2004. On a recensé les données non officielles en faisant des recherches sur les sites Web de l’International Network of Agencies for Health Technology Assessment et d’agences de santé connexes, ainsi que dans des registres d’essais cliniques, des lignes directrices de pratique clinique et d’autres bases de données spécialisées. On a cherché des actes de conférence dans les sites Web des sociétés et associations pertinentes. On a également effectué des recherches manuelles dans des résumés présentés sous forme de brochure, des actes de conférence et des comptes rendus de réunions. Les listes des études, exposés de synthèse et rapports pertinents ont été examinées à la recherche de citations valables qui auraient pu avoir été omises dans d’autres sources. Enfin, on s’est efforcé de consulter des études non publiées en communiquant avec le développeur commercial des tests de dépistage des mutation des gènes BRCA1/2 et les principaux chercheurs recommandés par les experts cliniques consultés.

4.1.2 Critères de sélection et méthodes

a) Critères de sélection Une étude pouvait être choisie si elle répondait à tous les critères de sélection des sujets qui figurent dans les domaines II à IV. Domaine II : Validité analytique et méthodes moléculaires

1. Plan des études : a. étude primaire en milieu de recherche ou en milieu clinique b. taille de l’échantillon : > 20 sujets

2. Population : personnes exposées au cancer du sein ou de l’ovaire héréditaire 3. Intervention :

a. méthode moléculaire visant à déceler une mutation du gène BRCA1 b. méthode moléculaire visant à déceler une mutation du gène BRCA2

4. Paramètre d’intérêt : mesures de la validité analytique de la sensibilité ou de la spécificité

a. comparaison du résultat du test avec le génotype b. comparaison du résultat du test avec l’analyse de séquences c. comparaison du résultat de plus d’un test d. toute nouvelle technique d’analyse des gènes BRCA décrite dans la

documentation Domaine III : Conseils génétiques, impact psychosocial et questions éthiques

1. Plan des études : a. étude primaire en milieu de recherche ou en milieu clinique b. taille de l’échantillon : ≥ 20 sujets

2. Population : personnes exposées au cancer du sein ou de l’ovaire héréditaire 3. Intervention : dépistage génétique de BRCA1 ou de BRCA2 4. Paramètre d’intérêt : mesures qualitatives

a. contribution du dépistage aux conseils génétiques

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b. impact psychosocial c. questions éthiques

Domaine IV : Prise en charge clinique

1. Plan des études : tout plan 2. Population : personnes exposées au cancer du sein ou de l’ovaire héréditaire et

a. cas multiples de cancer du sein ou de l’ovaire b. moins de 35 ans au moment du diagnostic de cancer du sein c. diagnostic de cancer du sein et de l’ovaire chez un membre de la famille d. cancer du sein ou de l’ovaire dans une famille juive e. cancer primitif dans les deux seins chez un membre de la famille f. mutation de BRCA1 ou de BRCA2 décelée chez un membre de la famille g. présence de cancer du sein masculin dans la famille h. présence d’une affection évoquant un syndrome de cancer héréditaire

3. Intervention : a. méthode moléculaire visant à déceler une mutation du gène BRCA1 b. méthode moléculaire visant à déceler une mutation du gène BRCA2

4. Paramètre d’intérêt : toute issue clinique et toute fin prophylactique ou thérapeutique b) Méthodes Pour chaque domaine, deux examinateurs ont élaboré et testé des formulaires de sélection des comptes rendus avant de revoir indépendamment les citations repérées par les recherches (annexe 4). Les examinateurs d’un domaine donné sont ceux dont les initiales figurent au tableau 1, sauf LM, JT, RK et HN, qui se sont intéressés au domaine III. La décision de commander un article complet à partir d’une citation était basée sur le titre et le résumé, s’ils étaient disponibles. Si on ne possédait pas suffisamment de renseignements pour prendre une décision éclairée quant au choix d’un article, on commandait l’article pour se renseigner davantage. Deux examinateurs ont fait indépendamment le choix final des études devant faire partie de l’examen systématique selon les critères de sélection. Le degré d’entente entre les examinateurs était noté et les différends étaient résolus par consensus.

4.1.3 Extraction des données et stratégie d’abstraction

Les méthodes suivantes s’appliquent à chaque domaine, sauf indication contraire. Deux examinateurs ont indépendamment extrait des données pour chaque article choisi au moyen des formulaires d’extraction des données (annexe 4). Les examinateurs d’un domaine donné sont ceux dont les initiales figurent au tableau 1, sauf pour ce qui est du domaine III, où les trois sujets ont été partagés entre cinq examinateurs, comme suit : RK ou LM avec BAL et JT pour les conseils génétiques, RK ou LM avec BAL pour les questions psychosociales et BAL et HN pour les questions éthiques. Dans le domaine II, si plus d’un compte rendu portait sur une même étude, la plus récente publication était utilisée comme citation primaire pour l’étude. La technique d’analyse directe de séquences (ADS) était la méthode de référence pour le choix des études servant à évaluer la validité analytique. On savait que cette technique ne décelait pas toutes les mutations, surtout les réarrangements importants. On a évalué d’autres méthodes parmi celles utilisées au cours des études choisies et les aspects techniques, avantages et désavantages de chacune ont été examinés.

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4.1.4 Stratégie d’évaluation de la qualité

Pour chaque domaine, les examinateurs ont évalué la qualité de chaque étude choisie en se servant des formulaires de résumé des études et d’évaluation de la qualité (annexe 5). On a tenté d’évaluer la robustesse du plan, la méthode, l’analyse et l’interprétation de chaque étude examinée dans le cadre du présent rapport. Les études qui comportaient des failles méthodologiques n’étaient pas nécessairement exclues, mais leurs limites étaient décrites. Après une évaluation indépendante, les ensembles de données étaient comparés et les différends étaient résolus par consensus. Pour le domaine II (validité analytique), les examinateurs devaient considérer des éléments supplémentaires d’évaluation de la qualité des études. Ces éléments étaient fondés sur la ligne directrice, soit l’énoncé « STARD » (Standards for Reporting Diagnosis Accuracy)87. • Objectifs clairement définis pour évaluer la précision d’un test moléculaire donné par rapport

à une méthode de référence particulière ou pour comparer la précision entre les tests ou les groupes de participants.

• Le plan d’étude idéal comporte une démarche prospective systématique, des critères d’admissibilité bien définis et des méthodes de prélèvement d’échantillons et d’analyse transparentes. Le meilleur processus de sélection consiste à inclure tous les sujets qui répondent aux critères d’admissibilité (sujets consécutifs) et celui qui vient au deuxième rang est un échantillon randomisé des sujets admissibles. Toute autre méthode de sélection est considérée comme pouvant être biaisée.

• Le caractère applicable des résultats des études [p. ex. renseignements concernant les sujets des études tels âge, origine ethnique, antécédents familiaux de cancer du sein ou de l’ovaire, sujet porteur de mutations ou non (si connu) et présence de cancer du sein ou de l’ovaire; renseignements sur le contexte (p. ex. secteur géographique, étude unicentrique ou multicentrique); et milieu où l’étude est menée] pour déterminer la comparabilité et l’indépendance des études recensées.

• Description de la technique de référence et justification du choix de cette technique (p. ex. ADS).

• Les chercheurs ne doivent pas connaître les résultats de façon à éviter la partialité des mesures. Ils doivent être bien formés et la fiabilité intra-observateur doit être excellente. Pour les études regroupant plusieurs chercheurs, il faut s’assurer de la fiabilité inter-observateur afin de faciliter la comparaison des tests entre divers laboratoires.

• Tous les sujets de l’étude doivent être évalués par les tests index et de référence. Si ce n’est pas le cas, le nombre de personnes n’ayant pas subi un test donné et les raisons doivent être précisés et évalués pour éviter la partialité.

• Description et justification de l’unité d’analyse (l’unité d’analyse peut être la détection de mutations uniques, les personnes, les échantillons ou les fragments; le choix de l’unité a une incidence sur l’interprétation).

• Détails des caractéristiques techniques du matériel génétique et des méthodes moléculaires utilisées pour en évaluer la pertinence (amorces utilisées, façon dont les amorces ont été préparées, instruments utilisés et modifications apportées).

• Dates du début et de la fin de l’étude, car les progrès technologiques sont rapides dans ce domaine et il y a possibilité de délai entre l’étude et la publication des résultats.

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• Méthodes statistiques utilisées pour évaluer l’exactitude du diagnostic [p. ex. intervalles de confiance ou (idéalement) tableaux croisés du nombre de personnes et de mutations des échantillons selon le test de référence par rapport au test indicateur].

• Déclaration de la source de financement et des conflits d’intérêts.

4.1.5 Méthodes d’analyse des données

Pour le présent rapport, seul le domaine II pouvait faire l’objet du calcul des mesures de l’effet. La sensibilité et la spécificité analytiques ont été calculées pour les études dont les données étaient suffisantes. Si possible, on effectuait une analyse des sous-groupes de population, de technique ou de type de mutation.

4.2 Résultats 4.2.1 Domaine II : validité analytique

a) Nombre d’études disponibles La recherche électronique originale dans le domaine II a relevé 765 citations. La recherche documentaire révisée a relevé 116 citations (figure 1). Le degré d’entente entre les examinateurs a été calculé selon le test de concordance de Kappa à 0,78 pour la recherche originale et à 0,57 pour la recherche révisée. De nombreuses études ont été exclues parce que les tests index et de référence n’avaient pas été effectués avec tous les échantillons. Par exemple, on a souvent constaté que seuls les tests dont les résultats étaient aberrants selon le test indicateur étaient refaits avec le test de référence pour confirmer la présence d’une mutation. Par conséquent, les tests index dont les résultats n’étaient pas aberrants n’étaient pas refaits avec le test de référence, donc les résultats non décelés par l’index de test n’étaient pas retenus. Cette méthode peut entraîner une surestimation de la sensibilité des résultats et une vérification biaisée88. b) Caractéristiques des études Les études choisies étaient surtout unicentriques et menées en milieu hospitalier auprès de sujets chez qui la mutation des gènes n’avait pas été évaluée et ayant des antécédents familiaux de cancer du sein ou de l’ovaire. Un rapport contenait le compte rendu de trois études non révisées par des pairs et donnant peu de renseignements concernant les sujets et les caractéristiques des études89. Le compte rendu de deux études sur 27 précisait la façon dont les sujets avaient été choisis62,90. Les sujets des études étaient de diverses origines ethniques. L’âge des sujets n’était précisé pour aucune des études. De nombreux renseignements qui étaient recherchés au début n’étaient pas disponibles, ce qui a écarté la possibilité d’une évaluation appropriée de la validité et de la comparabilité des résultats. En outre, le manque d’homogénéité entre les études empêchait toute synthèse valable des données extraites. Un relevé des caractéristiques de chaque étude figure au tableau 1 de l’annexe 6. Un résumé des caractéristiques globales des études et du nombre correspondant d’articles figure au tableau 2. c) Analyse et synthèse des données

25

Un compte rendu de l’évaluation de la qualité des articles choisis figure au tableau 2 de l’annexe 6. Une description détaillée des techniques moléculaires des tests index et de référence utilisés au cours des études choisies figure au tableau 3 de l’annexe 6. Selon de nombreux articles, les mutations testées, les tests examinés et les tests de référence utilisés étaient très variés. À l’exception d’un seul89, tous les comptes rendus contiennent une bonne description des tests index et de référence. La présentation des données sur la sensibilité et la spécificité des méthodes utilisées a causé des difficultés. Les données ont été présentées correctement pour huit des 27 études56,62,89,91-93. On a également observé des difficultés pour ce qui est de l’insu, de la fiabilité intra- et inter-observateur et des sources de partialité. Un résumé des résultats des 27 études choisies pour l’analyse de la présente section figure au tableau 3. Les mutations testées, les tests examinés et les tests de référence utilisés variaient beaucoup d’une étude à l’autre. Un certain nombre de différences peuvent être attribuées au gène, à la région génétique et à la mutation étudiés. De nombreuses études ont porté sur le dépistage dans toutes les régions du gène BRCA1, tandis que d’autres ont porté sur des exons particuliers du gène BRCA1 (p. ex. l’exon 11). Une des études n’a porté que sur le gène BRCA2,94 tandis que 11 études ont porté sur BRCA1 et BRCA256,62,89,93,95-101. Enfin, quelques études se sont intéressées à des mutations particulières, p. ex. l’étude de Chan et al. qui a examiné l’exactitude de multiplex mutagenically separated PCR (MS-PCR) pour déceler trois mutations fréquentes : 185delAG et 5382insC dans le gène BRCA1 et 6174delT dans le gène BRCA295. Tous les comptes rendus, sauf un seul89, ont bien décrit les tests index et de référence. Pour 21 des 27 études, le test de référence choisi a été jugé adéquat. Le test de référence le plus souvent utilisé a été l’ADS et quatre des 14 études au cours desquelles cette technique a été utilisée l’ont associée à d’autres tests tels que PCSB92; HTA95; ECGS; CLHPd et TTP94; et EDGG, TTP et PCSB99. Les autres tests de référence possibles étaient le test du génotype93,96,102, PCSB90, PCSB ou TTP103, TCSB ou DDF104, PCSB et TTP98, TTP seul ou avec séquences nucléotidiques partielles105, TTP ou EDGG pour les sujets norvégiens, TTP seulement pour les sujets suédois106 ou ECGS107,108. L’ADS a été utilisée comme seul test de référence au cours de 10 études, mais on a utilisé des tests index différents et des unités d’analyse différentes pour toutes les études. Les résultats des études ont été présentés comme suit : nombre de personnes chez qui une mutation a été dépistée (neuf études), échantillons (10 études), mutations uniques (quatre études), fragments (deux études), changements de l’ADN (une étude) et carcinome (une étude). En raison des diverses unités d’analyse, on ne pouvait pas faire de comparaisons directes des données. Les examinateurs ont donc été incapables d’effectuer des analyses statistiques valables de la synthèse de ces données. Les détails concernant la sensibilité et la spécificité des tests énumérés au tableau 2 figurent au tableau 4 de l’annexe 6. Une des difficultés auxquelles les examinateurs ont fait face était le manque d’homogénéité des méthodes d’examen des polymorphismes et des mutations d’une étude à l’autre. Certaines études avaient associé des mutations connues et des « variantes » de séquence dont la signification clinique était inconnue, tandis que d’autres avaient fait une distinction et donné les résultats pour les deux ou mis l’accent sur les mutations. Dans quelques comptes rendus, le test de référence n’était pas clairement précisé, ce qui fait que l’exactitude des valeurs de la sensibilité et de la spécificité doit être interprétée avec prudence. Dans plusieurs comptes rendus,

26

aucun renseignement au sujet des nombres réels décelés ou non décelés n’accompagnait les valeurs de la sensibilité et de la spécificité. Dans les études qui ne s’intéressaient qu’aux sujets ou aux échantillons où il y avait des mutations, les valeurs de la spécificité ne pouvaient être calculées93,96,104,107,108. Selon les résultats du test de référence, il pouvait être nécessaire de classer certaines mutations comme étant faussement positives. Ces faux positifs pourraient en réalité être des mutations et par conséquent non décelables par le test de référence, ce qui aboutit à l’incapacité de faire la différence entre les résultats qui sont réellement de faux positifs et ceux qui ont été désignés faux positifs en raison de l’exactitude du test de référence. Ceci fait ressortir le manque de « méthode de référence » parfaitement sensible et spécifique pour toutes les mutations.

Figure 1 : Matériel choisi pour mesurer la validité analytique (domaine II)

Recherche électronique originale : 765 citations; recherche révisée : 116 citations

599 citations rejetées

Aucune citation provenant d’autres sources

264 (recherche originale) + 18 (recherche révisée) rapports possiblement pertinents retenus pour examen plus approfondi (texte intégral, si disponible)

1 rapport d’autres sources potentiellement pertinentes

255 rapports rejetés : • analyse séquentielle de bandes aberrantes seulement • renseignements insuffisants • plan de l’étude non convenable pour l’analyse • méthode technique, mode d’action seulement

283 rapports potentiellement pertinents

28 rapports pertinents décrivant 27 études uniques de validité analytique

27

Tableau 2 : Caractéristiques des études pour la validité analytique

Caractéristiques Détails Nombre d’études

Caractéristiques Détails Nombre d’études

Nombre de centres

Unicentrique Multicentrique Non donné

14 6 7

Mutations associées au

Cancer du sein Cancer de l’ovaire Les deux Incertaines

6 2

16 3

Contexte Hôpital Clinique Registre Orientation Communauté Autre Non donné ou imprécis

10 2 2 1 1 4 7

Mode de sélection Sujets consécutifs Non donné

2 25

Mutation des gènes

Porteurs Porteurs et non-porteurs Inconnue

5 8

14

Origine ethnique (les études pouvaient comprendre des sujets de plus d’un groupe ethnique)

Juifs ashkénases Allemands Norvégiens ou Suédois Canadiens français Italiens Polonais Japonais Cypriotes Multinationale Non donnée

2

2 3

1 1 1 2 1 1

14 Antécédents familiaux de cancer du sein ou de l’ovaire

Oui Non donnés

15 12

Dans les comptes rendus d’études qui comportaient des analyses statistiques, on ne donne pas d’intervalles de confiance. Pour la plupart des études, on a signalé le nombre de mutations ou de polymorphismes que chaque test avait décelé ou donné les valeurs de la sensibilité ou de la spécificité. Les examinateurs sont quand même arrivés à calculer ces valeurs pour quelques-unes des études. Pour l’étude menée par Geisler et al.103, il a fallu recalculer les valeurs de la sensibilité et de la spécificité. Les chercheurs avaient donné ces valeurs, mais le test de référence n’était pas convenable. Bien que l’ADS ait été utilisée comme test de référence, seuls les résultats ayant été jugés aberrants ont fait l’objet d’une ADS, ce qui fait que les valeurs de la sensibilité et de la spécificité pourraient avoir été surestimées. Les examinateurs ont décidé de recalculer ces valeurs en se servant de chacun des tests index (soit PCSB et TTP) comme référence pour l’autre, car on savait que ces deux tests avaient été effectués sur tous les échantillons. D’autres études ont révélé des ambiguïtés supplémentaires du test de référence, telles que le fait de ne pas donner la proportion des sujets chez qui les résultats étaient négatifs selon l’index de test et chez qui le test de référence avait été effectué53,97,102. D’autres limites ont été cernées au cours de l’examen des études choisies. Même si on avait effectué des analyses en aveugle pour la plupart des tests de référence, il n’était pas clair si de

28

telles analyses avaient été effectuées pour trois des études97,104,108. L’index de test avait été effectué en aveugle dans neuf études52,53,91-93,97,105,109,110, mais dans les autres études, on ne le signalait pas ou il n’était pas nécessaire d’effectuer le test en aveugle. La plupart des études n’ont pas évalué la fiabilité intra- ou inter-observateur. La fiabilité inter-observateur n’a été donnée que pour deux études92,97 et la fiabilité intra-observateur (soit par le laboratoire), pour deux études94,106. Les renseignements cliniques concernant les sujets étaient précisés dans 11 des 27 comptes rendus, mais pas dans deux autres; dans les 14 autres comptes rendus, on ne précisait pas si ces renseignements étaient connus. Les antécédents familiaux étaient connus pour 15 études et n’étaient pas donnés pour 12 études. Des échantillons témoins étaient utilisés pour assurer la qualité des méthodes d’essai au cours de ces études, mais les chercheurs savaient s’il y avait ou non mutation des gènes dans 15 études, ils ne le savaient pas dans deux études et le compte rendu ne le précisait pas dans les 10 autres études. Enfin, 11 comptes rendus précisaient qu’il y avait eu un intervalle entre les tests de référence et index, neuf précisaient qu’il n’y en avait pas eu et sept ne le signalaient pas de façon appropriée. Un intervalle pourrait avoir des répercussions sur les résultats de l’étude, car la qualité du matériel génétique peut se dégrader avec le temps. On a aussi examiné les sources de partialité. Un test peut être biaisé si la personne qui l’effectue sait si le sujet est porteur ou non d’une mutation. La partialité des tests était incertaine dans six des études choisies53,56,89,99,101, probable dans cinq90,91,94,104,107 et improbable dans 16. La qualité et l’âge d’un échantillon peuvent varier selon le test ou selon qu’il y a mutation ou non, ce qui pourrait influencer la validité des résultats (partialité de la manipulation de l’échantillon). Un total de 15 comptes rendus n’ont révélé aucune preuve d’une telle partialité, tandis que la partialité était incertaine dans neuf des comptes rendus53,89,90,94,95,99,104 et possible dans trois comptes rendus en raison de la manipulation de l’échantillon91,105,107. Dans 19 comptes rendus, les renseignements étaient insuffisants pour juger s’il y avait eu partialité au moment de la sélection, mais la partialité était probable dans sept études53,89-91,98,105,107,108 et peu probable dans une étude106. Puisque les résultats de toutes les études sauf une97 reflétaient le nombre total de sujets ou d’échantillons, l’attrition n’a pas été considérée comme un problème. L’analyse des coûts n’était pas un objectif de cette évaluation. Quatre des 27 comptes rendus ont considéré le coût des tests dans l’analyse53,93,94,105. Selon la première, le coût de la détection par fluorescence d’une mutation (DFM) est d’environ 0,07 US par fragment et on estime que 14 fragments pourraient être soumis à un dépistage pour le prix d’une ADS94. En outre, le gène BRCA2 entier pourrait être ciblé pour le prix d’environ trois ADS. Comme technique de référence, l’ADS était la méthode de dépistage la plus coûteuse. Pour la deuxième étude, les coûts des analyses de détection des mutations ont été calculés de deux façons53. D’abord, on a tenu compte du coût des fournitures consommables pour chaque échantillon et ensuite, on a obtenu un « équivalent du coût universel » pour tenter d’analyser chaque méthode des points de vue de la main d’œuvre, des quantités de fournitures et du temps nécessaire pour effectuer l’analyse. Selon la troisième étude, le balayage des gènes bidimensionnel (BGBD) coûte environ 70 $ US et la technique de référence (TTP seul ou avec séquençage partiel) coûte environ 2 400 $ US105. La source de cette information n’est pas précisée. Enfin, on estime que la technique de criblage des mutations à haut débit des gènes BRCA1 et BRCA2 fondée sur l’AH par électrophorèse multicapillaire coûte huit fois moins que le séquençage direct93.

29

En Europe et au Canada, la chromatographie liquide à haute performance dénaturante (CLHPd) a gagné la faveur dans de nombreux laboratoires. Par conséquent, il est bon de souligner les limites méthodologiques des cinq études au cours desquelles cette technique a été utilisée52,53,56,99-101,109. La taille des échantillons de ces études était relativement petite, variant de 20 échantillons de sang56 à 238 fragments52 et de 30 à 46 sujets comme unités d’analyse100,109. Pour ce qui est de l’objectivité des tests, au cours d’une des cinq études, on a effectué le test CLHPd sans connaître les renseignements cliniques. Dans quatre des cinq études, on connaissait les antécédents familiaux. Aucun des comptes rendus ne faisait mention de l’évaluation de la fiabilité du test, et, selon un des comptes rendus, on avait effectué en même temps une ADS et une CLHPd. La possibilité de partialité ne peut donc être écartée, non plus que la possibilité d’une surestimation du rendement des tests. d) Grandes lignes de la validité analytique • Plusieurs études ont été exclues parce que les tests index et de référence n’avaient pas été

effectués pour tous les échantillons. Il pouvait donc y avoir une surestimation de la sensibilité des résultats et la vérification pouvait être biaisée.

• Le rapport comprend les caractéristiques et les résultats de certaines études utilisées pour examiner la validité analytique des techniques disponibles de dépistage moléculaire des mutations des gènes BRCA1/2. De plus, les examinateurs ont calculé les valeurs de la sensibilité et de la spécificité pour chaque étude.

• Certaines études n’étaient menées que dans un seul centre, en milieu hospitalier et auprès de sujets chez qui on ignorait s’il y avait ou non des mutations et qui avaient des antécédents de cancer du sein ou de l’ovaire. Deux des 27 comptes rendus faisait état de la façon dont on a établi l’échantillon des sujets. Par contre, aucun des comptes n’a rapporté l’âge des sujets.

• De nombreux renseignements qui étaient recherchés au début n’étaient pas disponibles, ce qui a écarté la possibilité d’une évaluation appropriée de la validité et de la comparabilité des résultats. Pour ce qui est de la BRACAnalysis® de Myriad Genetic Laboratories, Inc., les tests index et de référence n’étaient pas bien décrits et la possibilité de partialité ne peut être écartée, non plus que la possibilité d’une surestimation du rendement des tests.

• Les études ont été très différentes les unes des autres pour ce qui est des mutations testées, des tests examinés et du test de référence utilisé (ce qui est attribué au gène, à la région génétique et à la mutation étudiée). Le manque d’homogénéité entre les études empêchait toute synthèse valable des données extraites.

• Le test de référence le plus souvent utilisé a été l’ADS. L’ADS a été le seul test de référence utilisé au cours de nombreuses études, mais on a utilisé des tests index différents et des unités d’analyse différentes pour toutes les études, ce qui a empêché toute comparaison directe des données. Les examinateurs n’ont pas pu effectuer d’analyses statistiques valables des données.

• Huit des 27 études examinées présentaient correctement les valeurs de la sensibilité. • On a examiné les limites méthodologiques des études au cours desquelles la CLHPd avait été

utilisée. La possibilité de partialité ne peut être écartée, non plus que la possibilité d’une surestimation du rendement des tests.

• Les renseignements recueillis pour les technologies de la présente section étaient utiles et permettaient de comparer les méthodes utilisées pour chaque étude, mais les différences entre les études écartaient la possibilité d’une analyse quantitative des données. Par conséquent, il n’est pas possible de tirer de conclusions définitives pour ce qui est de la technique moléculaire la plus valable au plan analytique pour le dépistage des mutations des gènes BRCA1 et BRCA2.

30

4.2.2 Domaine IV : Prise en charge clinique

a) Quantité de recherche disponible La recherche électronique originale dans le domaine IV a cerné 416 citations en plus des 72 citations d’autres sources (figure 2). b) Caractéristiques des études En examinant les études choisies, on s’est rendu compte qu’il n’y avait pas d’études contrôlées sur les tests génétiques et les programmes de traitement (soit des études au cours desquelles un programme de dépistage des mutations des gènes BRCA1/2 et de traitement aurait été comparé à l’absence de dépistage et de traitement dans une même population ou d’une population à l’autre). En outre, aucune étude approfondie non contrôlée n’a été menée chez des populations ayant subi des tests (c’est-à-dire qu’aucune étude n’à porté sur tous les sujets exposés pour évaluer les résultats faussement positifs et faussement négatifs ou les femmes qui refusent de subir les tests). Les études disponibles se limitent à des cohortes de sujets qui ont subi les tests et reçu un traitement par la suite. Elles comprennent des études par cohortes de femmes atteintes de cancer du sein ou de l’ovaire partagées selon qu’elles étaient porteuses d’une mutation des gènes BRCA1/2 ou non (études prospectives ou rétrospectives), ou de porteuses d’une mutation des gènes BRCA1/2 partagées selon qu’elles étaient désignées « primaires » (porteuses asymptomatiques d’une mutation) ou « secondaires » (atteintes d’un cancer du sein ou de l’ovaire). c) Analyse et synthèse des données Une démarche d’évaluation a été créée pour organiser les rapports choisis selon le plan de l’étude, du moins valable (1) au plus valable (4) (tableau 4). La démarche d’évaluation comprend la détermination de l’effet des tests de dépistage des mutations des gènes BRCA1/2 sur les décisions cliniques, le traitement et, en bout de ligne, la santé des patients. Les répercussions sur la santé sont mesurées selon une hiérarchie, le décès étant le plus haut niveau, les autres effets indésirables graves (p. ex. hospitalisations, séjours prolongés à l’hôpital et séquelles de maladies graves) étant au niveau suivant et, au dernier rang, la qualité de vie. Pour que le dépistage ait un effet favorable sur la santé d’un patient, il faut que l’effet soit positif sur les trois éléments (détection des mutations des gènes BRCA1/2, décisions cliniques et options thérapeutiques). Le dépistage doit permettre de partager avec précision les porteurs d’une mutation et les non-porteurs. Qu’ils soient positifs ou négatifs, les résultats doivent aboutir à un changement prévisible de la prise en charge clinique, laquelle doit se solder par une option thérapeutique accessible. Les tests de dépistage des mutations des gènes BRCA1/2 et les options thérapeutiques vont du dépistage populationnel à la détermination du stade lorsque le diagnostic de cancer a déjà été posé. Deux options sont pertinentes aux fins du présent rapport. La première est la détection chez les femmes considérées a priori comme étant à haut risque de cancer du sein ou de l’ovaire et à leur offrir des options thérapeutiques, et la deuxième est la détection chez les femmes chez qui un diagnostic de cancer du sein ou de l’ovaire a déjà été posé pour adapter le traitement.

31

Tableau 3 : Résultats de la validité analytique des études choisies

Auteur Contexte Cancer Gène Test de référence Nombre Unité d’analyse Technique moléculaire Sensibilité Spécificité ECGD – ensemble 100 % 82,93 % ECGD – décalage de phase

100 % 85,71 %

ECGD – substitutions 100 % 97,87 % ECGD – insertions 100 % 97,83 %

Andersen90 ND Les deux

BRCA1 PCSB 48 Personnes

ECGD – délétions 100 % 88,64 % CLHPd 100 % 100 % DEM 100 % 100 % BGDD 87,5 % 100 % TTP 75 % 100 %

Andrulis56 Critères et processus d’orienta-tion

Les deux

BRCA1 BRCA2

ADS 20 Échantillons

PCSB 62,5 % 100 % Arnold109 Hôpital Les

deux BRCA1 ADS 46 Personnes CLHPd 100 % 100 %

Blesa107 ND Les deux

BRCA1 ECGS 24 Mutations EGSDF 100 % ND

IHC anticorps D20 100 % 100 % Byrne92 Hôpital Ovaires BRCA1 PCSB et ADS 10 Échantillons IHC anticorps C20 100 % 100 %

Campbell108

Hôpital Sein BRCA1 CLHPd 29 Échantillons ECGS 100 % ND

MS-PCR - toutes mutations

100 % 100 %

MS-PCR - 185delAG 100 % 100 % MS-PCR - 5382insC 100 % 100 %

Chan95 Hôpital Les deux

BRCA1 BRCA2

AH et séquençage de l’ADN

66 Personnes

MS-PCR - 6174delT 100 % 100 % DFM 100 % 0 % Edwards94 Clinique Sein BRCA2 BIC, divers pour

séquençage, ECGS, TTP

9 Échantillons

EGSDF 50 % 100 %

66 PCSB 64,71 % 93,33 % 60 ECGS 60 % 100 % 71 BGDD 91,07 % 80 %

Eng53 Autre Les deux

BRCA1 ADS

73

Mutations

CLHPd 100 % 100 % Estaban-Cardenosa93

Clinique Sein BRCA1 BRCA2

ECGS 57 Modifications de l’ADN AH capillaire 100 % 100 %

32

Auteur Contexte Cancer Gène Test de référence Nombre Unité d’analyse Technique moléculaire Sensibilité Spécificité 94 PCSB 52,63 % 96 % Geisler103 Hôpital Ovaires BRCA1 PCSB ou TTP 94

Carcinomes TTP 76,92 % 88,89 %

212 PCSB 94 % 98,21 % Gross52 Hôpital Les deux

BRCA1 ADS 238

Fragments CLHPd 100 % 100 %

Hadjisavvas111 Hôpital Sein BRCA1 ADS 13 Mutations PCSB 92,31 % ND 25 REF-SSCP/Norvégiens 90 % 80 % Jugessur106 ND Les

deux BRCA1 TTP ou ECGD/

Norvégiens; TTP/Suédois 20

Échantillons

REF-SSCP/Suédois 100 % 37,5 %

Immunohistochimie (IH) avec GLK-2

100 % 90 % Kashima102 Hôpital Les deux

BRCA1 Génotype 44 Personnes

IH-Ab-2 87,5 % 100 % PCSB/AH vs génotype 100 % S/O PCSB versus génotype 90,32 % S/O

Kozlowski96 Registre Les deux

BRCA1 BRCA2

Génotype 31 Mutations

HA 80,65 % S/O Kringen110 Hôpital Les

deux BRCA1 DSA 292 Fragments REF-SSCP 100 % 98,89 %

60 Échantillons de Juifs ashkénases

APMF : échantillons de 60 Juifs ashkénases

100 % 100 %

30 Juives ashkénases

APFM : 30 Juives ashkénases 30 porteuses d’une mutation fondatrice de BRCA1/2

NR NR

56 Échantillons de Canadiens français

APFM : échantillons de 56 Canadiens français

100 % 100 %

Kuperstein97 Registre Sein BRCA1 BRCA2

ADS

120 Canadiennes françaises porteuses de mutations de BRCA1/2

APFM : 120 Canadiennes françaises porteuses de mutations de BRCA1/2

100 % 100 %

17 DDF 100 % S/O Lancaster104 Hôpital Les deux

BRCA1 TCSB ou DDF 21

Échantillons TCSB 80,95 % S/O

Montagna98 Communauté Les deux

BRCA1 BRCA2

PCSB et TTP 44 Personnes EGAS 100 % 100 %

33

Auteur Contexte Cancer Gène Test de référence Nombre Unité d’analyse Technique moléculaire Sensibilité Spécificité Oleykowski91 Clinique Les

deux BRCA1 ADS 19 Échantillons CEL I 100 % 100 %

Sakayori62,112

Hôpital Sein BRCA1 BRCA2

ADS 29 Personnes Codon d’arrêt 100 % 99 %

Van Orsouw105 ND Les deux

BRCA1 TTP seul ou avec séquençage nucléotidique partiel

60 Personnes BGDD 100 % 100 %

180 Mutations CLHPd pour 180 mutations

99,44 % ND

30 Personnes CLHPd chez 30 personnes; référence = ADS

100 % ND

Wagner et al99-

101 ND Les

deux BRCA1 BRCA2

EDGG, TTP, TPCSB, ADS combinés

Incertain (3 avec mutations, non-mutation, inconnue)

CLHPd chez 41 personnes, résultat par mutations indépendantes seulement; référence = EDGG

100 % ND

Autre ND BRCA1 BRCA2

Hybridation oligonucléotidique allèle spécifique ou séquençage radioactif

55 échantillons (sensibilité) 46 échantillons (spécificité)

Système de séquençage fluorescent robotique à haut rendement de Myriad

98,18 % 100 %

Autre ND BRCA1 BRCA2

Séquençage sur gel de Myriad

128 échantillons (sensibilité) 910 échantillons (spécificité)

Séquençage capillaire de Myriad

100 % 100 %

BRACAnalysis® Information, Myriad Genetic Laboratories, Inc. 200389 (3 études)

Autre ND BRCA1 Génotype 85 échantillons, sans grands réarrangements connus; 10 échantillons avec grands réarrangements

Test des grands réarrangements BRACAnalysis® de Myriad

100 % 100 %

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Nous avons trouvé peu de données concernant les femmes susceptibles d’être porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 qui ont refusé les tests de dépistage. Une étude menée aux Pays-Bas113 renseigne sur les motifs du refus des tests chez 13 femmes présentant un risque de 25 % à 50 % d’être porteuses d’une mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2. Par rapport au groupe testé (n = 85), les femmes non testées avaient un niveau de stress semblable, mais avaient un niveau d’éducation supérieur, étaient plus souvent sans enfant, étaient plus hésitantes face à la chirurgie prophylactique, étaient plus jeunes au moment où elles ont appris que des membres de leur famille étaient atteintes et étaient au courant depuis plus longtemps de la nature génétique de la maladie. Puisque aucun renseignement n’a été publié, il ne sera plus question de ce groupe de femmes dans ce rapport. Traitement des porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 non atteintes Puisqu’il n’existe pas de traitement de « remplacement de gènes », les porteuses de mutations sont limitées à la prévention par la chirurgie ou aux médicaments ou à une surveillance étroite pour le dépistage précoce du cancer.

Chirurgie prophylactique : La chirurgie prophylactique (p. ex. mastectomie ou ovariectomie, avec ou sans salpingectomie) est une option chez les porteuses d’une mutation114-116. Plusieurs études par cohortes ont porté sur l’efficacité et l’innocuité de la chirurgie prophylactique ou de la chimioprévention. Mastectomie : À ce jour, les arguments les plus convaincants de l’efficacité sont les résultats d’une étude prospective menée par des chercheurs à Rotterdam qui ont étudié des mastectomies et la surveillance chez 139 femmes présentant des mutations pathogènes des gènes BRCA1 (84 % à 89 %) et BRCA2117. Au début de l’étude, l’âge moyen des femmes ayant subi une mastectomie était de 37,7 ans et l’âge moyen des femmes du groupe sous surveillance était de 39,9 ans. Au début de l’étude, 58 % des femmes ayant subi une mastectomie avaient subi une ovariectomie avant la ménopause par rapport à 38 % du groupe surveillé. Chez les 76 femmes ayant subi une mastectomie prophylactique, aucun cancer du sein n’était apparu après un période moyenne de 2,9 ans. Par contre, huit cancers sont survenus chez les 63 femmes qui avaient préféré ne pas subir de mastectomie prophylactique [p = 0,003; RRI : 0 (IC de 95 % : 0 à 0,4)]. Au cours d’une étude rétrospective, on a examiné l’efficacité d’une mastectomie bilatérale prophylactique dans un échantillon cas-témoin tiré d’une cohorte historique118. On a repéré des porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 associées à une modification génétique des cellules germinales dans 11 établissements nord-américains et européens. Les chercheurs ont comparé des femmes ayant subi une mastectomie à des témoins appariés (selon qu’elles étaient ou non porteuses de mutations des gènes BRCA1/2, selon l’âge et selon l’établissement) qui n’avaient pas subi de mastectomie ou qui n’avaient pas de cancer du sein au moment de la chirurgie. Chez l’ensemble des sujets, l’âge moyen au moment de la chirurgie était de 38,1 ans. Au début du suivi, l’âge moyen était de 38,1 ans chez les femmes ayant subi une chirurgie et de 36,3 ans chez les témoins et le suivi a duré 5,5 ans et 6,7 ans, respectivement. Chez les 105 femmes ayant subi une mastectomie, deux (1,9 %) ont présenté un cancer du sein après la chirurgie par rapport à 184 (48,7 %) des témoins. D’autres auteurs se sont interrogés sur l’incidence relative du cancer du sein dans le groupe témoin de cette étude119. Les auteurs de l’étude originale ont choisi des témoins qui n’étaient pas atteints de cancer au moment où les sujets appariés ont subi la chirurgie, mais qui pouvaient avoir été atteintes d’un cancer au moment de la visite à la clinique.

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On pourrait réduire la partialité possible en considérant une cohorte prospective à partir de la première visite, car les témoins pourraient quand même se rendre à la clinique si une lésion suspecte s’avérait cancéreuse.

Figure 2 : Matériel choisi pour mesurer la prise en charge clinique (domaine IV)

Une étude rétrospective menée auprès de 639 femmes présentant un risque modérée ou élevé de cancer du sein fait ressortir l’avantage de la mastectomie prophylactique120. Les auteurs n’ont pas signalé s’il y avait ou non des mutations des gènes BRCA1/2. Chez les femmes considérées à haut risque (n = 214) d’après les antécédents familiaux chez les parents au premier et au second degrés, il y a eu trois cas (1,4 %) de cancer du sein. L’âge médian des femmes à haut risque était de 42 ans, 13 % d’entre elles étaient nullipares et l’âge médian au premier accouchement était égal à 21 ans. Les résultats ont été comparés à ceux obtenus chez 430 soeurs qui n’avaient pas subi de mastectomie prophylactique, desquelles 156 (39 %) ont présenté un cancer du sein. Le résultat était une baisse de 90 % à 94 % du risque de cancer du sein (IC de 95 % : 0,70 à 0,98). Selon une publication ultérieure par les mêmes chercheurs, les échantillons de sang de 176 des 214 femmes à haut risque qui avaient subi une mastectomie prophylactique ont révélé que 26 présentaient des altérations des gènes BRCA1 et BRCA2, et aucune des femmes n’avait présenté un cancer du sein après un suivi médian de 13,4 ans121.

328 citations rejetées

160 rapports possiblement pertinents retenus pour un examen plus approfondi

(texte intégral, si disponible)

84 rapports pertinents décrivant la prise en charge

clinique

72 citations provenant

d’autres sources

76 rapports rejetés : • Pas de renseignements pertinents

supplémentaires

Recherche électronique originale : 416 citations

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Tableau 4 : Démarche d’évaluation des études choisies sur la prise en charge clinique

Plan de l’étude Détails 1. Étude contrôlée et randomisée de l’impact sur la population

Dans le cadre d’un PPCC, femmes prospectivement randomisées dans un groupe faisant l’objet d’un dépistage des mutations des gènes BRCA1/2 ou dans un groupe non testé suivies pendant cinq à 10 ans pour déterminer l’impact du dépistage sur la morbidité, la mortalité et la qualité de vie, et stratifiées selon la catégorie de risque et l’âge au départ; suivi de la cohorte entière, y compris les femmes refusant le dépistage des mutations des gènes BRCA1/2 et celles chez qui le dépistage s’était révélé négatif.

2. Étude contrôlée (concurrente ou historique) non randomisée

Étude prospective par observation de toutes les femmes d’un pays (ou d’une province) comparant un groupe chez qui le dépistage des mutations des gènes BRCA1/2 avait été effectué et un groupe témoin apparié non soumis au dépistage.

3. Étude par cohortes par observation, prospective et non contrôlée

Patientes présentant un risque élevé de cancer du sein ou de l’ovaire inscrites à un PPCC comprenant conseils génétiques et dépistage des mutations des gènes BRCA1/2 et suivies pour déterminer l’impact du dépistage sur l’utilisation des services et le coût; suivi de la cohorte entière, y compris les femmes refusant le dépistage et celles chez qui le dépistage s’était révélé négatif; patientes chez qui un diagnostic de cancer du sein ou de l’ovaire avait été posé, habituellement de programmes de traitement du cancer au cours desquels on établissait prospectivement ou rétrospectivement si les patientes étaient ou non porteuses d’une mutation des gènes BRCA1/2, et suivi comme ci-dessus.

4. Étude cas-témoin par observation, rétrospective et non contrôlée

Patientes chez qui un diagnostic de cancer du sein ou de l’ovaire avait été posé partagées selon qu’elles étaient ou non porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 ou patientes porteuses d’une mutation des gènes BRCA1/2 partagées selon qu’elles étaient désignées primaires (porteuses asymptomatiques d’une mutation) ou secondaires (cancer du sein ou de l’ovaire).

PPCC = programme de prise en charge clinique Des données uniformes sur l’importance de la réduction du risque que produit la mastectomie prophylactique pour la prévention du cancer du sein commencent à s’accumuler, mais les données sur l’importance de la réduction de la mortalité, le moment opportun de la chirurgie et l’administration complémentaire d’hormones ou d’une chimiothérapie sont encore rares. Les études randomisées sont idéales pour déterminer l’importance de l’avantage, mais elles ne sont pas réalisables, car il est peu probable que les femmes acceptent d’être randomisées dans un groupe devant subir une mastectomie prophylactique. Les études prospectives réduisent la partialité en ce qui a trait à la sélection et à la survie, mais elles prennent de nombreuses années. Les études par cohortes risquent d’être biaisées en raison de la confusion par indication (confounding by indication) et des circonstances concurrentes. La confusion par indication peut avoir un effet sur les résultats si les raisons de la mastectomie sont liées au risque de cancer du sein. Les circonstances concurrentes, surtout le cancer de l’ovaire, peuvent aussi modifier les caractéristiques de l’échantillon. Les études prospectives internationales en cours, telle l’étude The International BRCA1/2 Carrier Cohort Study: (IBCCS) (www-gep.iarc.fr/ ou dans Goldgar et al. 2000)122, pourraient donner des réponses à ces questions clés sur la morbidité et la mortalité.

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En outre, des bases de données sont mises sur pied pour appuyer les recherches. Par exemple, une collaboration multinationale a établi une infrastructure pour étudier l’épidémiologie génétique du cancer du sein familial123. En septembre 2003, 9 116 familles recrutées dans la communauté et 2 834 familles identifiées en clinique avaient été inscrites. Les données comprennent des questionnaires épidémiologiques à l’intention des proposantes touchées et de leurs parents ayant ou non des antécédents de cancer du sein ou de l’ovaire et un dépôt d’échantillons biologiques contenant des échantillons de sang ou de rince-bouche. Ovariectomie : Les arguments les plus convaincants de l’avantage d’une salpingo-ovariectomie prophylactique figurent dans le compte rendu d’une étude prospective menée auprès de 170 porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 pour comparer la chirurgie à la surveillance pendant une période de deux ans124. L’âge moyen des femmes de chaque groupe au moment du dépistage génétique était de 47,5 ans (chirurgie) et de 45,5 ans (surveillance). Des mutations des gènes BRCA1 étaient présentes chez 57 % des femmes (chirurgie) et 67 % des femmes (surveillance). Parmi ces femmes, 70 % (chirurgie) et 68 % (surveillance) avaient des antécédents de cancer du sein. Un cancer ovarien ou péritonéal est apparu chez 6,9 % des femmes (5 sur 72) qui avaient choisi d’être surveillées. Parmi les 98 femmes ayant subi une ovariectomie prophylactique (3,1 %), trois présentaient des tumeurs au stade précoce au moment de la chirurgie et une a présenté un cancer péritonéal (1 %). Chez les femmes qui n’avaient pas subi de mastectomie prophylactique, un cancer du sein est apparu chez 12,9 % des femmes (8 sur 62) dans le groupe sous surveillance et chez 4.3 % des femmes (3 sur 69) ayant subi la chirurgie. Le RRI pour le cancer du sein ultérieur ou le cancer gynécologique lié aux gènes BRCA dans le groupe ayant subi une salpingo-ovariectomie était de 0,25 (IC de 95 % : 0,08 à 0,74). Au cours d’une étude rétrospective sur l’ovariectomie prophylactique chez des porteuses de mutations des gènes BRCA1/2125, on a observé une réduction du nombre de cancers du sein et de l’ovaire. Ces résultats corroborent ceux donnés dans une publication antérieure basée sur les résultats des patientes initiales de l’étude126. L’âge moyen des femmes au moment de la chirurgie était de 42 ans (chirurgie) et de 41 ans (témoins). Des mutations du gène BRCA1 étaient présentes chez 85 % des femmes (chirurgie) et 82 % des femmes (témoins). Un plus grand nombre de femmes du groupe ayant subi la chirurgie (48 %) que de femmes du groupe témoin (20 %) ont reçu une hormonothérapie à un moment quelconque (p < 001). On a découvert un cancer chez 3,1 % des femmes au moment de l’ovariectomie prophylactique ou au cours des huit années du suivi par rapport à 19,9 % des femmes n’ayant pas subi de chirurgie. Le RRI est de 0,04 (IC de 95 % : 0,01 à 0,16). Un cancer du sein est apparu chez 21 % des femmes qui avaient subi la chirurgie et chez 42 % des femmes du groupe témoin (RRI : 0,47; IC de 95 % : 0,29 à 0,77). Le nombre de cas de cancer des trompes de Fallope signalé au cours de diverses études menées auprès de porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 a incité certains auteurs à recommander une salpingo-ovariectomie bilatérale comme mesure prophylactique127,128. Cette recommandation est corroborée par une étude rétrospective menée par Olivier et al129. Les auteurs signalent que des 38 femmes ayant subi une ovariectomie bilatérale (suivi moyen de 45 mois), trois des 26 porteuses de mutations du gène BRCA1 ont présenté un carcinome séreux papillaire du péritoine. Chez les 58 porteuses de mutations du gène BRCA1 qui ont subi une salpingo-ovariectomie (suivi moyen de 12 mois), il n’y a eu aucun cas de carcinome séreux papillaire péritonéal. Les

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auteurs précisent que la différence en ce qui a trait au carcinome papillaire pourrait être attribuable à la différence entre les durées du suivi. Utilisation : Le recours à la chirurgie prophylactique varie considérablement d’un pays à l’autre. Une étude hollandaise a révélé que dans un échantillon de femmes non symptomatiques chez qui une mutation avait été décelée, 51 % ont opté pour une mastectomie bilatérale et 64 % pour une ovariectomie130. Ces taux sont semblables à ceux ayant été signalés dans d’autres centres européens131 mais plus élevés que les taux observés aux États-Unis132. Une étude canadienne a révélé que parmi 263 Ontariennes qui avaient subi une ovariectomie prophylactique entre 1992 et 1998, 16 étaient porteuses de mutations des gènes BRCA1/2133. Il est impossible de déterminer le taux d’acceptation, car les auteurs n’ont pas précisé le nombre total de porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 à qui la chirurgie avait été offerte. Selon une étude populationnelle menée auprès de 357 familles australiennes comptant de multiples cas de cancer du sein, le recours à la mastectomie prophylactique est peu fréquent134. Les auteurs signalent que 49 femmes sur 2 107 (2 %) ont subi une mastectomie prophylactique (21 % et 43 % étaient porteuses de mutations des gènes BRCA1 et BRCA2, respectivement). Cette cohorte d’observation comprend toute la population australienne et indique la taille relative de la population à haut risque par rapport à la population plus limitée que le dépistage génétique intéresse et qui est disposée à subir une mastectomie prophylactique. Aux États-Unis, Schwartz et al.135 ont relaté que parmi 289 femmes à haut risque ayant fait l’objet d’un dépistage des mutations des gènes BRCA1/2, 27 % des 79 porteuses de mutations par rapport à 2 % des non-porteuses ont subi une ovariectomie bilatérale prophylactique au cours de l’année qui a suivi le dépistage. En Pologne, Menkiszak et al.136 ont signalé que parmi 72 femmes de plus de 40 ans porteuses de mutations du gène BRCA1, 43 (60 %) avaient subi une ovariectomie prophylactique après un suivi moyen de 19 mois136. Chimioprévention : Des études de chimioprévention ont porté sur le rôle de l’intervention endocrinienne chez des femmes en bonne santé (non-porteuses de mutations des gènes BRCA1/2) à haut risque de cancer du sein137. Ces études ont surtout porté sur le tamoxifène, un anti-estrogénique. Aux États-Unis, le tamoxifène est homologué pour la prévention du cancer du sein primaire, bien que ce rôle soit controversé138. Jusqu’à maintenant, les études ont porté sur les effets du tamoxifène sur l’incidence du cancer du sein et non sur ses effets sur la mortalité globale par cancer du sein. Les données sont contradictoires à savoir si l’intervention endocrinienne, surtout avec le tamoxifène, est aussi efficace pour réduire l’incidence du cancer du sein chez les porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 que chez les autres femmes à haut risque de cancer du sein139. Une question qui se pose est qu’environ 80 % des cancers liés au gène BRCA1 sont à récepteurs estrogéniques négatifs, mettant en question l’efficacité du tamoxifène, car son mécanisme d’action est axé sur les récepteurs estrogéniques138-140. L’étude randomisée et à double insu Breast Cancer Prevention Trial a été menée auprès de 13 338 femmes à haut risque non atteintes de cancer (y compris des porteuses de mutations des gènes BRCA1/2) et a comparé le tamoxifène à un placebo pendant une période de cinq ans141.

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Une analyse ultérieure des données a révélé que sur les 288 femmes atteintes de cancer du sein, 19 (6,6 %) étaient porteuses de mutations des gènes BRCA1/2. Trois des 11 porteuses de mutations du gène BRCA2 avaient reçu le tamoxifène et huit avaient reçu un placebo, ce qui donne un RR de 0,38 (IC de 95 % : 0,06 à 1,56). Cinq des huit porteuses de mutations du gène BRCA1 avaient reçu le tamoxifène et trois avaient reçu le placebo, ce qui donne un RR de 1,67 (IC de 95 % : 0,32 à 10,70). Le tamoxifène a réduit de 62 % l’incidence du cancer du sein chez les porteuses de mutations du gène BRCA2 à récepteurs estrogéniques positifs, baisse semblable à celle observée en présence de cancer du sein à récepteurs estrogéniques positifs chez toutes les femmes de l’étude Breast Cancer Prevention Trial. Les différences en faveur du tamoxifène n’étaient pas statistiquement significatives. En raison des effets délétères possibles associés au tamoxifène et du manque de données statistiquement et cliniquement significatives sur la morbidité et la mortalité, les avantages globaux du tamoxifène sur la santé n’ont pas été établis chez les femmes en bonne santé ni chez les femmes jeunes porteuses de mutations des gènes BRCA1/2. Par suite d’une étude cas-témoin menée par le Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group142, les auteurs ont signalé que le tamoxifène produisait une baisse de 50 % du risque de cancer du sein bilatéral chez les porteuses de mutations des gènes BRCA1 et BRCA2. Cette étude a été menée auprès de 209 porteuses de mutations des gènes BRCA atteintes de cancer du sein bilatéral et de 384 hétérozygotes porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 atteintes de cancer du sein unilatéral. L’effet protecteur du tamoxifène a été plus marqué chez les porteuses de mutations du gène BRCA1 (RC : 0,38; IC : 0,19 à 0,74) que chez les porteuses de mutations du gène BRCA2 (RC : 0,63; IC : 0,20 à 1,5). Ces résultats semblent contredire le fait que les tumeurs associées aux gènes BRCA sont davantage à récepteurs estrogéniques négatifs que positifs143. Foulkes et al. ont utilisé une méthode cas-témoin semblable, quoique sur un plus petit échantillon, et ont aussi signalé que le fait qu’un cancer du sein soit à récepteurs estrogéniques négatifs (ce qui se produit chez les porteuses de mutations du gène BRCA1) pourrait ne pas avoir le même effet sur la réponse au tamoxifène qu’il a chez les femmes de la population générale atteintes de cancer du sein144. Ces deux études cas-témoin corroborent la réduction reconnue du risque de cancer du sein chez les porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 en bloquant l’activité des estrogènes endogènes142,144. Cependant, il faudra que des études prospectives soient menées pour déterminer si les différences observées du risque de cancer du sein controlatéral sont attribuables au tamoxifène ou à des différences systématiques entre les femmes atteintes de cancer du sein bilatéral et les témoins. Programmes de dépistage précoce du cancer (surveillance) : On conseille aux porteuses de mutations du gène BRCA1 de se soumettre plus tôt à un dépistage du cancer du sein et de l’ovaire (par rapport à la population non touchée). Quant aux porteuses de mutations du gène BRCA2, on leur conseille de se soumettre plus tôt au dépistage du cancer du sein mais non du cancer de l’ovaire25. Le dépistage précoce n’est pas recommandé pour les autres cancers associés au gène BRCA1 (p. ex. cancer de la prostate ou du côlon), même si le risque relatif est plus grand chez ces individus47. Des études randomisées à grande échelle menées auprès de femmes âgées ont révélé que le dépistage du cancer du sein chez les non-porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 réduisait le risque de morbidité et de mortalité, car le diagnostic est posé plus tôt et le

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traitement est efficace. Puisque aucune étude n’a porté sur le dépistage et l’intervention précoces chez les porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 jeunes, il faut se servir des résultats des études menées auprès d’autres populations même si leur pertinence reste discutable. Thompson et al. ont déterminé le risque d’autres cancers chez les porteuses de mutations du gène BRCA1 au cours d’une étude de cohortes menée auprès de 11 847 sujets de 699 familles porteuses d’une mutation du gène BRCA1145. Chez les porteuses de mutations du gène BRCA1, il y avait une hausse statistiquement significative du risque de plusieurs cancers, y compris le cancer du pancréas (RR = 2,26, IC de 95 % : 1,26 à 4,06) et le cancer du corps et du col de l’utérus (corps de l’utérus RR = 2,65, IC de 95 % : 1,69 à 4,16) et col de l’utérus (RR = 3,72, IC de 95 % : 2,26 à 6,10). Il n’y a pas de hausse du risque global de cancer chez l’homme145. Surveillance du cancer du sein Mammographie : La valeur de la mammographie chez les femmes de plus de 50 ans est corroborée par des études randomisées qui montrent qu’elle réduit la mortalité dans ce groupe d’âge146. Les porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 sont très exposées au cancer du sein précoce et on sait que plus de la moitié des cas surviennent avant l’âge où la plupart des programmes de dépistage sont recommandés de façon systématique (soit 50 ans). Ce risque augmente la probabilité que la mammographie soit profitable, mais aucune donnée ne le corrobore47. Tout avantage possible d’une mammographie précoce doit être mis en balance avec les conséquences associées à de faux résultats positifs et l’exposition du tissu mammaire à la radiation. On ne sait pas si les tumeurs chez les porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 ont des sensibilités différentes à ce qui endommage l’ADN, telle la radiation47. Une étude a examiné les mérites relatifs d’une mammographie annuelle et d’un examen physique semi-annuel chez des porteuses et des non-porteuses de mutations des gènes BRCA1/2147. Au cours d’une étude rétrospective et prospective de 621 femmes à haut risque et de 128 porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 (âge moyen : 38 ans), les chercheurs ont constaté que la surveillance décelait un plus grand pourcentage de cancer chez les porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 (33 pour 1 000 années-personnes; IC de 95 % : 17 à 63) que chez les non-porteuses à haut risque [8,4 pour 1 000 années-personnes (IC de 95 % : 5,4 à 13,2)].147. L’importance de ces constatations est inconnue, car les observations au sujet de la surveillance n’étaient pas liées à un traitement ultérieur ni à un résultat pour la santé. Dans le cadre d’une étude rétrospective, on a évalué les dossiers médicaux de toutes les porteuses de mutations des gènes BRCA qui avaient été suivies dans un centre de New York entre 1995 et 2002148. Les auteurs ont signalé que des 13 femmes qui avaient choisi d’être suivies de près à leur établissement, trois n’ont pas présenté de cancer du sein, quatre ont présenté un cancer du sein qui a été décelé au moment d’un dépistage annuel et six ont présenté des tumeurs d’intervalle malignes palpables en moins de 12 mois (moyenne de cinq mois après un dépistage n’ayant pas révélé d’anomalies). Les auteurs ont reconnu que l’échantillon est petit, mais ils recommandent d’envisager un dépistage plus fréquent chez les porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 148. Imagerie par résonance magnétique (IRM) : Plusieurs études ont confirmé les résultats d’études antérieures et préliminaires149-152 qui semblaient indiquer que le dépistage par IRM est plus sensible que la mammographie et l’examen clinique des seins chez les porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 et chez les femmes de familles à haut risque non testées. Hartman

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et al.153 ont mené une étude pilote pour évaluer le dépistage par l’examen clinique des seins, la mammographie, l’examen des seins par IRM et le lavage canalaire chez 41 femmes à haut risque de cancer du sein. Vingt-quatre femmes (58,5 %) étaient porteuses de mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2. L’âge médian des femmes était de 42 ans. Douze patientes (29 %) avaient des antécédents de carcinome mammaire et trois patientes (7 %) avaient des antécédents de carcinome ovarien. Onze patientes (27 %) avaient subi une salpingo-ovariectomie bilatérale. Les résultats de l’IRM ont été anormaux chez 25 patientes (60 %) : on a recommandé un autre examen par IRM dans les six mois chez 14 patientes et une biopsie chez 11 patientes. Quatre patientes sur 41 (10 %) présentaient un cancer canalaire in situ ou des résultats qui les plaçaient à haut risque, y compris une hyperplasie lobulaire atypique et des cicatrices radiaires. Au moment de la rédaction du rapport, 16 femmes avaient eu un autre examen par IRM, dont les résults n’aboutissant à aucune biopsie. Trecate et al.154 ont aussi signalé que l’IRM avait été aussi sensible que la mammographie chez 23 porteuses de mutations des gènes BRCA ou à haut risque de mutations des gènes BRCA1/2. L’IRM a décelé quatre cancers du sein chez des femmes que la mammographie avait déclaré négatives. Dans ce cas, 17 des 23 examens par IRM avaient été considérés négatifs. Dans le cadre de la plus importante étude menée à ce jour, Kriege et al.155 ont fait un examen prospectif de 1 909 femmes, dont 358 présentaient une mutation d’une lignée germinale (mutation des gènes BRCA1, BRCA2, PTEN et TP53). Ces femmes faisaient un auto-examen semestriel des seins et subissaient un examen par IRM et une mammographie chaque année. Après un suivi moyen de 2,9 ans, on avait décelé 19 cancers du sein (16 cancers envahissants) chez les porteuses de mutations. Les auteurs n’ont pas signalé la sensibilité ni la spécificité chez les porteuses de mutations génétiques. La sensibilité globale de l’examen clinique des seins, de la mammographie et de l’examen par IRM pour le dépistage du cancer du sein envahissant était de 17,9 %, 33,3 % et 79,5 %, respectivement, et la spécificité était de 98,1 %, 95,0 % et 89,8 %, respectivement. Des 32 cancers décelés par IRM chez toutes les femmes examinées, 22 n’étaient pas visibles à la mammographie. L’examen par IRM a manqué 13 cancers, dont huit étaient visibles à la mammographie. Ces résultats indiquent qu’il est bon d’utiliser plusieurs méthodes de dépistage à la fois. Le dépistage par IRM a abouti à deux fois plus d’examens supplémentaires inutiles que la mammographie (420 par rapport à 207) et à trois fois plus de biopsies (24 par rapport à 7). L’étude est limitée, car il n’y a pas de test de référence pour le dépistage précoce du cancer du sein. Les auteurs ont calculé la sensibilité en comparant une méthode de dépistage aux autres, ce qui signifie qu’un résultat est faussement négatif quand un cancer avéré (selon l’histologie) est décelé dans l’intervalle ou par au moins une des autres méthodes. La durée de l’étude est insuffisante pour déterminer la sensibilité précise (taux de vrais faux négatifs) ou l’impact du programme sur la morbidité ou la mortalité. Warmer et al. ont suivi pendant un an à trois ans 236 femmes de 25 à 65 ans (âge moyen : 46 ans) qui étaient toutes porteuses de mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 (30 % ayant des antécédents de cancer du sein) au moyen d’examens annuels par IRM, mammographie ou échographie et d’examens cliniques semestriels (ECS) des seins. Un total de 22 cancers ont été décelés (16 cancers envahissants et 6 carcinomes in situ). De ces 22 cancers, 17 (77 %) ont été décelés par IRM, huit (36 %) par mammographie, sept (33 %) par échographie et deux (9,1 %) par ECS. La sensibilité et la spécificité (d’après les taux de biopsie) ont été de 77 % et 95,4 % pour l’IRM, 36 % et 99,8 % pour la mammographie, 33 % et 96 % pour l’échographie et 9,1 %

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et 99,3 % pour l’ECS. Cette analyse est limitée, comme celle de Kriege155, car la sensibilité était définie comme étant « le nombre de cancers décelés par une méthode donnée (ou une association de méthodes) divisé par le nombre total de cancers décelés par les quatre méthodes plus les cancers d’intervalle au cours des trois années de l’étude ». La spécificité était définie comme étant « le nombre de vrais négatifs divisé par la somme des vrais négatifs et des faux positifs (c.-à-d. examens aboutissant à une biopsie négative) ». Au cours d’une étude prospective de 649 femmes âgées de 35 à 49 ans (âge médian : 40 ans) à haut risque de cancer du sein (82 % ou 13 % BRCA1 et 36 % ou 6 % BRCA2). le groupe d’étude MARIBS156 du Royaume-Uni a observé que la sensibilité et la spécificité de l’examen par IRM et de la mammographie annuels étaient semblables156. Chez les 649 femmes ayant fait l’objet d’un dépistage, les auteurs ont diagnostiqué 35 cancers, soit 19 par IRM seulement, six par mammographie seulement, huit par les deux méthodes et deux cancers d’intervalle. La sensibilité de l’IRM était significativement plus marquée (77 %, IC de 95 % : 60 à 90, p = 0,01) que la sensibilité de la mammographie (40 %, IC de 95 % : 24 à 58) et était de 94 % (IC de 95 % : 81 à 99) lorsque les deux méthodes étaient utilisées. La spécificité était de 93 % (IC de 95 % : 92 à 95) pour la mammographie, de 81 % (IC de 95 % : 80 à 83) pour l’IRM (p < 0001) et de 77 % (IC de 95 % : 75 à 79) pour les deux méthodes. La différence entre la sensibilité de l’IRM et de la mammographie était marquée chez les porteuses de mutations du gène BRCA1 (13 cancers; 92 % et 23 % respectivement, p = 0,004)156. Lehman et al.157 ont mené plus récemment une étude à plus grande échelle démontrant que l’IRM était plus sensible que la mammographie pour le dépistage. Les auteurs ne précisent pas les résultats des tests génétiques chez les sujets de l’étude. Les patientes n’ont pas été suivies pour déterminer le taux de faux négatifs obtenus avec l’IRM. Les auteurs considèrent avec raison que ces constatations sont préliminaires pour ce qui est de l’IRM comme méthode de dépistage. Ils ont conclu qu’il faudrait mener une étude multicentrique de grande envergure pour déterminer les critères d’interprétation de l’IRM pour le dépistage chez les femmes à haut risque. Auto-examen des seins (AES) : L’impact de l’enseignement de l’auto-examen des seins n’a pas été évalué chez des porteuses de mutations des gènes BRCA1/2. L’auto-examen des seins est enseigné et pratiqué dans de nombreuses cliniques qui prennent en charge les porteuses de mutations des gènes BRCA1/2. Des études par observation menées dans la population générale ont révélé que l’AES réduit le stade d’envahissement ou non des ganglions au moment où le patient se présente, mais qu’il ne réduit pas la mortalité158. Deux méta-analyses159,160 ont révélé que, d’après deux études randomisées menées dans la population générale (total de 388 535 femmes), l’AES ne réduit pas la mortalité. Presque deux fois plus de biopsies (3 406) donnant des résultats bénins ont été effectuées dans le groupe évalué par rapport au groupe témoin (1 856) (RR = 1,88, IC de 95 % : 1,77 à 1,99). Aucune étude randomisée n’a porté sur l’examen clinique des seins dans la population générale ni chez les porteuses de mutations des gènes BRCA1/2.

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Échographie : Warner et al.150 ont évalué l’échographie, l’IRM, la mammographie et l’examen clinique des seins (ECS) pendant un an à trois ans chez 236 porteuses de mutations des gènes BRCA1 et BRCA2. Un total de 22 cancers ont été décelés (16 cancers envahissants et 6 carcinomes in situ). De ces cancers, 17 (77 %) ont été décelés par IRM, huit (36 %), par mammographie, sept (33 %), par échographie et deux (9,1 %), par ECS. La sensibilité et la spécificité (d’après les taux de biopsie) ont été respectivement de 77 % et 95,4 % pour l’IRM, 36 % et 99,8 % pour la mammographie, 33 % et 96 % pour l’échographie et 9,1 % et 99,3 % pour l’ECS. L’étude est limitée, car il n’y a pas de test de référence pour le dépistage précoce du cancer du sein. Les auteurs ont calculé la sensibilité en comparant une méthode de dépistage aux autres, ce qui signifie qu’un résultat est faussement négatif quand un cancer avéré (selon l’histologie) est décelé dans l’intervalle ou par au moins une des autres méthodes. La durée de l’étude était insuffisante pour déterminer la sensibilité précise (taux de vrais faux négatifs) ou l’impact du programme sur la morbidité ou la mortalité. Simmons fait remarquer l’utilité de l’échographie pour aider à poser un diagnostic au moyen de la biopsie, mais soulève la question à savoir qui devrait subir un test de dépistage par échographie en plus de la mammographie traditionnelle. Le problème qu’elle souligne est qu’en raison de sa grande sensibilité, l’échographie entraîne des biopsies inutiles de nombreuses lésions non cancéreuses161. Observance des recommandations : L’observance des recommandations relatives à la surveillance du cancer du sein a été évaluée au cours d’une étude prospective par observation non contrôlée menée auprès de 251 femmes162. On a constaté que, après le conseil génétique et si une mutation des gènes BRCA1/2 avait été décelée. la fréquence des mesures de surveillance du cancer (examens physiques et examens par IRM162) augmentait beaucoup. Des résultats semblables ont été signalés par suite d’une autre étude au cours de laquelle les porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 avaient subi beaucoup plus de mammographies (68 %) que les non-porteuses à haut risque (44 %) un an après les tests génétiques163. Les auteurs ont signalé que le taux d’observance chez les porteuses de mutations était le même que le taux avant les tests génétiques, ce qui semble indiquer que la différence relative est attribuable à la non-observance chez les non-porteuses de mutations. Surveillance du cancer de l’ovaire : Contrairement au dépistage du cancer du sein, le dépistage du cancer de l’ovaire n’a fait l’objet d’aucune étude contrôlée qui pourrait démontrer les avantages d’une méthode quelconque, quoique des études soient en cours dans la population générale pour examiner cette possibilité25. En pratique, le dépistage annuel ou semi-annuel chez les porteuses de mutations du gène BRCA1 au moyen de l’ET commence souvent entre 25 et 35 ans. À ce jour, l’ET est la méthode la plus efficace pour déceler le cancer de l’ovaire47. La surveillance est aussi une option chez les porteuses de mutations du gène BRCA2, mais comme le risque est moins élevé chez elles, la surveillance est moins susceptible de présenter un avantage164. L’ET chez les porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 est plus controversée que la mammographie, car il n’a pas été prouvé que le dépistage du cancer de l’ovaire réduisait la mortalité chez les femmes à haut risque. En outre, peu de données corroborent l’utilisation de marqueurs tels que Ca125 chez les porteuses de mutations des gènes BRCA1/2. Des experts recommandent que le dosage de Ca125 soit fait annuellement à compter de 25 à 35 ans25.

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Jacobs et al.165 ont examiné les marqueurs tumoraux qui pourraient jouer un rôle dans le carcinome ovarien et mis l’accent sur des études prospectives qui sont en cours pour évaluer des stratégies de dépistage chez des femmes à haut risque, habituellement jeunes. Le dépistage chez les femmes jeunes cause un problème en raison de troubles physiologiques (variations du cycle menstruel) et bénins (endométriose, kystes de l’ovaire). Les auteurs croient que le cancer de l’ovaire pourrait être décelé plus tôt grâce à des progrès de l’analyse du protéome du sérum humain. Mor et al.166, par exemple, ont fait des constatations encourageantes en utilisant un multiplex des protéines sériques pour faire la distinction entre les patientes atteintes d’un cancer ovarien épithélial et les témoins, y compris les cancers de stade I et de stade II. Les auteurs font remarquer que les marqueurs sériques ne sont pas spécifiques du cancer de l’ovaire166. Prise en charge des porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 atteintes de cancer La prise en charge des porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 atteintes de cancer est fondée sur des caractéristiques tels la pathologie tumorale, les différences quant à la survie, la radiosensibilité, la chimiosensibilité et le dépistage d’un deuxième cancer primaire. Selon deux études, le dépistage de mutations des gènes BRCA au moment du diagnostic de cancer du sein a eu un impact considérable sur les décisions ultérieures concernant la chirurgie167,168. Toutes les patientes d’une série167 qui étaient porteuses d’une mutation des gènes BRCA (n = 7) ont opté pour la mastectomie bilatérale, tandis que 20 patientes sur 22 chez qui les résultats étaient négatifs ont choisi un traitement approprié au stade de la maladie. Dans la deuxième série168, 48 % des porteuses d’une mutation des gènes BRCA1/2 ont choisi une mastectomie bilatérale comme chirurgie définitive pour le cancer du sein. Par contre, 24 % des femmes qui présentaient a priori un risque de cancer du sein de 10 % mais chez qui le dépistage des mutations des gènes BRCA1/2 avait été négatif ont opté pour une mastectomie bilatérale. Au cours d’une étude prospective néerlandaise, un dépistage des mutations des gènes BRCA1/2 a été effectué chez toutes les femmes atteintes d’un cancer primaire du sein ou de l’ovaire d’une série consécutive de 112 familles à haut risque chez qui des mutations des gènes BRCA1/2 ont fini par être décelées169. Des 220 patientes, 192 (87 %) ont subi des tests génétiques. Parmi les femmes admissibles, 35 sur 101 (35 %) ont demandé une mastectomie bilatérale ou controlatérale et 47 sur 95 (49 %) ont demandé une ovariectomie. Pathologie tumorale et impact sur la survie : Chez les porteuses de mutations du gène BRCA1, les tumeurs du sein ont tendance à être de grade plus élevé, la proportion de cancers médullaires atypiques est plus élevée, la proportion de carcinomes in situ est plus faible et les tumeurs sont à récepteurs estrogéniques négatifs par rapport aux non-porteuses de mutations. En présence de cancer associé à des mutations du gène BRCA1, on observe les tendances suivantes : mitoses plus nombreuses, proportion plus élevée de tumeurs ayant un périmètre non infiltrant continu et davantage d’infiltration lymphocytique170-173. Chez les porteuses de mutations du gène BRCA2, les tumeurs du sein ont un plus haut score de formation de tubules (moins de tubules), il y a une plus grande proportion de tumeurs ayant un périmètre non infiltrant continu et il y a un moins grand nombre de mitoses que chez les témoins atteints de cancer172. Malgré ces piètres facteurs pronostiques, des études sur la survie des porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 ont donné des résultats contradictoires. Au cours d’une étude, 49 patientes hollandaises porteuses de mutations du gène BRCA1 ont été comparées à 196 patientes atteintes de cancer sporadique173.

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La survie sans récidive après cinq ans était de 49 % (IC de 95 % : 33 à 64) chez les porteuses de mutations du gène BRCA1 et de 51 % (IC de 95 % : 43 à 59) chez les patientes atteintes de cancer sporadique (p = 0,98). La survie globale après cinq ans était de 63 % (IC de 95 % : 47 à 76) et de 69 % (IC 95 % : 62 à 96), respectivement (p = 0,88)171. Une étude menée auprès de 278 femmes pendant 10 ans a révélé que le pronostic avait tendance à être plus sombre chez les porteuses de mutations du gène BRCA1 chez qui les tumeurs surexprimaient le gène suppresseur de tumeur, p53174. Une analyse rétrospective des résultats réunis de cette étude et d’une autre cohorte de femmes juives ashkénases ayant subi une chirurgie mammaire conservatrice pour un cancer envahissant a abouti à la conclusion que les mutations du gène BRCA1, mais non du gène BRCA2, sont associées à une baisse de la survie175. Après une moyenne de 116 mois, le taux de survie spécifique du cancer du sein était pire chez 91 porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 que chez les non-porteuses (62 % par rapport à 86 %, respectivement, après 10 ans; p < 0,05). Le sombre pronostic associé à une mutation du gène BRCA1 pourrait être atténué par une chimiothérapie adjuvante. Par contre, une analyse rétrospective de 92 femmes (dont 30 porteuses de mutations des gènes BRCA1/2) qui avaient présenté un cancer du sein avant l’âge de 42 ans n’a révélé aucune différence entre les cancers associés aux gènes BRCA et les cancers non associés aux gènes BRCA pour ce qui est de la survie à cinq ans sans récidive ou de la survie globale176. Les résultats ont été de 65 % (BRCA) par rapport à 69 % (sans BRCA) pour ce qui est de la survie à cinq ans sans récidive. Les conclusions de cette étude sont affaiblies par le fait qu’on avait inclus des cas courants qui comportaient probablement un facteur pronostique influant positivement sur l’issue à court terme. Ces cas pourraient biaiser le résultat. Les patientes sont en faveur d’une issue favorable, car les bons facteurs pronostiques permettent aux patientes dont le cas est courant de survivre et de participer à une étude. Un résultat semblable a été signalé pour une étude suédoise comparative menée auprès de 71 patientes atteintes d’un cancer du sein ou de l’ovaire associé à des mutations du gène BRCA1 et d’une cohorte populationnelle (n = 7 011) regroupant tous les autres cancers envahissants177. On a signalé que le taux de survie en présence de cancer du sein ou de l’ovaire associé au gène BRCA1 était semblable ou inférieur au taux de survie observé en présence d’un cancer sporadique (soit un cancer qui n’est apparemment pas héréditaire), mais les différences n’étaient pas statistiquement significatives177. Enfin, les résultats d’une étude de cohortes rétrospective menée en France indiquent que chez 40 patientes atteintes d’un cancer du sein associé à des mutations du gène BRCA1 sur un total de 183 patientes atteintes d’un cancer du sein envahissant, le taux de survie global était inférieur chez les porteuses de mutations du gène BRCA1 après un suivi médian de 58 mois. Après cinq ans, les taux étaient de 80 % et 91 % pour les porteuses et les non-porteuses de mutations du gène BRCA1, respectivement (p = 0,002). Lorsque les auteurs ont limité l’analyse aux 110 patientes chez qui il s’était écoulé moins de 36 mois entre le diagnostic et le conseil génétique, la différence quant à la survie globale a augmenté (49 % chez les porteuses et 85 % chez les non-porteuses)178. Lakhani et al.143 ont étudié le profil immunohistochimique de tumeurs survenant chez des porteuses de mutations des gènes BRCA1/2. Ils ont conclu que la morphologie et le phénotype immunohistochimique des mutations du gène BRCA1 étaient distinctes et pouvaient servir à prédire le risque de mutation d’une lignée germinale chez une jeune personne.

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Lakhani et al. ont également étudié les caractéristiques pathologiques du cancer de l’ovaire chez 178 porteuses de mutations du gène BRCA1, 29 porteuses de mutations du gène BRCA2 et 235 témoins179. Les tumeurs apparaissant chez les porteuses de mutations du gène BRCA1 étaient plus susceptibles d’être des adénocarcinomes séreux envahissants que les tumeurs apparaissant chez des témoins appariés selon l’âge (RC : 1,84; IC de 95 % : 1,21 à 2,79). Les tumeurs apparaissant chez les porteuses de mutations du gène BRCA1 étaient de grade plus élevé (p < 0,0001), avaient un plus haut pourcentage de composante solide (p = 0,001) et étaient plus susceptibles de développer une forte coloration pour la p53 (p = 0,018). Chez les porteuses de mutations du gène BRCA2, la répartition des caractéristiques pathologiques était semblable à celle chez les porteuses de mutations du gène BRCA1. Les auteurs laissent entendre que l’usage de caractéristiques pathologiques pourrait améliorer le ciblage des tests génétiques prédictifs. Radiothérapie : Une des études choisies a servi à comparer 71 porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 atteintes de cancer du sein (stades I et II) qui avaient reçu un traitement conservateur du cancer du sein et 213 femmes atteintes d’un cancer sporadique. On n’a observé aucun effet indésirable de la radiothérapie (dans la peau, le tissu sous-cutané, le poumon et l’os) chez les porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 par rapport aux femmes atteintes d’un cancer sporadique117,121,124,125,180. Risque d’un deuxième cancer primaire : Le risque d’un deuxième cancer du sein primaire chez les femmes est de 64 % et le risque à vie chez les porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 est de 56 %13. Une étude par observation menée auprès de 164 patientes a révélé un lien entre l’âge au moment du diagnostic du premier cancer du sein associé à une mutation du gène BRCA1 et le risque de cancer dans le sein controlatéral après 10 ans de suivi181. L’étude a révélé que 40 % des 124 porteuses de mutations du gène BRCA1 chez qui un diagnostic de cancer du sein avait été posé avant l’âge de 50 ans avaient présenté un cancer du sein controlatéral, par rapport à 12 % des patientes de plus de 50 ans au moment du premier diagnostic (p = 0,02). Metcalfe et al.182 ont évalué le risque de cancer du sein controlatéral en examinant un tableau rétrospectif de 491 femmes atteintes de cancer du sein de stade I ou de stade II (âge moyen au moment du diagnostic : 41 ans) dont un membre de la famille était porteur de mutations du gène BRCA1 (327 sur 491) ou du gène BRCA2 (152 sur 491). Les auteurs ne précisent pas combien de femmes étaient porteuses de mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2 dans la cohorte de l’étude. Les femmes ont reçu un traitement conservateur du cancer du sein (39 %) ou subi une mastectomie unilatérale (52 %) ou bilatérale (9 %). Cent six femmes ont subi une mastectomie prophylactique controlatérale à divers moments après la chirurgie initiale. Après un suivi moyen de 9,2 ans, un cancer du sein controlatéral (dans la paroi de la cage thoracique) est survenu chez une des 146 femmes ayant subi une mastectomie bilatérale, antérieure ou controlatérale différée. Par contre, 97 cancers controlatéraux sont survenus chez les 336 femmes qui avaient conservé le sein controlatéral (RRI : 0,03, p = 0,0005). Les facteurs de risque significatifs étaient la présence de mutations du gène BRCA2 plutôt que du gène BRCA1 (RRI : 0,73; IC de 95 % : 0,47 à 1,15), l’âge de 50 ans et plus (< 49, RRI : 0,63; IC de 95 % : 0,36 à 1,10), la prise de tamoxifène (RRI : 0,59; IC de 95 % : 0,35 à 1,01) et les antécédents d’ovariectomie (RRI : 0,44; IC de 95 % : 0,21 à 0,91). Les auteurs ont conclu que le risque de cancer du sein controlatéral était d’environ 4 % par année ou 40 % pendant 10 ans182.

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En se fondant sur la même cohorte d’observation, Metcalfe et al.183 ont estimé le risque de survenue du cancer de l’ovaire après un cancer du sein. Au moment du diagnostic de cancer du sein, 42 femmes avaient subi une ovariectomie bilatérale : elles ont été éliminées de l’étude. Quarante femmes (8,9 %) ont présenté un cancer de l’ovaire 8,1 ans en moyenne après le diagnostic de cancer du sein. Le risque mathématique de cancer de l’ovaire après 10 ans était de 12,7 % chez les porteuses de mutations du gène BRCA1 et de 6,8 % chez les porteuses de mutations du gène BRCA2. Ni le tamoxifène ni la chimiothérapie n’ont eu un impact significatif sur le risque de cancer de l’ovaire. Les auteurs précisent que 25 % des femmes atteintes de cancer du sein de stade I sont mortes d’un cancer de l’ovaire183. Dans le cadre d’une étude menée aux États-Unis, on a fait le dépistage des mutations des gènes BRCA1/2 chez 52 femmes atteintes de cancer du sein qui avaient subi une tumorectomie et une radiothérapie et qui avaient par la suite présenté une rechute d’une tumeur du sein ipsilatéral184. Ces patientes ont été comparées à un nombre égal de patientes atteintes d’un cancer du sein ayant subi une tumorectomie et une radiothérapie et qui n’avaient pas par la suite présenté de rechute ipsilatérale. On a décelé des mutations des gènes BRCA1/2 chez huit des 52 patientes du groupe ayant présenté une rechute ipsilatérale et chez six des 15 patientes ayant présenté une rechute avant l’âge de 40 ans. Dans le groupe de moins de 40 ans, une des 15 témoins appariés n’ayant pas présenté de rechute ipsilatérale était porteuse de mutations des gènes BRCA1/2. Les auteurs ont conclu qu’en raison du moment de la rechute (délai médian de 7,8 ans) et des caractéristiques histologiques, il s’agissait de nouvelles tumeurs primaires dans le même sein. Weitzel et al. ont étudié le degré de concordance avec le cancer du sein bilatéral en faisant une analyse rétrospective de 286 porteuses de mutations du gène BRCA1 (211) et du gène BRCA2 (75)185. L’intervalle moyen entre la première et la deuxième tumeur était de 5,1 ans. Il y avait concordance des tumeurs pour ce qui est du statut des récepteurs estrogéniques et du stade, mais non du point de vue histologique. L’âge, la ménopause, l’ovariectomie et la prise de tamoxifène n’étaient pas des prédicteurs du statut des récepteurs estrogéniques de la deuxième tumeur. Les auteurs ne se sont pas prononcés à savoir si les tumeurs reflétaient une lésion prénéoplasique commune aux deux types de mutations. Pharmacothérapie : On a trouvé peu de données dans les articles choisis au sujet de la chimioprophylaxie chez les porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 atteintes de cancer. Au cours d’une étude cas-témoin, le tamoxifène administré pendant un maximum de quatre ans a eu un effet protecteur statistiquement significatif sur le risque de cancer du sein controlatéral chez les porteuses de mutations du gène BRCA1 [RC 0,38 (IC de 95 % : 0,19 à 0,74)]142. Au cours de cette étude, une analyse multivariable a révélé une hausse non significative du risque de cancer du sein controlatéral chez les porteuses de mutations du gène BRCA1 ayant pris le tamoxifène pendant plus de quatre ans [RC 1,53 (IC de 95 % : 0,44 à 5,27)]. Une étude a fourni tôt des preuves plaidant en faveur de l’administration du docétaxel, un antinéoplasique, en évaluant 25 porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 présentant des tumeurs du sein localement avancées (13) ou localement récurrentes (12)186. Les auteurs ont conclu que de faibles concentrations d’ARNm du gène BRCA2 laissent entrevoir une bonne réponse au docétaxel pour le traitement du cancer du sein186. Une étude canadienne (Montréal) a permis d’obtenir des données rétrospectives sur la réponse initiale à la chimiothérapie

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néoadjuvante (préopératoire) chez les patientes qui présentent un cancer du sein héréditaire187. L’étude a été menée auprès de porteuses de mutations du gène BRCA1 (n = 7) et du gène BRCA2 (n = 4) et de 27 non-porteuses atteintes de cancer du sein qui recevaient un traitement néoadjuvant. Les patientes ont été appariées selon l’âge, le stade des tumeurs et le statut des récepteurs estrogéniques. Après trois ou quatre cycles de chimiothérapie, on a observé une réponse clinique complète chez 93 % (10 sur 11) des porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 par rapport à 30 % (8 sur 27) des non-porteuses (p = 0,0009). On a observé une réponse pathologique complète chez 44 % (4 sur 9) des porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 par rapport à 4 % (1 sur 27) des non-porteuses (p = 0,009). La différence était moindre lorsque les porteuses et les non-porteuses étaient appariées selon le stade et le grade des tumeurs. Comme on le précise dans le compte rendu, ces observations sont préliminaires, mais encourageantes et peuvent être biaisées étant donné que l’étude est rétrospective, qu’elle a porté sur peu de patientes et que les critères diagnostiques variaient. Il est possible que le taux de réponse chez les porteuses ait été surestimé si les femmes recevant le traitement néoadjuvant sont mortes avant qu’on leur ait offert les tests génétiques. Modèles des tests de dépistage des gènes BRCA1/2 et programmes de traitement Les stratégies de prise en charge clinique qui comprennent des tests de dépistage des mutations des gènes BRCA1/2 et un traitement ont été modélisés sur des stratégies qui ne comprennent pas de tels tests et y ont été comparées. Ce faisant, il faut avancer quelques hypothèses clés : la prévalence des mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 au départ, la proportion de femmes de la cohorte clinique qui acceptent de subir les tests de dépistage des mutations des gènes BRCA1/2 et la proportion des femmes chez qui les tests sont positifs et qui subissent une chirurgie prophylactique. Modèles de prévention du cancer : Une étude a porté sur les résultats cliniques obtenus dans une cohorte simulée de femmes de 30 ans en bonne santé chez qui les tests de dépistage des gènes BRCA1/2 avaient été positifs188. La prolongation de la vie (en années) par rapport à la surveillance seule était modifiée par les mesures préventives suivantes à l’âge de 30 ans : tamoxifène seul (1,8), ovariectomie prophylactique seule (2,6), tamoxifène et ovariectomie prophylactique (4,6), mastectomie prophylactique (3,5) et les deux chirurgies prophylactiques (4,9). Modèles de chirurgie prophylactique : Selon une analyse choisie, d’après les résultats d’un modèle analytique de décision de Markov, une chirurgie prophylactique à un jeune âge améliore la survie chez les porteuses de mutations des gènes BRCA1/2189. L’amélioration de la survie a été plus grande après une mastectomie prophylactique qu’après une ovariectomie prophylactique. Les auteurs d’une autre analyse ont modélisé diverses stratégies chirurgicales prophylactiques pour les porteuses de mutations du gène BRCA1 de populations à haut risque et à faible risque de cancer, à compter de l’âge de 30 ans190. Ils ont supposé que la mastectomie prophylactique réduisait le risque de cancer du sein de 90 % et que l’ovariectomie prophylactique réduisait le risque de cancer de l’ovaire de 95 %. Les auteurs notent que pour une femme de 30 ans, la mastectomie et l’ovariectomie prophylactiques sont les moyens les plus efficaces d’augmenter l’espérance de vie (de 11,7 ans) si l’ovariectomie est pratiquée avant l’âge de 40 ans. Dans le groupe à haut risque, ils estiment que l’ovariectomie prophylactique allonge la survie de 9,5 ans et que la mastectomie prophylactique allonge la survie de 4,9 ans.

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Un modèle analytique décisionnel a aussi été appliqué à une population particulière (femmes juives ashkénases)191. Le modèle a examiné les effets du dépistage génétique de trois mutations des gènes BRCA1/2 sur la survie et sur le rapport coût-efficacité. On a supposé que la prévalence des mutations des gènes BRCA1/2 était de 2,5 % et que les risques de cancer qui y sont associés sont le cancer du sein (56 %) et le cancer de l’ovaire (16 %). On a supposé que la sensibilité et la spécificité des tests étaient de 98 % et 99 %, respectivement. On a aussi supposé que l’ovariectomie prophylactique bilatérale réduirait le risque de cancer de l’ovaire de 95 % et que la mastectomie prophylactique bilatérale réduirait le risque de cancer du sein de 90 %. Selon le modèle, en commençant par les femmes de 30 ans, les tests génétiques suivis d’une des trois options de chirurgie prophylactique (ovariectomie, mastectomie ou les deux) amélioraient la survie chez les porteuses de 11 jours (IC de 95 % : 3 à 8), 33 jours (IC de 95 % : 18 à 43) et de 38 jours (IC de 95 % : 22 à 57), respectivement. Les trois stratégies prophylactiques se sont révélées efficientes par rapport à la surveillance seule (soit dépistage génétique, examen physique, examen gynécologique, échographie, dosage de Ca125, mammographie et test de PAP). Modèles de chimioprophylaxie : Selon une analyse systématique des essais sur le tamoxifène (administré pendant au moins 3 ans), on estime que l’effet prophylactique a été une baisse de 13 % du risque de diagnostic d’un cancer du sein chez les porteuses de mutations du gène BRCA1 et de 27 % chez les porteuses de mutations du gène BRCA2192. Chirurgie prophylactique et modèles de chimioprophylaxie : D’autres chercheurs ont utilisé l’analyse décisionnelle pour évaluer l’espérance de vie d’une femme de 30 ans atteinte d’un cancer du sein associé à des mutations des gènes BRCA1/2 et devant prendre des décisions concernant la prévention d’un cancer secondaire. Sept stratégies ont été comparées à la surveillance seule, y compris un traitement de cinq ans par le tamoxifène, l’ovariectomie prophylactique, la mastectomie controlatérale prophylactique et des combinaisons de ces stratégies. Les résultats ont été fonction de la pénétrance des mutations des gènes BRCA1/2, l’avantage étant le moindre chez les femmes où la pénétrance des mutations était faible. Les résultats ont été que les patientes pouvaient s’attendre à vivre de 0,4 à 1,3 ans de plus avec le tamoxifène par rapport à l’ovariectomie prophylactique (0,2 à 1,8 ans) ou à la mastectomie controlatérale prophylactique (0,6 à 2,1 ans)193. Hormonothérapie substitutive après une ovariectomie prophylactique : Armstrong et al.194 ont élaboré un modèle analytique décisionnel de Markov pour évaluer les résultats prévus de l’ovariectomie prophylactique avec ou sans hormonothérapie substitutive (HS) chez des porteuses de mutations des gènes BRCA1 et BRCA2. Le modèle est basé sur des données au sujet de porteuses de mutations chez qui la salpingo-ovariectomie bilatérale avait abouti à des baisses d’environ 90 % et 50 % des risques dominants de cancer de l’ovaire et de cancer du sein, respectivement. Les effets de l’HS sont tirés d’études randomisées de grande envergure menées auprès de femmes ménopausées. Les auteurs ont conclu que l’ovariectomie allongeait l’espérance de vie de 3,34 à 4,65 ans, qu’une HS ait été administrée après l’ovariectomie ou non. Selon eux, l’HS ne produit ni augmentation ni diminution significatives du nombre d’années de vie194. Dans un éditorial complémentaire, Garber et al.195 ont critiqué une supposition du modèle de Armstrong, précisant que Armstrong pouvait sous-estimer le risque relatif maximum de l’HS

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sur le cancer du sein chez les porteuses de mutations des gènes BRCA1/2195. Ils conseillent la prudence, soulignant que de nombreux effets de l’HS sur le cancer du sein demeurent inconnus. Résumé général : Lorsqu’on fait des tests de dépistage chez des femmes à haut risque de cancer héréditaire, on suppose que chez les femmes touchées, les cancers prévus peuvent être prévenus ou que leurs répercussions négatives sur la santé peuvent être réduites par un diagnostic précoce. En présence de mutations des gènes BRCA1/2, il n’existe pas de traitements particuliers contre des déficits de la fonction génétique et le traitement actuel est surtout l’ablation chirurgicale du tissu possiblement cancéreux (seins, ovaires et trompes de Fallope). Le dépistage des mutations des gènes BRCA1/2 chez une cohorte de femmes à haut risque ou atteintes de cancer cerne un sous-groupe de femmes quant à l’âge au moment du diagnostic du cancer primaire, au taux de rechute et peut-être au pronostic176,177. Dans une cohorte de telles femmes, le dépistage des mutations des gènes BRCA1/2 peut indiquer à tort que certaines femmes ne sont pas porteuses des gènes. Ce résultat peut causer un problème pour les cliniciens, car il peut s’agir d’un faux négatif et parce qu’il peut procurer aux femmes à haut risque de cancer en raison d’autres mutations ou facteurs une fausse assurance quant au risque de cancer, malgré le conseil génétique. Le défi clinique consiste à encourager ces femmes à se soumettre à une surveillance rigoureuse. Des difficultés semblables peuvent survenir si une variante génétique de signification inconnue est retrouvée dans la famille. Le recours à la chirurgie prophylactique chez les porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 par rapport aux non-porteuses illustre une différence primaire dans la stratégie de prise en charge clinique. La chirurgie prophylactique, tout en étant logique pour ce qui est de la pathogenèse, n’a pas été soumise à une étude strictement contrôlée et n’est pas susceptible de l’être. La mastectomie prophylactique demeure controversée pour trois raisons : l’effet psychologique possible de la chirurgie, le fait que le cancer du sein ne se manifeste pas chez toutes les porteuses et la croyance du public et des professionnels que le dépistage précoce du cancer, par une surveillance étroite, procure des avantages aux plans de la morbidité et de la mortalité et que le cancer peut être traité efficacement. Par contre, l’ovariectomie prophylactique est plus souvent recommandée après une grossesse, même si le risque de cancer de l’ovaire chez les porteuses de mutations des gènes BRCA1/2 est moindre que le risque de cancer du sein. Ceci peut être attribué à l’absence de méthodes fiables pour le dépistage précoce du cancer de l’ovaire et à la létalité de la maladie au stade avancé. La plupart des études par observation prospectives et rétrospectives confirment l’efficacité de la chirurgie prophylactique pour prévenir le cancer196. D’autres difficultés surviennent lorsqu’on tente de mener des études par cohortes prospectives auprès de femmes subissant des tests de dépistage des mutations des gènes BRCA1/2. Étant donné que les femmes décident de subir ces tests pour diverses raisons, il n’a pas été possible de former une cohorte qui serait composée de toutes les femmes subissant des tests de dépistage des mutations des gènes BRCA1/2. De telles études seraient forcément biaisées, car le dépistage des mutations devant être fait à partir du sang, les femmes atteintes de cancer doivent être vivantes pour les subir. Ainsi, l’usage rétrospectif d’échantillons pathologiques obtenus au moment du diagnostic et conservés pourrait permettre de faire une analyse plus complète d’une population de patientes175.

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d) Grandes lignes de la prise en charge clinique • Le rapport comprend des renseignements sur la prise en charge clinique de porteuses de

mutations des gènes BRCA1/2 non atteintes (chirurgie prophylactique, traitement chimiopréventif et programmes de dépistage précoce du cancer) et de porteuses atteintes (pathologie tumorale, impact sur la survie, radiothérapie, risque d’un deuxième cancer primaire et pharmacothérapie). En outre, on traite de modèles de dépistage des mutations des gènes BRCA1/2 et de programmes de traitement.

• Les données sur l’influence du dépistage des mutations des gènes BRCA1/2 sur la prise en charge clinique sont limitées, en partie parce que les options thérapeutiques sont limitées. Il n’existe pas de traitement génétique ou pharmacologique pour remplacer les produits génétiques manquants. Les seules options sont le dépistage précoce du cancer par la surveillance ou la prophylaxie par la chirurgie ou la pharmacothérapie.

• Des études par cohortes ont révélé que la chirurgie prophylactique réduisait le risque de cancer du sein et de l’ovaire. Pour la mastectomie, les données les plus convaincantes sont tirées d’une étude prospective qui a montré que chez 76 femmes ayant subi une chirurgie prophylactique, aucune n’avait présenté de cancer du sein après un suivi moyen de 2,9 ans (ce suivi est trop court pour déterminer s’il y a des effets importants sur la morbidité et la mortalité). Pour l’ovariectomie, une étude prospective menée auprès de 170 femmes a révélé que le risque de cancer avait baissé de 6,9 % à 3,1 %, mais le suivi moyen dans ces cas a été limité à deux ans.

• On n’a pas montré que les stratégies de surveillance ou la chimioprophylaxie avaient des effets significatifs sur le risque de cancer.

5 ANALYSE ÉCONOMIQUE Les répercussions du dépistage génétique sur les plans financier et juridique sont aussi des aspects importants. La présente étude ne comporte pas d’analyse économique puisque cet aspect est abordé dans recherches canadiennes en cours. Au Canada, l’AÉTMIS se propose de présenter ultérieurement une analyse économique du dépistage de BRCA1 et de BRCA2 dans des monographies. On signale aussi une analyse markovienne en cours visant à comparer des stratégies prophylactiques chez les porteuses de mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 et des porteuses de mutations inconnues (renseignement obtenu auprès de Julia Witt, University of Guelph, Guelph, Ontario, le 5 avril 2005). 6 IMPACT SUR LES SERVICES DE SANTÉ

6.1 Point III : Impact psychosocial 6.1.1 Nombre de recherches repérées

Au cours d’une première recherche dans le réseau Internet, on a repéré 236 études portant sur le point III. Après une revue de cette documentation, on en a repéré 76 autres (voir la figure 3).

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Des 236 études repérées à l’origine et des 76 articles de plus, on en a retenu 158 pour examen ultérieur. Le degré d’accord entre les examinateurs était de kappa = 0.45 pour la recherche d’origine et de kappa = 0,50 pour la recherche actualisée. On s’est servi de 59 articles pertinents pour faire la revue des questions psychosociales abordées dans le présent rapport. Mais comme les données étaient insuffisantes pour savoir si certaines populations à l’étude se recoupaient, on ne sait pas au juste si les articles choisis se rapportent à 59 études indépendantes et distinctes.

Figure 3 Articles choisis pour l’étude de l’impact psychosocial (section III)

236 articles trouvés au cours de la première recherche et servant à l’examen

du point III, 76 retenus après la revue

154 articles rejetés Aucun article provenant d’autres sources

161 articles potentiellement pertinents

102 articles exclus : • aspects psychosociaux ne sont pas

l’objet principal • pas d’information suffisante, pas de

données • conception de l’étude n’est pas

appropriée aux buts de l’analyse

59 articles pertinents abordant les questions psychosociales

3 autres articles provenant d’autres sources

135 + 23 articles retenus, éventuellement pertinents, à examiner ultérieurement (si on

peut obtenir le texte intégral)

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Tableau 5 Caractéristiques des essais réalisés au cours d’études sur l’impact psychosocial Caractéristique

étudiée Détails Nombre

d’articles Caractéristique

étudiée Détails Nombre

d’articles Centre Étude

monocentre Étude multicentre Incertain

34 21 4

Gène

BRCA1 BRCA1 et BRCA2 Non signalé Incertain

19 39 1

Établissement d’étude

Clinique Centre communautaire Hôpital Registre Critères de renvoi ou processus lui-mème Autre ou incertain

29 7

11 6 2 4

Mutation de gènes

Porteuse et Non-porteuse Inconnue Incertaine

4 18 34 3

Méthodologie Étude de cas-témoin Étude de cohortes Étude transversale Étude descriptive Recherche auprès d’un groupe-cible Autre Étude randomisée et contrôlée

3 13 36 3 1 2 1

Emplacement géographique

Australie Belgique Canada France Allemagne Israël Pays-Bas Norvège Royaume-Uni É.-U. É.-U. et Canada

2 2 5 2 2 2 3 1 3

33 4

Méthode d’échantillonnage

Consécutive Au hasard Sélective Autre Non signalée

16 1

28 2

12

6.1.2 Caractéristiques des essais

Les essais choisis étaient surtout des études transversales monocentriques au cours desquelles des populations dont on ignorait au point de départ si elles étaient porteuses de mutations de gènes ont été soumises à des tests de dépistage de BRCA1 et de BRCA2. Dans la plupart des études, les sujets avaient été choisis de manière sélective au sein de la population d’un établissement clinique. La plupart des essais avaient été réalisés auprès de populations américaines, canadiennes, ou les deux à la fois. Les tableaux 5 et 7 de l’annexe 7 présentent les

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caractéristiques des études et celles des populations à l’étude. Le tableau 5 ci-dessous résume les caractéristiques des essais dans l’ensemble et indique le nombre d’articles correspondants.

6.1.3 Analyse et synthèse des données

Le tableau 6 de l’annexe 7 est un compte rendu de l’évaluation qualitative des articles choisis. Bon nombre d’articles présentaient les résultats obtenus par enquête, par questionnaire, sondage, entrevues ou recherche auprès d’un groupe-cible et ne fournissaient pas de données de suivi. Parmi les articles qui en fournissaient, 11 présentaient des données exactes alors que ce n’était pas le cas pour 4 autres.197-200 Dans la plupart des études, on n’a oublié aucun sujet, sauf dans l’une d’entre elles ;201 deux études ne présentaient pas de données,202,203 alors que dans une étude, ces données n’étaient pas pertinentes.204 Dans l’ensemble, pour 90 % des articles, l’analyse statistique de données était soignée. De ce nombre, 90 % présentaient une analyse de données dont la validité était incertaine. Des résultats d’analyses de données de sous-groupes étaient présentés dans 70 % des articles. Dans 50 % des articles, les sujets s’étaient présentés spontanément aux études ou se portaient volontaires à un programme qui offrait gratuitement le conseil ou le dépistage génétique. Comme ils ne seraient pas représentatifs de la population en général, ces sujets ont pu contribuer à la création de biais de sélection. On a pu noter des biais de mesure dans quatre études au cours desquelles l’investigateur savait au point de départ si les sujets étaient porteuses de mutations ou non.205-208 Le risque de biais attribuable aux abandons a été signalé dans 15 articles alors que dans neuf autres, ce risque n’a pas été clairement indiqué. Le tableau 6 résume les paramètres de qualité des études et présente les numéros des articles correspondants. Les résultats signalés des essais choisis sur l’impact psychosocial ont été répartis en quatre catégories: connaissances et perception du risque, intérêt et attitudes à l’égard du dépistage génétique, questions psychologiques et sociales (tableaux 4 à 7 de l’annexe 7). a) Connaissances et perception du risque (tableau 4 de l’annexe 7) Connaissances sur le lien entre cancer du sein ou cancer ovarien et la génétique Onze études visaient à examiner les connaissances des participantes sur le rôle de certains facteurs héréditaires dans l’apparition du cancer du sein ou du cancer ovarien.132,197,204,207,209-215 Dans la plupart des études, les connaissances étaient limitées. Dans l’étude de Kinney et coll.,211 les participantes ont répondu correctement à 3,2 des neuf questions portant sur le lien entre l’hérédité et le cancer du sein et le cancer ovarien.211 Le manque de connaissances est mis en évidence par une autre étude au cours de laquelle les participantes avaient répondu correctement à des questions sur le lien entre le cancer du sein, le cancer ovarien et l’hérédité, dans 42,5 %, 45,4% et 55 % des cas respectivement.212 En ce qui a trait au type de connaissances, 56 % des participantes à l’étude de Bluman et coll. ignoraient qu’un père pouvait transmettre une mutation de gènes à ses enfants.209 Par ailleurs, 43 % ne savaient pas que le risque de transmission d’une mutation de gènes à un enfant était de 50 % alors que 14 % savaient que la prévalence des mutations de BRCA/BRCA2 n’était pas d’un sur 10. Au total, 62 % savaient qu’une femme pouvait être atteinte du cancer du sein après avoir subi une mastectomie prophylactique et 23 % savaient que l’ovariectomie prophylactique n’éliminait pas tous les risques de cancer ovarien. Les sujets avaient répondu correctement aux questions dans 51 % des cas.

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Une étude visait à évaluer les connaissances sur le lien entre l’hérédité et le cancer du sein et le cancer ovarien .210 La cote attribuée aux connaissances des sujets qui s’étaient inscrits spontanément à l’étude était en moyenne plus élevée que celle des sujets ayant été dirigés. Le niveau de connaissance était considérablement plus élevé chez les femmes de race blanche et femmes mariées apportant un revenu d’appoint au ménage. Les sujets ayant fait des études postsecondaires avaient obtenu des cotes plus élevées. L’origine ethnique et les connaissances ont été fortement corrélés (c.-à-d. que le degré de connaissance était considérablement moins élevé chez les femmes africaines). Une autre étude sur l’origine ethnique a montré que 44 % des participantes avaient déjà entendu l’expression « gène du cancer du sein » et que 16 % n’en savaient pas plus sur le sujet.213 Le degré de connaissance variait selon les antécédents familiaux et l’origine ethnique. Les résultats révélaient que les femmes juives ashkénazes possédaient plus de connaissances (67 %) que les Euraméricaines et les Afro-américaines (43 % dans les deux cas).

Tableau 6 Évaluation qualitative des études sur l’impact psychosocial

Paramètre de qualité

Détails Nombre d’articles

Paramètre de qualité

Détails Nombre d’articles

Méthodes statistiques adéquates

Oui Non Sans objet Incertain

53 1 4 1

Suivi adéquat Oui Non Sans objet

11 4

44

Examen de sous-groupes

Oui Non

41 18

Aucun sujet n’a été oublié

Oui Non Sans objet Non signalé

55 1 1 2

Biais: Sélection Rendement Mesure Abandon

Oui Non Incertain Oui Non Incertain Oui Non Incertain Oui Non Incertain

30 20 9 4

49 6 4

46 9

15 35 9

Représentation de la population admissible au dépistage génétique

Oui Non Incertain

32 8

19

Résultats se rapportant à la population cible

Oui Non Incertain

31 2

26

Incertitude mesurée

Oui Non Sans objet

48 8 3

Connaissances sur le dépistage génétique et les sources d’information Trois études portaient sur les questions reliées aux connaissances sur le dépistage génétique et les sources d’information sur le dépistage de BRCA.216-218 Environ la moitié des sujets des études savaient qu’il existait des tests génétiques de dépistage du cancer du sein et du cancer ovarien.

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La proportion de sujets bien informés était supérieure dans les groupes cibles que dans la population en général. Les résultats de ces trois études révèlent que les sources d’information les plus utilisées étaient les médias (de 43 à 68 %), suivies des amis de la famille, des connaissances (de 10 à 28 %) et du médecin traitant en dernier lieu (de 6 à 16 %). Perception du risque de cancer et de mutations de gènes Neuf études portaient sur la perception qu’avaient les sujets de leur risque de cancer.217-225 Certains sujets n’avaient pas d’antécédents personnels de cancer sur sein mais on avait décelé chez eux des mutations de BRCA1/2; d’autres étaient des hommes chez qui des mutations de BRCA1/2 avaient été décelées. Deux études avaient été menées auprès de sujets appartenant à des familles très exposées (c.-à-d. dont une parente au premier degré avait souffert du cancer du sein ou d’un cancer ovarien).219,221 Dans toutes ces études, les sujets jugeaient qu’ils étaient exposés à un risque élevé. Trois études visaient à comparer le risque perçu par les personnes ayant des antécédents personnels de cancer du sein ou de cancer ovarien à celui des personnes exposées mais n’ayant pas d’antécédents.217,218,220 Dans une étude, des femmes du groupe très exposé ont perçu leur risque global de cancer plus élevé que celui du groupe faiblement exposé. Cependant, les différences de perception du risque de cancer, de cancer du sein ou de toute autre forme de cancer héréditaires sont disparues une fois qu’on a tenu compte de la formation.217 Le groupe très exposé percevait leur risque plus élevé que celui de la population en général dans tous les cas. Dans l’étude de Mehnert et coll., les femmes saines mais exposées au cancer du sein en raison d’une prédisposition héréditaire évaluaient leur risque à 47 % (valeur médiane). Le risque général de maladie chez les femmes d’âge comparable variait de 10 à 13 %. Dans cette étude, la perception subjective du risque n’avait pas beaucoup changé selon les caractéristiques socio-démographiques. Dans une autre étude sur la perception du risque des conjoints, la cote attribuée à la perception qu’avaient les maris du risque de mutations génétiques corrélait fortement avec la cote attribuée à la perception du risque qu’avaient leurs femmes.207 Les maris des femmes qui s’étaient soumises à des tests de dépistage avaient tendance à penser que leurs femmes étaient exposées à un risque élevé de mutation.207 Trois études visaient à comparer le risque perçu de cancer chez des sujets ayant des antécédents personnels de cancer.222-224 Toutes ont révélé que la perception d’un risque accru était associée à des résultats de dépistage génétique positifs. L’étude de Liede et coll. portait sur la perception du risque chez les hommes ayant des antécédents familiaux de cancer du sein ou de cancer ovarien.225 Les résultats de cette étude révèlent que la plupart des hommes non touchés pensaient être exposés à un risque accru de cancer et plus de la moitié estimaient être fortement prédisposés au cancer de la prostate. La perception d’un risque accru était plus fréquente chez les hommes dont la mère était touchée (97 %) et ceux dont la mère était décédée du cancer du sein ou du cancer ovarien (96 %) que chez ceux dont la mère n’avait pas été touchée par ces maladies (70 %). Dix études ont consisté à étudier le risque perçu de mutations de BRCA1 ou de BRCA2 201,209,211,213,216,226-230 . Dans l’une d’entre elles, on a comparé la perception du risque d’être porteur à celle qui avait été évaluée par modélisation prédictive (c.-à-d. BRCAPRO).209 On a utilisé le modèle BRCAPRO pour examiner le risque perçu de mutations de BRCA1/2 chez des femmes chez lesquelles le cancer du sein ou le cancer ovarien avait été diagnostiqué. Ce risque a été établi à 36 %.209 Plus de 75 % des femmes avaient surestimé leur risque alors qu’environ 25 l’avaient sous-estimé. Après avoir tenu compte de l’âge, de la race et du dépistage précédent

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dans la famille, on a observé que les femmes ayant au moins trois parents au premier ou deuxième degré avaient été 33 % plus nombreuses à avoir surestimé leur risque de mutations que celles ayant moins de parents touchés. Huit des neuf études révélaient que la plupart des sujets avaient surestimé leur risque de présenter des mutations. L’autre étude a montré que dans le groupe des femmes chez qui un cancer du sein avait été diagnostiqué avant l’âge de 50 ans et qui avaient suivi un traitement au cours des deux années précédentes, le risque perçu était relativement exact (de 5 à 10 %) par rapport à celui qui avait été enregistré chez des femmes de 18 à 50 ans n’ayant pas d’antécédents personnels de cancer du sein (de 10 à 25 %).216 b) Intérêt et attitudes envers les tests génétiques (tableau 5 de l’annexe 7) Intérêt et fréquence des tests génétiques Au cours de nombreuses études, des services de conseil génétique ou des tests génétiques ont été offerts pour découvrir l’intérêt des sujets à savoir s’ils présentaient des mutations. La plupart des sujets appartenaient à des familles très exposées. Dans trois études, le dépistage génétique n’a pas été offert, mais on a demandé aux sujets s’ils seraient intéressés de s’y soumettre si on leur l’offrait.211,213,231 La plupart (de 70 à 82 %) ont affirmé que celui-ci les intéresserait. Dans la plupart des études, les sujets ont demandé que des tests leur soient offerts et s’y sont soumis. Au cours des études pendant lesquelles des services de conseil génétique ont été offerts, on a observé que l’intérêt à l’égard dépistage jetait toujours plus grand après les séances de consultation. Au cours d’une étude, on a demandé à des participantes s’étant soumises à des tests de dépistage de mutation de BRCA1 et ayant des enfants de moins de 18 ans si elles souhaitaient que ceux-ci subissent ces tests;232 17,3 % ont répondu par l’affirmative. On n’a noté aucune différence significative entre les porteuses de mutations et les non-porteuses. Par ailleurs, on n’a noté aucune différence significative entre le nombre de sujets favorables au dépistage génétique chez tous les enfants et celui de ceux qui étaient favorables au dépistage chez leurs enfants (p = 0,58). Parmi les sujets favorables aux tests génétiques chez les mineurs, 7,7 % ne désiraient pas que leurs enfants subissent ces tests. Environ 5 % des sujets défavorables au dépistage génétique chez les mineurs désiraient que leurs enfants subissent ces tests. Les hommes avaient plus tendance à être favorables au dépistage des mutations de BRCA1 chez les enfants. Comme ce type de mutation prédispose plus les femmes au cancer que les hommes, les hommes peuvent ne pas avoir perçu le risque comme une menace personnelle. Seuls des sujets de descendance nord-américaine avaient participé à cette étude; certains facteurs démographiques pourraient avoir contribué aux résultats. Au cours de nombreuses études, on a examiné les raisons invoquées par les sujets qui étaient favorables et défavorables au dépistage. Parmi les raisons invoquées par les sujets qui y étaient favorables, notons les avantages familiaux, l’évaluation du risque des enfants, le soutien à la prise de décision sur une prophylaxie, l’accès aux tests et la curiosité. Parmi les raisons invoquées par les autres sujets, mentionnons les inconvénients familiaux, l’anxiété et le fardeau psychologique, la discrimination dans l’assurance-maladie et la confidentialité (table 5 de l’annexe 7). Les prédicteurs de fréquence et de conseil génétique ont aussi été étudiés. Satisfaction

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Au cours de six études, on a examiné le degré de satisfaction des participantes à l’égard des services reçus durant un programme de conseil génétique et tests de dépistage.199,207,220,225,233,234 L’expérience a été jugée positive puisque plus de 90 % des participantes à une étude ont affirmé être satisfaites des services cliniques reçus, la seule déception étant le délai d’obtention des résultats aux tests.220 De la même manière, toutes les participantes chez qui le test avait été positif lors d’une seconde étude et qui s’étaient soumises aux tests génétiques se sont dites satisfaites des services reçus, la cote d’appréciation moyenne étant de 4,2 sur l’échelle de Likert qui va de 1 à 5.225 Une troisième étude a révélé que 90 % des participantes étaient contentes de s’être soumises à des tests génétiques de dépistage, 8 % étaient incertaines (4 porteuses de mutations, 4 non-porteuses) et 1 % le regrettait (une porteuse de mutations).233 Au cours de la quatrième étude, 95 % des participantes se sont dites contentes ou très contentes de leur décision, 1 % était mécontentes et 4 % incertaines;233 57 % ont affirmé que la séance de consultation leur avait utile pour prendre une décision et 87 % ont affirmé que le conseil génétique les avait rassurées. Au cours d’une étude, 64 % des participantes ont affirmé que le conseil génétique leur avait été utile pour prendre d’autres décisions médicales.199 Les efforts du conseiller génétique et de l’oncologue ont été l’aspect jugé le plus utile alors que la communication avec les membres de la famille laissait peut-être à désirer. Selon les résultats d’une enquête visant à connaître les programmes et services préférés des conjoints, 38 % des répondants ont affirmé désirer recevoir plus d’information écrite sur les tests génétiques de dépistage et les séances de sensibilisation s’adressant aux enfants de certains âges207, 25 % ont affirmé être disposés à s’entretenir de nouveau avec un conseiller génétique, à rencontrer d’autres conjoints participant au programme et à échanger avec un conseiller professionnel.207 c) Répercussions psychologiques (tableau 6 de l’annexe 7) Souffrance On a compté 27 études portant sur l’angoisse associée au dépistage génétique. Dans ces études, les auteurs se sont servi de divers instruments de mesure, le plus souvent de l’échelle d’Horowitz (EH) 206,211,212,219,227,230,235-241 . Les degrés de souffrance les plus élevés ont été observés chez les sujets s’étant soumis à des tests génétiques de dépistage et ceux chez qui les tests se sont révélés positifs. Le degré de souffrance était plus élevé chez les femmes atteintes du cancer du sein que dans la population en général. Quelques différences ont été observées entre les études.216 Dans leur l’étude, Wood et coll.,199 ont noté une réduction importante du degré d’anxiété une fois connus les résultats aux tests, positifs ou négatifs. Meiser et coll.233 ont constaté que chez les porteuses de mutations, le degré d’angoisse causée par le cancer du sein était considérablement plus élevé après 7 à 10 jours, et 12 mois après la divulgation des résultats, par rapport aux femmes n’ayant pas subi les tests génétiques de dépistage. Chez ces mêmes porteuses, ces auteurs ont constaté une réduction importante du degré d’anxiété à compter du 12e mois suivant la divulgation des résultats alors que chez les non-porteuses, le degré d’angoisse avait commencé à diminuer au bout de sept à dix jours. Au cours d’une autre étude, on a constaté que les degrés moyens de souffrance générale et de souffrance attribuée au cancer chez les porteuses de mutations, avant et après la divulgation des résultats aux tests, n’étaient pas très différents de ceux des non-porteuses chez qui le risque avait été évalué à 25 %.242 Ces résultats sont confirmés par l’étude de Schwartz et coll.223 , lesquels n’ont noté au point de départ aucune différence en ce qui a trait à la souffrance générale et celle qui était attribuable au cancer, entre les porteuses de mutations et les non-porteuses, ni aucune autre différence. Lorsqu’ils ont tenu compte des valeurs de départ et de la situation

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d’emploi, les auteurs ont noté que le degré de souffrance générale et le degré de souffrance reliée au cancer étaient considérablement moins élevés chez les sujets dont les résultats des tests étaient négatifs. Par ailleurs, en tenant compte du caractère familial de la maladie, les auteurs ont observé que des résultats négatifs étaient associés à une réduction importante de la souffrance attribuable au cancer et de la souffrance générale. Comme l’a montré une étude de Foster et coll.221, l’âge pourrait influer sur l’inquiétude reliée au cancer. Les auteurs ont en effet constaté que femmes de moins de 50 ans s’inquiétaient plus que les femmes plus âgées (p < 0,001). Par rapport aux femmes âgées, les femmes jeunes s’inquiétaient plus souvent et pour elles, le cancer était plus une source d’inquiétude. L’inquiétude reliée au cancer n’a pas été associée à une hausse des activités de gestion des risques. Hagoel et coll.243 n’ont constaté aucune différence entre les proposantes et les autres sujets, les porteuses et les non-porteuses en ce qui a trait aux caractéristiques démographiques, aux comportements liés à la santé, à la souffrance ou à l’intégration sociale. Le fait d’être porteuse de mutations n’était pas été considéré comme un facteur de risque psychosocial et n’avait eu aucune incidence sur les ressources utilisées par les porteuses de mutations et le mode de vie.243 Les femmes touchées par le cancer semblaient moins cohérentes que celles qui ne l’étaient pas.243 Dépression On a repéré six études portant sur la dépression chez des sujets ayant à prendre des décisions relativement au dépistage génétique.132,197,211,227,237,244 . L’une de ces études révèle que le degré de gravité moyen de dépression était comparable à celui qui avait été enregistré dans la population en général.227 Une autre étude par les mêmes chercheurs montre que bien qu’il n’y eut aucune différence significative au point de départ entre les non-porteuses, les porteuses et les sujets ayant continué à se soumettre au dépistage, le degré de gravité de la dépression avait considérablement fluctué au cours du premier mois du suivi.132 Une autre étude par les mêmes auteurs montre que parmi les participantes chez qui le degré de stress était élevé au point de départ, le degré de dépression avait augmenté chez celles ayant cessé de se soumettre aux tests de dépistage, diminué chez les non-porteuses et était resté stable chez les porteuses à partir du début du suivi jusqu’à six mois plus tard.237 Une étude menée par Kinney et coll. révèle que 45,6 % des sujets disposés à se soumettre aux tests et 23,5 % de ceux qui n’étaient pas disposés à le faire ont présenté des symptômes de dépression dont la gravité n’a pas varié selon le sexe et le stade d’évolution du cancer.211 Au cours d’une étude réalisée auprès de sujets masculins, Lodder et coll. n’ont observé aucun signe évident de dépression.244 Les hommes ayant obtenu des cotes élevées sur l’échelle de mesure de l’optimisme étaient beaucoup moins sujets à une dépression grave avant les tests que les hommes pessimistes, et ceux ayant des filles étaient beaucoup plus dépressifs que ceux qui n’en avaient pas. Réactions émotives On a repéré quatre études portant sur les réactions positives et négatives aux résultats des tests génétiques de dépistage.201,225,245,246 Les auteurs de ces études ont observé une gamme étendue de réactions. Dans un essai, certaines femmes chez qui les résultats avaient été positifs ont été surprises de constater que leurs soupçons étaient confirmés ; d’autres se sont dites contentes de ne plus être dans l’incertitude.246 Chez les femmes pour lesquelles les résultats n’étaient pas concluants, les chercheurs ont observé le soulagement, l’exubérance, le déni, l’acceptation, la

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déception, la colère et la frustration. Enfin, certaines femmes ont regretté que la technologie ne permettait pas d’identifier une mutation et qu’elles restaient dans l’incertitude. La gamme des émotions ressenties par les femmes chez qui les résultats des tests étaient positifs est décrite de façon assez semblable dans l’étude de Liede et coll.225. Lorsque les résultats ont été négatifs, les émotions observées étaient la joie et le soulagement (80 %), la surprise (8 %), la culpabilité de vivre (4 %), et d’autres réactions sans raison apparente (10 %). Une étude visait l’examen des réactions anticipées aux résultats des tests.245 On a observé les réactions de sujets à qui on avait fait croire qu’ils étaient négatifs. Par rapport aux sujets ayant obtenu des résultats positifs, les réactions de ces sujets ont été associées à des degrés d’émotions positives plus élevés. L’intensité moyenne des réactions négatives (tristesse, colère et inquiétude) était beaucoup plus vive chez les sujets ayant obtenu des résultats positifs que chez les autres sujets. Les cotes attribuées à la culpabilité ressentie après la divulgation des résultats étaient faibles, ce qui indiquerait que peu importe les résultats des tests, le sentiment de culpabilité n’était pas profond. Soutien et prise en charge On a repéré quatre études portant sur les mécanismes de prise en charge et soutien utilisés par des participants.218,220,225,234 Au cours de l’une d’entre elles, les chercheurs ont observé que les recours les plus fréquents étaient la prière (57 %), suivie des entretiens avec une amie (45 %), de la relaxation ou d’autres techniques de réduction du stress (20 %), du changement de la quantité d’exercice physique (19 %), des entretiens avec des médecins (13 %) et de l’adoption de nouvelles habitudes alimentaires (12 %).234 Les femmes de moins de 50 ans et celles qui possédaient un diplôme d’études collégiales avaient plus tendance à avoir recours à relaxation et à des techniques du même genre pour réduire leur stress alors que celles qui n’avaient pas fait d’études collégiales avaient tendance à avoir recours à la prière. Dans l’étude de Liede et coll.,225 les chercheurs ont constaté que les spécialistes en matière de conseil génétique constituaient la principale source de soutien psychosocial, suivis des médecins, des conjoints et des membres de la famille. Au cours d’une autre étude, les chercheurs ont observé que les femmes ayant des antécédents personnels ou familiaux de cancer avaient souhaité obtenir du soutien psychologique au cours de la période de prise de décision, avant de se soumettre aux tests génétiques de dépistage, alors que 54 % désiraient en obtenir si les résultats des tests se révélaient positifs.244 Dans une autre étude menée auprès d’un groupe type, les auteurs ont constaté que les sujets avaient eu une préférence pour le groupe de soutien ordinaire et que la plupart avaient été satisfaits du soutien obtenu auprès d’un groupe d’entraide ou d’un groupe dirigé par un professionnel.220 D’autres sujets avaient manifesté un certain intérêt pour un groupe de soutien ou avaient affirmé avoir obtenu du soutien de leur famille et de leurs amis. On a examiné les effets du conseil génétique sur certains paramètres comme l’insomnie, l’instabilité émotive, le stress et l’anxiété. La plupart des sujets (92 %) ont affirmé qu’ils avaient bénéficié du suivi assuré par l’équipe de conseillers en génétique, que l’information obtenue sur les récentes recherches ou nouveaux traitements les avait intéressés ou qu’ils avaient aimé avoir l’occasion de faire évaluer leur bien-être psychologique.220 Ces résultats prouvent que le conseil génétique et les tests génétiques de dépistage ont une incidence négligeable à long terme sur les paramètres psychosociaux. d) Questions sociales (tableau 7 de l’annexe 7)

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On a repéré16 études portant sur les questions relatives à la divulgation des résultats des tests génétiques aux membres de la famille et aux amis.198-200,204,208,218,220,222,225,226,244,246-250 Dans ces études, les auteurs soulevaient bon nombre de questions : fardeau et anxiété ressentie après la divulgation des résultats, incertitude quant à savoir quels sont les membres de la famille à informer et quel est le meilleur moyen de communication avec des proches parents et des parents éloignés. Dans bon nombre de ces études, on a examiné diverses raisons pour lesquelles les membres de la famille ne devraient pas être informés des résultats des tests (risques de création de problèmes, sujet tabou, membres de la famille trop jeunes, distance géographique, déni).199,218,220,246 Au cours d’une étude, Tercyak et coll.200 ont observé que 47 % des sujets avaient informé leurs enfants qu’ils étaient porteurs de mutations. Les porteurs de mutations ayant fait connaître les résultats de leurs tests étaient presque aussi nombreux que ceux qui ne les avaient pas fait connaître (53 % contre 47 %), alors que chez les non-porteurs, les pourcentages étaient presque inversés (43 % contre 57 %). Quarante-neuf p. 100 des parents d’enfants de 14 à 18 ans avaient divulgué les résultats de leurs tests contre 37 % des parents d’enfants de moins de 14 ans. Les mères avaient plus tendance à faire connaître les résultats de leurs tests que les pères. Les auteurs ont noté que de la souffrance générale était beaucoup associée à la communication, et compte tenu du sexe, au risque de mutations et aux antécédents familiaux de cancer (OR: 3.45; 1.32, 8.96). Au cours d’une autre étude, 53 % des sujets ayant informé leurs enfants des résultats de leurs tests avaient invoqué en premier lieu que l’enfant était en droit de savoir (50 %).198 Le principal argument des sujets n’ayant pas fait connaître les résultats de leurs tests était que l’enfant était trop jeune pour comprendre (47 %). Les facteurs influant sur la communication des résultats des tests étaient l’âge de l’enfant, le nombre d’entretiens que la mère et les enfants avaient eus sur la santé, l’intérêt à l’égard du dépistage génétique chez l’enfant et l’intention profonde de partager les résultats. Comme le révèlent bon nombre d’études, l’âge de l’enfant ou du membre de la famille semble beaucoup influer sur la décision de divulguer les résultats des tests. 220 La question de savoir à qui les résultats des tests génétiques de dépistage devraient être communiqués a été examinée au cours de quelques études.222,226,247 La plupart des porteurs et des non-porteurs de mutations avaient communiqué les résultats de leurs tests à un frère, une sœur ou un enfant de plus de 18 ans.226 La communication des résultats aux proches parents ou parents éloignés a été examinée par Claes et coll.222 Les proches parents, comme les enfants, les frères et sœurs et les parents, étaient habituellement informés du diagnostic; les parents éloignés l’étaient rarement. Hughes et coll.247 ont examiné le mode de communication et le contenu des échanges entre sœurs et frères. Les sœurs étaient informées des résultats des tests de dépistage génétique de BRCA1/2 dans 85 % des cas. Les porteuses de mutations communiquaient les résultats de leurs tests à leurs sœurs dans 96 % des cas, alors que lorsque les résultats n’étaient pas concluants, elles le faisaient dans 76 % des cas. Dans 25 % des cas, les sœurs étaient informées des résultats le jour même que les sujets les avait obtenus alors que dans 70 % des cas, les sœurs avaient été informées une semaine après. Une enquête menée auprès de porteurs de mutations de mutations BRCA1 a révélé que la plupart des hommes communiquaient les résultats de leurs tests à un membre de leur famille.225 Au cours d’une autre étude portant sur les attitudes des hommes envers le dépistage génétique et les répercussions chez ces sujets, on a observé que tous les sujets avaient l’intention

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d’attendre plusieurs années avant d’informer leurs enfants des résultats de leurs tests de dépistage, si ceux-ci étaient positifs.244 e) Résumé des considérations sur les questions psychosociales • Les méthodologies, les populations cibles, les méthodes de mesure, les événements cibles et

la qualité des études étant très variables, il a été impossible d’établir de comparaisons valables entre les données des études choisies.

• Pour prendre une décision éclairée, il est primordial que la femme sache qu’il existe des tests génétiques de dépistage et qu’elle est exposée au cancer du sein ou au cancer ovarien si elle est porteuse de mutations. Elle peut accepter ou refuser de se soumettre à des tests génétiques de dépistage pour toutes sortes de raisons. Elle doit cependant retenir que le conseil génétique lui fournit l’occasion de se pencher sur ses questions et inquiétudes. La décision de subir des tests génétiques de dépistage et d’avoir recours au conseil génétique n’appartient qu’à elle seule. Grâce au soutien d’une équipe multidisciplinaire, la personne peut être assurée d’avoir accès à des outils utiles pour faire face aux questions psychologiques et sociales qui se poseront.

• En règle générale, les personnes très exposées (ayant une prédisposition héréditaire) et celles chez qui les tests génétiques sont positifs estiment être exposées à un risque accru de cancer du sein ou de cancer ovarien. La plupart surestiment leur risque d’être porteuses de mutations.

• Pour ce qui est de l’intérêt et de la fréquence des tests génétiques, les études révèlent que la plupart des sujets issus de familles très exposées sont intéressés à subir des tests génétiques de dépistage (dans une proportion de 70 à 82 %). Au cours des études pendant lesquelles des services de conseil génétiques étaient offerts, on a observé que l’intérêt à l’égard des tests génétiques de dépistage était toujours plus grand après les séances de consultation.

• Pour apprécier l’impact psychologique des tests génétiques de dépistage, on a examiné la souffrance, la dépression, les réactions émotives, le soutien ou les stratégies de prise en charge. On a observé que les degrés de souffrance des sujets chez qui les résultats des tests étaient positifs et les degrés d’anxiété au cours des 12 mois suivant la divulgation des résultats des tests diminuaient peu importe les résultats reçus. La gamme d’émotions était étendue. Les degrés moyens de réactions négatives étaient considérablement plus élevés chez les sujets dont les tests étaient positifs que chez les autres. Les stratégies de prise en charge habituelles étaient la prière, la consultation de médecins ou d’autres professionnels, la relaxation et le changement de mode de vie.

• Les questions sociales sur lesquelles certains auteurs se sont penchés sont la communication des résultats des tests aux membres de la famille (enfants, proches parents et parents éloignés) et aux amis. On a constaté que les sujets avaient diverses raisons de communiquer les résultats de leurs tests aux membres de leur famille. Les personnes informées le plus souvent étaient les proches parents comme les enfants, les frères et sœurs et les parents. Les porteuses de mutations informaient leurs sœurs des résultats de leurs tests dans 96 % des cas, alors que celles chez qui les résultats n’étaient pas concluants le faisaient dans 76 % des cas. La plupart des hommes communiquaient les résultats de leurs tests à un membre de leur famille.

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6.2 Section III : Questions éthiques 6.2.1 Nombre de recherches repérées

Au cours de la première recherche dans le réseau Internet, on a repéré 236 études portant sur la section III. De ce nombre, 103 ont été rejetées (voir la figure 4). Neuf articles ont servi à l’étude des questions éthiques. Les examinateurs se sont demandé s’il y avait lieu d’inclure une autre étude à la documentation.251 Cette étude visait principalement à évaluer les préjudices causés par les démarches des chercheurs. Bien qu’elle risquait de ne pas respecter la confidentialité des renseignements personnels, il a été décidé de retenir cette étude.

6.2.2 Caractéristiques des essais

Les études choisies portaient principalement sur des questions éthiques : consentement éclairé, protection des renseignements personnels, confidentialité et répercussions familiales du dépistage génétique de BRCA1/2 (annexe 8). Huit études portaient sur des cohortes de familles dans lesquelles on comptait des cas de cancer du sein ou de cancer ovarien. La dernière portait sur les résultats d’une enquête sur les formules de consentement éclairé utilisées dans cinq centres de dépistage des gènes BRCA1/2 prédisposant au cancer du sein aux É.-U.252 Toutes étaient des études par observation. Six étaient des études quantitatives251-256 ; les trois autres, des études qualitatives.229,257,258 Les études visaient à examiner des questions reliées au consentement éclairé, à la protection des renseignements personnels et à la confidentialité (tableau 7). On trouve à l’annexe 8 certaines précisions sur les caractéristiques des patients retenus pour ces études. Dans les huit études de cohortes de familles, la taille de l’échantillon variait de 36 à 636 sujets et l’âge moyen se situait entre 44 et 65 ans (résultats de cinq études). Le risque de cancer du sein ou de cancer ovarien avait été jugé moyennement élevé (lorsque la patiente avait au moins une parent au premier degré touchée) ou élevé (lorsque la patiente était porteuse de mutations BRCA1/2 ou avait deux parentes au premier degré touchées ou plus). Dans deux études, le groupe de sujets comprenait des juives ashkénazes229,253. Trois études présentaient des résultats obtenus auprès de sujets masculins (représentant 7 et 31 % de la population à l’étude). Les questions éthiques examinées dans chaque étude sont présentées dans le détail à l’annexe 8. Sept études portaient sur la protection des renseignements personnels et la confidentialité, six sur les répercussions familiales et cinq sur le consentement éclairé. La plupart des sujets estimaient que les résultats des tests ne devraient pas être communiqués à des tiers, aux assureurs, aux employeurs et à certains membres de la famille. Les auteurs de deux études se sont penchés sur les éventuels problèmes causés par la négation de l’accès aux tests génétiques de dépistage de BRCA1/2. Les questions étudiées étaient le refus d’accès aux tests si le médecin était défavorable au dépistage et le refus d’accès des membres de la famille si le sujet préférait se soumettre aux tests. Deux études ont montré les avantages accrus du dépistage pour les membres de la famille lorsque les résultats des tests étaient positifs et lorsqu’ils étaient négatifs. Au cours d’une étude, les sujets ont affirmé être en conflit. Ils estimaient avoir le devoir moral de se soumettre aux tests de dépistage génétique pour le bénéfice des membres de leur famille mais en même temps ils étaient accablés par le tort qu’ils allaient causer en apprenant la mauvaise nouvelle aux membres de la famille qui ne voulaient pas connaître les résultats de leurs tests. Le tableau 8 résume les lacunes des études et les recommandations à suivre.

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Tableau 7 Objectif(s) des études choisies pour l’examen des questions éthiques

Auteur (pays) Objectif(s) de l’étude Armstrong et coll. (É.-U.)253

Évaluer les effets des renseignements sur le risque de cancer du sein transmis aux assureurs-vie, les effets de l’inquiétude causée par la discrimination des assureurs-vie sur l’utilisation des tests génétiques de dépistage de BRCA1 et de BRCA2 et les effets de la discrimination des assureurs-vie après l’évaluation du risque du cancer du sein et les tests de dépistage de BRCA1 et de BRCA2

Benkendorf et coll. (É.-U.)254

Évaluer les attitudes à l’égard de la confidentialité et de l’autonomie d’action en ce qui concerne les tests génétiques de dépistage de BRCA1 et de BRCA2

Durfy et col. (É.-U.)252 Examiner les formules de consentement éclairé et la documentation sur les protocoles d’études pour savoir s’ils donnent un minimum de renseignements aux patients; évaluer les risques et les avantages du dépistage génétique de BRCA1 et de BRCA2

Goelen et coll. (Belgique)257

Présenter les questions éthiques associées aux tests génétiques de dépistage et au conseil génétique

Hallowell et coll. (Royaume-Uni)258

Donner un aperçu des questions éthiques liées au consentement au dépistage génétique de BRCA1/ BRCA2 (divulgation des résultats des tests aux membres de la famille et des tiers) et des besoins d’information et de soutien des femmes se soumettant à des tests génétiques de dépistage

Lehmann et coll. (É.-U.)255

Évaluer les connaissances sur le dépistage génétique et les attitudes à l’égard de cette question

Peterson et coll. (É.-U.)256

Déterminer si les problèmes associés aux coûts, à la confidentialité et à la discrimination pratiquée par les assureurs constituent des obstacles au dépistage génétique chez les femmes exposées aux cancers héréditaires du sein et de l’ovaire; trouver pourquoi et comment ces problèmes ont une incidence sur la fréquence des tests génétiques et par conséquent, sur les stratégies possibles de prévention et de dépistage du cancer; présenter l’expérience vécue de certaines patientes auprès d’assureurs

Phillips et coll. (Canada)229

Examiner les facteurs influant sur la décision de certaines femmes canadiennes d’origine juive de se soumettre à des tests génétiques de dépistage de BRCA1 et de BRCA2

Winter et coll.251 Évaluer les effets de la divulgation des antécédents familiaux de cancer du sein

6.2.3 Analyse et synthèse des données (annexe 8)

a) Consentement éclairé Il convient d’examiner la visée, la nature et l’utilisation du consentement éclairé au dépistage génétique. Le formulaire de consentement éclairé doit fournir des renseignements exhaustifs et intelligibles pour que le sujet comprenne bien ce qu’il signe. Dans cinq des neuf études choisies, les auteurs ont examiné les questions éthiques associées au consentement éclairé. Les auteurs d’une étude se sont penchés sur les formules de consentement éclairé en usage dans sept centres de dépistage génétique de BRCA1 et de BRCA2 aux États-Unis. Ils ont décelé certaines différences de contenu et d’organisation et constaté que le nombre des questions abordées était limité.252 Le consentement éclairé au dépistage de BRCA1/BRCA2 doit informer le patient des risques pour la santé, des autres risques et aussi des avantages (sur le plan familial et social) qu’il a d’accepter ou de refuser de subir des tests génétiques de dépistage.259-261 Comme les renseignements génétiques concernent la famille, le consentement éclairé doit inciter le patient à examiner les

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répercussions du dépistage sur les membres de la famille, à discuter avec eux des questions qui s’y rattachent et autant que possible à les amener à s’y soumettre. La communication joue un rôle important; la participation au dépistage génétique peut devenir une source de conflit familial.262 Certains aspects du consentement éclairé au dépistage de BRCA1/BRCA2 compliquent la tâche des sujets et celles des conseillers et l’adoption d’une attitude à l’égard des tests de dépistage.263 Parmi ces facteurs, notons les causes multifactorielles du cancer du sein, la variabilité de la pénétrance d’un gène ayant subi diverses mutations, et pour les sujets chez qui les résultats des tests étaient positifs, l’insuffisance de solutions thérapeutiques permettant de prévenir le cancer du sein et d’autres cancers apparentés. Sans oublier le risque de discrimination en matière d’assurance et d’embauche de la personne ou de parents biologiques.

Figure 4 Articles choisis pour l’étude des questions éthiques (point III) Voici les points qui devraient être abordés au cours du processus, selon les recommandations de 2004 de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) : • nature spécifique du test effectué • répercussions des résultats positifs et négatifs • risque que les tests ne soient pas révélateurs • solutions pour l’évaluation de risque si le dépistage génétique est écarté

236 articles repérés au cours de la recherche dans le réseau Internet et

servant à l’examen du point III

103 articles rejetés

3 articles provenant d’autres sources

9 articles pertinents sur des questions éthiques

15 articles exclus parce qu’ils ne portaient pas sur des questions éthiques

Aucun article provenant d’autres

sources

133 articles retenus, éventuellement pertinents, à examiner ultérieurement (le texte intégral, si on peut l’obtenir) pour la

section III (tous les sous-sujets), 21 pour les questions éthiques

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• risque de transmission de mutations de gènes aux enfants • précision technique du test • coûts des tests et du conseil génétique • risques de souffrance psychologique • risques de discrimination en matière d’assurance et d’embauche • questions relatives à la confidentialité • limites de la surveillance médicale et du dépistage après les tests et solutions possibles • importance de la divulgation des résultats des tests génétiques aux parents exposés De toute évidence, le consentement éclairé au préalable joue un rôle primordial dans le dépistage génétique de BRCA1 et de BRCA2. b) Protection des renseignements personnels et confidentialité La protection des renseignements personnels est un principe qui a évolué avec le temps. Le droit au respect de la vie privée est devenu le droit personnel à l’intimité, puis un droit fondamental fondé sur la dignité humaine et le respect de la personne, cette dernière notion devant s’entendre comme un droit à l’autodétermination.1 La protection des renseignements génétiques comme tels est assurée par le principe de la confidentialité, éthique et juridique, qui lie le patient et le médecin. Dans sept des neuf études choisies, les auteurs s’étaient penchés sur la protection des renseignements personnels et la confidentialité des résultats des tests de dépistage des gènes prédisposant au cancer du sein et au cancer ovarien. La plupart des sujets ne désiraient pas que les résultats de leurs tests soient divulgués à leur employeur, leur assureur et certains membres de leur famille. Comme le matériel génétique est partagé par les parents biologiques, l’identification d’un lien causal, par dépistage d’une mutation de BRCA1/ BRCA2 par exemple, n’a pas seulement une incidence sur la personne.1,259-261,264,265 L’emploi abusif de renseignements génétiques peut se répercuter sur son emploi ou sa demande d’assurance-vie ou d’assurance médicale.259-261,264,265 La discrimination fondée sur les renseignements génétiques a bénéficié d’une grande couverture médiatique.266 Par conséquent, le risque réel et perçu de discrimination fondée sur les renseignements génétiques peut influer sur la décision d’une personne de se soumettre ou non à des tests génétiques de dépistage. Ces facteurs soulignent tous l’importance des répercussions juridiques et politiques de la divulgation de renseignements génétiques et des tests de résultats. On a recommandé que les tests de dépistage de mutations de BRCA1 et de BRCA2 et autres mutations soient utilisés non pour stigmatiser le sujet ou le priver de soins appropriés, mais de façon constructive pour lui offrir d’autres solutions en matière de services de santé.261,265 Selon les auteurs de nombreuses études, parmi celles qui ont été revues, la discrimination en matière d’assurance est un obstacle au dépistage génétique de BRCA1/BRCA2. Les questions liées à l’assurance-vie ont été étudiées au Canada et dans d’autres pays.253,267,268 Dans plusieurs pays, il n’existe pas de règlements ou lignes directives relativement à l’assurance des personnes exposées au cancer en raison d’une prédisposition héréditaire. La France respecte un moratoire de cinq ans sur l’utilisation des résultats de tests aux fins d’assurance. Les Pays-Bas, un moratoire de durée indéfinie. Au Royaume-Uni, l’Human Genetics Commission a publié en mai 2001 un rapport contenant des recommandations provisoires sur l’utilisation des

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renseignements génétiques aux fins d’assurance. Des mémoires présentés devant l’Australian Law Reform Commission et l’Australian Health Ethics Committee révèlent que certaines personnes évitent le dépistage génétique en raison du risque de discrimination en matière d’assurance-vie.267 Aux É.-U., en vertu de la Health Insurance Portability and Accountability Act, les résultats de tests de dépistage génétique ne peuvent pas constituer au point de départ un motif de refus aux personnes désireuses de souscrire une première assurance médicale ou bénéficier d’une prolongation d’assurance collective. Bon nombre d’États américains ont adopté des lois interdisant ou restreignant l’utilisation de renseignements génétiques par les assureurs de soins médicaux. c) Questions familiales L’obtention de renseignements personnels et familiaux au moyen du dépistage génétique soulève des questions quant à l’obligation morale et juridique des professionnels de la santé d’informer les parents prédisposés. Dans six des neuf études retenues, les auteurs se penchaient sur les répercussions familiales du dépistage génétique. Dans l’étude de Lehmann et coll., 97 % des répondants estimaient que le patient devait informer les membres prédisposés de la famille, 83 % que le médecin devait informer son patient des répercussions familiales et 22 % que le médecin devait informer les membres de la famille prédisposés, même si le patient s’y opposait. Dans cinq études, dont deux en particulier,255,258 les auteurs examinaient les obligations et la divulgation à la famille lorsque la liberté de la femme était gravement menacée par les répercussions biologiques du dépistage de BRCA1/BRCA2 sur les membres de sa famille et aussi par les obligations sociales envers la famille. On pourrait raisonnablement conclure que les professionnels de la santé devraient aborder ces questions avant de soumettre leurs patients à des tests génétiques de dépistage de BRCA1/BRCA2. Conformément aux recommandations de l’ASCO, l’importance de transmettre les résultats aux parents exposés devrait être examinée au cours des rencontres précédant les tests. Se rattachent à ces questions les obligations de la personne et celles des professionnels de la santé. Le professionnel de la santé devrait offrir de l’aide au moment de la divulgation et soutenir la personne et les membres de sa famille après les tests. La protection des renseignements génétiques devrait être assurée par le principe de confidentialité, éthique et juridique, qui lie le patient et le médecin.1 Ce principe de la confidentialité n’est pas considéré comme absolu. Par conséquent, dans certains cas exceptionnels, des professionnels de la santé pourraient avoir à divulguer de l’information confidentielle pour s’acquitter de certaines obligations morales, juridiques ou imposées par la loi. Selon le Social Issues Subcommittee on Familial Disclosure formé en 1998 par l’American Society of Human Genetics, la divulgation de renseignements génétiques devrait être autorisée lorsque : • les efforts pour inciter le patient à divulguer certains renseignements sont infructueux • le danger est réel, grave, imminent et prévisible • le(s) parent(s) exposé(s) est (sont) identifiable(s) • la maladie peut être évitée ou traitée; ou si d’après les normes médicales établies, la

surveillance précoce permettra de réduire le risque génétique Dans ces conditions, le professionnel de la santé (selon ses obligations professionnelles ou le privilège qui lui est accordé) pourrait prévenir les membres exposés de la famille si les résultats révèlent que le sujet est très susceptible de souffrir d’une maladie héréditaire méconnue et qu’il

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existe des moyens de prévention ou des solutions thérapeutiques. On estime que le préjudice causé par la négligence de divulguer l’emporte sur le préjudice causé par la divulgation et que le professionnel de la santé est pour le moins tenu à informer le patient des répercussions des résultats de ses tests génétiques et des risques éventuels aux membres de la famille. Bon nombre de compétences et d’organismes internationaux, comme l’Organisation mondiale de la santé, se sont penchés sur des questions reliées à la confidentialité des renseignements génétiques et ont présenté des recommandations visant à créer un équilibre entre les expectatives du particulier en matière de vie privée et le droit d’autres personnes d’être informées des renseignements génétiques. La plupart sont d’avis que la divulgation des résultats des tests génétiques d’une personne (sans son consentement) ne devrait être autorisée que lorsque le préjudice aux parents est grave et que le risque est imminent. Un certain nombre de compétences affirment que si les sujets ne désirent pas que les résultats de leurs tests soient divulgués, leur droit à la confidentialité devrait toujours être respecté. Dépistage chez les enfants exposés Les auteurs de deux études se sont penchés sur les motifs des parents qui décidaient de soumettre leurs enfants mineurs aux tests de dépistage de BRCA1/2. Voilà une question controversée. On continue de se demander si les parents ont le pouvoir de vérifier si leurs enfants sont porteurs de mutations de BRCA1/BRCA2 pouvant les prédisposer aux cancers héréditaires du sein et de l’ovaire, ou à autres gènes tardifs ne s’exprimant qu’à l’âge adulte et cela, sans le consentement de leurs enfants. 261,265,269 Comme les résultats des tests de dépistage risquent de stigmatiser l’enfant normal par ailleurs pour le reste de sa vie (par ex. : en raison d’une dépréciation de l’image de soi ou d’un traitement différentiel dans la famille), il serait justifié de définir les limites de l’autorité parentale et de l’autonomie.259,265 D’un autre côté, compte tenu des graves répercussions sur la santé des mutations des gènes BRCA1 et BRCA2, on pourrait dire que les interventions, y compris l’adoption rapide de mesures de prévention ou de correction, pourraient être souhaitables pour savoir si l’enfant jeune est porteur de mutations.265 Mais le problème devient plus complexe lorsqu’un enfant susceptible d’hériter d’une mutation de gène prédisposant à une maladie se déclarant à l’âge adulte, comme le cancer du sein ou le cancer ovarien, est donné en adoption.270 Les stratégies d’intervention étant limitées, on convient de façon générale qu’on ne devrait pas soumettre les enfants à des tests génétiques de dépistage, que l’on ait ou non leur consentement.259,264,265 Dépistage chez les hommes exposés Dans les études qui ont été revues, les sujets masculins étaient minoritaires. Chez les hommes issus de familles très exposées, le dépistage génétique pourrait être bénéfique pour diverses raisons. Entre autres, parce qu’il existe un lien entre cancer du sein chez l’homme et mutations de BRCA2 et qu’il a été prouvé que les mutations de BRCA1 étaient associées à un risque légèrement accru de cancer du côlon et de cancer de la prostate.259,265 Mentionnons d’abord que le risque absolu est faible parce que le cancer du sein est une maladie rare chez l’homme. Mais une sensibilisation accrue pourrait se traduire par le dépistage et le traitement précoces. Quant au lien entre mutation de BRCA1 et risque de cancer du côlon et cancer de la prostate, précisons qu’au Canada, la morbidité et la mortalité causées par ces types de cancer sont considérablement élevés.3 La question mérite d’être examinée plus en profondeur compte tenu des problèmes complexes liés au dépistage génétique de BRCA1 et de BRCA2 chez l’homme.271

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Tableau 8 : Lacunes des études choisies pour l’examen des questions éthiques et recommandations

Auteur (pays) Lacunes de l’étude Recommandations Armstrong et coll. (É.-U.)253

Les patientes provenaient principalement d’un seul établissement clinique. On a aussi observé la faible fiabilité des données auto-déclarées pour la souscription d’assurance, la taille réduite de l’échantillon expliquant l’impossibilité de fournir des données estimatives fiables sur l’importance des écarts de prestations d’assurance-vie chez les sujets ayant changé leur couverture d’assurance, des estimations ponctuelles susceptibles de sous-évaluer les écarts observés avec le temps parce que les femmes ayant adhéré au programme au début avaient eu plus de chances de changer de couverture d’assurance et que celles qui y avaient adhéré plus tard avaient des chances de changer leur couverture ultérieurement

Il faut multiplier les études longitudinales de grande envergure et élaborer des modèles actuariels pour examiner les répercussions de ces attitudes sur les primes d’assurance-vie et la demande subséquente

Benkendorf et coll. (É.-U.)254

Les sujets étaient surtout de race blanche, de classe moyenne, ceux qui s’étaient présentés spontanément plus nombreux que les autres, sondage effectué avant la séance d’information, la plupart n’avaient qu’un parent au premier degré touché

Lorsqu’ils conçoivent et obtiennent des consentements, les professionnels doivent tenir compte de l’incidence de l’origine ethnique, de l’expérience de vie, de la personnalité et des habiletés d’adaptation.

Durfy et coll. (É.-U.)252

Les chercheurs n’ont pas étudié la teneur des formulaires (ce qui pourrait avoir une incidence sur la perception et la compréhension du patient); ils n’ont pas examiné non plus la formulation, le ton et la manière dont les concepts étaient présentés

Selon les auteurs, le formulaire de consentement devrait fournir plus de renseignements, être plus détaillé et plus précis. Il devrait servir aux personnes (et membres de la famille) songeant à se soumettre à des tests de dépistage ainsi qu’à celles qui connaissent déjà les résultats de leurs tests. Il devrait aussi servir à soutenir l’information et les conseils fournis par les médecins; il devrait être intelligible pour la moitié des Canadiens n’ayant pas les compétences linguistiques de 9e année. Il faudrait déterminer quels sont les renseignements les plus utiles aux personnes qui songent à se soumettre aux tests de dépistage

Goelen et coll. (Belgique)257

D’autres questions éthiques peuvent se poser chez les membres de la famille n’ayant pas pris part à l’étude ou dans d’autres établissements de soins de santé

Il faudrait mener d’autres études pour déterminer si le dépistage de BRCA est un bon moyen de dissiper les inquiétudes des patients

Hallowell et coll. (Royaume-Uni)258

Non signalées Au cours du dépistage génétique, les sujets devraient être informés du rôle qu’ils ont à jouer dans la transmission de l’information à la famille; les membres de la famille exposés devraient être identifiés; on devrait fournir des conseils sur la manière de transmettre l’information et le moment opportun de le faire ; on devrait informer les sujets des répercussions et des éventuels problèmes auxquels ils s’exposent s’ils ne partagent pas les résultats de leurs tests; on devrait laisser aux sujets le temps nécessaire pour réfléchir aux répercussions du dépistage avant de prendre une décision

Lehmann et coll. (É.-U.) 255

La généralisation des résultats est difficile étant donné que l’étude a été menée auprès de femmes juives dont les valeurs morales pouvaient être influencées par leur milieu

La confidentialité des renseignements génétiques devrait être débattue à l’échelle nationale ; on devrait établir une politique générale reflétant bien les inquiétudes des professionnels de la santé et du grand public

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Peterson et coll. (É.-U.)256

Les données sont tirées de dossiers de sujets ayant été suivis pendant une période 30 mois (1997-1999) ; un seul chercheur (il ne s’agit pas d’une étude en aveugle) a revu les dossiers des patients; le laps de temps s’étant écoulé entre la première visite et le sondage peut avoir influé sur les réponses; comme elles avaient été obtenues rétrospectivement, les réponses peuvent ne pas reproduire fidèlement les opinions et les expériences

Il faut assurer un suivi à long terme pour savoir si, avec le temps, la confidentialité des renseignements personnels est préservée ou si des pratiques discriminatoires sont appliquées

Phillips et coll. (Canada)229

L’application des résultats à d’autres groupes ethniques est difficile puisque l’étude a été menée auprès de femmes juives, que l’échantillon était de petite taille et que l’attitude des femmes ne s’étant pas soumis aux tests de dépistage n’a pas été examinée

On devrait tenir compte de raisons altruistes et des bienfaits psychologiques en décidant de protéger la confidentialité des résultats des tests de dépistage de BRCA1 de BRCA2

Winter et coll. (É.-U.)251

Les réactions différaient selon que les antécédents de cancer du sein avaient été divulgués à des proches parents ou des parents éloignés ; les sujets n’avaient pas été choisis en raison de leurs antécédents familiaux évidents mais plutôt en raison d’un seul proposant touché

La compréhension des questions reliées à la protection de la vie privée et des questions psychosociales soulevées par la divulgation d’antécédents familiaux de cancer du sein peut aider à l’élaboration de lignes directrices appropriées relativement à la communication des résultats

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6.2.4 Résumé des considérations sur les questions éthiques

• Les questions éthiques abordées dans les études étaient le consentement éclairé, la protection de la vie privée, la confidentialité et les répercussions familiales (c.-à-d. le dépistage chez les enfants et les hommes exposés) du dépistage génétique de BRCA/BRCA2.

• Il est primordial que le formulaire de consentement éclairé fournisse des renseignements exhaustifs et compréhensibles pour que le sujet comprenne bien ce qu’il signe. Le consentement éclairé doit informer le patient des risques pour la santé, des autres risques et aussi des avantages (sur le plan familial et social) qu’il a d’accepter ou de refuser de subir des tests génétiques de dépistage.

• La plupart des sujets des études choisies estimaient que les résultats génétiques des tests ne devraient pas être divulgués à des tiers, dont les assureurs, les employeurs et des membres de la famille.

• L’utilisation de tests génétiques de dépistage pour l’obtention de renseignements personnels mais qui concernent pourtant la famille soulève de profondes questions sur l’obligation morale et juridique du professionnel de la santé de divulguer des renseignements aux membres de la famille exposés. Bien que les renseignements génétiques doivent rester confidentiels, certaines circonstances exceptionnelles peuvent motiver leur divulgation (par ex. : les efforts pour inciter le patient à divulguer certains renseignements sont infructueux, il y a risque de préjudice, les parents exposés sont identifiables et la maladie la maladie peut être évitée et traitée, le dépistage précoce peut réduire le risque génétique de la maladie).

• D’autres questions familiales associées au dépistage, comme la décision de parents de soumettre leurs enfants mineurs aux tests de dépistage de BRCA1/BRCA2 ou le dépistage chez les hommes très exposés, soulèvent des controverses parce qu’elles comportent des considérations éthiques particulières.

Certaines autres questions éthiques, comme la question de la rentabilité et le dépôt de brevets, n’ont pas été abordées par les auteurs des études choisies. Elles devraient faire l’objet d’études approfondies. 7 DISCUSSION Ayant d’abord servi aux fins de recherche, les tests de dépistage des mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 font désormais partie de la clinique de nombreux centres canadiens de soins aux personnes atteintes d’un cancer héréditaire. Au Canada, l’intégration s’est effectuée dans des conditions et à des rythmes différents, ce qui est mis en évidence par la variabilité de la précision du dépistage, des usages, des méthodes d’analyse, de la structure des services offerts avec le dépistage et de la disponibilité des professionnels et des ressources nécessaires pour offrir ces services. Une partie de cette variabilité se traduit par les écarts observés dans la distribution des mutations entre les populations, le degré de connaissance et les établissements de recherche et de soins de santé d’où proviennent les tests. Les données scientifiques dont on dispose à l’heure actuelle sont difficiles à interpréter

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en raison de la complexité des questions, de la pénurie de données de bonne qualité et du degré élevé d’incertitude. Par conséquent, bon nombre de questions sur les bonnes pratiques sont toujours sans réponse. Les décisions relatives au dépistage génétique en clinique dépendent en partie du savoir-faire et des ressources offertes. Pour répondre au besoin, des établissements de recherche ont favorisé partiellement le développement du dépistage, l’adaptation du dépistage à la clinique et l’élaboration d’une structure pour les services de dépistage génétique et les services de traitement du cancer. Dans bon nombre de centres, des services d’information, de conseil et de soutien sont offerts aux patients et aux familles inscrits à des programmes de recherche. Bien qu’ils aient servi de modèles pour la prestation des soins cliniques, ces services ont été adaptés en fonction des ressources offertes en clinique. La demande de tests génétiques de dépistage, qui provient principalement de familles très exposées, explique aussi pourquoi le dépistage a été intégré à la clinique. Les cliniciens sont conscients des besoins de ces familles qui représentent souvent la plus grande partie de leur clientèle. Cette demande augmente aussi parmi les groupes moyennement et faiblement exposés. Il est fort probable que la publicité directe et la publicité grand public (campagnes publicitaires, sites Web donnant accès à de l’information et à des tests de dépistage) expliquent cette hausse. Compte tenu de l’évolution du dépistage génétique au Canada, des services de dépistage ont été mis sur par des organismes compétents à l’échelle régionale. L’AÉTMIS et l’OCCETS ont collaboré à l’examen systématique des données probantes actuelles sur la validité analytique et clinique des techniques moléculaires et analysé les questions reliées au dépistage. Le présent rapport expose les résultats sur les techniques moléculaires (et leur validité analytique) servant à déceler les mutations des gènes BRCA1 et BRCA, l’impact psychosocial et les questions éthiques reliées au dépistage, les bienfaits et les risques des méthodes de surveillance et de prévention. Du point de vue du décideur, il ne suffit pas de peser les risques et les bienfaits pour la personne et la famille ou d’examiner les contraintes exercées sur le système de soins de santé et les ressources offertes. Il faut aussi se pencher sur les questions touchant la planification et la formation des ressources, les coûts et les répercussions sur le système de santé. On a fait un examen systématique de la documentation pour examiner plusieurs questions et trouver des données à l’appui des lignes de conduite et décisions appliquées à l’échelle régionale et nationale relativement au dépistage des mutations des gènes BRCA1 et BRCA2. Comment le dépistage devrait-il être effectué ? En évaluant la validité des méthodes moléculaires, on a cherché à répondre aux questions suivantes : existe-il une technique moléculaire particulière pour effectuer tous les tests de dépistage, peu importe le type de mutation de gènes, quelle(s) est(sont) celle(s) qu’il faut privilégier et dans quelles circonstances, dans quelle proportion de sujets les résultats des tests pourraient être erronés, à quelle fréquence les résultats seraient peu probants et dans quelle mesure les résultats permettent-ils d’évaluer avec précision le risque pour le sujet lui-même et sa famille ?

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Les techniques moléculaires utilisées pour analyser les gènes BRCA1 et BRCA2 sont complexes en raison de la longueur des gènes, de la diversité des types de mutations et du fait que ces mutations sont distribuées sur l’ensemble de leur séquence. Il n’existe pas de technique unique permettant de dépister tous les types de mutations. Le séquençage de l’ensemble des exons et des jonctions exon-intron (c.-à- d., ADS) constituait jusque récemment la technique de référence pour détecter les mutations ponctuelles et les courtes insertions et délétions dans ces régions. Comme il s’agit toutefois d’une stratégie coûteuse et chronophage, les chercheurs ont essayé de mettre au point d’autres approches plus rentables. Plusieurs de ces méthodes ont été décrites et certaines sont déjà adoptées par les laboratoires cliniques en remplacement de l’ADS ou en tant que technique d’analyse préliminaire (pré-dépistage) suivie d’une confirmation des résultats positifs par un séquençage ciblé. L’examen des données relatives à la validité analytique révèle que, si l’ADS est souvent la méthode de référence dans les études, aucune de ces dernières n’utilise le même index de test, ce qui ne permet pas d’établir des comparaisons entre les diverses méthodes. L’ADS ne convient pas pour la détection de réarrangements importants (c.-à-d., des longues délétions, insertions ou mutations, dans des régions non codantes), particulièrement pour BRCA1. Des recherches sont menées pour évaluer la proportion des mutations qui ne sont pas détectées par l’ADS, notamment en relation avec l’effet fondateur pour les longues délétions. Une technique qui a été adoptée dans de nombreux laboratoires européens et canadiens est la CLHPd. Des comparaisons ont été faites entre la CLHPd et l’ADS dans plusieurs petites études. Bien que les résultats semblent prometteurs (la sensibilité analytique est de 100 % dans toutes les études), ces recherches présentent des insuffisances sur le plan méthodologique. Comme aucune technique moléculaire ne permet de dépister tous les types de mutations, il convient de se demander quelle est la technique ou la combinaison de techniques à utiliser en tenant compte de certains facteurs, entre autres la prévalence et la répartition des mutations dans la population cible, la sensibilité clinique et la validité de la (des) technique(s), les ressources de laboratoire, les matières biologiques offertes et enfin les coûts. Il faut aussi tenir compte de l’acceptabilité et des conséquences que peuvent avoir des résultats non probants ou erronés. Enfin, avant de décider de la façon dont les services de dépistage doivent être offerts, il faut examiner les ressources offertes et le savoir-faire. On ne dispose pas d’assez de données de qualité sur la validité technique des tests moléculaires actuels servant au dépistage des mutations de BRCA1 et de BRCA2. Or, le choix d’une technique de laboratoire dépend souvent de ce type de données. Certaines données non publiées peuvent avoir servi à prendre certaines décisions. Les tests moléculaires ne s’effectuent qu’une seule fois dans la vie. Par conséquent, des résultats erronés peuvent avoir de graves répercussions à long terme. À cela s’ajoute le fait qu’il n’existe aucune méthode systématique de contrôle de la qualité apparente des tests moléculaires. En Europe, les résultats de premiers contrôles de la qualité apparente des tests de dépistage des mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 ont montré des fréquences élevées d’erreurs techniques et d’erreurs d’interprétation des résultats. Un suivi à long terme du dépistage (par consignation des écarts observés entre les techniques ou entre les données sur la famille, par les données cliniques subséquentes et les résultats d’autres recherches sur des résultats de tests négatifs) pourrait fournir de l’information précieuse.

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Une fois qu’un gêne est cloné et que des mutations significatives sur le plan clinique ont identifiés, il faut sans tarder mettre sur pied des services de dépistage de qualité. Or, ce n’est pas toujours le cas. Souvent on ne dispose pas de temps, ou très peu, pour faire des examens exhaustifs et décider de la manière dont les tests doivent être effectués et dont les patients doivent être pris en charge. La mise du pied de services cliniques, l’acquisition de connaissances sur le type de mutations observées, l’identification de la meilleure technique de dépistage pour ces mutations et de la meilleure stratégie pour prendre en charge des patients ne se déroulent pas de façon séquentielle, mais de façon simultanée. Par ailleurs, il peut arriver qu’on doive soumettre à des tests de nombreuses personnes exposées pour arriver à identifier les sujets porteurs de mutations. Il faut alors compter un certain temps pour comprendre le profil de mutation d’un gène. Dans certains cas, une décennie peut être considérée comme peu de temps. Les connaissances actuelles ne nous permettent pas de savoir si un test en particulier permet de dépister des mutations dans la plupart des populations. En raison de l’insuffisance de données sur la prévalence des mutations et la validité sur le plan clinique et analytique des résultats des tests actuels, on peut avoir certains doutes sur certaines techniques. Ces lacunes ont aussi une incidence sur la qualité de l’information transmise aux patients et aux membres de leurs familles au cours des séances de conseil avant les tests (et donc sur le consentement éclairé) ou par la suite (et donc sur les conseils aux personnes chez qui le risque demeure après des résultats négatifs). Qui devrait se soumettre à des tests de dépistage ? Au Canada, il n’existe aucune ligne directrice relative au dépistage génétique et l’on ne s’entend pas pour dire qu’une méthode est meilleure qu’une autre. L’American Society of Clinical Oncology recommande que le dépistage des gènes prédisposant au cancer soit offert aux personnes ayant des antécédents familiaux de cancer, des antécédents familiaux de cancer très précoce, lorsque les résultats des tests peuvent être bien interprétés, lorsque ceux-ci influeront sur le traitement médical, ou que le dépistage est justifié sur le plan clinique. En vertu des Lignes directrices sur les services professionnels s’adressant aux médecins de l’Ontario, le dépistage génétique ne doit être offert qu’aux sujets présentant certains facteurs de risque (par ex. : nombreux membres de la famille touchés, jeune âge au moment du diagnostic, cancer ovarien, cancer du sein bilatéral ou cancer du sein chez l’homme, facteurs de risque spécifiques à un groupe ethnique) et les prélèvements doivent être accompagnés d’un arbre généalogique de trois générations indiquant les sujets chez qui le diagnostic du cancer a été confirmé par un examen de pathologie. Divers modèles statistiques ont été élaborés pour faciliter l’évaluation du risque du cancer du sein. Mais, à l’heure actuelle, aucun outil n’est unanimement reconnu pour le dépistage de ce type de cancer. La plupart des lignes directrices et des modèles ont été conçus pour l’étude de populations hétérogènes et risquent donc d’être inappropriés pour l’étude de populations fondatrices. L’absence de consensus sur des lignes directrices ou un modèle d’évaluation du risque entretient la variabilité en clinique.

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Bien qu’il faille faire preuve de souplesse, de discernement et d’impartialité, il importe d’examiner les répercussions sur le système de soins de santé. Le fait que des tests de dépistage spécialisés soient offerts dans les services de santé publique ne signifie pas pour autant qu’ils peuvent être couramment utilisés. Il ressort à chacune des autorités compétentes de fixer les conditions d’admission ou de remboursement du coût des tests de dépistage. La prestation des services, le recrutement et la formation des professionnels doivent être prévus en conséquence. Par exemple, pour garantir l’accès aux soins et à leur qualité, il faut former un nombre suffisant de professionnels appelés à jouer un rôle de gardien. Il faut aussi définir les besoins et les responsabilités pour assurer la qualité des soins et les relier à la nécessité d’obtenir d’autres données pour affiner l’information donnée aux sujets pendant le conseil génétique. Tout cela soulève des questions sur les liens entre les services récents et la recherche, et sur la participation financière du système de soins de santé, des organismes subventionnant la recherche et de l’industrie. Si les indications du dépistage sont variables, alors les besoins de dépistage et de services sont plus difficiles à prévoir et par conséquent, les intervalles de confiance sont plus grands. Si on accorde plus d’importance aux besoins individuels, alors l’impact sur le système de soins de santé variera en fonction de la perception du risque, laquelle sera influencée par le degré de connaissance, les antécédents familiaux et le degré de parenté avec le membre de la famille touché et l’expérience personnelle avec le cancer. La décision du sujet peut aussi être influencée par l’information que transmettent les média et l’industrie au public. Qu’est-ce que les résultats des tests signifient ? La transmission des résultats des tests par un laboratoire n’est qu’un des nombreux aspects du dépistage. L’interprétation des résultats et l’examen de leur signification sur le plan des risques pour la famille et des solutions de la prise en charge personnelle sont deux autres aspects importants en raison de la complexité des résultats et du degré d’incertitude qui y est associé. Il faut interpréter les résultats en tenant compte de l’information sur l’arbre généalogique, de la validité clinique de la technique utilisée pour la population cible pertinente et de la nature de la mutation dépistée. Selon qu’il s’agit des membres d’une famille chez qui une mutation nuisible a été dépistée ou de la première personne de la famille à se soumettre au dépistage (c’est-à-dire le proposant), les résultats des tests ne doivent pas être interprétés de la même façon. Si une mutation de gène a été dépistée dans une famille, les résultats des tests, qu’ils soient positifs ou négatifs, sont habituellement plus faciles à interpréter. Lorsque les résultats sont négatifs, le risque de cancer du sujet est comparable à celui de la population en général et ses descendants ne sont pas exposés à un risque accru de cancer héréditaire. Lorsque les résultats sont positifs, on sait que le risque de cancer est élevé, mais on ne peut pas le mesurer avec précision. Il y a plusieurs choix pour le sujet. On peut obtenir des mesures plus précises chez les populations fondatrices. Les parents au premier degré pourraient être informés qu’ils ont 50 % des risques d’avoir hérité de la mutation. Ces renseignements peuvent avoir des conséquences psychosociales, influer sur leur perception du risque et susciter leur intérêt pour le conseil génétique et le dépistage.

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Si aucune mutation de gènes n’a été dépistée auparavant dans une famille, trois issues sont possibles. Si une mutation dépistée est réputée délétère dans d’autres familles, l’interprétation des résultats des tests ne pose aucun problème parce que ceux-ci doivent être tenus pour vrais positifs. Par contre, si on ne connaît pas le degré de signification clinique d’une mutation dépistée, le risque a priori demeure le même aussi longtemps que la signification clinique de la variation de séquence nucléotidique n’a pas été établie. Le sujet ne devrait pas tenir compte des résultats en prenant une décision relativement à une prophylaxie chirurgicale. Mais dans l’intervalle, les tests ne sont habituellement pas offerts aux autres membres de la famille. Pour savoir si la variation de séquence nucléotidique aura une incidence sur la production et la fonction enzymatiques, il faut habituellement faire des études poussées en laboratoire. Par conséquent, la tâche du conseil génétique est particulièrement difficile et la situation ne réduit en rien l’anxiété de la famille. Un résultat négatif constitue la troisième issue et doit être présentée aux membres de la famille comme un résultat négatif indéterminé. L’interprétation de ce résultat est difficile car, selon les antécédents familiaux, le risque de cancer sera réduit (mais non pas dans la population en général) ou demeurera inchangé. Dans le dernier cas, les décisions portant sur la prise en charge clinique devraient tenir compte de l’évaluation du risque familial. Les résultats des tests ont des répercussions sur les stratégies de prise en charge clinique, même s’ils sont faciles à interpréter (par ex. : sujet porteur de mutation non touché et membres non porteurs d’une famille dans laquelle une mutation délétère a déjà dépistée). Pour les sujets non porteurs, les mesures de surveillance peuvent se réduire à celles qui s’appliquent à la population en général. Non seulement ceux-ci seront-ils moins anxieux ; toutefois, ils ne seront pas obligés de se soumettre à des formalités de suivi fastidieuses. Mais comme leur risque n’est pas nul, ils devront tout de même se soumettre aux formalités de suivi habituelles pour leur groupe d’âge. Pour les sujets porteurs, les résultats des tests ne permettent pas de prédire avec précision ni leur risque de cancer, ni le siège, ni l’âge à l’apparition du cancer. Comme ces sujets appartiennent à un groupe moyennement ou fortement exposé, les renseignements précédents sur l’âge et l’arbre généalogique sont confirmés. Chez les porteuses de mutations de BRCA1, des tumeurs attestées par des examens histopathologiques sont évocatrices de pronostic sombre. Mais cela reste à être confirmé par les données sur les taux de survie, lesquelles sont contradictoires. Les bienfaits et les effets nuisibles des solutions actuelles de prise en charge clinique peuvent être pesés de manière différente lorsque les résultats des tests d’analyse moléculaire sont connus. La collecte de données probantes sur l’efficacité des programmes de détection précoce et des mesures préventives visant les porteuses de mutations de BRCA1/2 n’est pas terminée et la science dans ce domaine n’en est qu’à ses débuts. Aucune mesure de surveillance, que ce soit l’AES, l’ECS, la mammographie, les examens par résonance magnétique, l’ET, ou le dosage de CA125, n’est réputée efficace particulièrement pour les porteuses de mutations de BRCA1 et de BRCA2. Dans la pratique, d’après les recommandations fondées sur l’opinion des experts, la surveillance pour le cancer du sein chez les porteuses de mutations de BRCA1 et de BRCA2 et la surveillance pour le cancer ovarien chez les porteuses de mutations de BRCA1 doit commencer dès 25 ans. Comme les résultats d’études sont contradictoires, on ne sait pas encore si la chimioprophylaxie a un effet bénéfique sur l’incidence du cancer chez les porteuses de mutations de BRCA1 et de

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BRCA2. La plausibilité d’un effet bénéfique chez les porteuses de mutations de BRCA1 est discutable parce que chez ces sujets, la plupart des tumeurs ne sont pas porteuses de récepteurs d’œstrogènes (c.-à-d. que le tamoxifène exerce une action anti-œstrogène). La chirurgie prophylactique constitue l’unique mesure préventive dont l’efficacité a été prouvée chez les porteuses de mutations de BRCA1 et de BRCA2. On a observé que cette mesure avait réduit l’incidence du cancer du sein au cours d’études de cohortes. Mais les porteuses n’acceptent pas toutes de subir cette intervention effractive. On ne fait que commencer à mener des études sur les répercussions psychosociales à long terme. Il est prouvé que l’ovariectomie prophylactique permet de réduire l’incidence du cancer du sein et du cancer ovarien ; on recommande que la femme subisse cette intervention dès l’âge de 40 ans (en Europe) ou de 35 ans (aux É.-U.). La pertinence de l’hormonothérapie substitutive après l’ovariectomie demeure incertaine. Par ailleurs, on n’a mené aucune étude sur le suivi à long terme pour connaître l’incidence de la mastectomie et l’ovariectomie prophylactiques sur la mortalité. On a déjà effectué des études sur les décisions, mais ces études sont fondées sur de multiples suppositions. On pourrait espérer des gains d’espérance de vie chez les porteuses de mutations chez qui le degré de pénétrance est relativement élevé et qui subissent une chirurgie prophylactique en bas âge. Mais si l’on tient compte de la qualité de vie, les bienfaits prévus de cette mesure diminuent. Il faudrait mener des études de grande envergure pour évaluer la contribution des mesures préventives à la prise en charge clinique des porteuses de mutations de BRCA1 et de BRCA2. Mais certains types d’essais soulèveront des questions éthiques. Les bienfaits et risques des mesures préventives et du dépistage sont susceptibles de varier selon les personnes, d’où l’importance que la personne donne son consentement éclairé après avoir été informée de tous les facteurs susceptibles d’influer sur sa décision. Par ailleurs, comme la prise de décision peut être une expérience bouleversante, il est fondamental que la personne reçoive des conseils génétiques judicieux et du soutien psychosocial. Pour les personnes touchées, des résultats positifs soulèvent diverses questions quant aux répercussions sur le pronostic et le traitement. Bien que le risque d’un second cancer du sein primaire (ipsilatéral ou controlatéral) soit plus élevé chez les porteuses de mutations de BRCA1 et de BRCA2 que chez les non-porteuses, on n’a observé aucune différence constante en ce qui avait trait à la survie. Pour ce qui a été de la prise en charge clinique, on n’a observé aucun indice de changement marqué relativement aux protocoles de radiothérapie ou de chimiothérapie suivis par les porteuses de mutations de BRCA1 et de BRCA2. Quant aux stratégies chirurgicales, certains auteurs étaient en faveur des méthodes conservatrices habituelles et insistaient sur le fardeau psychologique des femmes ayant à décider, au moment du diagnostic, si elles consentaient à subir une mammectomie bilatérale. D’autres ont recommandé qu’on commence par proposer une mammectomie bilatérale précoce après le diagnostic. Cette mesure supposerait un conseil génétique précoce et un dépistage moléculaire rapide, ce qui en retour imposerait des contraintes d’organisation et des contraintes financières au système de soins de santé. On continue d’accumuler des preuves scientifiques sur cette question. Le dépistage chez les sujets atteints mais n’ayant pas d’antécédents familiaux de cancer en vue d’adapter les techniques chirurgicales dépassait le cadre du présent rapport. Conditions et services à prévoir avec le dépistage

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On a examiné les avantages qu’on aurait à savoir qu’une personne issue d’une famille fortement exposée au cancer du sein ou au cancer ovarien présente une mutation de gènes BRCA1 et BRCA2. Parmi ces avantages, il faut mentionner la réduction de l’anxiété et des exigences relatives à la surveillance pour les sujets non porteurs de même que l’adaptation de mesures de surveillance et de prévention pour les porteurs. Mais il ne faut pas oublier qu’une évaluation plus précise du risque serait bénéfique aux autres membres de la famille. Le risque devra être évalué de manière différente selon le risque auquel était exposé le sujet antérieurement, sa perception du risque, son degré de connaissance, son risque personnel de cancer et selon aussi les résultats de ses tests et les diverses options thérapeutiques qu’il a examinées. Alors que la plupart des mesures préventives ont des conséquences physiques, les résultats des tests, eux, ont des conséquences psychosociales. Le sujet qui attend les résultats de ses tests ou apprend que ses tests sont positifs peut souffrir de détresse psychologique, d’anxiété ou de dépression. Si les résultats sont mal interprétés, les mesures de surveillance risquent d’être inappropriées. Même si l’on ne tient pas compte de l’impact psychosocial de la divulgation de l’information génétique, le processus de dépistage et les décisions à prendre après le dépistage rendent nécessaires certains services destinés à soutenir les patients et leurs familles. En raison de la quantité et de la complexité des renseignements à transmettre pour assurer l’obtention d’un consentement éclairé, il importe que le personnel soit qualifié pour fournir ces renseignements et qu’il dispose d’assez de temps pour le faire. Les connaissances de base du sujet et des membres de la famille sont souvent limitées. On devrait leur permettre de poser des questions et leur donner tout le temps nécessaire pour qu’ils puissent prendre des décisions à leur rythme. Par conséquent, plusieurs séances d’information peuvent être nécessaires. La quantité de renseignements à assimiler et les doutes soulevés par plusieurs questions, comme le risque personnel de cancer (c.-à-d. la pénétrance des mutations des gènes BRCA1 et BRCA2) rendent les choix difficiles. Le peu de preuves détenues et parfois la qualité discutable des données contribuent aussi à soulever des doutes. La performance des tests et l’efficacité des mesures de surveillance et de prévention ne sont que quelques points qui contribuent à l’incertitude. Les décisions à prendre sont nombreuses : se soumettre ou non au dépistage, transmettre les résultats des tests aux membres de la famille, choisir des méthodes de surveillance et de prévention. Ces décisions ont toutes des répercussions non seulement sur la personne mais aussi sur ses descendants et ses proches parents. Elles peuvent aussi avoir une incidence sur la dynamique familiale, l’état de santé personnel, la survie, la qualité de vie, l’image de soi, l’état de santé psychologique, la reproduction et la sexualité. Si l’objectif visé est l’acceptation à long terme des conséquences, alors les décisions personnelles et délicates doivent être prises à la lumière de renseignements exhaustifs et compréhensibles et en parfait accord avec les valeurs personnelles. La qualité du lien unissant le patient, les membres de la famille et le professionnel qui fournit des conseils est aussi une question de toute première importance. En raison des risques possibles et des difficultés auxquels doivent faire face les sujets et les familles durant le dépistage, il conviendrait de modifier certaines conditions pour garantir la prestation de services de qualité et réduire le plus possible les risques. On convient que le dépistage des cancers héréditaires du sein et de l’ovaire doit être précédé et suivi d’une séance de conseil génétique tenue par du personnel qualifié. Il est prouvé que le conseil

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génétique permet d’enrichir les connaissances et de réduire le risque perçu sans pour autant réduire l’intérêt pour le dépistage. Les questions soulevées par le dépistage des mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 sont les mêmes que celles qui sont suscitées par le dépistage d’autres affections héréditaires. En font partie les conséquences sociales, c’est-à-dire les risques de stigmatisation et de discrimination, le respect de la vie privée et la confidentialité des renseignements personnels, la divulgation de l’information aux membres de la famille, le dépistage chez les enfants, le coût du dépistage, l’accessibilité aux services (sans oublier la protection des brevets d’invention). Alors que ces questions préoccupent les parents, familles, les professionnels de la santé, d’autres ont une incidence sur le système de soins de santé et rendent nécessaires l’organisation des services ainsi que la mise au point de mécanismes de surveillance et de protection du citoyen. Quelles sont les répercussions sur le système de soins de santé ? Le présent rapport n’avait pas pour objet l’examen des questions d’ordre organisationnel et économique reliées au dépistage des mutations des gènes BRCA1 et BRCA2. Par conséquent, bon nombre de questions relatives à la dissémination et à l’utilisation de cette pratique restent sans réponse. Il nous a semblé qu’une analyse systématique des questions associées au dépistage des mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 fournirait de l’information utile aux décideurs. Les données compilées dans le présent rapport permettront de cerner les lacunes dans les connaissances actuelles, les écarts entre les pratiques techniques et cliniques et les doutes quant aux bienfaits et aux risques associés aux diverses options de prise en charge clinique. L’absence d’indications claires sur le dépistage des mutations de BRCA1 et de BRCA2 et les diverses idées de qui serait le mieux placé pour bénéficier du dépistage compliquent l’évaluation du besoin de tests et de services. La demande de services de dépistage et de conseil génétique est en partie influencée par la sensibilisation du public à la maladie et par les tests qui sont offerts, qui tous deux dépendent de l’information que transmettent les média et l’industrie au public. Par ailleurs, certains facteurs culturels influent probablement sur la fréquence du dépistage et l’adoption de mesures préventives. Le manque de données sur le besoin et la demande rend difficiles l’évaluation des coûts et des répercussions sur le système des soins de santé. La qualité des soins, notamment la qualité de l’information fournie et la qualité du lien unissant le patient au pourvoyeur de soins est un aspect important. Les modalités d’organisation des services doivent permettre la prestation de services de qualité et l’accès aux services de conseil. On a signalé une pénurie de pourvoyeurs de soins de santé qualifiés pour assurer des services de dépistage génétique. Les professionnels de soins de santé primaires doivent être tenus au courant pour qu’ils puissent diriger leurs patients vers des ressources spécialisées appropriées. Les répercussions financières ne sont pas à négliger non seulement parce que le coût d’un test est considérable (selon la technique choisie) mais aussi parce que l’éventuelle demande de dépistage génétique risque d’augmenter en cas d’indications de dépistage plus précises. Les coûts de second ordre pourraient aussi augmenter si le dépistage était effectué à l’extérieur

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des établissements de soins de santé et que le système devait supporter des mesures préventives (par ex. : chirurgie prophylactique, chimioprophylaxie, hormonothérapie substitutive après la chirurgie prophylactique). Étant donné la variabilité de la prévalence et de la distribution des mutations, et par conséquent de la variabilité de la validité clinique du dépistage, l’élaboration de méthodes de dépistage et l’identification des populations cibles doivent tenir compte des particularités des régions géographiques et des groupes ethniques, surtout pour la coordination des services. 8 CONCLUSION On a observé que l’intégration des tests de dépistage des mutations des gènes BRCA1/ BRCA2 à la clinique s’effectuait dans des conditions et à des rythmes différents. Ces facteurs mettent en évidence la variabilité de la performance analytique de méthodes de dépistage, de l’efficacité des mesures de surveillance et de prévention. On a aussi observé des écarts dans l’organisation des services connexes au dépistage (c.-à-d. le conseil génétique) et la disponibilité à l’échelle régionale des professionnels de la santé et des ressources pour assurer la prestation de services. La décision d’utiliser des tests de dépistage en clinique devrait s’appuyer sur des preuves solides que le gène est associé à la maladie, que le test a une validité analytique et clinique, et que les résultats seront utiles au sujet et au clinicien pour la prise de décision. La présente revue systématique de la documentation visait à examiner les preuves de l’utilité du dépistage des mutations des gènes BRCA1/BRCA2 et les questions reliées à l’adoption du dépistage en clinique. On a examiné la performance analytique de dépistage d’une mutation des gènes BRCA1/ BRCA2, principalement chez les familles très exposées et les populations fondatrices. On a constaté qu’il y avait une grande variabilité entre les études. Même on s’était servi d’une analyse directe de séquences (ADS) comme méthode de référence au cours de la plupart des études, l’index de test et l’unité d’analyse était différent pour toutes les études, ce qui empêche la comparaison des méthodes. On pourrait ne pas dépister de mutations pertinentes sur le plan clinique si l’ADS est utilisée comme stratégie primaire pour dépister les mutations des gènes BRCA1/BRCA2. Ainsi, la technique moléculaire la plus valable sur le plan analytique pour le dépistage génétique de BRCA1/ BRCA2 n’a pas pu être déterminée. On a examiné la contribution du dépistage d’une mutation des gènes BRCA1/BRCA2 à la prise en charge clinique des porteuses non touchées et des porteuses touchées. On dispose de peu données sur l’incidence des tests de dépistage sur la prise en charge clinique, en partie en raison du peu d’options thérapeutiques offertes. On a observé que la chirurgie prophylactique avait réduit le risque de cancer du sein et de cancer ovarien au cours d’études de cohortes, mais les stratégies de surveillance et la chimioprophylaxie n’ont pas eu d’effet important sur le risque de cancer. On a aussi évalué des études sur des questions psychosociales et éthiques associées au dépistage. Le conseil génétique renseigne le sujet et réduit le risque perçu, l’anxiété qui en résulte et accroît la fréquence des tests. D’après les études retenues pour l’examen des questions psychosociales, les connaissances de la population sur le lien entre le cancer et la génétique sont limitées. Les résultats des tests influent sur la perception du risque, les

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répercussions psychologiques (détresse, dépression, réactions émotives) et les questions sociales (p. ex. divulgation des résultats aux membres de la famille). Parmi les questions éthiques soulevées par le dépistage génétique, citons l’importance du consentement éclairé (ou du refus éclairé) et la protection de la vie privée et d la confidentialité (p. ex. risque de discrimination génétique de la part des assureurs, des employeurs ou des membres de la famille). La divulgation ou la non-divulgation de l’information génétique par les pourvoyeurs de soins a des répercussions éthiques particulières. Les exigences en matière de prestation de services de soins de santé de qualité et l’obligation morale de fournir des conditions optimales pour l’obtention d’un consentement éclairé rendent nécessaires la poursuite des recherches. Il faut continuer à recueillir des renseignements pour se pencher sur les questions portant sur les points abordés. La recherche future devrait tenter de surmonter les limites méthodologiques des études choisies pour la rédaction du présent rapport afin que des analyses quantitatives puissent être effectuées et que des comparaisons claires puissent être faites. Cette observation s’applique non seulement à la recherche fondamentale, mais aussi à la surveillance des pratiques cliniques et techniques et au suivi des familles qui reçoivent des conseils génétiques et qui subissent des tests pour mesurer les résultats. La nécessité de poursuivre la recherche signifie bien que le dépistage génétique est une pratique en émergence. Par conséquent, il ressort à chacune des autorités compétentes de gérer la situation en fonction de ses mécanismes de réglementation, de ses ressources et de ses capacités en matière de prestation de soins de santé. Certaines des options que les décideurs pourraient envisager sont l’acceptation ou le remboursement conditionnel du coût des tests de dépistage génétique de BRCA1/BRCA2 pour certaines indications (c.-à-d. effectuer des tests selon certains critères ou certaines mesures de la qualité, remboursement des sujets exposés) et la restriction du dépistage à certains centres ayant des protocoles particuliers ou à certains pourvoyeurs de soins de santé. Dans le présent rapport, on a examiné de façon systématique la documentation sur le dépistage de mutations de BRCA1/BRCA2, principalement chez les familles très exposées et les populations fondatrices. Les données scientifiques s’accumulent rapidement. Si on perfectionnait les tests ou rédigeait des lignes directrices de consensus, il faudrait envisager une mise à jour du présent rapport.

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ANNEXES

Disponibles dans le site Web de l’OCCETS au www.ccohta.ca