RAPPORT D’ORIENTATION Dépistage néonatal de la ......Dépistage néonatal de la drépanocytose...

Date de validation du Collège : 18 décembre 2013

Dépistage néonatal de la drépanocytose en France

Pertinence d’une généralisation du dépistage à l’ensemble des nouveau-nés

RAPPORT D’ORIENTATION

Dépistage néonatal de la drépanocytose en France Pertinence d’une généralisation du dépistage à l’ensemble des nouveau-nés

Ce document a été validé par le Collège de la Haute Autorité de Santé en décembre 2013. © Haute Autorité de Santé – 2013

L’argumentaire scientifique de cette évaluation est téléchargeable sur www.has-sante.fr

Haute Autorité de Santé

Service documentation – information des publics 2, avenue du Stade de France – F 93218 Saint-Denis La Plaine Cedex

Tél. : +33 (0)1 55 93 70 00 – Fax : +33 (0)1 55 93 74 00

http://www.has-sante.fr/


Sommaire

Synthèse ......................................................................................................................................... 5

1. Synthèse du contexte scientifique ..................................................................................... 7 1.1 La drépanocytose ............................................................................................................................. 7

1.1.1 Définitions, transmission, manifestations cliniques et pronostic ............................................................ 7 1.1.2 Aspects épidémiologiques dans le monde et en France ..................................................................... 11 1.1.3 Données démographiques sur la population des nouveau-nés en France ......................................... 16

1.2 Dépistage néonatal de la drépanocytose ....................................................................................... 16 1.2.1 Tests de dépistage et confirmation diagnostique ................................................................................ 16 1.2.2 Interventions en cas de diagnostic précoce de drépanocytose ........................................................... 18 1.2.3 État des connaissances sur l’efficacité et les risques des programmes de DNN de la

drépanocytose ..................................................................................................................................... 20

Points clés .................................................................................................................................... 22

2. Saisine, problématique de l’évaluation, objet et modalités de réalisation ..................... 24 2.1 Saisine ............................................................................................................................................ 24 2.2 Problématique de l’évaluation ........................................................................................................ 24 2.3 Objet et modalités de réalisation du rapport d’orientation ............................................................. 26

2.3.1 Objet du rapport d’orientation .............................................................................................................. 26 2.3.2 Modalités de réalisation de la revue de littérature et des auditions ..................................................... 26

3. Pertinence de l’élargissement de la population des nouveau-nés dépistés pour la drépanocytose en France métropolitaine ........................................................................ 29

3.1 Point de situation sur le dépistage néonatal de la drépanocytose en Europe et en Amérique du Nord ........................................................................................................................................... 29 3.1.1 Dépistages néonatals des maladies rares en Europe ......................................................................... 29 3.1.2 Aperçu des programmes nationaux de DNN de la drépanocytose ..................................................... 30 3.1.3 Synthèse des analyses coût-efficacité du DNN de la drépanocytose aux États-Unis et au

Royaume-Uni....................................................................................................................................... 33 3.1.4 Politiques d’information sur le portage du trait drépanocytaire (état de porteur hétérozygote)

suite au DNN de la drépanocytose en Europe et en Amérique du Nord ............................................. 34 Points clés ................................................................................................................................................ 36 3.2 Point de situation sur le dépistage néonatal de la drépanocytose en France ............................... 37

3.2.1 Historique du programme de DNN de la drépanocytose en France.................................................... 37 3.2.2 Résultats du programme de DNN de la drépanocytose en France en 2012 ....................................... 39 3.2.3 Ciblage des NN à risque de drépanocytose en France métropolitaine ............................................... 42 3.2.4 Information et consentement ............................................................................................................... 44

Points clés ................................................................................................................................................ 46

4. Questionnements éthiques soulevés par la découverte du trait drépanocytaire suite au DNN de la drépanocytose et aspects sociaux en France ................................. 48

4.1 État des connaissances et des débats liés au portage du trait drépanocytaire suite au DNN de la drépanocytose ....................................................................................................................... 49 4.1.1 Littérature disponible sur l’information des parents de nouveau-nés hétérozygotes .......................... 50 4.1.2 Portée de la détection du trait drépanocytaire chez un nouveau-né ................................................... 51 4.1.3 Littérature sur les effets de la connaissance du portage du trait drépanocytaire suite au

dépistage néonatal de la drépanocytose ............................................................................................. 52 4.1.4 Trait drépanocytaire et impact sur l’état de santé du nouveau-né hétérozygote ................................. 53 4.1.5 Trait drépanocytaire et impact sur les projets familiaux ...................................................................... 57 4.1.6 Synthèse des positions des parties prenantes auditionnées sur les questionnements éthiques

et sociaux autour de l’information liée à l’hétérozygotie du nouveau-né ............................................. 63 4.2 Aspects sociaux liés au DNN de la drépanocytose en France ...................................................... 67

4.2.1 Facteurs culturels associés au DNN de la drépanocytose en France ................................................. 67 4.2.2 Représentations de la drépanocytose et de son dépistage néonatal .................................................. 68

Haute Autorité de Santé – Service évaluation économique et santé publique sur 130


Points clés .................................................................................................................................... 70

5. Conclusions ....................................................................................................................... 73

6. Avis de la HAS ................................................................................................................... 79

Annexe 1. Stratégie de recherche documentaire ............................................................................................ 80 Annexe 2. Synthèse des réunions de cadrage ................................................................................................ 83 Annexe 3. Compte rendu des auditions .......................................................................................................... 87 Annexe 4. Objectifs de santé publique 88 et 90 de la loi du 9 août 2004 et plans nationaux ....................... 108 Annexe 5. Répartition mondiale de l’allèle HbS et du paludisme .................................................................. 110 Annexe 6. Recommandations de l’US Preventive Services Task Force 2007.............................................. 111 Annexe 7. Synthèse des analyses coût-efficacité sur le DNN de la drépanocytose ..................................... 112 Annexe 8. Cadre légal du dépistage néonatal de la drépanocytose en France – point de situation ............ 115 Annexe 9. Organisation et place des différents acteurs du DNN en France................................................. 117 Annexe 10. Financement et coûts du DNN de la drépanocytose ................................................................. 119 Annexe 11. Prise en charge par l’Assurance maladie ................................................................................... 120

Bibliographie ............................................................................................................................. 121

Participants ............................................................................................................................... 127

Fiche descriptive ....................................................................................................................... 128



Synthèse La drépanocytose est une des cinq maladies dépistées à la naissance en France en 2013. Il s’agit d’une maladie du sang liée à une mutation génétique à l’origine de la production d’une hémoglobine de structure anormale, l’HbS. Pour provoquer la maladie, cette mutation doit être transmise par le père et la mère.

Ce dépistage néonatal (DNN), réalisé en France depuis 2000, est universel (systématique) dans les DOM et ciblé en métropole où il concerne les nouveau-nés de parents originaires de régions à risque.

La Direction générale de la santé a souhaité que la HAS examine la question de l’élargissement éventuel de la population de ce dépistage, dans ses dimensions de pertinence, efficience et faisabilité, et qu’elle en explore les enjeux éthiques (notamment sur la question de l’information à donner aux hétérozygotes et à leur famille). Deux questions distinctes mais néanmoins liées sont associées à cette saisine. L’une porte sur la pertinence d’un élargissement de la population de ce dépistage en métropole, l’autre sur les questionnements éthiques et sociaux liés à la délivrance de l’information sur le portage d’une anomalie de l’hémoglobine aux hétérozygotes suite au dépistage néonatal de la drépanocytose. Au vu des éléments disponibles à l’issue de la phase de cadrage, le Collège de la HAS a souhaité que la réponse à cette saisine prenne la forme d’un rapport d’orientation sur la situation de ce dépistage néonatal en France et à l’étranger (Amérique du Nord et Europe) dans un objectif d’aide à la décision publique. Sur la pertinence d’un élargissement de la population de ce dépistage en métropole, le rapport présente dans sa première partie la situation actuelle du DNN de la drépanocytose dans d’autres pays (d’Amérique du Nord et d’Europe) et en France.

Sur les questionnements éthiques et sociaux liés à la délivrance de l’information sur le portage d’une anomalie de l’hémoglobine aux hétérozygotes suite au dépistage néonatal de la drépanocytose, le rapport vise à faire un état des connaissances sur la signification médicale de cette information et un état des débats sur les conséquences de sa révélation, notamment en termes de projets familiaux.

Ce rapport a été élaboré à partir d’une revue de la littérature documentant les aspects épidémiologiques, les dimensions d’efficacité, d’efficience associées à une stratégie de dépistage universel ainsi que les aspects éthiques et sociaux liés à l’information aux hétérozygotes dans le cadre d’un dépistage néonatal de la drépanocytose (Medline, Pascal, BDSP, sites institutionnels sur la période 2000-2013), des données 2012 sur les dépistages néonatals recueillies par l’Association française pour le dépistage et la prévention des handicaps de l’enfant, et d’auditions de représentants des parties prenantes et d’associations de patients.

L’avis suivant est formulé par la HAS :

► Sur la pertinence d’une généralisation du dépistage néonatal de la drépanocytose à l’ensemble des nouveau-nés en France métropolitaine

Au niveau national, les inconnues tant épidémiologiques que démographiques ne permettent pas d’estimer les bénéfices en termes de cas supplémentaires dépistés d’une stratégie de dépistage de la drépanocytose appliquée à l’ensemble de la population des nouveau-nés en France métropolitaine, et dès lors son efficience. Il n’y a pas d’éléments permettant de conclure à la pertinence d’une stratégie de dépistage systématique en termes d’efficacité et d’efficience. Au vu de la littérature et des données examinées et de l’audition des parties prenantes à ce dépistage néonatal, il n’a pas été identifié de données robustes sur le nombre d’enfants drépanocytaires non détectés par la stratégie de dépistage ciblé (ni sur les conséquences sanitaires afférentes) ni d’information sur les difficultés éventuelles rencontrées par les professionnels de santé dans sa mise en œuvre.



Par ailleurs, il n’a pas été relevé de signaux clairs d’un manque d’efficacité de la stratégie actuelle du dépistage néonatal ciblé.

► Sur l’information des parents concernant l’hétérozygotie AS de leurs nouveau-nés

Le dépistage néonatal de la drépanocytose vise à détecter les nouveau-nés atteints de la maladie mais il peut également être à l’origine de la découverte d’une hétérozygotie AS. Il n’est pas de la compétence de la HAS de se prononcer d’un point de vue éthique sur l’opportunité de transmettre ou non cette information. En revanche, il ressort de l’examen de la littérature et de l’audition des parties prenantes que, si cette information est transmise : • son contenu devrait faire l’objet d’un consensus entre les professionnels des disciplines

concernées, notamment de pédiatrie, d’hématologie, de génétique, d’obstétrique, de maïeutique, de médecine générale, en lien avec les associations de patients concernées ;

• étant donné la complexité de l’information et ses conséquences potentielles sur les projets de vie, la délivrance de cette information devrait permettre un temps d’échange et d’interactions entre parents et professionnels de santé formés.

Ces conditions ne sont déjà pas totalement remplies dans la situation actuelle de dépistage ciblé. Or, un élargissement de la population de ce dépistage serait associé à une augmentation du nombre d’hétérozygotes détectés.

Au cours du présent travail, il est apparu que des interrogations concernant la détection d’une hétérozygotie AS chez l’adulte, et notamment chez la femme enceinte, mériteraient d’être explorées.

De façon plus globale, une information sur la drépanocytose pour les professionnels de santé qui ne sont pas en première ligne pourrait être utile pour améliorer leur connaissance générale sur la maladie.



1. Synthèse du contexte scientifique

1.1 La drépanocytose

1.1.1 Définitions, transmission, manifestations cliniques et pronostic

► Définitions

La drépanocytose1, encore appelée anémie falciforme2, est une maladie du sang liée à une anomalie de la structure de l’hémoglobine (cf. encadré). Elle est due à la production d’une hémoglobine anormale, liée à une mutation du gène codant la synthèse de la chaîne β-globine3, et transmise à la fois par le père et la mère (transmission autosomique récessive - cf. encadré). Cette caractéristique conduit à la fabrication d’hémoglobine S (HbS), anormale, qui provoque une déformation des globules rouges et des troubles à l’origine d’obstruction des vaisseaux. Une personne atteinte de drépanocytose est décrite comme homozygote S/S, deux mutations identiques ayant été transmises, l’une par sa mère et l’autre par son père.

Les syndromes drépanocytaires désignent les maladies génétiques de l’hémoglobine caractérisées par la présence d’HbS associée à une autre anomalie de l’Hb, les signes biologiques et cliniques dépendant de la nature de l’association. Certaines formes sont asymptomatiques, d’autres caractérisées par des signes cliniques et hématologiques proches de la drépanocytose et sont désignées par le terme clinique de syndromes drépanocytaires majeurs (SDM) (1). Les formes hétérozygotes composites (ou doubles hétérozygotes) combinent une variante HbS avec une variante HbC (forme HbSC), ou avec d’autres variantes, OArab, DPunjab, par exemple, ou une variante HbS avec une mutation liée aux β-thalassémies4 (2, 3). Les SDM regroupent ainsi : • l’anémie drépanocytaire ou drépanocytose (homozygote S/S), forme la plus fréquente et la

plus sévère ; • les drépanocytoses hétérozygotes composites S/C, S/βºthalassémie et S/β+thalassémie ; • plus rarement, les drépanocytoses hétérozygotes composites SDPunjab, SOArab, SAntillesC,

ou les hétérozygoties symptomatiques SAntilles, etc. (2). La signification clinique des variantes rares n’est pas toujours connue, mais un petit nombre d’entre elles risquent aussi de s’avérer cliniquement significatives5.

Concernant les syndromes thalasso-drépanocytaires, seules les formes HbS/β-thalassémie donnent un tableau clinique de SDM, plus sévère si la quantité de chaînes β produite est nulle (forme HbS/β0thalassémie), que si elle est réduite (forme HbS/β+thalassémie) (4). En cas d’anémie drépanocytaire, l’HbS représente généralement plus de 90 % de l’Hb totale, et plus de 50 % en cas de syndrome drépanocytaire (5).

1 Du grec « drepanon » qui signifie faucille, désignant les formes que prennent les globules rouges des malades dans certaines circonstances et responsables des principaux signes cliniques de la maladie. 2 En forme de faucille. 3 La substitution du 6e acide aminé sur la chaîne β, l’acide glutamique, par une valine caractérise la variante HbS. 4 D’autres combinaisons d’une variante structurelle et d’une mutation affectant la production des chaînes β se traduisent par un tableau clinique de thalassémie. C’est le cas des formes HbE/β-thalassémie, par exemple. 5 Le nombre de variantes décrites s’accroît constamment et la caractérisation des nouvelles variantes, en particulier en ce qui a trait à leur signification clinique, ne se fait pas au même rythme que leur description. On compterait actuellement environ 25 variantes cliniquement significatives alors qu’il y a 10 ans on n’en rapportait qu’une dizaine (3).



Synthèse de l’hémoglobine (Hb)

L’Hb concentrée dans les globules rouges assure le transport sanguin de l’oxygène pour le distribuer à tous les organes. C’est une protéine constituée de 4 sous-unités de globine semblables 2 à 2. Les chaînes de globine appartiennent, pour les unes, à la famille α et pour les autres, à la famille β. L’Hb comprend quatre chaînes peptidiques avec quatre groupements hèmes qui fixent l’oxygène. La synthèse des chaînes peptidiques composant l’Hb varie avec l’âge. Deux groupes de gènes situés sur les chromosomes 16 et 11 sont impliqués dans la production de l’Hb dont la composition varie au cours des périodes embryonnaire, fœtale et néonatale. Après 9 semaines de vie fœtale, l’Hb est majoritairement constituée d’hémoglobine fœtale, de type HbF (α2γ2). L’hémoglobine A (α2β2) apparaît à environ 1 mois de vie fœtale mais ne devient majoritaire qu’à partir de la naissance, lorsque le niveau d’HbF diminue. L’Hb de type HbA2 (α2δ2) apparaît peu avant la naissance et reste à un niveau faible. La composition de l’Hb n’est pas stabilisée avant l’âge de 6 mois, parfois plus tardivement. À ce stade une hémoglobine normale est constituée d’HbA ≥ 95 %, d’’HbA2 ≤ 3,5 % et d’HbF < 2,5 % (5). Le schéma illustre la synthèse de l’Hb normale selon les périodes fœtale et néonatale. En période néonatale, l’hémoglobine fœtale (HbF) constitue la majeure partie de l’Hb totale, alors que l’HbA peut représenter jusqu’à 25 % de l’Hb chez le nouveau-né à terme6 (6).

Hémoglobinopathies Les anomalies des chaînes peptidiques de l’hémoglobine sont regroupées sous le terme d’hémoglobinopathies. Deux types sont généralement décrits : - le premier correspond à la présence d’une Hb de structure anormale, entraînant ou non des signes fonctionnels ; - le second à un défaut de synthèse, partiel ou total, des chaînes α et/ou β, qui constitue le groupe très hétérogène des thalassémies. Les pathologies sont différentes dans leur expression clinique et leur physiopathologie. Néanmoins, il existe un certain chevauchement entre ces deux groupes puisque certaines Hb de structure anormale se comportent comme des variants thalassémiques. D’autre part, les deux types d’anomalies peuvent être présents chez un même individu (7). Plus de 1 000 mutations des gènes codant les chaînes de l’Hb ont été décrites7. La plupart d’entre elles n’ont pas d’implications cliniques. Trois Hb anormales occupent une place prépondérante de par leur fréquence et leur caractère pathogène : HbS, HbE et HbC. Les Hb anormales peuvent être classées en 4 groupes : 1] les variants à l’origine de problèmes de santé publique majeurs. Il s’agit surtout des HbS dans la population africaine et des HbE dans les populations du Sud-Est asiatique ; 2] les variants plus rares mais présents dans les populations où l’HbS a une forte prévalence : HbC, OArab et DPunjab, qui, par elles-mêmes, n’ont pas d’effet pathogène majeur, mais qui, associées à l’HbS, conduisent à des syndromes drépanocytaires majeurs. La substitution du 6e acide aminé sur la chaîne β, l’acide glutamique, par une valine, caractérise la variante HbS, alors qu’une substitution du même acide aminé par une lysine caractérise la variante HbC ; 3] les polymorphismes, habituellement silencieux sur le plan clinique (leur caractérisation et leur suivi dans des bases de données contribuent à éviter les confusions avec les variants aux conséquences cliniques sévères) ; 4] les variants exceptionnels à l’origine de désordres hématologiques variés (ex. Hb instables, cause d’anémies hémolytiques chroniques). Dans les hémoglobinopathies majeures, l’hémoglobine A de l’adulte, qui comporte normalement deux chaînes d’α-globine et deux chaînes de β-globine, est modifiée par des polymorphismes génétiques qui codent la substitution d’un acide aminé au niveau des chaînes de β-globine (comme pour l’Hb S, l’Hb C, l’Hb E) ou réduisent la production d’α-globine (α-thalassémies) ou de la β-globine (β-thalassémies). Ces dernières sont liées aux anomalies quantitatives de la production des chaînes α ou β et sont surtout caractérisées par une anémie chronique, dont l’importance varie en fonction des altérations génétiques en cause et donc du type précis d’α-thalassémie ou de β-thalassémie (8).

6 Figure : Part des différentes hémoglobines durant le développement normal dans Ryan et al., 2010 (6). 7 La base de données Database of Human Hemoglobin Variants and Thalassemias, http://globin.bx.psu.edu/hbvar, consultée le 18 avril 2012, compile toutes les altérations génétiques décrites. En date du 18 avril 2012, 1 149 variantes de l’Hb y étaient consignées, dont 571 sur la chaîne β ainsi que 436 mutations liées à des thalassémies.


http://globin.bx.psu.edu/hbvar


► Modalités de transmission Les hétérozygotes désignent les personnes ayant une seule mutation codant une variante de l’Hb. La mutation génétique qui provoque une anémie drépanocytaire est désignée par le terme trait drépanocytaire. Les personnes hétérozygotes AS8 (production d’HbS anormale et d’HbA normale) sont en règle générale asymptomatiques et ne présentent pas les complications de la maladie. Elles ne sont pas drépanocytaires, mais simples porteuses du trait drépanocytaire. Le fait d’être porteur confère une certaine protection contre le paludisme (cf. § 1.1 2). Ces anomalies ne nécessitent pas de prise en charge, mais font l’objet d’une information aux parents, notamment sur la possibilité d’un diagnostic prénatal pour de futures grossesses9. Quelques très rares cas demandent une expertise biologique et clinique en centre de référence ou de compétence.

Drépanocytose : maladie à transmission autosomique récessive

Le terme « autosomique » signifie que les deux gènes en cause dans la maladie sont situés sur l’une des 22 autres paires de chromosomes que les chromosomes sexuels (X et Y), les « autosomes ». La maladie peut donc apparaître aussi bien chez une fille que chez un garçon. Chaque individu porte deux copies de chaque gène (dont celui associé à la production de la chaîne β-globine impliqué dans la drépanocytose) : une copie héritée de la mère et une copie héritée du père. Le terme « récessif » signifie que les deux copies du gène doivent être altérées pour que la maladie apparaisse. Ainsi, les parents d’un enfant atteint de la maladie ne sont peut-être pas malades eux-mêmes, mais ils sont tous les deux « porteurs » d’au moins un exemplaire du gène défectueux (ils sont hétérozygotes AS, cf. ci-dessous). Dans ce cas, le risque d’avoir un enfant atteint de la drépanocytose pour un couple où les deux parents sont « porteurs » est de un sur quatre à chaque grossesse (9).

Les modes de transmission de la drépanocytose et les risques pour un couple d’avoir un enfant atteint peuvent être précisés lors d’une consultation de conseil génétique (9). Les deux parents portent le gène muté (« S »), mais ne sont pas malades (mais hétérozygotes) (cf. fig. (9)). L’enfant S/S a récupéré les deux gènes mutés de son père et de sa mère : il est atteint de drépanocytose (homozygote S/S). Les enfants A/S ne sont pas malades mais sont porteurs du gène muté et risquent de le transmettre à leur descendance.

L’enfant A/A n’a hérité d’aucun gène muté, ni celui de sa mère ni celui de son père : il n’est pas malade et ne risque pas de transmettre la maladie (9).

► Manifestations cliniques des syndromes drépanocytaires majeurs Dans les conditions où la concentration en oxygène est réduite, l’HbSS et les formes hétérozygotes composites ont tendance à se polymériser dans certaines circonstances. Les globules rouges (GR) déformés par la présence de polymères prennent une forme en faucille (falciformation) ; ceux ayant subi plusieurs cycles de désoxygénation sont fragilisés et il s’ensuit une hémolyse chronique. Les GR drépanocytaires ont une déformabilité diminuée de façon variable selon le génotype et, chez un même patient, selon les conditions cliniques et physiologiques (10). L’agglutination de GR peu déformables constitue le facteur principal des accidents vaso-occlusifs qui se produisent de façon privilégiée dans la microcirculation post-capillaire. D’autres phénomènes tels que l’augmentation de l’adhésion des GR à l’endothélium vasculaire sont également impliqués dans le processus vaso-occlusif. Le caractère systémique de la drépanocytose s’explique par le fait que ces phénomènes peuvent potentiellement intéresser tous les organes et tissus vascularisés (os, rate, foie, cerveau, poumons, reins et articulations) (2, 4).

8 Dans la littérature anglo-saxonne : « sickle cells carriers ». 9 En savoir plus sur le dépistage de la drépanocytose http://www.afdphe.org/sites/default/files/lettre-drepanocytose.pdf


http://www.afdphe.org/sites/default/files/lettre-drepanocytose.pdf


La plupart des nouveau-nés atteints de drépanocytose sont en bonne santé à la naissance et deviennent symptomatiques plus tardivement dans l’enfance, lorsque le taux d’Hb fœtale diminue et celui de l’HbS augmente. Le diagnostic d’anémie drépanocytaire est suspecté chez les jeunes enfants en cas de gonflements douloureux des mains et des pieds, de pâleur, d’ictère, de méningite ou de septicémie à pneumocoque, d’anémie sévère avec hypertrophie de la rate (4).

La drépanocytose associe trois grandes catégories de manifestations cliniques avec une grande variabilité d’expression selon les individus atteints : • une susceptibilité aux infections bactériennes ; • une anémie hémolytique chronique avec épisodes d’aggravation aiguë ; • des phénomènes vaso-occlusifs (2).

Parmi les complications aiguës, on retrouve essentiellement les infections, les crises douloureuses vaso-occlusives, les séquestrations spléniques, le syndrome thoracique aigu et les accidents vasculaires cérébraux (AVC), ainsi que les exacerbations aiguës de l’anémie. Des difficultés d’apprentissage sont fréquemment décelées au cours de l’enfance. En plus de l’anémie hémolytique chronique, la progression de la maladie se caractérise par une atteinte multisystémique progressive pouvant se solder par une défaillance d’un ou de plusieurs organes vitaux et qui explique la diversité des complications pouvant se manifester dès l’adolescence ou à l’âge adulte (2, 3). Les accidents ischémiques vaso-occlusifs hyperalgiques entraînent une ischémie des tissus conduisant à des douleurs aiguës et chroniques ainsi qu’à une perte de fonctionnalité de tissus ou d’organes à l’origine de complications, osseuses et ostéo-articulaires, d’ulcères cutanés, de priapisme, de complications hépatobiliaires, ophtalmologiques et rénales notamment (2).

En ce qui concerne les complications aiguës précoces, les enfants avec anémie falciforme ont une susceptibilité accrue aux infections (en particulier à celles dues aux bactéries encapsulées), qui se traduit par une incidence et une sévérité accrues. Ainsi, les septicémies à Streptococcus pneumoniae, avec ou sans méningite, étaient parmi les complications et les causes de décès les plus fréquentes chez les enfants avec SDM de moins de 3 ans. Toutefois, d’autres agents pathogènes, comme l’Haemophilus influenzae ou le méningocoque par exemple, sont aussi identifiés lors d’infections invasives chez ces enfants10. Les infections peuvent être un facteur déclenchant pour d’autres complications, comme le syndrome thoracique aigu. Les crises vaso-occlusives au niveau des extrémités (dactylites) sont une des manifestations les plus fréquentes au cours des premières années, les crises douloureuses au niveau des os longs et des vertèbres ayant tendance à survenir plus tardivement. Les séquestrations spléniques se traduisent par une augmentation rapide du volume de la rate et une exacerbation brutale de l’anémie, entraînant un choc hypovolémique. Une exacerbation aiguë de l’anémie peut aussi survenir lors d’infections virales, principalement à parvovirus B1911, avec un tableau clinique de crise aplasique. Le syndrome thoracique aigu est diagnostiqué en présence de symptômes ou de détresse respiratoires avec apparition de nouveaux infiltrats à la radiographie pulmonaire, d’origine infectieuse ou non. Le SDM est la première cause d’AVC chez l’enfant. En cas de survie, la récupération sur le plan physique est généralement assez bonne, mais (…) peut laisser des séquelles sur le plan du développement cognitif (3).

L’évolution clinique des formes S/βºthalassémiques est similaire à celle des formes HbSS. L’Hb SC ne polymérise pas comme l’HbSS, mais induit également une déshydratation des globules rouges et une falciformation. Les enfants avec des formes HbSC peuvent présenter le même type de complications que ceux avec une forme HbSS mais avec une fréquence moindre. L’histoire naturelle des autres syndromes drépanocytaires majeurs est variable et difficile à prévoir par manque d’évaluation systématique (5).

10 Dans certains pays, les infections systémiques ou articulaires et osseuses à Salmonella ont également une incidence élevée, entraînant une morbidité notable au niveau de l’appareil locomoteur. 11 Le parvovirus B19 est aussi responsable de l’érythème infectieux aigu (aussi appelé mégalérythème épidémique ou 5e maladie).



► Pronostic Les complications de la drépanocytose peuvent survenir dès l’âge de 3 mois, l’enfant étant habituellement protégé avant cet âge par la présence de l’hémoglobine fœtale (HbF), et menacer la vie de l’enfant. Le pronostic des patients drépanocytaires est difficilement prévisible, la fréquence et la gravité des manifestations cliniques étant très variables au cours de la vie d’un même patient, et entre différents patients présentant un même génotype. Le décès peut être précipité par une atteinte vaso-occlusive grave ou une défaillance organique (9). Il n’existe pas de modèle validé qui prévoie l’évolution clinique d’une personne drépanocytaire (5). En France, l’âge moyen observé au décès a régulièrement reculé entre la période 1981-1985 et la période 2001-2005. Il a été estimé à 40 ans pour la période 2005-2008 (11).

1.1.2 Aspects épidémiologiques dans le monde et en France

► Situation mondiale Les hémoglobinopathies sont très répandues dans certaines populations qui ont toujours été exposées au parasite du paludisme, notamment en Afrique subsaharienne (12, 13). Le globule rouge est la cellule cible du parasite du paludisme transmis par l’anophèle femelle. Au cours de l’évolution, des mutations variées des gènes impliqués dans la synthèse de l’Hb seraient apparues pour minimiser les effets du paludisme, en conférant au porteur une certaine protection contre la maladie (12). La mutation drépanocytaire serait apparue entre 1100 et 200 avant JC, probablement en plusieurs endroits de l’Afrique et de l’Asie (14). Une revue systématique publiée en 2012 confirme que le génotype d’HbAS a un effet protecteur significatif vis-à-vis des syndromes paludiques sévères (12). La prévalence de mutations spontanées des gènes impliqués dans la synthèse de l’hémoglobine est faible (1-1,5/1 000), la plupart étant rares et sans impact clinique. Quelques-unes sont plus communes. La plus fréquente, la α+thalassémie, est généralement sans impact clinique. En revanche, les personnes héritant des combinaisons d’hémoglobine S,C,E,D, Punjab, β-thalassémie ou αthalassémie peuvent développer des troubles sévères (3). Parmi les populations des régions où le paludisme est (était) endémique, 3 % à 40 % des individus seraient porteurs de variants significatifs, la prévalence des atteintes de l’hémoglobine variant de 0,3 à 25 pour 1 000 naissances vivantes (15). La distribution mondiale de l’HbS est indicative de deux facteurs : la sélection des porteurs à travers les avantages que cela leur confère en termes de survie dans les régions endémiques de paludisme et les migrations ultérieures12. Dans quatre régions d’Afrique, des haplotypes spécifiques ont été définis (Sénégal, Bénin, Bantu, Cameroun) et un en Asie (haplotype arabo-indien). Une forte corrélation géographique entre la fréquence des gènes HbS dans les populations et l’incidence historique du paludisme a été observée (18) (cf. figure en annexe). Rees et al. ont publié une synthèse des différents génotypes en cause dans les SDM et leur répartition géographique (cf. tableau 1). Le taux de porteurs HbAS est le plus élevé dans certaines régions d’Afrique subsaharienne, les variantes de l’Hb se retrouvant également dans certaines régions de l’Inde, de la péninsule arabique, du pourtour méditerranéen et secondairement dans les Antilles et en Amérique latine (3).

12 La traite des esclaves a exporté très tôt la mutation drépanocytaire des populations d’Afrique occidentale et orientale vers celles des pays du Maghreb et du Moyen-Orient (VII-XIXe siècle) puis des populations d’Afrique occidentale et centrale vers celles d’Amérique du Nord, des Caraïbes et du Brésil (XVI-XIXe siècle). Le Royaume-Uni a enregistré une forte migration en provenance des régions anglophones d’Amérique, d’Afrique et d’Océanie, ainsi qu’en provenance de l’Inde et du Pakistan. La France est également un pays qui a connu plusieurs vagues d’immigration, avec des migrants venus au XIXe siècle des pays voisins – Belgique, Angleterre, Allemagne, Suisse – puis au XXe siècle, après la Première Guerre mondiale, de Pologne, d’Italie, d’Espagne et, après la Seconde Guerre mondiale, du Portugal, du Maghreb, puis plus récemment, d’Afrique subsaharienne et d’Asie (16). L’immigration en provenance d’Afrique subsaharienne reste minoritaire en France (17).



Suite aux migrations, la fréquence des hémoglobinopathies augmente en Europe du Nord-Ouest et en Amérique du Nord. Les niveaux de risque d’être porteur ou atteint d’une hémoglobinopathie reflètent la prévalence variable dans les régions d’origine des migrants.

Cependant, l’absence de données fiables dans la plupart des pays rend difficile l’estimation du nombre de personnes réellement touchées dans le monde. Il n’existe pas de registres nationaux sur la maladie, y compris dans les pays à fort revenu ayant mis en place des programmes de dépistage néonatal depuis plusieurs années (États-Unis, Angleterre, France) (13).

Diverses estimations ont été publiées (13, 15, 19, 20). • L’OMS rapporte des fréquences de distribution de l’allèle S très variables selon les régions :

Afrique subsaharienne (une vingtaine de pays 2 % à 38 %), Inde (6 régions 17 % à 30 %), Méditerranée orientale (Arabie saoudite [1 % à 29 %] et Irak [0 % à 22 %] (19).

• Aux États-Unis, selon les CDC13, la population atteinte par un SDM serait de 90 000 à 100 000 personnes. Il y aurait plus de 1 000 naissances concernées par an aux États-Unis. En Europe, des estimations nationales à prendre avec précaution, essentiellement fondées sur des données britanniques, seul pays avec des données facilement disponibles sur l’origine ethnique des populations, indiquent une augmentation des naissances annuelles de SDM ainsi que du % de porteurs hétérozygotes entre 1998 et 2006 (20).

• Modell et al. ont estimé en 2008 que dans le monde plus de 330 000 nouveau-nés (NN) naissaient chaque année avec des hémoglobinopathies, dont 83 % avec une drépanocytose, et 5,2 % de la population serait porteuse d’un variant significatif de l’hémoglobine. À l’échelle mondiale, les hémoglobinopathies seraient responsables de 3,4 % des décès des enfants de moins de 5 ans. En Afrique de l’Ouest, ce taux atteindrait 40 % des enfants de couples à risque de SDM contre 16,5 % de ceux de couples non à risque de SDM (15). À partir de ces estimations, la prévalence des SDM est la plus élevée en Afrique sub-saharienne : 230 000 NN seraient touchés chaque année dans cette région. En comparaison, en Amérique du Nord, 2 600 NN/an seraient concernés et 1 300 NN/an en Europe (18).

• Au niveau mondial, des estimations récentes14 indiquent qu’en 2010, 312 302 (médiane) NN homozygotes SS et 5 476 407 NN hétérozygotes S seraient nés dans le monde (pour les hétérozygotes 64,4 % en Afrique subsaharienne, 22,7 % en zone arabo-indienne, et 7,4 % aux Amériques, 5,4 % en Eurasie et 0,1 % en Asie du Sud-Est). 75,5 % des NN homozygotes SS seraient nés en Afrique subsaharienne (235 681), 16,9 % en zone arabo-indienne (46 826), 4,6 % aux Amériques (12 802), 3 % en Eurasie (7493), 0 % en Asie du Sud-Est. Selon ces estimations, 50 % du nombre total de nourrissons AS ou SS seraient nés dans des régions spécifiques de trois pays, Nigeria, Inde et Congo. Les fréquences les plus élevées d’HbS (> 10 %) sont presque exclusivement retrouvées en Afrique subsaharienne. L’HbS est encore rare dans les populations du Sud-Est asiatique. Aux Amériques, l’HbS est commune dans les populations afro-américaines de la côte Est. Les incertitudes sont les plus élevées dans les régions où aucune donnée n’est disponible comme au Congo central (13). Plusieurs limites sont attachées à ces estimations, liées à la rareté et l’accessibilité de l’information sur la fréquence de l’allèle HbS, la présence de facteurs confondants tels que le choix du partenaire, qui ne se fait pas au hasard, et les interactions avec d’autres maladies héréditaires du sang. L’hétérogénéité des fréquences de l’allèle HbS sur de courtes distances et entre les groupes ethniques peut seulement en partie être expliquée par la pression de sélection du paludisme, notamment en Inde. D’autres facteurs tels que des variables environnementales (altitude) ou des différences de comportements sociaux (consanguinité, endogamie) ont également un impact sur la fréquence de l’HbS (13, 21).

• Les estimations portent uniquement sur des prévalences à la naissance de l’HbS mais la faisabilité de calcul d’une prévalence en population générale est limitée par la rareté des informations sur la variation de sévérité clinique selon les haplotypes et la mortalité causée par l’HbS dans les pays à fort comme à faible revenus. Les estimations n’incluent pas les

13 CDC : Centers for Disease Control and Prevention. 14 Modèle géospatial à partir d’enquêtes en population non sélectionnée, de la taille des populations et des taux brut des naissances



HbSC ou les HbSβ-thalassémiques, ce qui nécessiterait de connaître leur répartition et d’appréhender la complexité des interactions entre ces différentes hémoglobinopathies.

• Par ailleurs, certains auteurs ont montré que des interactions entre les gènes des hémoglobinopathies expliqueraient pourquoi la fréquence du gène drépanocytaire est inhabituelle en Méditerranée. Ils indiquent notamment que les interactions entre gènes ont des conséquences importantes, permettant aux populations touchées par les thalassémies alpha et bêta de résister à l’allèle drépanocytaire S (22).

Tableau 1. Différents types de maladies drépanocytaires d’après Rees et al. (18)

► Situation française

Prévalence de la drépanocytose

Comme dans d’autres pays à revenu élevé ayant mis en œuvre un dépistage à la naissance, il n’existe pas de registre national sur la drépanocytose en France et la prévalence de la drépanocytose en population générale, comme celle du portage du trait drépanocytaire, est inconnue.

Selon une Évaluation de 2004, la population totale des patients drépanocytaires (homozygotes et hétérozygotes composites) avait été estimée à un peu plus de 6 000 personnes, en majorité dans les DOM et en Ile-de-France (23).

En 2012, 382 cas sur 309 858 nouveau-nés (NN) testés pour la drépanocytose (37 % de la population des 836 079 NN) ont été repérés, soit une prévalence observée à la naissance de 0,12 %, dans la population des NN dépistés pour la drépanocytose (1/877 NN dépistés) et de 0,04 %, dans la population totale des NN (1/2 546).

En France métropolitaine, 310 cas ont été repérés (0,114 % -1/877- des NN dépistés pour la drépanocytose, 0,039 % des NN) et 72 cas dans les DOM-COM (0,190 % des NN dépistés).

De plus, 11 926 NN hétérozygotes ont été détectés (en majorité porteurs d’une HbS, dans 9 036 cas).

Drépanocytose sévère HbS/S ; anémie drépanocytaire Forme la plus commune de maladie drépanocytaire HbS/β0 thalassémie Plus fréquente dans les régions de l’est méditerranéen et en Inde Sévère HbS/β+ thalassémie Plus fréquente dans les régions de l’est méditerranéen et en Inde.1-5 % d’HbA présente HbS/OArab Rapportée en Afrique du Nord, Moyen-Orient, Balkans, relativement rare HbS/DPunjab Prédominant dans le nord de l’Inde, mais survient dans le monde entier HbS/CHarlem Proche d’HbSC à l’électrophorèse, mais cliniquement sévère, double mutation du gène β, très rare HbC/SAntilles Double mutation du gène β-globine SDM sévère lorsque co-hérédité avec HbC, très rare HbS/Québec-CHORI 2 cas décrits, proche du trait HbS avec les techniques analytiques standard

Drépanocytose modérée

HbS/C 25-30 % des cas de drépanocytose dans les populations d’origine africaine HbS/β+ thalassémie modérée La plupart des cas dans les régions de Méditerranée orientale ; 6-15 % d’HbA présente HbA/SOman Forme dominante de drépanocytose due à une double mutation du gène β-globine ; très rare

Drépanocytose bénigne

HbS/β++ thalassémie sévère Essentiellement dans les populations d’origine africaine ; 16-30 % d’HbA présente

HbS/E HbE prédomine en Asie du Sud-Est et HbSE peu commune, bien que fréquence ↑avec la migration des populations

HbA/Jamaica Plain Forme dominante de SDM. double mutation →une Hb avec une faible affinité à l’oxygène, 1 cas décrit

Drépanocytose très bénigne

HbS/HPFH Groupe de troubles causés par des délétions génétiques importantes liées au gène β- globine; typiquement 30 % d’HbF

HbS/autres variants Hb HbS co-héritée avec de nombreux autres variants, les symptômes se développent seulement en cas d’hypoxie extrême

Les génotypes décrits comme cause de SDM. Tous comprennent au moins une copie de l'allèle ß, en combinaison avec une ou plusieurs mutations du gène de la β-globine. HbS = hémoglobine drépanocytaire. HbA = variant d'hémoglobine A. HbE = variant d'hémoglobine E. Hb = hémoglobine.



La drépanocytose est la plus fréquente des maladies repérées dans le cadre du dépistage néonatal (DNN) en 2012, devant l’hypothyroïdie congénitale (290 cas sur 836 079 NN testés ; 1/2 883 NN), la mucoviscidose (140 cas sur 813 195 NN testés ; 1/5 809 NN) ; la phénylcétonurie (classique ou atypique) (47 cas sur 836 079 NN testés ; 1/17 789 NN), l’hyperplasie congénitale des surrénales (formes classiques) (47 cas sur 836 079 NN testés ; 1/17 789 NN) (24).

Mortalité associée à la drépanocytose

Deux publications ont analysé les décès liés à la drépanocytose, la première sur une période de 25 ans (1981-2005) (23), la seconde sur une période plus courte mais plus récente (2001-2008) (11). L’interrogation de la base nationale des causes de décès (CépiDC), réalisée dans le cadre du présent rapport, a précisé les décès recensés pour les tranches d’âge les plus jeunes et leur répartition selon les régions.

• Entre 1981 et 200515, 698 décès liés à une drépanocytose ont été recensés en France dont 414 cas (59,3 %) comme cause initiale de décès. Le nombre de décès annuels rapportés est faible mais a augmenté régulièrement sur la période (moyenne de 13/an entre 1981-1985 à 40/an sur la période 2001-2005), portant notamment sur les décès par causes associées. Plusieurs motifs ont été avancés pour expliquer cette augmentation du nombre annuel de décès sur cette période : ◗ sous-diagnostic de la drépanocytose avant la mise en place du dépistage ciblé en 1995 ; ◗ non-prise en compte avant 1998 des décès en métropole des résidents DOM ; ◗ évolution de la codification des décès en 2000 (plus de causes associées peuvent être

enregistrées) ; ◗ augmentation de la population à risque due aux flux migratoires.

Il n’a pas été observé de différences entre les sexes.

Les moins de 24 ans ont représenté 44 % des décès (n = 307) dont 5 % chez les moins de 1 an. La distribution a varié en fonction des périodes d’étude : une diminution significative de la part des décès avant 24 ans a été observée (63 % en 1981-1985, 57 % en 1986-1990, 49 % en 1991-1995, 42 % en 1996-2000 et 28 % en 2001-2005). Le pourcentage de décès des 25-44 ans est en revanche passé de 16 % à 37 % sur toute la période d’étude et pour les 45-59 ans de 10 à 21 %.

L’âge moyen au décès a reculé régulièrement, passant de 22 ans sur la période 1981-1985 (médiane à 17 ans) à 31 ans sur la période 2001-2005 (médiane à 30 ans) lorsque la drépanocytose était codée en cause initiale, et de 24 à 37 ans lorsqu’elle était codée en causes multiples (28 à 43 ans en cause associée seule). Les valeurs supérieures des extrêmes révèlent des décès associés plus probablement au portage du trait drépanocytaire qu’à la drépanocytose (cf tableau, source InVS).

Les trois premières causes initiales de décès rapportées pour 241 décès sur la période 2001-2005 étaient : drépanocytose (52,7 %), atteintes circulatoires (9,5 %), atteintes digestives (8,6 %).

Les auteurs soulignent que le codage de la drépanocytose par la Classification internationale des maladies (Cim) ne facilite pas l’interprétation des résultats16 : évolution sans réelle continuité

15 http://www.invs.sante.fr/fr../layout/set/print/Dossiers-thematiques/Maladies-chroniques-et-traumatismes/Maladies-rares/Mortalite-liee-a-une-maladie-rare 16 France métropolitaine et DOM, période 1981 à 2005, décès avec drépanocytose comme cause initiale du décès ou comme cause associée (causes multiples). Les analyses ont porté sur la drépanocytose sans distinction de formes selon les codes de la classification commune des maladies (CIM-9, CIM-10) : les codes CIM-9 privilégient le phénotype tandis que les codes CIM-10 spécifient à la fois le génotype et/ou le phénotype, avec cependant une ambiguïté sur le code D57.1 pour lequel le génotype n’est pas précisé.



entre la Cim-9 et la Cim-10, ambiguïté de la Cim-10, codage des « crises » spécifiquement associé à la forme homozygote S/S (D57.0), absence de codage spécifique pour « accident vaso-occlusif » ou « crise hyperalgique ».

• Entre 2000 et 2008, 369 décès associés à la drépanocytose sont survenus en France. Le nombre de décès est faible mais a augmenté : 36 décès en moyenne entre 2001-2004, 46 décès entre 2005-2008.

Figure 1 : Évolution de la distribution des décès liés à la drépanocytose entre 2001-2004 et 2005-2008 par classe d’âge (11)

Les moins de 25 ans représentaient 28,7 % des décès : 9,5 % des décès chez des enfants de 0-5 ans, 6,5 % chez les 6-14 ans et 12,7 % chez les 15-24 ans. Près de 44 % des décès ont eu lieu entre 25 et 49 ans, et 28 % chez les 50 ans ou plus (11). Entre 2001-2004 et 2005-2008, la part des décès chez les moins de 25 ans a diminué de 35 % à 23 % et celle des 25 ans ou plus a augmenté de 65,3 % à 77 % (cf. Figure 1).

Ainsi l’âge moyen au décès a augmenté de 6 ans entre ces 2 périodes, passant de 34 ans (médiane 33 ans) à

40 ans (médiane 39 ans) (11). Les décès concernent surtout des personnes résidant dans les DOM (40 %) et en Ile-de-France (30 %). • L’interrogation de la base nationale des causes de décès (CépiDC), réalisée dans le cadre du

présent rapport, a précisé les décès recensés pour les tranches d’âge les plus jeunes et leur répartition selon les régions. Entre 2000 et 2010, soit 11 années, 239 décès ont été déclarés liés à la drépanocytose (CIM-10 D57). Six ont concerné des enfants âgés de moins de 1 an et 17 de 1 à 4 ans (tableau 2). Aucune information n’est cependant disponible sur le fait que ces enfants soient nés en France, aient été ou non dépistés à la naissance et aient eu ou non un retard au diagnostic. Près des trois quarts des décès déclarés ont été retrouvés sur deux régions, DOM et Ile-de-France, 101 dans les DOM (42 %) et 77 en Ile-de-France (32 %) (tableau 3). En 2010, aucun décès n’a été enregistré pour 16 régions sur 23.

Tableau 2. Décès liés à la drépanocytose entre 2000 et 2010 en France, selon les tranches d’âge d’après base CépiDC

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 total Nombre de décès déclarés associés à D57(CIM-10)

Total 13 22 14 21 18 31 13 31 27 15 26 239 Dont < 1 an 1 1 1 0 0 1 1 0 0 1 0 6 Dont 1-4 ans 0 4 1 3 2 1 2 0 2 1 1 17 Taux brut pour 100 000 habitants

Total 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Dont < 1 an 0,1 0,1 0,1 0,0 0,0 0,1 0,1 0,0 0,0 0,1 0,0 Dont 1-4 ans 0,0 0,1 0,0 0,1 0,1 0,0 0,1 0,0 0,1 0,0 0,0

Codes CIM-9 : utilisés de 1979 à 1999 Codes CIM-10 : utilisés depuis 2000 282.5 Drépanocytose latente 282.6 Drépanocytose manifeste

D57.0 Anémie à hématies falciformes avec crises (maladie Hb-S/S avec crise, D57.1 Anémie à hématies falciformes sans crises D57.2 Affections à hématies falciformes hétérozygotes doubles D57.3 Trait de la maladie des hématies falciformes D57.8 Autres affections à hématies falciformes

La β-thalassémie à hématies falciformes est incluse dans le code D57.2 depuis 2006 Haute Autorité de Santé – Service évaluation économique et santé publique

sur 130


Tabl . Décès liés à la drépanocytose entre 2000 et 2010, France entière, IDF, DOM d’après base

CépiDC 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 total

Nombre de décès déclarés associés à D57 (CIM-10) France entière 21 22 14 21 18 31 13 31 27 15 26 239

Dont région IDF 9 10 1 4 5 12 4 12 5 6 9 77 Dont DOM 8 8 8 12 7 14 7 10 9 9 9 101

Taux brut pour 100 000 habitants France entière 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

Dont région IDF 0,1 0,1 0,0 0,0 0,0 0,1 0 0,1 0,0 0,1 0,1 Dont DOM 0,5 0,5 0,5 0,7 0,4 0,8 0,4 0,5 0,5 0,3 0,5

1.1.3 Données démographiques sur la population des nouveau-nés en France Selon les statistiques de l’Insee, 832 799 naissances vivantes en France, dont 800 655 en France métropolitaine, ont été recensées en 2010. Les connaissances sur l’origine géographique familiale des nouveau-nés en France sont limitées. Les registres d’état civil français recueillent les pays de naissance de la mère et du père de chaque nouveau-né né en France et l’Insee fournit des statistiques agrégées des pays de naissance, soit des mères, soit des pères. La collecte et le traitement de données sur les origines ethniques des NN n’est légalement pas possible17, contrairement aux États-Unis ou au Royaume-Uni par exemple. Aux États-Unis, l’information sur l’ethnicité est consignée sur les certificats de naissance. En Angleterre18, l’information sur le groupe ethnique doit obligatoirement figurer dans tout dossier d’admission à l’hôpital depuis le 1er avril 1995 (Aspinall, Anaesthesia, 2003) (3). Par ailleurs, aucune information sur l’origine géographique des NN (ou de leurs parents) n’est collectée lors du DNN de la drépanocytose. La taille des populations « à risque » (c'est-à-dire les NN dont les deux parents sont originaires de régions « à risque », notamment d’Afrique subsaharienne ou des Antilles) et des populations non à risque dans tout ou partie de la France métropolitaine n’est ainsi pas connue.

1.2 Dépistage néonatal de la drépanocytose

1.2.1 Tests de dépistage et confirmation diagnostique L’objectif principal du DNN de la drépanocytose étant de repérer les formes majeures de drépanocytose pour instaurer une prise en charge appropriée dès l’âge de 2 ou 3 mois, il importe de détecter les fractions normales de l’Hb, les variantes communes considérées cliniquement significatives à l’état homozygote ou hétérozygote composite et de repérer l’absence d’HbA. Le défi principal des tests de dépistage demeure la détection des variantes de l’Hb en relativement petites quantités puisque la majeure partie de l’Hb est constituée d’HbF à la naissance. De plus, les proportions relatives des différentes fractions changent en fonction de l’âge postnatal et de l’âge gestationnel (cf. figure page 8).

Par ailleurs, les techniques détectent également des variantes rares d’hémoglobine dont la majorité n’a pas de signification clinique, les porteurs hétérozygotes (dont d’HbS ou d’HbC) et certaines formes de β-thalassémies et d’α-thalassémies.

17 En France, la loi Informatique et Liberté précise les conditions de collecte et de traitement de données à caractère personnel dont l’article 8 modifié par la loi n° 2004-801 du 6 août 2004 - art. 2 JORF 7 août 2004 qui « interdit de collecter ou de traiter des données à caractère personnel qui font apparaître, directement ou indirectement, les origines raciales ou ethniques, les opinions politiques, philosophiques ou religieuses ou l'appartenance syndicale des personnes, ou qui sont relatives à la santé ou à la vie sexuelle de celles-ci ». Des modalités spécifiques sont prévues pour les traitements nécessaires à la recherche dans le domaine de la santé. 18 Par ailleurs, le Family Origin Questionnaire est un des instruments déterminant la suite des analyses au sein du programme de dépistage prénatal de la drépanocytose et de la thalassémie mené au RU (3).

Haute Autorité de Santé – Service évaluation économique et santé publique

sur 130

http://www.legifrance.gouv.fr/affichTexteArticle.do;jsessionid=256D3F535D76B98642F3AB2348D201DE.tpdjo13v_2?cidTexte=JORFTEXT000000441676&idArticle=LEGIARTI000006529395&dateTexte=20040807&categorieLien=id%23LEGIARTI000006529395


Selon le génotype, l’HbA peut être totalement ou partiellement remplacée par d’autres variantes. En cas d’anémie falciforme, aucune HbA ne sera détectée puisqu’elle est remplacée par l’HbS ; en cas d’HbSC, l’HbS et l’HbC seront détectées en quantité équivalente, la fraction principale demeurant l’HbF.

Si la quantification de l’HbF n’est généralement pas cruciale, un dosage relativement précis des autres fractions de l’Hb est important pour le dépistage. À titre d’exemple, le diagnostic différentiel entre un porteur hétérozygote HbAS et une forme hétérozygote composite HbS/β+-thalassémie dépend de la quantité relative d’HbA et d’HbS. Si une erreur d’appréciation était commise dans cette situation19, un résultat faux négatif (de porteur) pourrait être communiqué aux parents d’un enfant drépanocytaire (3).

► Test de dépistage Différentes techniques sont utilisées pour analyser l’échantillon sanguin recueilli sur le carton de Guthrie et mettre en évidence un variant de l’Hb. L’électrophorèse de l’Hb est utilisée pour détecter les formes d’Hb, tant normales qu’anormales. Lorsqu’une anomalie est suspectée, il peut être nécessaire de procéder au dosage des formes d’Hb présentes pour déterminer quelle fraction de l’Hb totale celles-ci représentent. Selon le type d’Hb que l’on désire quantifier, différents tests sont utilisés. L’isoélectrofocalisation (IEF) et la chromatographie liquide à haute performance (CLHP) permettent d’arriver rapidement à un diagnostic d’hémoglobinopathie. Ces deux techniques d’analyse sont actuellement préconisées pour le dépistage néonatal de la drépanocytose au niveau international. Quelle que soit la technique utilisée en première ligne, il est recommandé d’utiliser la méthode alternative en seconde ligne, afin de valider le variant présumé20.

Selon une revue systématique récente (3) des publications sur les performances des tests, malgré la nature disparate des preuves, l’appréciation globale des données de performance disponibles indique que la CLHP et l’IEF sont des techniques valides pour le dépistage néonatal du SDM, avec une sensibilité et une spécificité dépassant les 99 %. Le choix entre l’IEF et la CLHP comme test de première intention repose souvent sur d’autres considérations, comme l’expertise et les ressources du laboratoire ou le degré d’automatisation. Les limites de ces techniques, dont certaines sont inéluctables comme la co-élution de quelques variantes avec les variantes communes, ont des implications sur le plan de l’interprétation des résultats et de l’organisation des programmes de dépistage. L’information concernant la prématurité ou les transfusions préalables, qui sont des causes potentielles d’erreurs, doit être transmise au laboratoire de dépistage pour que l’interprétation des résultats puisse en tenir compte et que les prélèvements de contrôle qui s’imposent soient demandés. La formulation des résultats du dépistage doit aussi refléter le fait que certains diagnostics différentiels ne peuvent pas se faire à la naissance. L’interprétation des résultats d’un test réalisé en première intention, que ce soit par CLHP ou par IEF, devrait conduire à un diagnostic présomptif et non définitif. La plupart des guides de pratique concordent pour dire que tout résultat anormal doit être confirmé par une technique différente afin de valider le variant présumé. Plusieurs laboratoires ont mis en œuvre des algorithmes de dépistage plus ou moins complexes mais comprenant a minima un test de seconde intention. La performance de tels algorithmes n’a cependant pas été évaluée (3).

En France, après évaluation de plusieurs nouvelles techniques, l’AFDPHE21 en charge de la gestion du dépistage néonatal (cf. annexe 9) a opté pour plusieurs combinaisons de techniques en fonction de l’équipement des différents laboratoires (25) :

19 Avec une technique permettant la quantification précise des fractions, les laboratoires peuvent fixer des seuils pour discriminer entre les divers diagnostics présomptifs, ce qui facilite la lecture des résultats mais également le contrôle de qualité (Eastman, 1996). 20 De nouvelles méthodes d’analyse de l’Hb sont disponibles (spectrométrie de masse en tandem, analyse d’ADN, réactifs immunologiques, etc.), mais n’ont pas encore été complètement évaluées (6). 21 Le rapport d’activité 2010 de l’AFDPHE indique que de nouveaux automates pour le DNN ont fait l’objet d’évaluation. Après des essais réalisés par les laboratoires d’Henri-Mondor à Créteil (J Bardakdjian) et du CHU de Lille (JM Perini), la commission technique de l’AFDPHE a validé l’utilisation de la CLHP Variant nbs Bio Rad® et le Capillarys neonot Hb Fast (Sebia) en plus de l’IEF pour le dépistage de la drépanocytose (25).



• soit l’IEF sur un support de gel d’agarose (Perkin-Elmer) + chromatographie liquide haute pression par échange de cations (CLHP) Variant nbs Bio Rad® ;

• soit la CLHP Variant nbs Bio Rad® + IEF ; • soit la CLHP Variant nbs Bio Rad + électrophorèse capillaire Sebia® ; • soit l’électrophorèse capillaire Sebia® + CLHP Variant nbs Bio Rad®.

Six laboratoires spécialisés assurent la réalisation des examens biologiques pour la drépanocytose22: Lille, Marseille, Paris Robert-Debré, Créteil, Pointe-à-Pitre, Fort-de-France. Alors qu’aux Antilles le dépistage est fait par les laboratoires locaux, les laboratoires métropolitains assurent les tests pour les régions suivantes :

• Lille : Nord-Pas-de-Calais, Picardie, Champagne-Ardenne, Lorraine, Alsace, Franche-Comté, Bourgogne, Rhône-Alpes, Poitou-Charentes, Pays de la Loire, Bretagne, Basse-Normandie, Haute-Normandie, Centre, Limousin, Auvergne, Réunion, Guyane, Mayotte ;

• Marseille : Alpes Provence-Côte d’Azur/Corse, Languedoc-Roussillon, Midi-Pyrénées, Aquitaine ;

• Paris Robert-Debré : Ile-de-France ; • Créteil : Ile-de-France.

► Confirmation diagnostique en cas de résultat positif Lorsque l’analyse de l’échantillon sanguin de la carte de Guthrie indique une anomalie de l’hémoglobine et fait suspecter que le NN est homozygote SS, hétérozygote composite ou simple hétérozygote, un courrier23 est adressé aux parents pour les informer du résultat et proposer une consultation de confirmation diagnostique (27).

Ce dépistage ne génère que très peu de faux positifs. Cependant certains variants du gène β- globine, comme l’HbHope, peuvent être difficiles à déceler car leur comportement isoélectrique est similaire à celui d’une des fractions de l’Hb fœtale : l’enfant S/Hope bien que « volontiers » anémique n’est pas drépanocytaire. Les faux négatifs sont essentiellement dus à la méconnaissance d’une transfusion sanguine ou à une absence de prélèvement (27).

Les recommandations concernant les techniques à utiliser pour la confirmation diagnostique pour les laboratoires sont déterminées au niveau national (28).

La consultation entre les parents du nouveau-né dépisté et le médecin spécialisé dans la prise en charge de la drépanocytose a pour but :

• d’expliquer aux parents que leur enfant a été dépisté comme porteur d’une hémoglobinopathie, mais que cela demande à être confirmé ;

• d’expliquer la physiopathologie de la maladie ; • de réaliser chez l’enfant une étude de l’hémoglobine pour confirmer le diagnostic et la

proposer aux deux parents.

Une enquête familiale, avec si besoin dépistage de la fratrie, est recommandée du fait du caractère encore récent du dépistage néonatal (29).

Selon la nature du génotype suspecté ou des diagnostics différentiels qui se posent, le bilan peut comporter d’autres techniques que celles auxquelles ont recours les laboratoires de DNN, et dans certains cas des tests doivent être effectués chez les parents. De plus, si le diagnostic différentiel ne peut être établi d’emblée, d’autres tests peuvent être requis autour de l’âge de 6 mois (3).

1.2.2 Interventions en cas de diagnostic précoce de drépanocytose L’objectif principal du DNN est de permettre un diagnostic précoce afin d’instaurer, dès 2 à 3 mois de vie, des mesures préventives pour l’enfant et éducatives auprès des parents. Les

22 Pour la mucoviscidose, les tests génétiques sont réalisés par 9 laboratoires de biologie moléculaire, situés à Lille, Reims, Lyon, Montpellier, Toulouse, Brest, Caen et Paris (2 laboratoires). 23Un contact téléphonique est également organisé par certaines équipes.



premières mesures pour l’enfant comprennent l’instauration d’une prophylaxie antibiotique quotidienne et l’initiation de la vaccination. L’antibioprophylaxie à la pénicilline24 vise à réduire le risque d’infections invasives à Streptococcus pneumoniae. Le calendrier vaccinal proposé est généralement plus élaboré que le calendrier général25.

L’éducation des parents devrait débuter aussitôt le diagnostic confirmé et vise dans un premier temps à les informer des manifestations cliniques précoces et du mode de transmission de la maladie, à les alerter quant à l’importance d’un suivi rapproché, à les sensibiliser sur la conduite à tenir en cas de fièvre ou de crises douloureuses, à leur enseigner la palpation de la rate et les mesures à prendre en cas d’urgence. Cet effort d’éducation doit être poursuivi à mesure que l’enfant grandit, que d’autres complications peuvent survenir et que l’enfant est en mesure de s’approprier ces connaissances.

D’autres mesures préventives s’adressent à un sous-groupe d’enfants avec anémie falciforme considérés comme à risque élevé d’accidents vasculaires cérébraux ou déjà très symptomatiques. Ces interventions, programme de transfusions et traitement à l’hydroxyurée, sont plus lourdes de conséquences, à la fois en ce qui a trait aux risques pour les enfants et en termes de mobilisation de ressources (2, 3).

La transplantation de moelle, en tant qu’intervention curative, génère beaucoup d’espoirs, mais concerne jusqu’à présent un nombre très limité d’enfants drépanocytaires. Les données à long terme ne sont pas encore disponibles26. Enfin, des recherches sont en cours concernant la thérapie génique (4).

La prise en charge des enfants avec SDM exige également que le traitement des complications aiguës soit accessible et que les rôles des différents intervenants aient été définis. Compte tenu de l’urgence d’intervenir dans les cas de septicémies, crises douloureuses et autres complications aiguës, l’existence de protocoles thérapeutiques mais aussi de protocoles régissant l’accès aux services d’urgence ou d’hospitalisation peut avoir un impact sur les issues cliniques.

La prise en charge de la drépanocytose chez l’enfant et l’adolescent a fait l’objet d’une recommandation de pratique clinique élaborée par la HAS en 2005. En 2010, deux protocoles nationaux de diagnostic et de soins ont été élaborés par le centre de référence de la drépanocytose de l’enfant et de l’adulte de Créteil et Paris avec le soutien méthodologique de la HAS : 1) ALD n° 10 - Syndromes drépanocytaires majeurs de l'enfant et de l'adolescent ; 2) ALD n° 10 - Syndromes drépanocytaires majeurs de l'adulte.

Un suivi rapproché des enfants avec SDM doit être organisé pour assurer la surveillance clinique, l’adhésion aux mesures préventives et l’éducation continue des enfants et des parents (2).

Une concertation doit avoir lieu entre le médecin spécialisé dans la prise en charge de la drépanocytose et le médecin traitant. Le rythme des visites médicales durant les 2 premières années doit suivre le calendrier vaccinal. Au-delà, un rythme trimestriel, selon les possibilités, est recommandé. Un bilan annuel est recommandé pour dépister et traiter précocement certaines complications spécifiques de la maladie. Son contenu varie selon l’âge de l’enfant et le contexte clinique (2).

Des bilans sanguins doivent être effectués de manière régulière ainsi que d’autres examens complémentaires, comme des échographies cardiaques, abdominales ou transcrâniennes.

24 En cas d’allergie à la pénicilline, l’érythromicine peut être prescrite. 25 En France, il est recommandé de mettre en œuvre la protection vaccinale contre la diphtérie, le tétanos, la poliomyélite, la coqueluche, les infections à Haemophilus influenzae de type b, la rubéole, les oreillons, la rougeole, la tuberculose, l’hépatite B, le papilloma virus ; sont également recommandées les vaccinations antipneumococcique, antigrippale, antiméningococcique, et pour les voyageurs en zone d’endémie antihépatite A, et antithyphoïde (2). En France, le calendrier vaccinal, disponible sur le site du ministère de la Santé et de l’Inpes, est remis à jour chaque année. Il est recommandé en 2011 un schéma vaccinal comprenant 3 injections d’un vaccin pneumococcique conjugué 13 valent, à 1 mois d’intervalle, la 1re injection avant l’âge de 2 mois, rappel entre 12 et 15 mois. 26 L’allogreffe géno-identique de cellules souches hématopoïétiques offrirait actuellement 95 % de chances de « guérison » lorsqu’elle est réalisée durant l’enfance à partir d’un donneur HLA identique de la fratrie.



Enfin, outre l’équipe multidisciplinaire intervenant au moment du diagnostic, la prise en charge de l’enfant et de l’adolescent drépanocytaire fait intervenir un grand nombre de professionnels de santé spécialisés dans le cadre du dépistage et du traitement des complications de la maladie. Pour une prise en charge régulière, il s’agit des médecins généralistes et pédiatres, hématologues, radiologues, médecins spécialisés dans les explorations fonctionnelles vasculaires, psychologues et psychiatres, infirmiers et intervenants sociaux et de manière plus ponctuelle : anesthésistes, chirurgiens viscéraux ou orthopédistes, pneumologues, cardiologues, hépatologues, ophtalmologistes, ORL, hématologues spécialisés dans la transplantation, stomatologues, dermatologues, psychomotriciens et kinésithérapeutes (2).

Par ailleurs, le DNN peut permettre de proposer aux familles concernées un conseil génétique quant aux risques reproductifs pour les parents et apparentés.

1.2.3 État des connaissances sur l’efficacité et les risques des programmes de DNN de la drépanocytose

Une récente revue systématique de la littérature sur l’efficacité associée au DNN de la drépanocytose, réalisée dans le cadre de l’avis scientifique publié fin 2010 par l’Institut national de santé publique du Québec (INSPQ), a dressé un état des connaissances sur les bénéfices et les risques associés au dépistage de l’anémie falciforme dont les points clés sont rapportés ci-dessous (3). La recherche documentaire n’a pas permis d’identifier d’étude comparative ultérieurement publiée.

► Efficacité liée au programme de DNN de la drépanocytose Selon une revue Cochrane actualisée en avril 2010, aucun essai contrôlé randomisé n’a comparé l’évolution clinique des NN atteints d’un SDM à court et à long terme en présence ou en l’absence d’un programme de DNN (30).

Une étude californienne de cohorte publiée en 1988 a mis en évidence une proportion moindre de décès parmi les enfants atteints identifiés grâce au DNN (1,8 % vs 8 %) mais cette différence n’était pas significative (31). Une étude française de cohorte publiée en 1992 a montré une différence statistiquement significative en faveur du dépistage quant au nombre de crises douloureuses et de séquestrations spléniques observé, sans toutefois étudier l’impact du DNN sur la mortalité précoce, seuls des enfants ayant survécu jusqu’à l’âge de 2 ans ayant été recrutés (3, 32).

La revue systématique n’a ainsi pas mis en évidence de preuve directe de bonne qualité de l’efficacité des programmes de DNN sur la réduction de la morbi-mortalité des enfants drépanocytaires. Une réduction de la mortalité dans des études portant sur l’évolution de données de mortalité associée à la drépanocytose a été décrite mais la contribution du DNN à cette amélioration du pronostic ne peut pas être formellement établie. Les preuves d’efficacité sur les mesures précoces (prévention des infections à pneumocoque, éducation des familles notamment) sont également limitées.

Les auteurs concluent que la convergence et la cohérence de l’ensemble des données examinées portent à croire qu’un DNN peut apporter des bénéfices aux enfants drépanocytaires et que ces bénéfices peuvent vraisemblablement être imputés à la mise en place de mesures préventives à un âge où le diagnostic n’est généralement pas encore posé en l’absence de DNN. Ces bénéfices sont attribués à une diminution de l’incidence et de la létalité de certaines complications aiguës précoces chez les enfants avec anémie falciforme, dont les infections invasives à Streptococcus pneumoniae et les séquestrations spléniques. Les bénéfices potentiels pour les enfants présentant les autres formes de drépanocytose sont nettement moins documentés. L’impact à long terme du DNN n’est pas connu et, en particulier, il n’y a pas actuellement de preuve que le développement ultérieur d’une atteinte chronique multisystémique puisse être prévenu (3).



► Risques liés au DNN de la drépanocytose La revue de l’INSPQ indique que les risques physiques potentiels relatifs à la santé liés au DNN de la drépanocytose ou aux mesures précoces sont probablement minimes et rares (possibilité de réactions anaphylactiques à la pénicilline). Les taux d’erreurs de l’IEF et de la CLHP semblent minimes pour le diagnostic de drépanocytose. L’utilisation sur un même échantillon d’un second test différent du premier limite le nombre de faux positifs résiduels. De plus, des tests de confirmation diagnostique sont demandés lors de la 1re consultation. Les conséquences des résultats faux positifs concernent donc surtout l’anxiété générée en attendant la confirmation diagnostique. Les faux négatifs sont également rares et concernent des nouveau-nés transfusés. Les taux d’erreurs pour les porteurs hétérozygotes sont peu documentés.

Les tests de dépistage actuellement utilisés à grande échelle, l’IEF et la CLHP, ont tous deux une bonne validité clinique pour détecter la drépanocytose, mais détectent également les porteurs de variantes communes et de la majorité des variantes rares (3). Une anxiété indue peut être générée par une compréhension erronée des implications des résultats, surtout en cas de variante commune ou rare de l’Hb dépistée à l’état hétérozygote. L’identification d’une combinaison de variantes de signification clinique inconnue ou mal caractérisée est aussi susceptible de causer de l’anxiété parentale.

Les implications potentielles d’un résultat concernant le statut de porteurs quant aux projets familiaux s’inscrivent de fait dans des horizons de temps différents, à long terme pour les nouveau-nés dépistés, à plus court terme pour les parents.

La révélation d’une drépanocytose (SDM) ou d’une variante de l’Hb suite à un DNN de la drépanocytose peut avoir des effets indésirables pour l’enfant et son entourage. Le DNN révèle une information sensible parce qu’elle concerne un risque familial de maladie génétique. Si les bénéfices reviennent essentiellement à l’enfant atteint de drépanocytose et secondairement aux parents et apparentés ayant des projets parentaux, les risques touchent l’ensemble de la famille et même les communautés concernées. La stigmatisation des familles et des communautés est la préoccupation principale (3). Les risques sont avant tout décrits comme de nature psychosociale. Cependant, très peu d’informations sont disponibles concernant leur fréquence, leur distribution et leur importance ainsi que sur les perceptions, attentes et valeurs, pour les communautés concernées (33-37).

En synthèse, les auteurs indiquent que l’équilibre des bénéfices et des risques pour les familles auxquelles un résultat de DNN est communiqué varie selon la nature du résultat, sa compréhension et son utilisation. Si un diagnostic présomptif de drépanocytose (SDM) est annoncé, les bénéfices cliniques potentiels excèdent probablement les risques psychosociaux aux yeux de la majorité des familles. En revanche, l’utilité n’est probablement pas perçue de façon homogène par les familles auxquelles on annonce que l’enfant est porteur hétérozygote ou si la signification des résultats est incertaine. De plus, la perception de l’utilité dépend des valeurs de chacun et peut varier selon les sensibilités culturelles.



Points clés

Sur la drépanocytose, ses manifestations cliniques, et son pronostic • La drépanocytose (anémie drépanocytaire) est une maladie du sang, liée à une anomalie

de structure de l’hémoglobine. Il s’agit d’une maladie d’origine génétique transmise par le père et la mère (transmission autosomique récessive27) entraînant la production d’une hémoglobine anormale (hémoglobine S) liée à des mutations des gènes codant la synthèse de la chaîne β de l’hémoglobine (Hb). Les syndromes drépanocytaires majeurs (SDM)28 regroupent les maladies caractérisées par la présence de l’allèle S associé à un autre allèle anormal de l’hémoglobine.

• La plupart des nouveau-nés drépanocytaires sont en bonne santé à la naissance et deviennent symptomatiques plus tardivement, lorsque le taux d’Hb fœtale (HbF) protégeant habituellement le nouveau-né diminue et celui de l’HbS augmente. Les complications de la drépanocytose peuvent survenir dès l’âge de 3 mois, et menacer la vie de l’enfant.

• Le diagnostic d’anémie drépanocytaire est suspecté chez les jeunes enfants en cas de gonflements douloureux des mains et des pieds, de pâleur, d’ictère, de méningite ou de septicémie à pneumocoque, d’anémie sévère avec hypertrophie de la rate notamment.

• Le pronostic des patients drépanocytaires est difficilement prévisible. La variabilité de l’expression clinique au cours de la vie d’un même patient et entre différents patients présentant un même génotype est importante, influencée par le génotype lui-même, mais aussi par d’autres facteurs génétiques et environnementaux imparfaitement cernés. En France, l’âge moyen observé au décès recule régulièrement, il a été estimé à 40 ans pour la période 2005-200829.

• Les données épidémiologiques et cliniques demeurent limitées malgré l’existence de programmes de dépistage depuis plusieurs décennies dans certains pays. Il n’existe pas de modèle validé prédisant l’évolution clinique d’une personne drépanocytaire.

Sur ses aspects épidémiologiques • La distribution mondiale des hétérozygotes AS est indicative de deux facteurs : la

sélection des porteurs à travers les avantages que cela leur confère en termes de survie dans les régions endémiques de paludisme et les migrations ultérieures. Une forte corrélation géographique entre la fréquence des gènes HbS dans les populations et l’incidence historique de paludisme a été observée. Le taux de porteurs d’HbAS est le plus élevé dans certaines régions d’Afrique subsaharienne, les variantes de l’Hb se retrouvant à un moindre degré dans certaines régions de l’Inde, de la péninsule arabique, du pourtour méditerranéen, dans les Antilles, et en Amérique du Nord et Amérique latine.

• L’absence de données fiables dans la plupart des pays rend difficile l’estimation du nombre de personnes réellement touchées. Environ 5 400 000 hétérozygotes AS et 312 000 nouveau-nés atteints de drépanocytose seraient nés dans le monde en 2010, en majorité en Afrique subsaharienne (75,5 %), de façon moindre en zone arabo-indienne (16,9 %), ainsi qu’aux Amériques (4,6 %), en Eurasie (3 %), l’Asie du Sud-Est n’étant pas concernée. La littérature souligne les limites de ces estimations liées à la rareté et l’accessibilité de l’information sur la fréquence de l’allèle S, à des facteurs confondants tels que le choix du partenaire qui ne se fait pas au hasard et à des interactions avec d’autres maladies héréditaires du sang. Des variables environnementales (altitude) ou des différences de comportements sociaux (endogamie, consanguinité) ont également un impact sur la fréquence de l’allèle à l’origine de la synthèse de l’hémoglobine S.

27 Deux copies du gène doivent être altérées pour que la maladie apparaisse. Ainsi, les parents d’un enfant atteint de la maladie ne sont peut-être pas malades eux-mêmes, mais ils sont tous les deux « porteurs » d’au moins un exemplaire du gène défectueux. 28 Groupe de maladies caractérisées par la présence chez le NN atteint d’au moins l’allèle de l’HbS associé à un autre allèle anormal de l’Hb : S, C, β0 ou β-, plus rarement DPunjab, OArab, autres variantes rares. Cette caractéristique amène à qualifier le NN d’homozygote SS ou d’hétérozygote composite SC, etc. 29 Une étude rétrospective sur le pronostic des patients drépanocytaires suite à ce DNN est en cours en France.



• En France, la drépanocytose est une maladie rare (< 1/2 000) et peu fréquente même dans les populations « à risque ». Les données du DNN illustrent la prévalence observée à la naissance. En 2012, 382 NN drépanocytaires (SDM) ont été repérés parmi les 309 857 NN testés pour la drépanocytose (37 % des 836 079 naissances), soit 0,11 % en population testée pour la drépanocytose et 0,04% des NN, dont 310 cas en métropole (0,114 % des NN dépistés pour la drépanocytose, 0,039% des NN) et dans les DOM 72 cas (0,190% des NN dépistés). De plus, 11 926 NN hétérozygotes ont été repérés chez lesquels une hémoglobine anormale (en majorité une HbS dans 9 036 cas) associée à une hémoglobine normale a été détectée. La drépanocytose est la plus fréquente des maladies génétiques autosomiques récessives dépistées à la naissance.

• La prévalence de la maladie en population générale n’est pas connue en France, de même que celle du portage du trait drépanocytaire (et d’autres hétérozygoties telle l’hétérozygotie AC).

Sur les données démographiques sur la population des nouveau-nés • Les informations sur l’origine géographique familiale des nouveau-nés en France sont

limitées. Les registres d’état civil français recueillent les pays de naissance de la mère et du père de chaque nouveau-né né en France et l’Insee fournit des statistiques agrégées des pays de naissance, soit des mères, soit des pères. Aucune information sur l’origine géographique des NN (ou de leurs parents) n’est collectée lors du DNN de la drépanocytose. La taille des populations les plus « à risque » (c'est-à-dire les NN dont les deux parents sont originaires de régions « à risque », notamment d’Afrique subsaharienne ou des Antilles) et des populations les moins à risque dans tout ou partie de la France métropolitaine n’est ainsi pas connue.

Sur le dépistage néonatal de la drépanocytose • L’objectif du DNN est de faire un diagnostic précoce dès la naissance afin de mettre en

place une prise en charge spécialisée et des mesures préventives (antibioprophylaxie quotidienne et vaccinations) des complications infectieuses pour l’enfant et des mesures d’accompagnement auprès des parents avant que les premiers symptômes apparaissent. La prise en charge ultérieure concerne de multiples complications aiguës et chroniques.

• Les tests sont réalisés à partir d’un prélèvement sanguin sur le nouveau-né. Les tests de dépistage actuellement utilisés à grande échelle et en combinaison, l’isoélectro- focalisation et la chromatographie liquide à haute performance, ont tous deux une bonne validité pour détecter la drépanocytose, mais détectent également les porteurs de variantes communes de l’Hb et de la majorité des variantes rares.

• Les revues systématiques et avis scientifiques récemment publiés n’ont pas identifié de preuve directe formelle d’efficacité de ce DNN en termes de diminution de la morbi-mortalité quelle que soit la population considérée. Les données actuelles d’’efficacité des mesures préventives des complications préconisées sont limitées. Cependant, il existe des mesures permettant de prévenir les complications notamment infectieuses de la drépanocytose et l’intérêt du DNN de la drépanocytose n’est pas remis en cause dans la littérature.

• L’équilibre des bénéfices et des risques pour les familles auxquelles un résultat du DNN est communiqué varie selon la nature du résultat, sa compréhension et son utilisation. Si un diagnostic présomptif de drépanocytose (ou de SDM) est annoncé, les bénéfices cliniques potentiels excèdent probablement les risques psychosociaux aux yeux de la majorité des familles. En revanche, l’utilité n’est probablement pas perçue de façon homogène par les familles auxquelles on annonce que l’enfant est porteur hétérozygote ou si la signification des résultats est incertaine. De plus, la perception de l’utilité dépend des valeurs de chacun et peut varier selon les sensibilités culturelles.



2. Saisine, problématique de l’évaluation, objet et modalités de réalisation

2.1 Saisine La HAS a été saisie par la Direction générale de la santé (DGS) sur la question de la généralisation du dépistage néonatal (DNN) de la drépanocytose à l'ensemble des nouveau-nés : pertinence, efficience, faisabilité et enjeux éthiques (notamment sur la question de l’information à donner aux hétérozygotes et à leurs familles).

Des réunions de cadrage ont été organisées en début de projet avec le président de l’Association française pour le dépistage et la prévention des handicaps de l’enfant (AFDPHE), le Pr Roussey, et le coordonnateur national du centre de référence de la drépanocytose, le Pr Galactéros, ainsi qu’avec la Direction générale de la santé (cf. annexe 2).

2.2 Problématique de l’évaluation La drépanocytose est la maladie de transmission autosomique récessive la plus fréquemment identifiée dans le cadre du dépistage néonatal en France. Elle reste cependant une maladie rare (<1/2 000), et peu fréquente même dans les groupes les plus à risque.

Ce dépistage néonatal (DNN), réalisé en France depuis 2000, est universel (systématique) dans les DOM et ciblé en métropole où il concerne les nouveau-nés de parents originaires de régions à risque.

Le dépistage néonatal vise à détecter dès la naissance l’hémoglobine anormale associée à la drépanocytose. Il peut conduire à la découverte du portage du trait drépanocytaire, chez les hétérozygotes, résultat non recherché mais révélé par le dépistage néonatal, selon une fréquence plus élevée que la détection de nouveau-nés drépanocytaires.

Pour qu’un nouveau-né soit atteint d’une drépanocytose, ses deux parents biologiques doivent être porteurs du trait drépanocytaire (ou eux-mêmes atteints). Si les deux parents sont porteurs, la probabilité que leur nouveau-né soit atteint est de 1/4 à chaque grossesse, de 1/4 qu’il ne soit pas atteint et de 1/2 qu’il soit lui-même porteur.

Le trait drépanocytaire est nettement plus répandu dans les régions qui sont endémiques de la drépanocytose, et qui sont ou ont été fortement impaludées, dans certains pays d’Afrique sub-saharienne et à un moindre degré sur le pourtour méditerranéen, la péninsule arabique, dans certaines régions de l’Inde, ainsi qu’en Amérique du Nord, dans les Antilles et en Amérique du Sud.

Les migrations de populations, anciennes ou plus récentes, notamment du Sud vers le Nord, et les unions au sein de populations de niveau de risque différent impliquent que la mutation associée au trait drépanocytaire peut théoriquement toucher tous les individus, quelle que soit leur origine géographique. Les dynamiques de diffusion du trait drépanocytaire ne sont cependant pas quantifiables.

En France, la maladie touche majoritairement des populations d’origine africaine et des populations immigrées. Le risque de drépanocytose n’est pas distribué de manière homogène au sein de la population ni sur le territoire.

La saisine de la DGS renvoie à deux questions distinctes mais néanmoins liées. L’une porte sur la pertinence d’un élargissement de la population de ce dépistage en métropole, l’autre sur les aspects éthiques et sociaux associés à la révélation du portage d’une anomalie de l’hémoglobine aux hétérozygotes.



Concernant la première question

• La réponse nécessite d’évaluer l’efficacité en termes de morbi-mortalité et l’efficience d’une généralisation du dépistage néonatal de la drépanocytose.

• La question des bénéfices d’une généralisation de ce dépistage néonatal apparaît centrale et renvoie à la mise en évidence des éventuelles limites du dépistage ciblé actuellement proposé en termes de détection des nouveau-nés homozygotes.

• La quantification des résultats de santé et des coûts dans le cadre d’une modélisation implique le recours à des données démographiques (composition et répartition de la population selon les origines géographiques sur le territoire) et épidémiologiques sur la drépanocytose (et les SDM) (prévalences en population générale - population non à risque et à risque) qui ne sont pas disponibles en France.

• En outre, les données disponibles (issues du dépistage ciblé) ne permettent pas de fonder des hypothèses scientifiquement acceptables sur la prévalence de la drépanocytose (et des SDM) dans les populations non à risque.

Les inconnues sur l’épidémiologie de la drépanocytose (et des SDM) et sur la démographie des populations ne permettent donc pas d’estimer les bénéfices en termes de cas supplémentaires dépistés d’une stratégie de dépistage de l’ensemble de la population des nouveau-nés en métropole.

En outre, il peut être noté que la généralisation de ce DNN en France métropolitaine aurait un coût en termes de tests supplémentaires30 d’un DNN de l’ensemble des nouveau-nés en métropole, soit 517 500 tests supplémentaires (1,54 million d’euros) ou en Ile-de-France, 62 200 tests supplémentaires (185 000 euros).

Concernant la seconde question :

La découverte du portage du trait drépanocytaire chez un nouveau-né suite à la réalisation du dépistage soulève la question de la signification de cette caractéristique. C'est-à-dire d’une part la potentialité d’un impact sur son état de santé actuel et futur et d’autre part les conséquences en termes de projets reproductifs, de nature fondamentalement éthique, pour lui, ses parents et sa famille et qui renvoient aux problématiques du diagnostic prénatal et de l’interruption médicale de grossesse.

Le traitement de ces aspects complexes nécessite de dresser

• un état des connaissances sur la signification médicale du trait drépanocytaire qui fait l’objet de débats dans la littérature ;

• un état des débats sur les conséquences de la révélation de cette information, notamment en termes de choix reproductifs.

La révélation du portage du trait drépanocytaire renvoie également à une dimension fondamentalement éthique. Cependant, si la HAS peut identifier (dans la littérature) les arguments éthiques développés dans le cadre des débats portant sur la révélation du portage du trait drépanocytaire aux hétérozygotes, elle n’a pas vocation à prendre position sur d’éventuels conflits de valeurs éthiques.

En outre, l’évaluation de la balance bénéfice/risque de la révélation d’un risque de transmission d’une anomalie de l’hémoglobine d’origine génétique dépend de valeurs individuelles et peut varier selon les sensibilités culturelles et les convictions religieuses et philosophiques de chacun et le point de vue adopté.

L’objectif est de proposer un éclairage sur l’état des connaissances et des débats actuels exposés ci-dessus, et non de définir le contenu et les modalités de l’information à transmettre aux parents.

30 2,97 €x (789 384-271 887 tests) soit 517 500 tests supplémentaires pour l’ensemble de la métropole, soit 1,54 million d’euros, et pour la seule région Ile-de-France, 2,97.€x (182 512-120 364 tests) soit 62 200 tests supplémentaires, soit 185 000 euros (d’après données 2012 de l’AFDPHE)



2.3 Objet et modalités de réalisation du rapport d’orientation

2.3.1 Objet du rapport d’orientation Au vu des inconnues épidémiologiques et démographiques qui ne permettent pas la mise en œuvre d’une modélisation robuste, l’évaluation de la pertinence (efficacité, efficience) de l’élargissement de la population du dépistage néonatal de la drépanocytose en France métropolitaine n’apparaît pas réalisable en l’état actuel des connaissances.

Cependant, dans un objectif d’aide à la décision publique, le présent rapport d’orientation vise à :

• sur la question de la généralisation du dépistage à l’ensemble de la population des nouveau-nés en métropole, apprécier la situation actuelle de ce dépistage en France et dans d’autres pays (d’Amérique du Nord et d’Europe) afin d’appréhender la transposabilité éventuelle de stratégies adoptées dans certains pays ;

• sur la question de la découverte du portage du trait drépanocytaire suite au DNN, faire un état des connaissances sur sa signification médicale et un état des débats sur les conséquences de la révélation de cette information, notamment sur les choix reproductifs.

Le rapport a été élaboré à partir des données 2012 de l’AFDPHE, et de la synthèse de la littérature publiée issue d’une recherche documentaire (Medline, Pascal, BDSP, sites institutionnels sur la période 2000-2013) des revues systématiques et recommandations d’organismes d’évaluation en santé, documentant les aspects épidémiologiques, d’efficacité, d’efficience ainsi que les aspects éthiques et sociaux liés à l’information aux hétérozygotes.

La drépanocytose étant une maladie d’origine génétique rare à l’échelle du territoire national, l’expertise tant sur la maladie que sur son dépistage est concentrée auprès des professionnels de santé impliqués dans les centres de référence et la structure en charge de la gestion de ce dépistage (AFDPHE) et de quelques associations de patients.

En raison de la forte concentration de l’expertise et au vu des difficultés prévisibles de gestion des conflits d’intérêts, des auditions ont donc été organisées afin de s’assurer que l’ensemble des arguments scientifiques ont été identifiés. Ces rencontres ont permis de recueillir les positions argumentées de spécialistes de la drépanocytose et de son dépistage de divers horizons et disciplines ainsi que des représentants d’associations de patients sur :

1) la pertinence de la généralisation de ce dépistage à l’ensemble des nouveau-nés en France métropolitaine ;

2) les questionnements éthiques et aspects sociaux autour de l’information liée à la détection de l’hétérozygotie du nouveau-né.

2.3.2 Modalités de réalisation de la revue de littérature et des auditions

► Base documentaire, sources d’information, stratégie et résultats La recherche bibliographique a porté sur la période de janvier 2000 à juillet 2013.

Les sources suivantes ont été interrogées :

• pour la littérature internationale : la base de données Medline ; • pour la littérature francophone : la base de données Pascal et la Banque de données en

santé publique ; • la Cochrane Library ; • les sites Internet publiant des recommandations, des rapports d’évaluation technologique ou

économique ; • les sites Internet des sociétés savantes compétentes dans le domaine étudié ; • les sources spécialisées en épidémiologie ; • les sources spécialisées en éthique : EthXWeb, Jstor, Euroethics.



Ces sources sont présentées en annexe 1.

La recherche a été complétée par les références citées dans les documents analysés.

La stratégie de recherche dans les bases de données bibliographiques a été construite en utilisant soit des termes issus d’un thésaurus (descripteurs du MESH pour Medline), soit des termes du titre ou du résumé (mots libres), associés aux termes descripteurs de type d’étude. Ils ont été combinés en autant d’étapes que nécessaire à l’aide des opérateurs « ET » « OU ». Seules les publications en langue française et anglaise ont été recherchées. La stratégie de recherche est présentée en annexe 1.

La recherche documentaire conduite sur Medline, Pascal, BDSP pour la période 2000-2013 (juillet) a été conduite autour des thèmes drépanocytose, aspects épidémiologiques en France, croyances, dépistage néonatal de la drépanocytose, dépistage néonatal de la drépanocytose en Europe, acceptabilité du dépistage, aspects économiques, aspects éthiques, informations données par les médecins, conseils génétiques, expressions cliniques des hétérozygoties. Sur la base de la lecture des titres des abstracts et le cas échéant de l’abstract lui-même, cette recherche documentaire a permis d’identifier 2 207 références, dont environ 250 en lien avec le sujet. La recherche des autres sources (sites institutionnels, sociétés savantes internationales et agences d’évaluation en santé) a permis de recenser environ 246 publications. Le tableau présentant les différentes étapes de la recherche documentaire ainsi que la liste des sites consultés sont disponibles en annexe 1.

► Parties prenantes auditionnées et modalités de restitution des auditions Onze auditions d’une heure environ ont été organisées par l’équipe projet (entre le 6 et le 27 septembre 2013), dans les locaux de la HAS. Les questions abordées ont été préalablement adressées aux personnes auditionnées, représentantes de parties prenantes à ce dépistage, ainsi qu’une synthèse du contexte scientifique sur la drépanocytose et son dépistage néonatal, de l’analyse de la demande et des modalités de réalisation de l’évaluation. Il a été demandé à chacune des personnes auditionnées de remplir une déclaration publique d’intérêts.

Les personnes auditionnées étaient :

• trois experts, médecins, coordonnateur national du centre de référence des syndromes drépanocytaires majeurs, et/ou exerçant en consultation spécialisée en établissements hospitaliers (et membres du conseil d’administration de l’AFDPHE) : Pr F. Galactéros, Pr R. Girot, Pr M. de Montalembert ;

• deux spécialistes en sciences humaines et sociales ayant travaillé en Afrique et mené des travaux de recherche en anthropologie en France métropolitaine au côté de soignants : Mme D. Bonnet, Mme A. Lainé ;

• le président, la référente nationale et le président du comité d’éthique de l’Association française pour le dépistage et la prévention des handicaps de l’enfant (AFDPHE) : Pr M. Roussey, Dr J. Bardakdjian, Pr G. Lévy ;

• le copilote de l’évaluation du premier plan Maladies rares 2005-2008 pour le Haut Conseil de la santé publique et chargé de mission interministérielle pour l’élaboration du second plan Maladies rares : Pr G. Tchernia (membre du conseil d’administration de l’AFDPHE) ;

• Quatre représentants d’associations de patients : Mme J. Hippocrate-Fixy (Association pour l’information et la prévention de la drépanocytose [APIPD]), Mme C. Mbebi-Liégeois (Drépavie), M. K. Khadem (SOS Globi Rhône6Alpes), Mme Y. Abidji (Fédération des malades drépanocytaires et thalassémiques /,SOS Globi). L’audition a porté sur les points suivants : La pertinence de la généralisation du DNN de la drépanocytose en France métropolitaine ◗ Faudrait-il, selon vous, élargir la population soumise au dépistage néonatal de la

drépanocytose ou maintenir le dépistage ciblé en métropole ? ◗ Si un éventuel élargissement de la population de ce DNN était envisagé, devrait-il

concerner l’ensemble du territoire métropolitain ou certaines régions ?



◗ Dans le cas d’un maintien du DNN ciblé en France métropolitaine, quelles sont, selon vous, les pistes d’amélioration à envisager ?

L’information liée à l’hétérozygotie du nouveau-né ◗ Faut-il ou non informer les parents de l’hétérozygotie de leur nouveau-né ? Pour quelles

raisons ? Comment ?

Chacune des auditions a fait l’objet d’un compte rendu de synthèse, à partir d’une double prise de note, du chef de projet et de l’adjoint au chef de service évaluation économique et santé publique de la HAS. Chaque personne auditionnée a reçu son compte rendu d’audition et a pu en vérifier la conformité avec ses propos. L’ensemble de ces comptes rendus est disponible en annexe 3.



3. Pertinence de l’élargissement de la population des nouveau-nés dépistés pour la drépanocytose en France métropolitaine 3.1 Point de situation sur le dépistage néonatal de la drépanocytose en Europe et en Amérique du Nord La 59e assemblée mondiale de la santé, dans sa résolution sur la drépanocytose (mai 2006), a invité instamment les pays touchés et le secrétariat de l’OMS à mettre davantage de moyens en œuvre pour combattre la drépanocytose. Une résolution sur la prévention et la prise en charge des malformations congénitales, y compris la drépanocytose et les thalassémies, a été adoptée en mai 2010 par la 63e assemblée mondiale de la santé (38). Concrètement, l’OMS indique qu’elle sensibilisera la communauté internationale à l’importance de la charge de morbidité des hémoglobinopathies dans le monde, s’attachera à promouvoir un accès équitable aux services de santé, apportera un appui technique aux pays pour les aider à prévenir et à prendre en charge ces pathologies et encouragera et facilitera la recherche en vue d’améliorer la qualité de vie des malades.

Les Nations unies (en 2008) ont reconnu la drépanocytose comme une priorité de santé publique (39). Le 19 juin a été choisi pour célébrer chaque année la Journée mondiale de sensibilisation à la drépanocytose.

3.1.1 Dépistages néonatals des maladies rares en Europe Le dépistage néonatal a été introduit dans beaucoup de pays d’Europe à la fin des années 1950. Selon les structures de soins, les financements disponibles, les politiques nationales, l’engagement des groupes de professionnels, de parents et du public, différentes approches ont été adoptées dans la façon dont les programmes de DNN ont été mis en place, financés et gouvernés. En 2009, l’Union européenne, à travers l’Executive Agency for Health and Consumer, a initié un projet d’évaluation du DNN de troubles rares dans les pays membres de l’Union européenne31, afin de préciser les pratiques actuelles et élaborer des recommandations sur l’amélioration et le développement des programmes de DNN. Une enquête sur la situation et le fonctionnement des programmes de DNN, de l’information des futurs parents et du public sur un résultat positif aux décisions de traitement, a été menée en 2010-2011 auprès de 37 États en Europe 32.

Les résultats indiquent un faible consensus sur : 1) l’information des parents, dont le consentement éclairé, 2) les troubles dépistés (1 à 30), 3) le temps de conservation des échantillons après la naissance (1 à 1 000 ans), 4) les méthodes de dépistage, dont les valeurs seuils entre les laboratoires. Une grande hétérogénéité est également constatée en ce qui concerne les confirmations diagnostiques et le suivi (40).

L’analyse a également révélé que la pratique du DNN était souvent organisée sans être réglementée. Les supports d'information des patients sont disponibles, plus souvent pour expliquer le traitement (69 %) que la nécessité de confirmation diagnostique (41 %). La formation des professionnels est rarement réglementée par une directive (2 %). L’évaluation des conséquences à long terme fondée sur des registres est encore quasi inexistante (3 %) (41).

En complément du rapport sur les pratiques actuelles de DNN des maladies rares, 70 propositions de recommandations pour la Commission européenne, en parallèle à l’harmonisation des pratiques sur le fondement des recommandations de l’American College of Medical Genetics,

31 Lancé par la Commission européenne de l’EU Programme of Community Action in Public Health. La recommandation du Conseil de l'UE pour une action dans le domaine des maladies rares (Commission européenne 2009) prévoit l'adoption de plans nationaux et des stratégies pour les maladies rares en 2013, et établit les lignes de la coopération et la coordination entre États membres afin de mieux utiliser les ressources nationales et l'expertise et réduire les inégalités d’accès à des soins de qualité. 32 Vingt-huit États membres de l'UE, 4 pays candidats (Croatie, ARYM, Islande, Turquie), 3 candidats potentiels (Bosnie-Herzégovine, Monténégro, Serbie), et deux États (Norvège et Suisse) de l'Association européenne de libre-échange (AELE).



ont été élaborées sur la base d’opinions d’experts (41). Celles pouvant concerner plus particulièrement la drépanocytose sont présentées ci-dessous : 5- L'instance européenne de DNN (ou les organismes nationaux chargés du DNN) devrait considérer les autres avantages potentiels du DNN, en particulier (a) éviter l’errance diagnostique (b) permettre des choix éclairés concernant les grossesses ultérieures pour les parents, et plus tard pour l'enfant, et fournir un conseil génétique pour la famille. 7- Le dépistage universel est en général préférable à un dépistage ciblé selon l’origine ethnique. S’il y a de bonnes raisons (par ex. en termes de bénéfice de santé) pour un dépistage ciblé, il est important d’éviter toute stigmatisation. 12- Si des résultats non recherchés sont trouvés (tels que le statut de porteur), les États membres doivent soigneusement envisager la façon dont les résultats sont communiqués. Les parents doivent être correctement informés d’une manière qui soit cohérente avec le droit de la protection des données individuelles, le droit à la vie privée, ainsi que les droits des patients (40).

3.1.2 Aperçu des programmes nationaux de DNN de la drépanocytose

► En Amérique du Nord • Aux États-Unis, le DNN de la drépanocytose a été introduit sur des bases régionales autour

de 1970. En 1987, soit environ 1 an après la publication d’un essai clinique randomisé sur l’efficacité d’une antibioprophylaxie sur la réduction des infections invasives à pneumocoque chez les enfants de moins de 3 ans avec une anémie falciforme, une conférence de consensus convoquée par le NIH s’est prononcée en faveur d’un dépistage de tous les NN, sans s’appuyer sur d’autres références, mais en précisant que le DNN permettait un diagnostic précoce et par conséquent l’instauration de mesures préventives précoces. L’option d’un DNN ciblé n’était pas exclue pour les États avec une faible prévalence. Le DNN s’est progressivement généralisé au cours des années 1990 (3).

L’US Preventive Services Task Force (USPSTF) a élaboré un premier document en 1996, en faveur d’un DNN des SDM chez tous les NN. Dans la discussion de ce document, il est précisé qu’un DNN ciblé peut être indiqué selon la prévalence de la maladie, les ressources disponibles et les analyses coût-efficacité. Les recommandations de l’USPSTF disponibles les plus récentes publiées en 2008 sur le dépistage des SDM ont confirmé la position de 1996 (cf. annexe 6) (42).

Le Secretary’s advisory committee on heritable disorders in newborns and children de l’US department of health and human services a publié une liste de 57 maladies héréditaires (décembre 2011) pouvant relever d’un DNN dont les maladies de l’hémoglobine suivantes : drépanocytose, S/β-thalassémies et hémoglobinopathies S/C33. Les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) indiquaient en septembre 2011 que le nombre exact de personnes vivant aux États-Unis avec un SDM n’était pas connu. Les CDC en collaboration avec le NIH et 7 États coordonnent un système d’enregistrement et de surveillance des hémoglobinopathies. Ils ont estimé que la drépanocytose (SDM) toucherait 90 000 à 100 000 Américains ; sa fréquence serait de 1/500 naissances d’Afro-Américains, 1 pour 36 000 naissances d’Américains hispaniques. La fréquence du trait drépanocytaire serait de 1/12 Afro-Américains34.

• Au Canada, dans la province de l’Ontario, le DNN de la drépanocytose a été introduit en 2007, dans le cadre de l’ajout de 27 maladies au DNN de la phénylcétonurie et de l’hyperthyroïdie congénitale acquise. Au Québec, la pertinence de l’introduction du DNN de la drépanocytose a été examinée par l’INSPQ en 2010 qui a conclu à la nécessité d’approfondir certains aspects : « établir un portrait plus complet des clientèles, des besoins et des options acceptables ; de rédiger des guides de pratiques fondées sur les données probantes, de poursuivre une analyse éthique et juridique plus poussée tout en établissant un dialogue avec

33 Recommended Uniform Screening Panel. Core Conditions, avril 2013.http://www.hrsa.gov/advisorycommittees/mchbadvisory/heritabledisorders/recommendedpanel/uniformscreeningpanel.pdf 34 http://www.cdc.gov/NCBDDD/sicklecell/data.html, consulté le 7 mai 2012.


http://www.cdc.gov/NCBDDD/sicklecell/data.html


les communautés concernées », puis de concevoir et d’implanter un projet de démonstration de dépistage néonatal universel dans les régions où la prévalence est la plus élevée. « Après évaluation du projet pilote, il serait alors possible de déterminer si les bénéfices l’emportent sur les risques d’un point de vue populationnel dans le contexte du Québec » (3). Il ne semble pas avoir été mis en place de projet pilote à ce jour.

► En Europe Le dépistage néonatal de la drépanocytose est réalisé à une large échelle dans seulement 5 pays en Europe35 : Royaume-Uni, France, Belgique, Espagne, Pays-Bas. Le rapport sur l’évaluation des pratiques de dépistage néonatal des maladies rares en Europe publié en 2012 ne précise toutefois pas les stratégies de dépistage, universel ou ciblé, adoptées.

• Au Royaume-Uni (RU), le DNN a été introduit sur des bases régionales dans les années 1980. En 1988, la British Society of Hematology s’était prononcée en faveur d’un DNN ciblé des SDM. En 1993, le Standing Medical Advisory Committee on heamoglobinopathies préconisait un DNN universel pour les seules zones où la population d’origine ethnique à haut risque excédait 15 %. En 2001, une enquête montrait que le dépistage universel avait été partiellement implanté dans 8 des 12 autorités de santé avec cette proportion de populations à risque, et dans 3 des 71 autorités avec un % plus faible de minorités ethniques. En 2000, deux évaluations économiques ont conclu que le DNN universel serait efficient dans les zones à prévalence élevée mais ne remplirait pas ce critère dans la plupart des régions d’Angleterre et du pays de Galles (44-46). Alors qu’en 2001, une stratégie ciblée de DNN de la drépanocytose était en place dans la plupart des Health Autorities du Royaume-Uni, les responsables politiques à Londres ont opté par la suite pour un DNN universel (46).

Au RU, le DNN de la drépanocytose (SDM) est réalisé en Angleterre, en Écosse et en Irlande du Nord depuis 2010, mais pas au pays de Galles (43).

Les SDM toucheraient ½ 000 naissances en Angleterre ; 380 000 personnes seraient porteuses du trait drépanocytaire et plus de 12 500 seraient drépanocytaires, avec les plus fortes prévalences dans les populations africaines et caribéennes (47).

Selon une synthèse du programme publiée en octobre 2011, environ 670 000 NN ont été testés en 1 an, 360 NN avec un diagnostic positif de SDM et 9 600 NN identifiés comme porteurs d’un variant de l’hémoglobine.

Le programme centralisé de DNN fonctionne avec des guides sur différents aspects du dépistage : prélèvements des échantillons sanguins (février 2012), plaquettes d’information des familles avant le dépistage ou en cas de résultats positifs disponibles en 19 langues (revues en 2008 et en 2011), standards pour les laboratoires d’analyses (2012), etc.

Par ailleurs, un dépistage prénatal de la drépanocytose et des thalassémies36 associé au dépistage néonatal de la drépanocytose dans un programme37 a pour objectif de proposer aux femmes (et couples) un dépistage38 dès les premières semaines de grossesse (8 à 10 semaines), et un éventuel diagnostic prénatal (47, 48).

35 À Chypre, le principal centre spécialisé des thalassémies basé à Nicosie pratique : les dépistages prémaritaux, le conseil et les traitements des thalassémies et de la drépanocytose ; en Grèce, un programme national pour les hémoglobinopathies (thalassémies et drépanocytose) incluant la détection des porteurs, le diagnostic prénatal, le diagnostic et le traitement des patients atteints, a été mis en œuvre (depuis les années 1980 pour l’axe prévention (43). 36 Le nombre de personnes atteintes de B-/thalassémie a été estimé à environ 700, avec approximativement 214 000 porteurs, avec les prévalences les plus élevées parmi les Chypriotes, Italiens, Grecs, Indiens, Pakistanais, Bengladais, Chinois et autres populations du Sud-Est asiatique et du Moyen-Orient. 37 Uniquement déployé en Angleterre, en Écosse. 38 Toutes les régions doivent recueillir des informations sur l’origine familiale des populations de leurs maternités qui sont classées comme à forte ou à faible prévalence. Dans les zones considérées à faible prévalence, la précision de l’origine familiale (via le Family Origin Questionnaire), est un outil de dépistage, qui conditionne la suite des examens. Elle est de plus nécessaire aux laboratoires pour aider à l’interprétation des résultats (47, 48).



• En Belgique, un dépistage néonatal universel des hémoglobinopathies39, dont la drépanocytose, est pratiqué dans seulement deux villes, Bruxelles (depuis environ 14 ans) et Liège (depuis près de 10 ans). 191 783 NN ont été testés durant la période d’une étude publiée en 2009 (Bruxelles 1994-2007 ; Liège 2002-2007) ; 123 NN drépanocytaires (SS, SC, S/β-thalassémie) ont été repérés dont 117 de parents originaires d’Afrique subsaharienne, 2 de parents originaires d’Afrique du Nord et 4 d’origine mixte (bassin méditerranéen et Afrique subsaharienne ou nord-africaine dans 3 et 1 cas respectivement). Le trait drépanocytaire a été repéré chez 2 929 NN, le trait HbC dans 385 cas, DPunjab dans 85 cas, E dans 92 cas, OArab 40 cas et dans 214 cas d’autres variants non précisés (49).

• En Espagne, une revue des études de prévalence de la drépanocytose40 et des hémoglobinopathies, études partielles et/ou centrées sur quelques régions selon les auteurs, indique une prévalence de drépanocytose (SDM) hétérogène et fortement influencée par les flux migratoires (50). En 2009, seulement deux communautés autonomes avaient mis en place un DNN de la drépanocytose. D’autres provinces ont réalisé des programmes pilotes. Manu et al. indiquaient que les études réalisées suggéraient de recommander un dépistage universel dans les régions avec un taux annuel de naissances et une prévalence de SDM élevés (Catalogne et Madrid par exemple41) et une stratégie ciblée pour les régions avec un taux de naissances et une prévalence de drépanocytose faibles (50). Selon le rapport EUCERD 2012, les maladies dépistées à la naissance diffèrent beaucoup selon les provinces autonomes, avec un dépistage de la drépanocytose pratiqué dans seulement quatre d’entre elles sans précision sur les populations dépistées42,43.

• Aux Pays-Bas, un programme de dépistage néonatal de 18 maladies rares dont la drépanocytose a été introduit en 2007, dépistage proposé à l’ensemble des nouveau-nés. La prévalence à la naissance d’hémoglobinopathies sévères rapportées en 2007 était de 64 enfants pour environ 182 000 enfants (51).

• En Allemagne, certains auteurs ont préconisé un projet de programme pilote de dépistage des drépanocytoses de tous les NN dans les maternités de 4 ou 5 villes avec plus de 20 % de migrants (52). Il n’a pas été identifié de publications se rapportant à la mise en place d’un programme à large échelle.

Tableau 3. Situation du dépistage néonatal de la drépanocytose en Europe et aux États-Unis en 2012

1 EUCERD Report on the State of the Art of Rare disease activities in Europe – part V July 2012. ; 2. Rapport d’activité Association française pour le dépistage et la prévention des handicaps de l’enfant -2011. ; 3. BEH 3 juillet 2012/n°27-28 ; J. Bardakdjian-Michau, M. Roussey, le DNN de la drépanocytose en France. ; 4. NHS- Screening programme-Programme review 2011/2012. ; 5. Gulbis et al., Neonatal haemoglobinopathy screening in Belgium; J Clin Pathol 2009 ; 62 : 49-52. ; 6. M.Peters et al., Sickle cell disease in heel injection screening.I. Ned Tijdschr Geneeskd, 153 (18),854-857. ; 7. S.M.P.J. Jans; A case study of haemoglobinopathy screening in the Nederlands: witnessing the past, lessons for the future Ethnicity and Health, Vol 17,N°3, June 2012, 217-239. ; 8. Pereira, J-L Vives Corrons, Neonatal haemoglobinopathy screening in Spain ; J Clin Pathol 2009 ; 62 : 22-25. ; 9. US Preventive Services. Screening for sickle cell disease in newborns: recommendation statement. Am Fam Physician 2008;77(9):1300-2.

39 Majeures (SS,SC, SBthalassémie, B thalassémie majeure, H, CC) ; les traits AS, AC, ADPunjab, AE, AOArab, autres variants étant considérés comme des hémoglobinopathies mineures (49). 40 Un registre des drépanocytoses a été mis en place par la Société espagnole d’hématologie pédiatrique en 2000, avec 138 cas rapportés en 2004 dans 24 hôpitaux publics ; 78 % HbSS, 8,7 % HbSC, 13 %Hb SB-/thalassémies. 41 Parmi les régions avec les taux les plus élevés de populations d’origine africaine et sub saharienne ; 42 À titre d’exemple, DNN de la mucoviscidose dans 10/17 provinces autonomes (43). 43 Source: “Report on the neonatal screening programmes situation in Spain” elaborated by the Comisión de Salud Pública del Consejo Interterritorial del SNS (2007) (Committee for Public Health of the Interterritorial Council of the National Health System) (2007).



3.1.3 Synthèse des analyses coût-efficacité du DNN de la drépanocytose aux États-Unis et au Royaume-Uni Une revue récente de la littérature portant sur les études coût-efficacité sur le DNN de la drépanocytose a été menée par l’INSPQ (3). Elle s’est fondée sur 6 études publiées entre 1991 et 2000, aux États-Unis (Tsevat 1991, Sprinkle 1994, Gessner 1996 et Panepinto 2000) et au Royaume-Uni (Zeuner 1999, Davis 2000) et une revue des analyses coût-efficacité du DNN universel de la drépanocytose versus le DNN ciblé aux États-Unis et au Royaume-Uni publiée en 2005 (Grosse 2005). Aucune autre analyse du coût-efficacité du DNN de la drépanocytose n’a été identifiée.

Les principales caractéristiques, résultats, enseignements des analyses de sensibilité, résultats de santé pris en compte et conclusions sont disponibles en annexe 7. Les auteurs énoncent trois messages clés issus de l’analyse de ces travaux, tout en indiquant la variabilité des résultats sur le plan des coûts et des ratios coût-efficacité ainsi que l’impact des facteurs démographiques et organisationnels et les difficultés de transférabilité qui en découlent. 1°) Le DNN ciblé est généralement efficient par rapport à l’absence de DNN, même si à faible prévalence le coût incrémental par décès évité, comme le coût moyen par cas détecté, peut dépasser les 200 000 $ (Sprinkle 1994, Gessner 1996). Cependant, les auteurs rappellent que Zeuner, en comptant ne serait-ce qu’une minute de temps alloué à l’information pré-test et au processus de présélection, indique que le DNN ne serait pas efficient dans le tiers des districts (Royaume Uni).

2°) Le DNN universel n’est pas indiqué d’un point de vue économique dans toutes les situations étant donné que le coût incrémental du DNN universel par rapport au DNN ciblé dépend essentiellement de la prévalence. Ainsi, le DNN universel ne serait pas efficient lorsque les prévalences sont très faibles, de l’ordre de 5/105 par exemple, et serait efficient, voire dominant à l’occasion, pour des prévalences supérieures à 220/105 telles que celles rencontrées dans certains groupes à risque. Entre ces deux extrêmes se situent les seuils de prévalence que les auteurs de ces analyses évoquent pour instaurer le DNN universel, parfois en lien direct avec leurs analyses de sensibilité, parfois à la suite d’une argumentation faisant déjà intervenir d’autres considérations. Les seuils proposés explicitement ou implicitement44 varient d’environ 20/105 (Davies 2000) à environ 135/105 (Zeuner 1999), avec une zone charnière qui se situerait autour de 40 à 80/105. Les auteurs indiquent qu’une convergence vers un seuil précis aurait été surprenante dans la mesure où la prévalence n’est pas le seul déterminant de l’efficience, les éléments organisationnels modifiant aussi la performance des programmes de DNN, et que les seuils jugés acceptables en matière d’allocation des ressources divergeaient considérablement d’une étude à l’autre. Par ailleurs, les seuils ne devraient être utilisés qu’à titre indicatif, comme le souligne Zeuner.

3°) Les modélisations économiques devraient être réalisées en prenant en compte le contexte régional (Tsevat 1991, Gessner 1996, Zeuner 1999). Cependant, les auteurs soulignent que les données contextuelles démographiques et épidémiologiques ne sont souvent pas disponibles ; les données organisationnelles sont rares, et les données cliniques n’ont pas les qualités requises pour permettre une modélisation de qualité45. De nombreux besoins en recherche ont été relevés par Zeuner et Davies à cet égard.

La plupart des auteurs de ces travaux indiquent que les arguments économiques ne sont pas les seuls éléments intervenant dans le choix entre DNN ciblé et universel. Tous évoquent les questions de faisabilité et d’équité, et plusieurs font des recommandations qui sont davantage fondées sur ces considérations que sur les résultats de leurs études économiques. Même si les

44 Les districts ainsi identifiés avaient des populations originaires d’Afrique subsaharienne dans une proportion supérieure à 16 % dans l’analyse principale et à 8 % dans le scénario le plus favorable au DN universel. La proportion issue de minorités ethniques est beaucoup plus importante, entre 23 et 60 %, mais ne se prête pas à l’établissement d’un seuil en raison des chevauchements 45 Zeuner et ses collaborateurs soulignent que les coûts des traitements pour le Royaume-Uni étaient mal documentés ; les données d’incidence des complications dérivaient d’études américaines et jamaïcaines des années 1980 pour lesquelles l’incidence par tranche d’âge n’était pas toujours disponible ainsi que l’apparition de symptômes et d’autres diagnostics à la suite du DN (Zeuner 1999).



conceptions d’équité ne sont pas nécessairement explicites ou comparables, la préoccupation centrale demeure les cas de SDM potentiellement manqués par un DNN ciblé. Ceux qui préconisent le DNN universel reconnaissent que l’objectif principal en est de maximiser le taux de détection parmi les groupes à risque élevé plutôt que d’offrir les mêmes bénéfices aux groupes à faible risque46.

Dans leur revue des analyses coût-efficacité du DNN universel de la drépanocytose versus le DN ciblé aux États-Unis et au Royaume-Uni, Grosse et al. ont indiqué que les questions d’équité et des aspects pratiques avaient prévalu sur les considérations économiques. Il a été avancé que le DNN ciblé avait été abandonné, car pouvant être perçu comme « discriminatory and unfair and has been judged to be bad public policy ». Le souhait de minimiser le nombre de cas manqués est un autre facteur avancé dans la littérature en faveur d’un DNN universel. Les préoccupations concernant l'exactitude des renseignements sur l'origine ethnique et la pertinence d’une utilisation de ces critères dans la santé publique ont semblé avoir eu un rôle central dans les décisions d’éviter un dépistage ciblé de la drépanocytose. De plus, d’un point de vue logistique, il a été perçu comme plus simple de ne pas avoir à trier les échantillons selon la maladie dépistée (46).

Finalement, aux États-Unis et au Royaume-Uni, un consensus s'est dégagé sur l’idée qu’un dépistage ciblé, fondé sur l'ethnicité maternelle, soulevait des questions pratiques et éthiques que les décideurs politiques avaient voulu éviter. Le souhait de promouvoir un dépistage uniforme a contribué au choix du dépistage néonatal universel de la drépanocytose dans ces deux pays (46).

3.1.4 Politiques d’information sur le portage du trait drépanocytaire (état de porteur hétérozygote) suite au DNN de la drépanocytose en Europe et en Amérique du Nord Une synthèse des politiques d’information concernant les hétérozygotes suite au DNN de la drépanocytose a été réalisée à partir d’une revue Cochrane sur les effets de la révélation aux parents du statut de porteur des nouveau-nés dépistés pour la mucoviscidose et la drépanocytose (54), d’une revue systématique sur les effets de la révélation du statut de porteur lors du DNN (55), d’un rapport d’évaluation technologique en Angleterre (34), d’un rapport d’évaluation d’agence en santé publique réalisée préalablement à une potentielle mise en place d’un DNN de la drépanocytose au Québec (3) et d’une analyse des enjeux éthiques et sociaux soulevées dans cette perspective47 (56).

Dans les pays pratiquant le DNN de la drépanocytose depuis plusieurs années (États-Unis, Angleterre, France), une politique de révélation systématique de l’état de porteur hétérozygote a été favorisée, de façon plus ou moins implicite.

Aux États-Unis, la conférence de consensus du NIH s’est prononcée en 1987 en faveur de la communication des résultats quant au statut de porteur mais cette recommandation n’a pas été mise en pratique dans tous les États et les modalités varient selon les États (3, 57). En Angleterre, le NHS a soutenu un programme associé de dépistage anténatal et néonatal, avec une variabilité importante des modalités de communication des résultats et des prises en charge proposées en aval (34).

La capacité des systèmes de santé à mettre en œuvre les politiques de révélation systématique de l’état de porteur est questionnée. Ainsi, en Angleterre, Parker et al. ont souligné l’inadéquate prise en compte de la charge de travail associée et des ressources que cela implique, considérées comme des obstacles majeurs à l’implantation de ces politiques et qui en a déterminé les modalités (58). En France, le nombre élevé de porteurs détectés a été identifié comme une des principales difficultés du programme français de dépistage ciblé par les acteurs de la mise en œuvre de ce dépistage, qui précisaient que l’information des parents était très hétérogène et s’interrogeaient sur le fait qu’elle fût même donnée (59). Un déficit d’information

46 Les estimations de Tsevat et ses collaborateurs illustrent bien que, derrière une estimation de coût par vie sauvée pour un État, 38 000 $ pour le Texas par exemple, se cache une variation importante du coût-efficacité selon les sous-groupes considérés (53). 47 À partir de l’analyse de la situation au Québec, revue de littérature et textes normatifs d’organisations internationales, européennes ou canadiennes.



sur l’état de porteur a également été constaté au travers d’analyses qualitatives aux États-Unis (60).

Dans les pays ou provinces ayant plus récemment mis en place un DNN de la drépanocytose comme en Ontario [2006] ou aux Pays-Bas48 (2007), une approche différente a été adoptée. Aux Pays-Bas, l’autorité en charge du DNN a opté en 2006 en faveur de la révélation du statut de porteur seulement aux familles des porteurs d’HbAS, les associations de pédiatres et de généticiens faisant depuis pression pour que soient révélés les résultats pour les porteurs d’autres variantes (62). En 2007, 20 parents des 806 enfants porteurs d’une HbS ont été orientés vers un conseil génétique (61, 63). En pratique, depuis 2011, les parents peuvent choisir de ne pas recevoir l’information sur l’état de porteur de leur enfant en cochant une case sur la carte de test. Les parents dont l’enfant est porteur HbS sont invités à se tourner vers leur médecin de famille, pour être dépistés afin de permettre un choix en matière de reproduction lors de grossesses ultérieures (64). En Ontario, afin d’explorer les politiques de révélation du statut de porteur du trait drépanocytaire, une enquête auprès des professionnels de santé (1 615 de 7 disciplines) a été menée en 2007, complétée par des interviews semi-structurées (42) (37). Les auteurs ont conclu que bien que la majorité des répondants aient la perception d’une obligation de révéler des résultats non recherchés par le DNN, les implications d’une telle politique n’étaient pas évidentes. Selon eux, ces politiques devaient concilier une éthique descriptive (ce en quoi les professionnels croient) et une éthique normative (ce que les principes impliquent), documenter les opinions non consensuelles et prendre en compte les principes moraux fondés sur les obligations cliniques pour des initiatives en santé publique (37). Le DNN de la drépanocytose a été introduit en Ontario en 2006. Suite au travail de recherche mené, une révélation sur demande seulement a été l’option choisie par le gouvernement ontarien (3).

La norme est de révéler aux parents l’état de porteur de leur nouveau-né dans la majorité des pays où le DNN de la drépanocytose est pratiqué. Outre des difficultés de faisabilité rapportées, cela soulève des questionnements quant aux fondements de cette révélation, à la légitimité du consentement présumé dans le cadre d’un programme de santé publique, aux conséquences psychosociales de la connaissance de cet état. La nécessité de disposer des ressources humaines et matérielles suffisantes pour transmettre ce type d’information aux parents est également une préoccupation (56).

La question des conséquences de la découverte du portage du trait drépanocytaire a été peu abordée dans les travaux relatifs aux programmes de DNN de la drépanocytose mis en place en Amérique du Nord puis en Europe. Ces aspects n’ont été spécifiquement explorés que récemment, dans le cadre de travaux préalables à une éventuelle mise en œuvre, au Québec, ou suite à une mise en place récente en Ontario.

48 La Seconde Guerre mondiale a fortement influencé les processus de décision concernant le dépistage de l’Hb. En conséquence, l’enregistrement de l’appartenance ethnique est apparu comme un facteur indépendant. Cependant, globalement, la politique relative aux questions reproductives a été freinée par la peur de l’eugénisme. Dans les années 1990, le dépistage de l’Hb a été considéré comme inopportun en raison de la faible prévalence, le manque de connaissance et la peur de la stigmatisation. La question de l’origine ethnique reste un sujet sensible (61).



Points clés

Point de situation du DNN de la drépanocytose en Amérique du Nord et en Europe • En Europe, en 2013, cinq pays ont mis en place un DNN de la drépanocytose sur tout

(France, Pays-Bas) ou partie (Royaume-Uni, Espagne, Belgique) de leur territoire. Ainsi au Royaume-Uni, un programme de DNN de la drépanocytose a été mis en place en Angleterre, Écosse, Irlande du Nord mais pas au pays de Galles ; en Espagne dans 4 sur 17 provinces autonomes ; en Belgique dans deux villes. Les stratégies préconisées sont soit universelles (RU, Pays-Bas) soit mixtes, universelles ou ciblées selon les territoires (France, Espagne). Aux États-Unis, une stratégie de DNN de la drépanocytose universelle est aujourd’hui préconisée dans tous les États.

• Aux États-Unis et au Royaume-Uni, le DNN de la drépanocytose s’est développé sur une base régionale, sous une forme tantôt ciblée tantôt universelle, puis a été généralisé sur tout ou partie du territoire et ce malgré les résultats d’analyses économiques montrant que cette option n’était pas efficiente dans les régions à faible prévalence. Finalement, un consensus s'est dégagé sur l’idée qu’un DNN ciblé, fondé sur l'ethnicité maternelle, soulevait des questions pratiques et éthiques que les décideurs politiques avaient voulu éviter. Le souhait de promouvoir un dépistage uniforme a contribué au choix du DNN universel de la drépanocytose dans ces deux pays.

• Il convient de souligner que les contraintes légales aux États-Unis comme au Royaume Uni, en matière de consignation de l’information sur l’origine familiale tant dans les dossiers médicaux que dans les bases médico-administratives, sont différentes de celles existant en France. Le Royaume-Uni dispose d’informations sur l’origine ethnique des populations selon les districts qui l’ont d’ailleurs conduit à définir des régions à faible ou forte prévalence, dans le cadre de son programme de dépistage anténatal de la drépanocytose et de la thalassémie, avec l’utilisation d’un questionnaire détaillé sur les origines familiales.

• Les contextes historiques, culturels et sociaux des pays pratiquant à large échelle le DNN de la drépanocytose en Amérique du Nord comme en Europe diffèrent, tant en termes d’intégration des populations originaires d’Afrique subsaharienne les plus à risque au plan épidémiologique qu’en ce qui concerne les flux migratoires. De plus, les tailles et origines géographiques de populations non superposables limitent la transposition des stratégies de dépistage d’un pays à l’autre.

• Les données épidémiologiques et cliniques demeurent limitées malgré l’existence de programmes depuis plusieurs décennies aux États-Unis. Au vu de la littérature, il semblerait qu’en Europe les pays ayant mis en œuvre ce dépistage à large échelle (Royaume-Uni, France, Pays-Bas) n’aient pas de registres nationaux de la drépanocytose couvrant l’ensemble de leurs territoires.

• Les politiques d’information sur le portage du trait drépanocytaire sont favorisées dans les pays ayant mis en place des programmes de dépistage néonatal de la drépanocytose mais peu explicitées dans la littérature. Leur mise en œuvre est différente selon les pays. La norme est de révéler l’information sur l’état de porteur suite à un DNN de la drépanocytose, de façon systématique dans les pays pratiquant ce DNN depuis plusieurs années (États-Unis, Angleterre, France). Cependant, d’autres dispositions ont été introduites, dans les pays ayant plus récemment mis en place ce DNN, sur demande comme en Ontario (2006) ou concernant les seuls porteurs de l’HbS et avec des dispositifs de consentement donnant la possibilité aux parents de ne pas recevoir cette information aux Pays-Bas (2007). Ces politiques s’inscrivent dans divers cadres éthiques et juridiques, non étudiés, et des pratiques générales d’information des patients par les professionnels de santé très diverses. Les difficultés de mise en œuvre de ces politiques sont rapportées en Angleterre, en France et aux États-Unis, tant par les professionnels de santé impliqués dans la gestion du programme qu’à travers des études qualitatives spécifiques.



3.2 Point de situation sur le dépistage néonatal de la drépanocytose en France Les principales informations sur le programme de DNN de la drépanocytose en France sont présentées ci-dessous.

3.2.1 Historique du programme de DNN de la drépanocytose en France

► Implantation du DNN de la drépanocytose en France En France, un programme national de DNN existe depuis 1978. Ce programme a été confié à une association loi 1901, l’Association française pour le dépistage et la prévention des handicaps de l’enfant (AFDPHE), sous la tutelle de la Direction générale de la santé (DGS) et de la Caisse nationale de l’assurance maladie des travailleurs salariés (Cnamts) qui en assure le financement (65). Le DNN couvre tout le territoire national, la métropole, les départements d’outre-mer (DOM : Réunion, Martinique, Guadeloupe, Mayotte et Guyane) et les collectivités d’outre-mer (COM : Wallis-et-Futuna, Saint-Pierre-et-Miquelon, Polynésie française et Nouvelle-Calédonie).

La liste des maladies faisant l’objet d’un DNN est fixée par arrêté ministériel49 après avis de l’Agence de la biomédecine ; l’arrêté actuellement en vigueur est daté du 22 janvier 2010. Historiquement, le dépistage néonatal de la drépanocytose est le 3e DNN mis en place en France, après celui de la phénylcétonurie (1972) et de l’hypothyroïdie congénitale. Les 1ers essais de programme de dépistage ont été imaginés en France entre 1974 et 1978 et mis en application en 1983-1984 en Martinique et en Guadeloupe. Ce dépistage a débuté en métropole en 1986 à Créteil (Val-de-Marne). En 1990, à l’initiative de l’AFDPHE, un programme de dépistage a été lancé sur trois Régions, Île-de-France, Nord-Pas-de-Calais et PACA, mais sur une population non ciblée. Il a été introduit de manière universelle dans les DROM en 1989, puis en 1995 en métropole pour une population ciblée, couvrant l’ensemble du territoire fin 1999 (59, 66, 67). L’AFDPHE indique dans son bilan global de 2012 que 4 081 874 nouveau-nés ont été testés pour la drépanocytose depuis le début de l’activité, dont les dates sont différentes selon les régions. 5 821 NN SDM ont été repérés soit une fréquence de SDM de 0,14 %, dont 72 % de formes SS, 20 % de SC, 7 % de S/β- thalassémiques, 0,25 % d’autres formes) (24).

► Analyse économique du DNN de la drépanocytose Dans le cadre d’un projet de recherche, une analyse de type coût-efficacité a été publiée en 1994 dans la perspective d’une généralisation d’un DNN de la drépanocytose en France métropolitaine ou dans certaines régions dont la population comporte une part plus importante de groupes d’origine « à risque » comme l’Ile-de-France ou Provence-Alpes-Côte d’Azur (68). Onze stratégies ont été évaluées50. Le coût total actualisé51 d’une activité annuelle de dépistage de x examens a été mis en regard du nombre de cas dépistés, drépanocytaires SS et SC, dans une population de taille N par la stratégie S52. Une observation directe des quantités de facteurs de production consommés pour réaliser le DNN a été menée à l’hôpital Henri-Mondor, sous l’hypothèse d’une activité du laboratoire dédiée au DNN et bénéficiant des conditions de marché du laboratoire de référence. La fréquence de dépistage de NN drépanocytaires (SS et SC) faussement positifs et celle d’examens aux conclusions indéterminées et nécessitant une reconfirmation ont été établies sur avis d’experts de l’équipe de biologistes et cliniciens opérant dans le laboratoire du Val-de-Marne.

49 Art R.1131-21 du décret n° 2008-321 du 4 avril 2008 relatif à l’examen des caractéristiques génétiques d’une personne ou à son identification par empreintes génétiques à des fins médicales ; arrêté du 22 janvier 2010. 50 Combinant prélèvement sur papier ou sur microtubes, et isoélectrofocalisation ou chromatographie liquide haute pression, combinées ou non à une électrophorèse sur gel d’Agar, technique développée par le laboratoire de biochimie de l’hôpital Henri-Mondor. 51 Coût défini comme : coûts d’achats actualisés annualisés de l’équipement, du petit matériel de laboratoire, du matériel de secrétariat + charges liées au fonctionnement du laboratoire + coûts en consommables de laboratoire, papeterie et coûts salariaux (selon qualification et temps de travail spécifique des personnels impliqués [médecin, technicien, secrétaire] ; 52 Calculé selon l’équation : N * [prévalence de la drépanocytose*(1-Ind SS,S52)+N*[prévalence d’une anomalie SC*(1- Ind SC,S52).



La simulation des conséquences du DNN sur tout ou partie de la France métropolitaine a été délicate en raison : • de la méconnaissance de la part des populations « à risque » (c'est-à-dire les NN dont les

deux parents sont originaires d’Afrique ou des Antilles) dans l’ensemble de la population dans tout ou partie de la France métropolitaine ;

• des incertitudes sur la prévalence des anomalies homozygotes dans les populations « à risque ».

La population « à risque » a été estimée à partir de statistiques de répartition des naissances dans une zone géographique particulière, selon le lieu de naissance de la mère, en s’appuyant sur l’hypothèse que toute naissance provenait d’un couple dont les deux membres avait une origine unique, celle de la mère, conduisant à surestimer la fréquence effective des populations « à risque » et à sous-estimer celle des porteurs hétérozygotes. Le complément de cette hypothèse par la possibilité que tout enfant n’appartenant pas aux populations « à risque » était considéré comme né d’un couple mixte ou d’origine indéterminée, même si la mère était née en France, comme réalisé dans l’étude, surestimait très probablement le nombre de porteurs hétérozygotes. Les prévalences de drépanocytose dans les populations « à risque » résidant en dehors de leur région d’origine ont été considérées comme très proches de celles mesurées dans les populations résidant dans ces zones. Deux hypothèses ont été envisagées « pour estimer la prévalence des anomalies pour chaque population « à risque » selon les prévalences observées pour chaque groupe ethnique au cours du programme du Val-de-Marne (VdM) ou de celles publiées par l’OMS ». Les données selon le lieu de naissance de la mère ont été croisées avec les prévalences de drépanocytose (SS et SC) et de formes hétérozygotes (AS et AC) ce qui a permis d’estimer la prévalence attendue de SDM et de leurs traits dans la population néonatale d’Ile-de-France, en fonction des valeurs retenues, soit observées dans l’expérience du VdM, soit publiées par l’OMS, avec des prévalences de drépanocytose SS et SC et de leurs traits en population générale et en population « à risque »53. Huit scénarios ont été construits, selon deux hypothèses de prévalences pour les « couples France métropolitaine ou mixte », soit un risque « nul », soit un risque non nul, avec pour chacune deux sources54 (expérience du DNN en population générale en VdM et OMS), et deux hypothèses de « taux de faux positifs et résultats indéterminés » (haute et basse selon avis d’experts)55. • Un DNN universel en Ile-de-France était susceptible de dépister un nombre non négligeable

de NN drépanocytaires, selon une estimation difficile à préciser, de 80-150 cas à 270-425 cas, selon les scénarios. Un DNN ciblé sur les groupes « à risque » retrouvait un nombre de cas soit similaire, soit inférieur (selon les valeurs de prévalences de drépanocytose et de traits drépanocytaires pour les enfants de mère non née dans l’une des zones géographiques définissant l’origine des populations « à risque »). Le coût total du DNN ciblé était inférieur de 3,3 MF91 à celui du DNN universel (DNN ciblé inférieur à 1,1 MF91 et DNN universel de ~4,4 MF91).

• En région PACA, il était mentionné qu’un DNN ciblé pouvait constituer une option économiquement pertinente dès lors qu’elle réduisait le coût du DNN de près de 70 % (406 000 FF91 vs 1 453 000 FF91 pour la stratégie la plus coût-efficace), avec un abaissement du coût par cas dépisté (< à 25 voire 15 000 FF91 dans certains scénarios) sans perte d’efficacité si l’hypothèse d’un risque non nul pour les NN de mère non « à risque » n’était pas retenue.

53 La publication présente des prévalences de SDM et de traits drépanocytaires dans les populations générales et « à risque » en IDF pour les NN de mère non née dans l’une des zones géographiques définissant l’origine des populations « à risque » (Antilles, continent africain, continent asiatique, océan Indien) sous forme d’IC à 95 %. 54 Pour les seules formes SS et SC. 55 À titre d’exemple, les prévalences de SS pour les NN de mère non née dans l’une des zones géographiques définissant l’origine des populations « à risque » étaient en IDF : en population générale, pour un risque « nul » 0,04-0,07 (source Vdm) ; 0,05-0,10 (source OMS) ; pour un risque non nul de 0,10-0,16 (source Vdm) ; 0,12-0,19 (source OMS) ; en population « à risque » : de 0,15-0,28 (source VdM) ; 0,21-0,41 (source OMS).



Concernant la France métropolitaine, les auteurs concluaient que : • les coûts moyens par cas dépisté étaient fortement dépendants de l’hypothèse de prévalence

des drépanocytoses dans les populations à plus faible risque épidémiologique (moins de 15 000 FF91 si on considérait que ce risque existait, 10 à 15 fois plus autrement) ;

• un DNN ciblé selon l’origine géographique de la mère du NN réduisait le coût total annuel à un niveau de l’ordre de 2,4 MF, sans perte d’efficacité en admettant l’hypothèse correspondante d’absence de risque pour la majorité de la population française.

Les auteurs indiquaient en 1994 qu’un DNN de tous les NN de mère originaire des Antilles, des continents africain, asiatique ou de l’océan Indien, permettrait de proposer à une population de 80 à 215 NN identifiés comme atteints de drépanocytose une prise en charge médicale précoce, avec des coûts moyens par cas dépisté de 5 à 14 000 FF91 et qu’un DNN ciblé des NN en France métropolitaine pouvait légitimement être discuté. Ils soulignaient également que les modalités concrètes de l’organisation d’un tel programme devaient être définies.

3.2.2 Résultats du programme de DNN de la drépanocytose en France en 2012 L’AFDPHE fournit des données pour les 5 maladies actuellement dépistées, dont la drépanocytose, pour chaque région et au niveau national. Les éléments chiffrés ci-dessous sont issus du rapport d’activité 2012 (24). En 2012, 836 079 NN ont été testés (789 384 en métropole et 46 695 dans les DOM-COM) et il a été recensé 120 refus de dépistage.

En 2012, 37 % des 836 079 NN (309 857) ont été testés pour la drépanocytose (~100 % dans les DOM [37 930] et 34,4 % en Métropole [271 887]), avec d’importants écarts selon les régions, de 65,95 % en Ile-de-France soit 120 364 NN testés sur 182 512 NN à 7,14 % en Bretagne soit 2 290 NN testés sur 37 123.

Le délai de prise en charge varie selon la maladie (en raison de la complexité des étapes diagnostiques à mettre en œuvre et de l’urgence à débuter le traitement). Pour la drépanocytose, l’âge médian au résultat était de 20 jours (15-26). L’âge médian à la confirmation était de 58 jours (43-81) (n = 272) et à la prise en charge thérapeutique de 69 jours (49-89) (n = 263) (24). Selon le rapport 2012 de l’AFDPHE, la confirmation du diagnostic demande plus de temps que pour les autres dépistages en raison de l’étude de l’hémoglobine nécessaire chez les parents. Sur les 284 fiches reçues, le résultat de l’analyse de l’hémoglobine des parents a été transmis pour 216 mères et 175 pères. Parmi les parents testés dont l’AFDPHE a connaissance des résultats, 8 pères et 11 mères étaient drépanocytaires (sans que soit précisé s’il s’agissait de cas préalablement diagnostiqués ou non).

► Prévalences de la drépanocytose observées à la naissance en France en 2012 Les données 2012 du programme de DNN de la drépanocytose en France sont synthétisées dans le tableau ci-dessous. Les cas comptabilisés ne tiennent compte que des syndromes drépanocytaires majeurs : homozygotes SS, hétérozygotes composites S/β- thalassémiques, SC, SDPunjab, SOArab et ASAntilles.

Tableau 4. Nombre de NN repérés à la naissance en 2012 – données AFDPHE NN drépanocytaires (SDM) NN hétérozygotes

SDM SS SC S/β- thal Autres Β- thal majeure

AS AC autres anomalies

France 382 270 85 27 0 10 9 036 2 218 672 Métrop. 310 227 60 23 0 9 7 126 1 802 576 Hors métrop. 72 43 25 4 0 1 1 910 416 96



Prévalences des formes drépanocytaires (SDM)

• Au total 382 NN drépanocytaires (SDM) ont été repérés en 2012, soit une prévalence observée à la naissance de 0,12 % (1/811) dans la population dépistée : ◗ 310 cas (83 %) en métropole (270 SS, 85 SC, 23 S/ß) ;

La prévalence à la naissance de SDM a été en métropole de 0,11 % (1/877 NN testés pour la drépanocytose) et de 0,04 % de tous les NN (1/2546 NN). 33,08 % des NN ont été dépistés, ce pourcentage variant selon les régions de 6,1 % en Bretagne à 63,6 % en Ile-de-France, avec en Ile-de-France des populations d’origines plus diversifiées.

◗ 72 cas en outre-mer (43 SS, 25 SC, 4S/ß), soit une prévalence à la naissance de 0,19 % (1/527), ~100 % de la population étant dépistée dans les DOM (Réunion, Guyane, Mayotte, Guadeloupe, Martinique).

Tableau 5. Prévalences à la naissance des SDM suite au DNN de la drépanocytose (2012)

- d’après données AFDPHE sur tous NN testés sur NN testés drépano

France 0,04 % 1/2 189 0,12 % 1/811 Métrop. 0,04 % 1/2 546 0,12 % 1/877

Hors métrop. 0,15 % 1/649 0,19 % 1/527

• Les formes SS sont très largement majoritaires en France : 71 % des cas (n = 270), 73 % en métropole (n = 227), 60 % hors métropole (n = 43). Les prévalences de formes SS en population ciblée sont respectivement de 0,087 %, 0,083 %, 0,113 %. Les formes SC représentent 22 % des cas en France, 19 % en métropole, 35 % hors métropole). Les prévalences de formes SC en population ciblée sont respectivement de 0,027 %, 0,022 %, 0,066 %.

Les formes S/β-thal sont minoritaires en France (n = 27) : 7 % des cas de SDM, 7 % en France métropolitaine, 6 % outre-mer. Les prévalences de formes S/β-thal en population ciblée sont respectivement de 0,009 %, 0,008 %, 0,011 %.

Aucune autre forme de drépanocytose (SDM) n’a été identifiée en 2012.

• 69 % des cas de drépanocytose (SDM) sont identifiés en Ile-de-France (189/382 cas) et dans les DOM (72/382), ces deux régions représentant 26 % de la population des nouveau-nés testés en France (206 136/836 079), et 51 % de celle testée pour la drépanocytose (158 294/309 858). En Ile-de-France (50 % des cas [189], 65,9 % des NN testé), la prévalence de la drépanocytose (SDM) en population ciblée est de 0,16 %, (1/637 NN testés). En outre-mer (18 % des cas [72], ~100 % de la population des NN testée), elle est de 0,19 % (1/ 527 NN testés) : en Guyane, de 0,41 % (1/244), en Guadeloupe, de 0,30 % (1/336), en Martinique, de 0,27 % (1/371), à Mayotte, de 0,15 % (1/651), à la Réunion, de 0,03 %, (1/2 863). Vient ensuite la région Rhône-Alpes qui représente 7 % des cas [22], pour un pourcentage de 37,7 % de la population des NN testée pour la drépanocytose. La région regroupe 10 % de la population des NN testés, et 11 % de la population testée pour la drépanocytose. La prévalence de la drépanocytose en population ciblée est de 0,070 % (1/1 425).

La prévalence de la drépanocytose (SDM) en population néonatale ciblée (ou taux moyen de détection) en France est faible (0,123 %,1/811), avec d’importants écarts selon les régions. Elle se situe entre 0,41 % (1/244 NN) en Guyane (27 cas, 100 % des NN testés) et 0,017 % (1/5 949) en Languedoc-Roussillon (2 cas, 39,7 % de NN testés). En France métropolitaine, en 2012, 1 cas a été détecté en Aquitaine (16 % de la population dépistée), 1 cas en Franche-Comté (20 % de la population dépistée) et aucun cas en Auvergne (17 % de la population dépistée) et en Corse (33 % de la population dépistée). Aucun cas n’a été détecté en Polynésie, à Wallis-et-Futuna, en Nouvelle-Calédonie et à Saint-Pierre-et-Miquelon.



Il peut ainsi être observé qu’il n’y a pas de stricte superposition entre le % de la population de NN dépistés et le taux de détection de drépanocytose. Ainsi, par exemple, le taux de détection de drépanocytose dans la région Bretagne est parmi les plus élevés (0,26 % soit 7 cas/5 303 NN testés) alors que le % de NN testés est parmi les plus faibles (7 %). À l’inverse, en PACA/Corse et Languedoc-Roussillon, les taux de détection sont parmi les plus faibles (0,02 %) avec respectivement 2 cas (dont 2 formes SS, 0 SC, 0 S/β-thal) et 5 cas (dont 3 formes SS, 1 SC, 1 S/β-thal) alors que les % de NN ciblés sont parmi les plus élevés, 39 % et 43 % respectivement.

Les formes SC sont retrouvées majoritairement en Ile-de-France (47 cas sur 60 en France métropolitaine), les 13 autres cas ayant été identifiés dans 11 des 19 autres régions. Les 23 cas de formes S/β-thal sont majoritairement retrouvés en Ile-de-France (17 cas sur 23), les 6 autres cas ayant été identifiés dans 5 autres régions (Rhône-Alpes, Centre, Normandie, PACA / Corse, Picardie).

Outre-mer (Guyane, Guadeloupe, Martinique, Mayotte, Réunion), l’ensemble des nouveau-nés est testé. Les prévalences de drépanocytoses (SDM) et d’hétérozygoties observées ne sont pas homogènes. Elles sont les plus élevées en Guyane (0,41 %-1/244). Elles sont plus faibles en Martinique (0,27 %-1/371), en Guadeloupe (0,30 %-1/336) à Mayotte (0,15 %-1/651) et encore plus faibles à la Réunion (0,03 %-1/2 863), résultat attendu compte tenu des populations de ces régions.

Vingt-cinq cas de formes SC ont été identifiés en Guyane, Guadeloupe et Martinique et 4 cas de formes S/β-thal en Guadeloupe, Martinique et Mayotte.

Prévalences d’autres hémoglobinopathies

• D’autres anomalies génétiques de l’hémoglobine sont repérées en plus de la drépanocytose (SDM). Elles consistent dans la majorité des cas en une absence d’hémoglobine A ou une Hb A basse et nécessitent une prise en charge médicale comme c’est le cas pour la βº thalassémie majeure, certaines Cβº thalassémies ou Eβº thalassémies. La ß° thalassémie majeure est une hémoglobinopathie grave non SDM, et le dépistage a conduit à identifier 10 NN atteints en 2012 (dans 7 régions : IDF [4], PACA [1], Pays de la Loire [1], Rhône-Alpes [1], Alsace [1], Nord-Pas-de-Calais [1], Mayotte [1]).

Prévalences des hétérozygoties

• Un groupe de 11 926 NN chez lesquels l’anomalie est à l’état hétérozygote (AS, AC, autres anomalies) a été repéré.

La plus courante et la plus déterminante des anomalies de l’hémoglobine identifiée dans le cadre du DNN de la drépanocytose est l’HbS (hétérozygote A/S) présente chez 9 036 NN soit 76 % des hétérozygotes non SDM. La 2e anomalie la plus fréquente est l’HbC avec 2 218 NN porteurs sains, soit 18,6 % des hétérozygotes non SDM. D’autres anomalies (HbE, HbD, etc.) ont été retrouvées à l’état hétérozygote chez 672 NN.

• Comme pour la drépanocytose, une forte proportion d’hétérozygotes AS (et AC et autres anomalies non SDM) a été identifiée en Ile-de-France (44 % soit 5 267 cas/11 926) et outre-mer (20 % soit 2 422/11 926 cas), ces deux régions précédant Rhône-Alpes (7 % des cas soit 874/11 926 cas).

Le taux moyen de NN hétérozygotes (AS, AC et autres anomalies non SDM) identifiés en France en 2012 en population ciblée a été de 3,84 % (11 926/309 858), de 2,91 % (9 036/309 858) pour les seuls hétérozygotes AS (1/34), avec d’importants écarts selon les régions. Il était de 11,2 % en Martinique (dont 7,4 % d’hétérozygotes AS, 1/13) à 1,6 % en PACA/Corse (dont 1 % d’hétérozygotes AS, 1/96).



3.2.3 Ciblage des NN à risque de drépanocytose en France métropolitaine

► Critères de réalisation du dépistage de la drépanocytose (2012) En métropole, le dépistage de la drépanocytose est réalisé « chez les nouveau-nés dont les parents appartiennent à un groupe à risque pour cette maladie, soit essentiellement les parents originaires d’Afrique subsahariennne, des Antilles et du Maghreb (dépistage ciblé) » selon les responsables de ce dépistage au sein de l’AFDPHE (69). Une liste d’origines géographiques des populations concernées par la drépanocytose (régions à risque) est disponible sur le site de l’AFDPHE56 qui l’a récemment revue et publiée dans le BEH de juillet 2012 (26) (cf. ci-dessous). Tableau 6. Critères de ciblage des nouveau-nés à risque de syndrome drépanocytaire majeur en France métropolitaine, 2012 (26)

Origine géographique des populations concernées par la drépanocytose (régions à risque) • Départements français d’outre-mer : Antilles, Guyane, Réunion, Mayotte • Tous les pays d’Afrique subsaharienne et le Cap-Vert • Amérique du Sud (Brésil), Noirs d’Amérique du Nord • Inde, océan Indien, Madagascar, Ile Maurice, Comores • Afrique du Nord : Algérie, Tunisie, Maroc • Italie du Sud, Sicile, Grèce, Turquie • Moyen-Orient : Liban, Syrie, Arabie saoudite, Yémen, Oman Actuellement, pour que le nouveau-né soit testé 1- Les deux parents doivent être originaires d’une région à risque. 2- Un seul des deux si le deuxième n’est pas connu. 3- S’il existe des antécédents de syndrome drépanocytaire majeur dans la famille. 4- S’il existe un doute pour les critères 1, 2, 3.

Les prélèvements de sang sont effectués par le personnel des maternités chez les nouveau-nés à 72 heures de vie par prélèvement capillaire au talon, comme les autres dépistages organisés sous la responsabilité de l’AFDPHE. Les gouttes de sang sont déposées sur un support papier spécial, séchées et acheminées par la poste dans les associations régionales de dépistage. Le personnel des maternités sélectionne les nouveau-nés qui vont bénéficier de ce dépistage.

► Évolution du DNN de la drépanocytose 2006-2012 L’AFDPHE a publié en 2012 l’évolution entre 2006 et 2012 de la part de la population testée pour la drépanocytose ainsi que la fréquence des cas de nouveau-nés drépanocytaires (SDM) ou porteurs d’une hétérozygotie AS, en France, en métropole et hors métropole, pour l’ensemble de la population des nouveau-nés testés, et celle testée pour la drépanocytose. Graphique 1

En 2012, 34,4 % de la population des NN ont été dépistés en métropole (37 % sur l’ensemble du territoire). Ce taux a progressé au cours des 7 années observées, passant de 27 % en 2006 à 34 % en 2012 (cf. graphique 1). Cependant, parallèlement, les taux de détection observés de drépanocytose (SDM) comme ceux d’hétérozygotie S sont restés globalement stables sur la période (cf. graphiques 2 et 3- ci-dessous).

56 Disponible sur le site de l’AFDPHE, consulté le 4 mai 2012.

Nouveau nés testés pour la drépanocytose (SDM) en France métropolitaine 2006-2012

0

100 000

200 000

300 000

400 000

500 000

600 000

700 000

800 000

900 000

Nbre NN 794 818 787 343 800 021 793 570 805 958 793 988 789 384

Nbre NN testés 214 181 223 964 235 905 242 673 253 466 262 683 271 887

2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

27% 28,45% 29,5% 30,6% 31,45% 33,08%

Source : d'après données rapport AFDPHE 2012

34,44%



Graphique 2 Prévalences de la drépanocytose (SDM)

observées à la naissance - 2006-2012

0,000%

0,050%

0,100%

0,150%

0,200%

0,250%

Métrop 0,133% 0,146% 0,126% 0,129% 0,136% 0,116% 0,114%

Hors métrop. 0,228% 0,143% 0,159% 0,227% 0,176% 0,184% 0,190%

2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

Métrop : population ciblée


Graphique 3 Prévalences de l'hétérozygotie AS

observées à la naissance - 2006-2012

0,000%

1,000%

2,000%

3,000%

4,000%

5,000%

6,000%

Obser. en Métrop. 2,742% 2,677% 2,669% 2,550% 2,728% 2,684% 2,621%

Obser. hors métrop 5,589% 5,124% 5,108% 5,221% 5,151% 5,057% 5,030%

2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012


► Évaluation du processus de ciblage des NN à risque de drépanocytose en France (2010)

Une étude observationnelle sur une période de 6 ans, menée dans les Bouches-du-Rhône, et publiée en 2010, a comparé les résultats d’un dépistage ciblé (51 918 NN) à un dépistage non ciblé57 (99 099 NN) (70). Les résultats observés indiquent une fréquence deux fois plus élevée de porteurs en cas de dépistage ciblé (1,23 % vs 0,62 % p < 0,001) et un taux de détection d’enfants affectés trois fois plus élevé (1/2 884 NN et 1/9909). Cependant, 10 enfants atteints ont été retrouvés par le seul dépistage universel. L’analyse des causes de non-repérage par le ciblage indique un seul cas de défaut d’évaluation du risque en raison d’une origine à risque oubliée. Dans les 9 autres cas, les couples étaient des migrants récents, les deux parents étaient à risque mais le risque n’avait pas été évalué.

Une enquête rétrospective nationale a été conduite auprès de l’ensemble des pédiatres français impliqués dans les centres de référence et le réseau de suivi de la drépanocytose (40 pédiatres) sur la même période afin d’évaluer le nombre d’enfants nés en France, atteints de SDM mais non dépistés à la naissance. Dix-huit enfants atteints de drépanocytose et non dépistés ont été identifiés à partir de cette enquête (âge médian 12 mois, 1 mois à 6 ans). Les circonstances du diagnostic étaient cliniques sauf pour un cas de découverte fortuite. Aucun des enfants n’est décédé.

En additionnant les cas de ces deux études, les auteurs ont calculé qu’avec un total de 28 cas, le taux national de faux négatifs du programme était estimé à environ 2,1 % en 6 ans (le nombre d’enfants détectés sur la même période par le programme national ciblé était de 1 341), taux considéré comme acceptable selon les auteurs.

Pour l’étude observationnelle, la publication ne précise toutefois pas les modalités de constitution des deux groupes évalués avec ou sans modalités de sélection. Concernant l’enquête rétrospective, la publication ne précise pas les raisons du non-dépistage (NN non identifié comme à risque ou refus de dépistage ou autre raison).

Les auteurs indiquent qu’il y a un consensus général sur le fait que les origines géographiques sont une bonne indication du risque d’être porteur d’hémoglobinopathies et que le processus de sélection peut être réalisé sur la base du recueil de l’origine géographique. Il est également reconnu que dans ce type de programme, quelques couples à risque peuvent être manqués car ils ont été incorrectement identifiés comme n’étant pas dans un groupe à risque (70).

Le DNN de la drépanocytose doit faire face aux mêmes causes de résultats faux négatifs que les autres programmes (erreurs techniques en cas de transfusion ou de prématurité sévère).

57 Pas de réponse au questionnaire de dépistage ou réponse négative. Haute Autorité de Santé – Service évaluation économique et santé publique

sur 130


Certains NN peuvent ne pas être dépistés si l’échantillon ne peut être prélevé en cas de transfert précoce dans un service de soins intensifs. L’absence d’évaluation du risque peut être une autre cause (70).

Le principal problème d’une stratégie de sélection est que les personnes issues de groupes à risque peuvent être difficiles à identifier au vu de l’incapacité à établir leur origine géographique précise. A contrario, dans cette étude, la majorité des enfants atteints étaient nés de parents clairement identifiés comme étant d’origine géographique à risque mais la plupart des résultats faux négatifs étaient dus à une insuffisance dans le processus de collecte des informations. Selon les auteurs, il apparaît que la formation des infirmières est difficile à maintenir à niveau58. Le plan de formation des infirmières sélectionnant les NN à dépister pour la drépanocytose relève de la responsabilité des organisations locales de dépistage et peut être différent selon les régions. Dans le cadre du programme régional de dépistage rapporté dans cette étude, une session orale de formation a été réalisée deux fois, à 2 et 5 ans. Une information écrite sur les porteurs dépistés et un rappel des pays à risque étaient envoyés mensuellement. Les auteurs indiquent que cet aspect du programme doit être renforcé et qu’un plan de formation standard devrait être mis en place pour la France entière. Ils incitent à une amélioration du processus de détection au cours du programme de dépistage en agissant sur deux points : 1) un renforcement de l’information écrite et orale sur les pays à risque dans le cadre du dépistage dans les maternités ; 2) une information régulière sur le taux de détection obtenu dans chacun des hôpitaux (70).

► Positions sur le processus de ciblage Avis n° 97 du Comité consultatif national d’éthique (2007)

En janvier 2007, suite à une sollicitation de l’AFDPHE, le Comité consultatif national d’éthique (CCNE) a rendu un avis sur les « questions éthiques posées par la délivrance de l’information génétique néonatale à l’occasion du dépistage de maladies génétiques (exemples de la mucoviscidose et de la drépanocytose) » (71). Concernant le dépistage de la drépanocytose, le CCNE « recommande le maintien des pratiques de dépistage actuelles, mais en les assortissant d’une explication précise de leur signification réelle et de l’intérêt du test électrophorétique ».

Position de la commission d’éthique de l’AFDPHE (2010)

Suite à la publication de l’étude observationnelle sur le processus de ciblage en France (70), la commission éthique de l’AFDPHE a indiqué dans son rapport d’activité 2010 (25) « qu’il convient d’insister, au cours des formations régulièrement répétées, sur les critères de ciblage plutôt que d’abandonner celui-ci » et mentionne concernant les principes éthiques : « respect de l’autonomie : elle est respectée si les parents sont correctement informés ; encore faut-il que cette information soit complète, qu’on s’assure qu’elle a été bien comprise et qu’on ne la considère jamais comme une simple formalité ; bienfaisance/non-malfaisance : le dépistage est bienfaisant ; son ciblage n’est pas malfaisant s’il est correctement effectué ; justice : le taux de faux négatifs est faible et pourrait l’être encore davantage si le ciblage faisait l’objet d’une procédure plus rigoureuse. Dans le souci d’une juste répartition des moyens il parait donc éthique de ne pas changer de tactique. » Elle précise « qu’il convient de poursuivre un dépistage ciblé et recommande que tous les 3 à 5 ans une étude rétrospective soit à nouveau effectuée dans deux régions pour s’assurer de la pérennité du constat effectué à ce jour ».

3.2.4 Information et consentement Si information et consentement sont deux questions distinctes, un consentement éclairé ne peut être donné en l’absence d’une information préalable suffisante (72). Les aspects réglementaires relatifs au consentement au DNN et leurs implications sont rappelés et les principaux supports

58 Taux de réponse au questionnaire de l’ordre de 80 %). Haute Autorité de Santé – Service évaluation économique et santé publique

sur 130


d’information actuellement disponibles sur le dépistage néonatal de la drépanocytose sont présentés. En France, comme dans les autres pays européens et contrairement à la plupart des États aux États-Unis, le DNN n’est pas obligatoire dans la mesure où le consentement des parents est requis et où les parents peuvent s’opposer à ce dépistage (72). La loi française a défini une liste des maladies donnant lieu à un dépistage néonatal en application à l’article R. 1131-21 du CSP59 . L’arrêté du 22 janvier 2010 comprend ainsi la drépanocytose pour les nouveau-nés présentant un risque particulier de développer la maladie60. L’article R.1131-22 du CSP précise également que les « dispositions de l’article R. 1131-4 s’appliquent au dépistage néonatal. Les informations délivrées aux titulaires de l’autorité parentale précisent notamment les finalités de ce dépistage ». L’article R. 1131-4 indique ainsi que « préalablement à l’expression écrite de son consentement, la personne est informée des caractéristiques de la maladie recherchée, des moyens de la détecter, du degré de fiabilité des analyses ainsi que des possibilités de prévention et de traitements. En outre, elle est informée des modalités de transmission génétique de la maladie recherchée et de leurs possibles conséquences chez d’autres membres de sa famille (...). » En cas de test de dépistage initial anormal pour la mucoviscidose, une analyse génétique est systématiquement réalisée. Or pour ce type d’analyse la loi de bioéthique impose un consentement écrit. Avant l’introduction du dépistage de la mucoviscidose, le consentement – tacite – des familles pour le dépistage à la naissance de maladies rares et/ou d’origine génétique était présumé ; depuis la mise en œuvre de ce dépistage, le consentement des parents est recueilli par écrit pour le dépistage de la mucoviscidose. Pour les autres maladies, le consentement reste généralement tacite et implicite.

L’AFDPHE a développé des brochures et autres supports d’information relatifs au DNN, s’adressant à différents publics (professionnels de santé, parents), disponibles sous différentes formes. Les documents destinés aux parents et au grand public ne sont disponibles actuellement qu’en français mais l’AFDPHE a le projet de les traduire dans plusieurs langues (72). L’AFDPHE indique dans son rapport d’activité 2011 une refonte de son site Internet. Le nouveau site est accessible depuis début juin 2013 et propose : • des documents à destination des familles :

◗ un dépliant d’information (10 pages) intitulé « 3 jours, l’âge du dépistage » doit être remis aux parents avant de réaliser le prélèvement destiné aux tests de DNN. Les personnels de la maternité donnent aux parents du NN une information sur l’objectif et la nature du dépistage. Celle-ci permet aux parents de comprendre les bénéfices que leur enfant pourra tirer d’un dépistage précoce si, par hasard, il était atteint d’une des maladies recherchées,

◗ un dépliant (2 pages) intitulé « Votre bébé va bénéficier du dépistage de la drépanocytose » est également remis quand le DNN de la drépanocytose est envisagé,

◗ une page « Les maladies dépistées » renvoie pour les cinq maladies à des données médicales essentielles61,

◗ une plaquette (8 pages) « Comment élever un enfant ayant une drépanocytose » vise à expliquer ce qu’est la drépanocytose, à répondre aux premières questions que se posent les familles sur la maladie, à aider à mettre en œuvre, avec l’équipe qui suivra l’enfant, la prise en charge qui va lui assurer le meilleur développement possible,

◗ une plaquette (11 pages) « Être hétérozygote et alors62 ? » ;

• un document à destination des professionnels de santé. un guide pratique d’information pour les professionnels de santé.

59 Code de la santé publique, Légifrance, consulté le 4 mai 2012 : «Le dépistage néonatal s’entend de celui des maladies à expression néonatale, à des fins de prévention secondaire. Il est effectué auprès de tous les NN ou, dans certains cas, auprès de ceux qui présentent un risque particulier de développer l’une de ces maladies. La liste de ces maladies est fixée par arrêté du ministre chargé de la santé après avis de l’Agence de la biomédecine.». 60 Cf. annexe point de situation du cadre réglementaire s’appliquant au DNN de la drépanocytose réalisé par la mission juridique HAS. 61 Sur le site AFDPHE.org consulté le 8 juillet 2013, non documenté pour la drépanocytose. 62 Édition 2009.



Points clés Point de situation du DNN de la drépanocytose en France

• En France, le DNN de la drépanocytose couvre l’ensemble du territoire national depuis 2000. Historiquement, la drépanocytose est la 3e des cinq maladies du programme national de DNN géré par l’AFDPHE, introduite dès 1985 dans les DOM où tous les NN sont testés (dépistage universel ou systématique) et depuis 1995 en métropole où il concerne les enfants nés de parents originaires de régions « à risque » de la maladie (dépistage ciblé). L'évaluation de l'origine des parents est faite par les personnels des maternités mais aucune information sur l’origine géographique n’est collectée.

• En France, en 2012, 37 % (309 858) des 789 818 NN ont été testés pour la drépanocytose (~100 % [37 971] dans les DOM et 34,4 % [271 887] en métropole). D’importants écarts selon les régions ont été observés, entre 65,5 % en Île-de-France (soit 182 512 NN testés) et 6 % en Bretagne (2 649 NN testés). 382 NN drépanocytaires ont été détectés soit 0,12 % de la population dépistée pour la drépanocytose et 0,04 % de la population des NN testés. Plus des 2/3 des cas sont regroupés en région IDF et dans les DOM.

• Une anémie drépanocytaire (HbSS) a été repérée dans la majorité des cas (71 %, 270 cas), plus minoritairement une forme hétérozygote composite (HbSC-22 %, 85 cas) et à une moindre fréquence des formes d’HbS/β- thalassémiques (7 %, 27 cas). À l’occasion de ce dépistage, 10 cas de β- thalassémies majeures (β0 thalassémies) ont été identifiés.

• La métropole regroupe 81 % des cas de drépanocytose (SDM) (pour 94 % des NN testés et 88 % de ceux dépistés pour la drépanocytose). Le nombre de cas de drépanocytose repéré est cependant très différent selon les régions. En France métropolitaine, 61% des cas de drépanocytose sont concentrés en Ile-de-France, cette région représentant 23 % (182 512/789 384) de la population des nouveau-nés et 44 % (120 364/271 887) de la population testée pour la drépanocytose, loin devant Rhône-Alpes (22 cas soit 6,9 % des cas [pour 10 % des NN testés]) et la région Centre (5 % [16/310] des cas, pour 2 % [5 900/271 887)] des NN testés pour la drépanocytose). La fréquence de la drépanocytose (SDM) à la naissance est estimée en Ile-de-France à 1/966 NN testés et 1/637 NN testés pour la drépanocytose, les fréquences les moins élevées étant rapportées en Languedoc-Roussillon (1/14 968 NN testés et 1/5 949 NN testés pour la drépanocytose), et PACA/Corse (1/12 931 NN testés et 1/5 596 NN testés pour la drépanocytose) malgré des pourcentages de nouveau-nés testés élevés (plus de 40 %). En 2012, un cas a été respectivement détecté en Franche-Comté et en Aquitaine, et aucun cas en Auvergne.

Ciblage de la population des nouveau-nés la plus à risque de drépanocytose : critères, évaluation, positions sur le processus, évolution des résultats

• Les personnes les plus à risque de transmettre le trait drépanocytaire sont celles dont les ascendants proviennent de régions où la maladie est endémique, essentiellement l’Afrique subsaharienne, et de manière moins marquée le pourtour du bassin méditerranéen, la péninsule arabique et le sous-continent indien. Il est nécessaire de tenir compte des migrations de ces populations vers l’Amérique du Nord, les Caraïbes et le Brésil. Une liste étendue de pays de régions à risque et des critères larges de dépistage ont été élaborés et récemment revus par l’AFDPHE (2012). Un nouveau-né doit être testé si : 1) les deux parents sont originaires d’une région à risque (cf. liste), 2) un seul des deux est originaire d’une région à risque si le deuxième n’est pas connu, 3) il existe des antécédents de syndrome drépanocytaire majeur dans la famille, 4) il existe un doute pour les critères 1, 2, 3.



• Une étude observationnelle a évalué le processus de ciblage, en comparant le nombre de cas de drépanocytose et d’hétérozygoties repérés selon la réalisation d’une démarche de sélection ou non dans une région du sud de la France. Une enquête rétrospective au niveau national des cas de drépanocytose non dépistés a été réalisée. Au vu de ces deux études, le taux de NN atteints de SDM non dépistés a été estimé par les auteurs à 2,1 % (28 cas) en 6 ans (soit une fréquence moyenne annuelle de 0,35 %). La majorité des cas manqués l’a été en raison de l’absence d’évaluation du risque. Les auteurs ont souligné l’importance d’une formation soutenue et réitérée des personnels en charge de ce dépistage et la publication de résultats par établissements. Au vu de cette étude, la commission d’éthique de l’AFDPHE s’est prononcée en 2010 en faveur de la poursuite du ciblage de la population de ce dépistage.

• En janvier 2007, dans son avis n° 97, « Questions éthiques posées par la délivrance de l’information génétique néonatale à l’occasion du dépistage de maladies génétiques (exemples de la mucoviscidose et de la drépanocytose) », le CCNE « recommande le maintien des pratiques de dépistages actuelles, mais en les assortissant d’une explication précise de leur signification réelle et de l’intérêt du test électrophorétique ».

• Les taux de ciblage en métropole ont évolué entre 2006 et 2012 de 27 % à 34 %. Parallèlement, les taux de détection des NN SDM comme des hétérozygotes S sont restés globalement stables sur la période.



4. Questionnements éthiques soulevés par la découverte du trait drépanocytaire suite au DNN de la drépanocytose et aspects sociaux en France

L’objectif premier du dépistage néonatal de la drépanocytose n’est pas la détection des formes hétérozygotes non SDM mais les tests utilisés, IEF et HPLC, identifient inévitablement des formes hétérozygotes des variantes de l’Hb, et ce de manière plus fréquente que les formes drépanocytaires.

En Amérique du Nord comme en Europe, tous les programmes de DNN de la drépanocytose (en cours ou à l’étude) sont confrontés à des problématiques liées à la découverte et à la révélation de l’état de porteur hétérozygote, associées à différents aspects éthiques et sociaux.

La découverte du portage du trait drépanocytaire chez un nouveau-né suite au dépistage soulève la question de la signification de cette caractéristique, c'est-à-dire d’une part la possibilité d’un impact sur l’état de santé actuel et futur du nouveau-né et d’autre part les conséquences de la connaissance de cette information en termes de projets reproductifs, pour le nouveau-né, ses parents et sa famille, de nature fondamentalement éthique, et qui renvoient aux problématiques du diagnostic prénatal et de l’interruption médicale de grossesse.

L’analyse de ces questions complexes a conduit à réaliser : • un état des connaissances sur la signification médicale du trait drépanocytaire, objet de

discussions dans la littérature ; • un état des débats sur les conséquences de cette information en termes de projets

reproductifs, pour le nouveau-né, ses parents et sa famille. Si la HAS peut identifier (dans la littérature) les arguments éthiques développés dans le cadre des débats sur le sujet, elle n’a cependant pas vocation à prendre position sur d’éventuels conflits de valeurs éthiques. En outre, la balance bénéfice/risque de la révélation d’un risque de transmission d’une anomalie de l’hémoglobine dépend de valeurs individuelles, et peut varier selon les sensibilités culturelles et les convictions religieuses et philosophiques de chacun, et du point de vue adopté.

L’analyse vise à apporter un éclairage sur l’état des connaissances et des débats actuels sur les questions exposées ci-dessus, et non à définir le contenu et les modalités de l’information à transmettre aux parents. Préalablement au traitement de ces questions, les données disponibles sur l’information des parents de nouveau-nés hétérozygotes sont présentées.

Par ailleurs, l’évaluation de la pertinence du dépistage en cascade de la famille d’un nouveau-né drépanocytaire ou hétérozygote dépisté à la naissance ne fait pas partie du champ de ce travail.

Un éclairage sur des aspects sociaux associés à ce DNN, facteurs culturels et représentations de la drépanocytose et de son dépistage néonatal, est également proposé.

Une recherche de la littérature (revues systématiques, rapports d’évaluation technologique, rapports d’agences d’évaluation en santé et études observationnelles qualitatives et quantitatives, revues centrées sur les aspects éthiques associés à ce dépistage, en anglais et en français) susceptible de documenter l’état des connaissances et des débats sur le portage du trait drépanocytaire suite au DNN de la drépanocytose a été menée sur Medline, BDSP, Pascal ainsi que sur des bases plus spécifiquement dédiées aux travaux d’éthique (EthXWeb, Jstor, Euroethics) en référence au guide méthodologique sur les aspects éthiques élaboré par la HAS (73).



4.1 État des connaissances et des débats liés au portage du trait drépanocytaire suite au DNN de la drépanocytose

Globalement, le DNN de la drépanocytose indique pour la très grande majorité des nouveau-nés dépistés l’absence de drépanocytose, identifie une présomption de drépanocytose (ou de SDM) pour une minorité d’entre eux et détecte plus fréquemment, le portage du trait drépanocytaire (forme hétérozygote simple - un seul des parents a transmis l’allèle S).

La découverte du trait drépanocytaire chez un nouveau-né renvoie à une information qui n’est pas de même nature et n’a pas le même impact selon que l’on s’intéresse à ses caractéristiques génétiques (génotypiques) ou à la traduction biologique (hématologique) de ces caractéristiques (phénotypiques), comme en témoigne la grande diversité de termes qui désignent cet état.

L’analyse de l’impact de la découverte d’une information non recherchée par le dépistage et qui n’est donc pas en lien direct avec l’objectif principal d’identification de nouveau-nés drépanocytaires conduit à examiner les conséquences de cette information, pour le nouveau-né par rapport à son état de santé, pour ses parents par rapport à leurs projets reproductifs.

La compréhension de la nature de l’information et du moment où elle pourrait être utile est essentielle pour s’assurer a minima que la balance bénéfice/risque de cette révélation pourrait être positive. De plus, au-delà de la nature de l’information, les conditions de sa révélation peuvent avoir un impact sur la balance bénéfice/risque.

La signification de l’état de porteur a été explicitée au regard des connaissances biologiques et des principes de transmission mendélienne de la maladie. Les conséquences de la connaissance de cette information et l’état des débats rapportés dans la littérature sont ensuite présentés, et les arguments identifiés sont classés au regard des quatre principes éthiques de Beauchamp et Childress, de bienfaisance, non-malfaisance, autonomie, et justice pour le nouveau-né et sa famille.

La littérature identifiée est relativement rare et de différentes natures. Les revues systématiques et rapports d’évaluation sur les effets de la révélation aux parents du statut de porteur de leur nouveau-né suite au DNN (54, 55), sur la communication de cette information en Angleterre (34), sur certains aspects éthiques dans le cadre d’une évaluation préalable à la potentielle mise en place d’un tel DNN au Québec (3), avec une publication présentant plus précisément des questionnements éthiques et sociaux (56) ont été identifiés. Au Canada, plusieurs auteurs ont questionné l’apparent consensus autour de la nécessité de révéler cette information (74, 75). Des études qualitatives menées en Ontario auprès des parties prenantes du DNN de la drépanocytose, ont porté : sur les attitudes des professionnels de santé pour gérer des résultats non recherchés par le DNN (37), sur la compréhension du statut de porteur par les professionnels impliqués (36), sur les opinions des professionnels de santé sur la poursuite d’un « bénéfice reproductif » suite au DNN de la drépanocytose (75). Ces études menées dans un pays d’Amérique du Nord dans le contexte particulier de l’ajout de maladies au DNN existant, dont la drépanocytose, ne sont pas directement transposables dans le contexte français mais apportent néanmoins des éléments d’éclairage.

En France, le Comité consultatif national d’éthique a publié en 2007 l’avis n° 97 : « Questions éthiques posées par la délivrance de l’information génétique néonatale à l’occasion du dépistage de maladies génétiques (exemples de la mucoviscidose et de la drépanocytose) ». Plusieurs spécialistes, pédiatre, anthropologue, sociologue, se sont intéressés au sujet à travers leur expérience de praticien et/ou leurs travaux de recherche (76-78). Une revue sur les aspects éthiques du DNN de la drépanocytose en Europe de l’Ouest a ainsi été publiée (76) ainsi qu’un ouvrage explorant, à travers la drépanocytose63, différentes questions autour notamment des origines, de l’hérédité, des conséquences du dépistage en termes de diagnostic prénatal et d’interruption médicale de grossesse, de la médicalisation de la vie reproductive des femmes immigrées (77). Par ailleurs, divers constats ont été formulés au vu de l’expérience du centre

63 À partir d’une enquête réalisée en 1997-1998 dans un service de consultation d’IDF et d’interviews de familles concernées par la drépanocytose.



d’information et de dépistage de la drépanocytose installé en 2006 à Paris (79). Plus récemment, un programme de recherche64 en France intitulé « Les choix des individus et couples à risque face aux tests génétiques et à l’intervention sur le vivant. Le cas de la drépanocytose » a été mené dans le cadre d’un projet financé par l’Agence de la biomédecine (2009) et d’un programme hospitalier de recherche clinique (224-2010) (80).

4.1.1 Littérature disponible sur l’information des parents de nouveau-nés hétérozygotes Peu d’éléments ont été retrouvés dans la littérature sur l’information des parents de nouveau-nés hétérozygotes suite au DNN de la drépanocytose.

Selon une experte du DNN de la drépanocytose au sein de l’AFDPHE, il est « légitime que les familles soient informées de ce résultat, même si cette annonce entraîne parfois une inquiétude, à vrai dire quasiment éliminée par le feuillet explicatif co-expédié avec le courrier de signalement ». Elle indique également que l’information des parents est très hétérogène et s’interroge sur le fait qu’elle soit même donnée (27).

Selon le rapport d’activité 2012 de l’AFDPHE, le problème majeur de ce dépistage est le nombre très important d’enfants porteurs sains d’anomalies de l’hémoglobine type S dont les familles doivent être informées lors d’une consultation65, ce qui apparaît concrètement difficile à réaliser (24).

Selon une étude sur le suivi de la présence à la consultation de confirmation diagnostique des familles dont le nouveau-né présentait une anomalie de l’Hb et l’acceptation du test de confirmation sur la période 2000-2008 menée dans une ville universitaire du sud de la France, sur 7 909 nouveau-nés dépistés (40 % des nouveau-nés), une anomalie de l’Hb a été mise en évidence chez 151 nouveau-nés : 139 hétérozygotes (92 %), 12 NN drépanocytaires (9 SS et 3 S/β- thalassémiques). Cent quatre familles (69 %) ont honoré le rendez-vous proposé, dont 92 (66 %) ayant eu un nouveau-né hétérozygote (non SDM). La plupart des nouveau-nés dépistés étaient originaires du Maghreb (36,5 %) ou d’Afrique subsaharienne (34 %), du Cap-Vert (6,6 %). Le test de confirmation a été accepté pour 80 enfants (pour tous les NN drépanocytaires et donc 68 enfants hétérozygotes soit 49 % des nouveau-nés hétérozygotes [68/139]). Le retour de l’information a été possible pour 72 des 80 familles (90 %) dont 2/3 par entretien et 1/3 par courrier. Dans la population des nouveau-nés hétérozygotes, 74 % (103/139) étaient HbS, 21,5 % (30/139) HbC (dont 2/3 originaires du Maghreb) et 4,5 % HbE (6/139) (dont 4/6 originaires d’Asie) (66). Il ressort de cette étude que si la totalité des familles des 12 enfants drépanocytaires identifiés sur la période 2000-2008 a accepté le test de confirmation diagnostique pour leur nouveau-né, environ la moitié des familles de nouveau-né hétérozygote non SDM l’a accepté, l’autre moitié n’ayant pas donné suite.

Une étude familiale de l’hémoglobine (électrophorèse) était également proposée aux parents. Pour 80 familles, le risque de transmission génétique pour la ou les grossesses ultérieures a été évalué selon les critères suivants définis par les auteurs (66) : • hétérozygotie chez les deux parents ou homozygotie chez l’un et hétérozygotie chez l’autre :

risque qualifié d’absolu : 17 cas (21,5 %) ; • hétérozygotie chez l’un et électrophorèse normale pour le conjoint ou homozygotie + normale

ou normale + inconnue : risque qualifié de nul : 47 cas (58,5 %) ; • hétérozygotie + inconnue, homozygotie + inconnue : risque qualifié de relatif : 16 (20 %). Environ la moitié des familles de nouveau-né avec une anomalie de l’Hb (non précisée) a eu une évaluation du risque de transmission d’hétérozygotie pour les grossesses futures avec, selon les auteurs, des résultats pouvant rassurer les parents dans un cas sur deux.

64 N’a pas encore fait l’objet de publications à juin 2013. 65 Pour 11 926 nouveau-nés, l’Hb anormale est à l’état hétérozygote simple associée à une hémoglobine normale et si aucune prise en charge thérapeutique n’est à envisager, une information doit être donnée aux parents (24).



Au vu de cette publication, l’importance du choix des termes qualifiant le risque est à souligner. Quand les deux parents sont hétérozygotes, la probabilité que le nouveau-né soit drépanocytaire est de 1/4, 1/4 qu’il ne le soit pas et 1/2 qu’il soit porteur. La qualification de risque élevé plutôt qu’absolu apparaît plus appropriée.

4.1.2 Portée de la détection du trait drépanocytaire chez un nouveau-né La détection du trait drépanocytaire chez un nouveau-né renvoie à une information qui n’est pas de même nature selon que l’on s’intéresse à ses caractéristiques génétiques (génotypiques) ou à la traduction biologique (hématologique) de ces caractéristiques (phénotypiques) et à de potentielles manifestations cliniques.

► Au plan biologique Les porteurs du trait drépanocytaire (porteurs d’une HbAS) ont en règle générale des caractéristiques biologiques normales (hémogramme et globules rouges)66, avec des pourcentages d’hémoglobine S inférieurs à 50 % (et d’HbA supérieurs à 50 %) (5, 81). La quantité d’HbS présente est insuffisante pour être à l’origine de manifestations cliniques dans des circonstances normales (4).

► Au regard du principe de transmission mendélienne de la maladie Le principe de transmission mendélienne de la maladie fait référence à des savoirs et des notions dont la compréhension et l’intégration ne vont pas de soi. La notion de porteur sain (liée à celle d’hétérozygote) associée à la possibilité d’une transmission dans le futur d’une maladie dont on ne souffre pas peut être difficile à expliquer et à appréhender. Par ailleurs, elle renvoie selon les individus, les familles, les communautés, à différentes représentations des notions de filiation, d’alliance et d’hérédité. Ces représentations font elles-mêmes référence à diverses valeurs culturelles et sociales (77).

Pour le nouveau-né hétérozygote, la découverte du trait drépanocytaire S (HbAS) dans le cadre du dépistage à la naissance, implique qu’au moins un de ses deux parents biologiques (le père ou la mère) est également porteur de cette caractéristique et est susceptible de la transmettre (ou de l’avoir transmise) à ses autres enfants à naître ou déjà nés (les propres parents du nouveau-né hétérozygote l’ayant eux-mêmes reçu de leurs ascendants, père ou mère).

Si pour un nouveau-né drépanocytaire, les deux parents biologiques sont nécessairement eux-mêmes porteurs (ou l’un atteint de la maladie et l’autre porteur), il n’en est pas de même pour les parents d’un nouveau-né hétérozygote, où plusieurs situations peuvent être décrites.

Pour les parents biologiques du nouveau-né hétérozygote, différentes possibilités de transmission à leurs autres enfants déjà nés (ou à naître) peuvent se présenter en fonction de leur propre statut vis-à-vis de l’hétérozygotie. Quatre situations peuvent ainsi être décrites : • l’un des parents est porteur du trait (HbAS) et l’autre ne l’est pas (HbAA) : il est exclu que

l’(les) enfant(s) né(s) (ou à naître) soi(en)t drépanocytaire(s). En revanche, le parent porteur peut transmettre ou non cette caractéristique (ou l’a déjà transmise), selon une probabilité équivalente ;

• les deux parents sont porteurs du trait : il est alors possible que l’enfant né (ou à naître) soit lui-même porteur, l’un des deux parents ayant transmis le trait. Il est également possible que l’enfant ne soit ni porteur ni atteint de la maladie, aucun des parents n’ayant transmis le trait

66 Pour les syndromes drépanocytaires une grande variabilité des données hématologiques est observée selon le génotype, l’âge, le sexe, avec des différences selon que l’examen est réalisé au cours d’une phase stationnaire ou au cours d’une complication (1, 81). En cas de drépanocytose homozygote (HbSS), une anémie constante (intensité variable) normocytaire est observée (1). Les paramètres biologiques sont normaux à la naissance. L’apparition de l’anémie suit la décroissance de l’hémoglobine F et l’apparition concomitante de l’HbS et ne survient que vers le deuxième ou troisième mois de vie. Le taux d’Hb continue à décroître ensuite progressivement pour atteindre un plateau vers 6 mois (valeurs proches de 7,5 g/dl), des anomalies érythrocytaires (cellules denses, drépanocytes et corps de Howell-Jolly) apparaissent en même temps que se développe l’hyposplénisme, caractéristique de la drépanocytose (1).



drépanocytaire. Enfin, selon une probabilité équivalente, l’enfant peut être atteint de la maladie, les deux parents ayant transmis le trait ;

• l’un des parents est atteint d’une drépanocytose et l’autre n’est ni atteint ni porteur : s’il est exclu que l’(les) enfant(s) né(s) ou à naître soi(en)t drépanocytaire(s), en revanche tous les enfants sont (ou seront) eux-mêmes porteurs du trait ;

• l’un des parents est drépanocytaire et l’autre porteur : les enfants nés ou à naître seront soit porteurs du trait, soit drépanocytaires, avec une probabilité égale.

Le nouveau-né hétérozygote est également susceptible de transmettre cette caractéristique génétique à sa future descendance, avec d’éventuels risques de maladie drépanocytaire si son (sa) futur(e) partenaire est également hétérozygote.

Pour l’(les) autre(s) enfant(s) des parents du nouveau-né hétérozygote, nés en France avant la mise en place du dépistage néonatal, le statut vis-à-vis de cette caractéristique génétique dépend de celui de ses (leurs) parents : • si un seul des parents est porteur mais n’a pas transmis cette caractéristique ou si les deux

parents sont porteurs mais n’ont transmis ni l’un ni l’autre le trait drépanocytaire, l’enfant n’est pas porteur du trait S ;

• si les deux parents sont porteurs mais un seul a transmis le trait S ou si un seul des parents est porteur et a transmis cette caractéristique, l’enfant est porteur du trait et est susceptible de le transmettre à son tour ;

• si les deux parents sont hétérozygotes (ou l’un hétérozygote et l’autre drépanocytaire) et ont tous les deux transmis le trait drépanocytaire, l’enfant est atteint de la maladie.

En l’absence de connaissance préalable du statut de porteur des parents d’un nouveau-né hétérozygote, la probabilité d’identifier un enfant hétérozygote dans la fratrie est a priori plus importante que celle d’identifier un enfant drépanocytaire.

La découverte d’une hétérozygotie chez un nouveau-né est une information non recherchée par le DNN de la drépanocytose, qui n’est d’aucun intérêt immédiat pour le nouveau-né mais est communiquée aux parents parce qu’elle pourrait avoir un intérêt ultérieur en ce qui concerne leurs autres enfants. Si un tel résultat permet d’écarter le diagnostic de drépanocytose pour le nouveau-né, il signifie que l’enfant est porteur du trait, et de ce fait, au moins un de ses parents. Pour la famille et notamment les parents d’un enfant hétérozygote, la connaissance de cette information peut avoir des conséquences en termes d’exploration complémentaire de leur propre statut vis-à-vis de variantes de l’hémoglobine et de celui de leurs autres enfants (dépistage à rebours en cascade). En fonction des résultats de ces explorations traduisant un risque de maladie d’origine génétique, c’est-à-dire la probabilité de concevoir à l’avenir un enfant qui risquerait de développer une drépanocytose, un conseil génétique pourra être fourni pour de futurs projets parentaux. Dans le contexte d’une nouvelle grossesse, une orientation vers un diagnostic prénatal peut être proposée, avec le cas échéant la possibilité d’une interruption médicale de grossesse.

4.1.3 Littérature sur les effets de la connaissance du portage du trait drépanocytaire suite au dépistage néonatal de la drépanocytose Revues systématiques Une revue Cochrane portant sur les travaux publiés jusqu’en 2002 n’a pas retrouvé d’études contrôlées sur les effets de la révélation du statut de porteur du nouveau-né aux parents, dans le cadre du DNN, dont celui de la drépanocytose (54). La connaissance de l’état de porteur du nouveau-né peut conduire à tester les parents et les membres de la famille, à générer une inquiétude sur l’atteinte de la future fratrie si les parents sont identifiés comme porteurs, à une possible révélation que le père présumé n’est pas le père biologique, à des inquiétudes quant aux futurs choix familiaux du nouveau-né ainsi qu’à une anxiété injustifiée sur la santé du nouveau-né (54).



Une revue systématique a recherché les études empiriques et revues, revues systématiques et évaluations de technologie de santé pouvant documenter : 1) les effets positifs et négatifs de la révélation de cette information aux parents suite au DNN de la mucoviscidose ou de la drépanocytose, 2) les meilleures stratégies de révélation et de suivi des parents, 3) l’impact de cette information sur les prises de décision en matière de projets parentaux. Les auteurs soulignent le peu de recherches et la faible compréhension de ces effets, dans le cas de la drépanocytose notamment. Ils indiquent que le manque de travaux de recherche pourrait être associé aux expériences négatives des Afro-Américains associées au dépistage de la syphilis et aux services de santé inadéquats proposés dans les suites du DNN de la drépanocytose, lors de la mise en place de ce programme (82). Jusqu’à quel point les résultats de porteur du nouveau-né générés dans le cadre du DNN de la drépanocytose influencent les projets parentaux reste une question complexe, dans un domaine sensible et controversé, où les interprétations des intentions et actions des parents s’appuient sur des contextes personnels, que les études ne documentent pas (55). De plus, les auteurs soulignent que les contextes clinique, culturel et social de la drépanocytose diffèrent beaucoup de ceux de la mucoviscidose, l’extrapolation des observations de l’une à l’autre maladie s’avérant hasardeuse (3).

Évaluation technologique, rapport d’évaluation d’agence en santé En Angleterre, une évaluation technologique sur la communication de l’état de porteur suite à un dépistage de la drépanocytose et de la mucoviscidose67, publiée en 2009, a plutôt exploré les modalités de communication des résultats de porteurs. Elle a souligné pour les deux maladies la variabilité des méthodes et des expériences au sein d’une même région et entre les régions, ainsi qu’entre les deux maladies (34). Bien que des parents soient satisfaits de la seule communication écrite des résultats, des parents et des professionnels de santé soulignaient l’importance d’un contact direct plutôt que par lettre ou téléphone pour ceux dont l’anglais n’était pas la 1re langue ou moins sensibilisés au dépistage. Selon les auteurs, ces résultats quant au statut de porteur renvoyaient aux études indiquant qu’en l’absence de conseils adéquats, la réception de résultats de porteur pouvait induire de la détresse et qu’un suivi avec une vidéo d’information pouvait donner l’opportunité aux professionnels du conseil génétique de répondre aux questions des parents et d’améliorer leur connaissance sur les implications du statut de porteur du trait drépanocytaire en matière de projets familiaux (34).

L’analyse de l’équilibre des bénéfices et des risques, pour les porteurs hétérozygotes et leurs familles, des différentes options envisageables se heurte à une difficulté majeure étant donné le manque de données empiriques sur les conséquences psychosociales de la révélation d’une hétérozygotie, particulièrement en ce qui concerne les effets à long terme. Les revues récentes déplorent le manque de recherche évaluative sur les modalités de communication des résultats (3).

4.1.4 Trait drépanocytaire et impact sur l’état de santé du nouveau-né hétérozygote

► État des débats au sein de la communauté scientifique dans la littérature Sur l’état de santé du nouveau-né C’est au Canada que les travaux les plus récents ont été publiés.

La compréhension du statut de porteur du trait drépanocytaire identifié dans le cadre du DNN a été étudiée en Ontario à travers des interviews semi-structurées de professionnels de santé (n = 42), de personnes engagées dans la lutte contre la drépanocytose (n = 8) et de parents de nouveau-né hétérozygote (n = 6) et de 12 focus groupes de nouveaux parents, de parents d’enfant drépanocytaire et de personnes drépanocytaires (n = 66). La majorité des participants a indiqué que le statut de porteur était sans signification clinique. Cependant, une certaine incertitude persistait chez des personnes profanes, exprimée sous forme d’hypothèse ou de

67 Fondée sur trois études qualitatives menées auprès de responsables de centres de DNN ; parents de porteurs, et professionnels de santé impliqués dans la révélation de cette information.



doute, les personnes les plus informées sur la maladie se référant à des messages contradictoires sur la signification clinique du trait drépanocytaire. Les professionnels de santé ont mentionné des travaux de recherche pour proposer une appréciation équivoque de la possibilité et de la portée d’un état de porteur cliniquement symptomatique. Selon les auteurs, il existe beaucoup d’interprétations du statut de porteur, qui ne rentre pas exactement dans la catégorie « cliniquement significatif » ou « bénin ». Cela crée une difficulté supplémentaire de communication auprès des porteurs (36).

Pour certains auteurs, il a semblé qu’il pourrait être pertinent et justifiable, sur le plan médical, pour un porteur de connaître son statut et que cette information pourrait contribuer à améliorer sa condition de santé (56, 71). Sénécal indique ainsi que dans l’avis n° 97 du CCNE, cet argument est avancé (contrairement au cas de la mucoviscidose) pour justifier la révélation du statut de porteur : « le statut d’hétérozygote pour le gène lié à l’anémie falciforme [….] peut avoir des conséquences pathologiques qui nécessitent certains conseils pour la santé de l’enfant permettant ainsi la prévention de complications (interdiction de la plongée sous-marine, vaccination contre le pneumocoque » (56, 71).

Cette position a cependant suscité une réponse du bureau de l’AFDPHE. F. Galactéros écrit68 ainsi : « des praticiens s’intéressant effectivement à la prise en charge des patients drépanocytaires, en France comme ailleurs dans les pays développés, s’ingénient à expliquer aux porteurs du trait drépanocytaire ou aux parents d’un enfant ayant le trait que cette condition génétique n’est en aucun cas pathologique et n’entraîne pas de complication particulière en dehors éventuellement de l’exposition à la très haute altitude, c.à.d. une exposition physique au-dessus de 3 500 m. Pour le reste, il n’y a aucune conséquence pathologique du trait drépanocytaire et il n’y a pas de nécessité de vaccination antipneumococcique ni de recommandation plus particulière que pour quiconque de plongée sous-marine » (83).

Au vu de la synthèse de la littérature examinée sur les manifestations cliniques chez des porteurs du trait drépanocytaire (cf. encadré infra), les données disponibles suggèrent que le trait drépanocytaire ne peut être considéré ni comme un état totalement bénin ni comme une véritable entité clinique mais plutôt comme un facteur de risque de certains effets négatifs résultant d’interactions complexes entre des facteurs génétiques et environnementaux imparfaitement cernés. Si des manifestations cliniques chez des hétérozygotes (HbAS) ont été rapportées dans la littérature, leur fréquence et leur gravité ne sont cependant pas prévisibles et leur lien causal avec l’état d’hétérozygote S n’est pas démontré.

Certains experts indiquent qu’en règle générale, les enfants porteurs du trait drépanocytaire ne devraient être soumis à aucune restriction dans leurs activités (5). Le portage du trait drépanocytaire ne devrait jamais être une raison d’exclure une personne de la participation à une activité sportive mais devrait conduire à insister sur la nécessité d’une hydratation et de périodes de repos appropriées et ainsi prévenir l’épuisement dû à la chaleur ou à un exercice intense. Ces conditions sont cependant applicables à tous les athlètes et ne se limitent pas à ceux porteurs du trait drépanocytaire (5).

68 Communication personnelle. Haute Autorité de Santé – Service évaluation économique et santé publique

sur 130


Trait drépanocytaire et manifestations cliniques Une recherche documentaire a été menée afin d’identifier les revues systématiques sur les manifestations cliniques chez des porteurs du trait drépanocytaire. Aucune revue systématique n’a été identifiée sur le sujet. La littérature médicale disponible est essentiellement nord-américaine, avec une revue centrée sur les manifestations rénales et thromboemboliques veineuses (84), des travaux de panels d’experts organisés par le National Heart, Lung, and Blood Institute, et le National Institutes of Health à Bethesda, Maryland (85) sur l’encadrement d’un programme de recherche pouvant répondre au manque de connaissances tant médicales que sur les implications de santé publique, sociales et éthiques des politiques concernant le trait drépanocytaire, et par l’American College of Sports Medicine (ACSM) et le Consortium for Health and Military Performance (CHMP) (86) sur des mesures de prévention et de prise en charge pour les militaires et les athlètes porteurs du trait drépanocytaire.

L’association du trait drépanocytaire à des troubles médicaux est un débat de longue date (84). Aux États-Unis, la publication par le National College Athletic Association (NCAA) de recommandations de dépistage obligatoire du trait drépanocytaire de leurs athlètes de ligue I préalablement à la participation aux compétitions sportives (2009) a suscité une vive controverse, d’autant plus qu’elle faisait suite à un contentieux entre le NCA et une famille d’un athlète décédé (rhabdomyolyse d’effort durant la pratique de football) (84, 87). Le Health and Human Services Secretary’s Advisory Comittee on Heritable Disorders of Newborn and Children a soutenu le droit des individus d’être informés sur les risques médicaux de troubles héréditaires mais a souligné que le test devrait : 1) être volontaire ; 2) avoir lieu dans un endroit assurant la confidentialité ; 3) ne pas être nécessaire à la participation à une compétition d’athlétisme ; 4) être associé à la délivrance aux athlètes des informations permettant d’éviter les déshydratations et les efforts physiques excessifs dans le cadre des soins médicaux de routine (86-88). La Sickle Cell Disease Association of America a cité le manque de preuves scientifiques qui pourraient documenter une association entre le trait drépanocytaire et des morts subites inexpliquées chez des athlètes. L’association est en faveur du développement de guides de formation afin de réduire les déshydratations et recommande le dépistage volontaire associé à un conseil avant et après le test, afin de protéger la personne contre la stigmatisation et/ou la discrimination génétiques (86). L’American Society of Hematology est également opposée au dépistage du trait drépanocytaire chez les athlètes et à la révélation de l’état de porteur avant la participation à une compétition et indique que ce dépistage ne peut se justifier sur le fondement des preuves scientifiques actuelles. L’ASH encourage les recherches biomédicales et en population sur le trait drépanocytaire et ses liens avec des événements de santé indésirables (86).

Key et Derebail. ont souligné que la qualification, selon les auteurs d’une brève revue narrative (89), d’un lien clair entre le trait drépanocytaire et des manifestations cliniques rares ou survenant dans certaines conditions d’hypoxie sévère des tissus, d’acidose, d’augmentation de la viscosité sanguine, de déshydratation ou d’hypothermie (hématurie, nécrose papillaire rénale, carcinome médullaire rénal, hyposténurie, infarctus splénique, décès soudain lié à l’exercice) ne se fondait sur aucune revue systématique. Ils concluent que les données disponibles suggèrent que le trait drépanocytaire ne peut être ni un état totalement bénin ni une véritable entité clinique mais plutôt un facteur de risque de certains effets négatifs résultant d’interactions entre des facteurs génétiques et environnementaux. Aucun lien ne peut être confirmé et les interventions de dépistage sont considérées comme de peu d’intérêt. Ils soulignent néanmoins l’importance de mieux caractériser les conséquences du trait drépanocytaire (84).

Goldsmith et al. ont rappelé les travaux relatifs aux connaissances médicales sur le trait drépanocytaire, dont ceux montrant in vitro un processus de falciformation de globules rouges contenant de l’HbAS en situation d’hypoxie, un pH acide, l’hypertonicité et l’altitude favorisant le processus ; une restriction hydrique durant un long exercice sur tapis roulant (40 min) et en stress thermique est également associée à une falciformation du sang périphérique veineux. On ne sait cependant pas si ces phénomènes sont applicables ou non in vivo durant le bref temps de transit circulatoire (< 1 seconde) dans les capillaires. Il a également été observé une rigidité plus importante des globules rouges de porteurs d’HbAS au repos et après de brèves périodes d’exercice intense. Chez des athlètes porteurs d’HbAS, l’augmentation plasmatique d’une molécule (sVCAM-1) concourant aux phénomènes d’adhésion cellulaire a également été rapportée. Cela pourrait être un signal de dérèglements au niveau circulatoire (…). Chez les sujets étudiés, l’alpha-thalassémie a réduit les effets observés, suggérant la possibilité d’un lien avec la polymérisation de l’HbS. Le trait drépanocytaire comme facteur de risque de thrombose veineuse est questionné notamment au travers d’études sur les modifications de facteurs de coagulation et d’études cas-témoins de survenue d’événements thrombo-emboliques veineux (ETV) (fréquence plus élevée [x 2 à x 4] chez des individus d’origine africaine porteurs d’HbAS). Goldsmith et al rapportent également la littérature médicale sur l’impact du trait drépanocytaire pendant la grossesse, essentiellement constituée de cohortes rétrospectives, sans groupes contrôles, et de rapports de cas d’ETV. L’HbAS comme facteur de risque de manifestations au niveau rénal (hématurie, nécrose papillaire, complications micro-vasculaires chez des diabétiques, insuffisance rénale terminale, carcinome médullaire rénal) est également questionnée.



Selon Goldsmith et al., plusieurs mécanismes physiopathologiques de mort subite de jeunes athlètes ont été examinés, des fondements génétiques étant proposés pour certains (dont le risque de rhabdomyolyse). Les rapports de cas fournissent des informations potentiellement intéressantes, mais manquent d’uniformité dans les définitions et ajoutent de l’incertitude. La mise en œuvre de mesures préventives des « coups de chaleur » pendant l’effort semble justifiée pour tous les athlètes. Les autres complications potentielles liées à l’HbAS, dont les complications rénales et les troubles de la coagulation, devraient être investiguées de même que l’accès à un conseil génétique devrait être proposé. Ils soulignent également que des recherches sur les aspects éthiques, sociaux et comportementaux devraient être conduites parallèlement à l’amélioration des connaissances biologiques et des implications cliniques de l’HbAS.

Les principaux axes de recherche identifiés portent sur : - les potentiels modificateurs génétiques de l’expression phénotypique de l’HbAS ; - l’impact des comorbidités (par ex. asthme et diabète) sur les manifestations cliniques chez des individus porteurs

d’HbAS ; - le développement de modèles animaux ; - l’interaction potentielle entre HbAS et maladies rénales (dont la signification de l’HbAC comme facteur de risque) ; - la quantification de l’impact de modificateurs de la sévérité des SDM dont le niveau d’HbF, l’alpha-thalassémie et

l’HbC ; - les facteurs de risque associés à l’HbAS pouvant conduire à une thrombose dont les facteurs génétiques ; - les interactions avec d’autres polymorphismes génétiques pouvant influencer le développement de manifestations

cliniques ; - l’amélioration de la compréhension de l’effet protecteur de l’HbAS vis-à-vis du paludisme ; - la physiopathologie potentielle de l’HbAS contenue dans les globules rouges (dont anomalies membranaires,

interactions vasculaires, impact sur la fonction immunitaire et les pathologies infectieuses) ; - l’impact potentiel de cofacteurs tels que l’exercice athlétique intense, l’exposition à des altitudes élevées, et la pré-

éclampsie. Au total, si la littérature médicale rapporte l’existence de manifestations cliniques chez des porteurs d’HbAS à travers des rapports de cas, les études épidémiologiques permettant de qualifier statistiquement cette association et d’apprécier l’existence d’un lien de causalité, par ailleurs délicates à mener en raison de nombreux facteurs confondants et de la rareté des manifestations, sont limitées. Les mécanismes physiopathologiques non élucidés et le manque de connaissances médicales sur ces manifestations cliniques suscitent de nombreuses questions de recherche.

Sur la perception des parents/familles et soignants Les auteurs d’une publication abordant les enjeux éthiques associés au DNN de la drépanocytose au Québec rappellent que la notion de porteur peut être complexe et difficile à comprendre. Cette incompréhension peut amener à ce que l’enfant porteur soit perçu par ses parents et son entourage comme étant malade, ou encore à une inquiétude de la famille que l’enfant développe éventuellement la maladie (56). Dans l’étude de Millers et al. sur la compréhension de l’état de porteur, les personnes interrogées, parents et soignants, avaient différents degrés de connaissance et de sensibilisation préalables, certains avec des conceptions bien établies sur l’état de porteur, d’autres avec une connaissance beaucoup plus limitée (36). La diversité des positions indiquait que le degré de connaissance, de sensibilisation et d’expérience vis-à-vis de la drépanocytose, des familles comme des soignants, pouvait avoir une influence sur la perception des conséquences du portage du trait drépanocytaire.

► Analyse de l’impact de l’information sur l’état de santé du nouveau-né hétérozygote au regard des principes éthiques de bienfaisance, non-malfaisance, autonomie et justice

La notion de porteur hétérozygote est complexe et peut être difficile à expliquer, à comprendre69 et à accepter. Cela peut ainsi conduire à ce que l’enfant porteur puisse être perçu par ses parents comme étant malade, ou à une inquiétude de la famille que l’enfant développe éventuellement la maladie. Cet argument questionne le respect du principe de non-malfaisance. Il n’a pas été retrouvé dans la littérature d’arguments en lien avec les principes éthiques de bienfaisance, d’autonomie et justice pour le nouveau-né.

En l’état des connaissances, le respect du principe de bienfaisance va dans le sens de rassurer les parents par la règle générale d’absence de conséquence sur l’état de santé de leur enfant.

69 Les risques peuvent résulter d’une confusion entre la signification de l’état de porteur hétérozygote et celui d’homozygote ou hétérozygote composite, qui peut entraîner une anxiété injustifiée des parents quant à la santé de leur enfant (3).



4.1.5 Trait drépanocytaire et impact sur les projets familiaux

► État des débats dans la littérature (chronologiquement) Avis n° 97 du CCNE en 2007 (France) En 2007, l’avis n° 97 sur les questions éthiques posées par la délivrance de l’information génétique néonatale à l’occasion du dépistage de maladies génétiques (exemples de la mucoviscidose et de la drépanocytose) a essentiellement développé le cas du dépistage de la mucoviscidose, qui nécessite des analyses sur l’ADN du nouveau-né. En s’interrogeant notamment sur la question de la non-information, l’avis souligne l’affrontement entre les principes d’autonomie (celle de l’enfant), de bienfaisance (information éventuelle sur le futur enfant à naître) et de justice (attribution de moyens financiers qui pourraient être utiles ailleurs, par exemple pour l’amélioration de la prise en charge des enfants malades).

Parmi ses réflexions prospectives, le CCNE soulignait l’observation d’une pratique tendant « à induire un glissement de l’offre de tests proposés aux parents d’un nouveau-né en bonne santé pour dépister une maladie grave vers une problématique plus large, celle de la divulgation d’une information fournie fortuitement par le test utilisé et concernant le risque éventuel, pour une minorité des parents concernés, de concevoir, dans l’avenir, un enfant qui développerait éventuellement cette maladie. La généralisation probable à court terme et la diminution importante des coûts des tests génétiques fondés sur les méthodes d’analyse globale des chromosomes – voire de l’ensemble des gènes vont considérablement accroître cette offre et généraliser démesurément la mise en évidence de cas d’hétérozygotie ou de particularités génétiques sans signification directe pour la santé et donc sans bénéfice direct pour la personne, le fœtus, voire l’embryon. La conséquence en serait une subordination de la réflexion éthique au développement technologique : les données générées automatiquement par les ayants droit et en quantité croissante par les examens, y compris préimplantatoires et prénataux, ne pourront échapper à la divulgation, hors de toute réflexion éthique, aux ayants droit définis par la loi, même si cette divulgation présente pour eux plus d’inconvénients que d’avantages.»

Par ailleurs, l’avis du CCNE indique que permettre à des développements techniques de priver les parents de leur liberté de choix en les mettant devant le fait accompli apparaît contraire à une réflexion éthique. Il souligne la nécessité de dissocier, autant que faire se peut, le temps des informations concernant l’état de santé de l’enfant qui vient de naître du temps des informations concernant l’état de santé éventuel des enfants à venir.

Publications de spécialistes : pédiatre, anthropologue (France) En 2005, un article sur les aspects éthiques du DNN de la drépanocytose en Europe de l’Ouest indique que la détection de fait de parents hétérozygotes, information le plus souvent oubliée, risque de générer un sentiment de culpabilité des parents, et peut soulever des craintes de stigmatisation. Selon les auteurs, l’analyse de l’impact sur les projets parentaux nécessiterait des études des raisons culturelles et religieuses ayant une influence négative sur la demande de diagnostic prénatal. La révélation de la maladie de l’enfant peut contraindre la famille à rester dans le pays d’accueil afin de donner de meilleures chances de traitement. En conséquence, les liens entre la famille et sa communauté d’origine peuvent être modifiés, ce qui peut être à l’origine de difficultés avec la famille en Afrique (76).

Au vu de son expérience en Ile-de-France auprès de familles immigrées originaires d’Afrique sub-saharienne et de familles antillaises, une anthropologue souligne « qu’en Afrique le souhait de pouvoir choisir son conjoint, indépendamment des stratégies d’échanges entre familles ou lignages, se manifeste de plus en plus fréquemment. Mais le choix du conjoint, dans le discours génétique, réintroduit de nouvelles prohibitions matrimoniales (éviter les porteurs du trait drépanocytaire). L'émergence de la liberté individuelle s'assortit, ainsi, d'une concomitance de



registres normatifs (familiaux, religieux, médicaux) qui pose d'une autre manière la question du consentement individuel70.» Elle mentionne en outre que les parents comprennent encore avec difficulté, ou n'acceptent pas, le principe récessif de la maladie expliqué par le médecin. Ils ont aussi une grande difficulté à comprendre ou à admettre la notion de porteur sain, en particulier lorsqu'ils sont tous les deux AS donc asymptomatiques. Par ailleurs, l’auteur indique qu’en France « dans le cas de la drépanocytose, même si l'on est en droit de s'interroger sur les questions éthiques que pose le contrôle médical et technologique de la reproduction, la pratique sélective a pour objectif de réduire la récurrence du gène dans le but de prévenir ou de soulager la souffrance des malades et non d'améliorer le patrimoine génétique d'une race. Ces pratiques engagent néanmoins une autre vision du monde où la responsabilité face à "la qualité de l'enfant" sera de plus en plus interpellée dans le contexte des progrès de la génétique » (77).

Études quali-quantitatives (Ontario) Les attitudes et logiques des professionnels de santé quant à la signification du statut de porteur notamment dans le DNN de la drépanocytose et la poursuite d’un « bénéfice reproductif » (c’est-à-dire lié à la connaissance d’une information pouvant avoir un impact sur les projets familiaux) ont été spécifiquement explorées (enquête 1 615 interviews de professionnels de santé issus de 7 disciplines). La plupart des répondants ont indiqué que la connaissance du statut de porteur de l’enfant constituait un bénéfice important et intrinsèque au DNN, car elle permettait de faire des choix en matière de projet parental, la prévention de la maladie étant facilitée par la révélation du statut de porteur de l’enfant. Cependant, des arguments contraires étaient également avancés, certains professionnels de santé contestant la pertinence de poursuivre un « bénéfice reproductif » à travers le DNN, interrogeant sa logique et son moment, ainsi que son impact en matière de prévention de la maladie. De plus, si certains professionnels étaient ouverts à une intervention étatique en matière de projet parental, en particulier pour les communautés vulnérables, d’autres étaient interpellés sur une possible intrusion dans le choix des individus et dans le respect des droits de l’enfant. Les différences d’opinions (sur la connaissance de l’état de porteur) dérivaient de désaccords sur ce qui constitue un risque, certains y voyant l’existence de pressions, même subtiles, nuisibles à une prise de décision rationnelle en matière de projets parentaux, d’autres y voyant un bénéfice clair du DNN. Les auteurs soulignent que la poursuite d’un « bénéfice reproductif » soulève d’importants enjeux éthiques. En plus de l’incompréhension et de la stigmatisation que la connaissance du statut de porteur peut engendrer, l’information sur les risques reproductifs n’est généralement pas disponible sans consentement éclairé, ni recherchée chez les mineurs. Ils soulignent qu’une information sur un risque reproductif sans tenir compte du souhait des parents pose un défi éthique. Ils précisent que compte tenu du contexte de la connaissance de cette information, la poursuite d’un « bénéfice reproductif » à travers le DNN s’écarte des politiques actuelles sur les tests génétiques, de dépistage des mineurs et de celui des adultes pour une information sur les risques reproductifs. Ils rappellent que le bénéfice principal recherché pour les interventions de dépistage est un bénéfice clinique pour les individus dépistés. Les bénéfices pour la famille et la société sont considérés comme secondaires et ne justifient pas en eux-mêmes une intervention de santé publique. Ils rappellent également que la poursuite d’un « bénéfice reproductif » à travers le DNN, que le consentement soit obligatoire ou implicite, est questionnable (75).

En synthèse, l’existence de risques potentiels liés à la révélation du statut de porteur est reconnue, l’USPSTF soulignant l’importance de la poursuite des recherches dans ce domaine (90). L’anxiété et la détresse psychologique générées par les résultats, les répercussions sur les dynamiques familiales, la stigmatisation et la discrimination potentielles sont citées dans la littérature (3, 91, 92). Ces conséquences négatives peuvent être liées à une compréhension erronée de la notion de porteur hétérozygote et de ses implications (3).

70 Esther Vamos (1999) cite le cas de communautés juives orthodoxes (Belgique) qui soumettent les fiancés au dépistage de la maladie génétique récessive de Tays-Sachs et qui décident de rompre les accords d'épousailles si ceux-ci sont porteurs hétérozygotes (77).



La recherche d’un bénéfice en matière de projet parental à travers la découverte du résultat non recherché d’hétérozygotie S du nouveau-né par le DNN de la drépanocytose n’est pas unanimement reconnue par les professionnels de santé canadiens impliqués dans ce DNN et soulève des questionnements d’ordre éthique (75). Certains auteurs rappellent que le bénéfice principal recherché par les interventions de dépistage est un bénéfice clinique pour les individus dépistés. Les bénéfices pour la famille et la société sont considérés comme secondaires et ne justifient pas en eux-mêmes une intervention de santé publique (75).

Il n’a pas été identifié de données publiées évaluant l’impact de cette information en matière de projets reproductifs en France.

► Analyse de l’impact de l’information concernant le statut hétérozygote du nouveau-né délivrée aux parents sur leurs projets reproductifs au regard des principes éthiques de bienfaisance, non-malfaisance, autonomie et justice Pour les parents du nouveau-né hétérozygote Principe de bienfaisance L’intérêt de connaître l’hétérozygotie du nouveau-né tient à la possibilité d’informer ses parents quant aux risques de transmission de la drépanocytose en vue d’éclairer leurs futurs projets parentaux ainsi que ceux de leur enfant. Pour les parents ayant un autre projet familial, l’intérêt potentiel ne peut se concrétiser à court ou moyen terme que si les deux parents acceptent de connaître leur propre statut, d’être testés et de se voir offrir un conseil génétique. Si le risque de transmission peut être écarté et rassurer les parents lorsqu’un seul des parents est porteur, il n’en est pas de même quand les deux parents sont porteurs. Dans ce cas, à chaque grossesse, la probabilité que le nouveau-né soit atteint de drépanocytose est de 1/4, de 1/4 qu’il ne soit ni atteint ni porteur, et de 1/2 qu’il soit seulement porteur du trait.

La connaissance de cette information pourrait mener les couples à adopter certaines mesures préventives pour les futurs grossesses (dépistage en cascade-tests préconceptionnels, tests prénataux) (56).

Le caractère bénéfique (ou non) de la connaissance de cette information pour de futurs projets parentaux ne va cependant pas de soi. Un présupposé du bénéfice est d’anticiper ce que les parents feront de cette information et de faire l’hypothèse que l’utilisation de celle-ci leur sera bénéfique. Le moment et la manière dont l’information est révélée ne sont pas sans conséquences sur le choix des parents.

Principe de non-malfaisance La connaissance du statut de porteur du nouveau-né peut provoquer une détresse psychologique et un sentiment de culpabilité chez les parents.

Une personne porteuse du trait drépanocytaire peut se voir discriminée dans l’accès aux assurances et à l’emploi. Ce type de pratiques discriminatoires a été rapporté lors des premières expériences de DNN aux États-Unis (56, 82).

La connaissance de leur propre statut confronte les parents à une série de choix qui peuvent être difficiles : celui d’être testés, celui d’un diagnostic prénatal, celui de l’interruption médicale de grossesse en cas de diagnostic prénatal positif.

Comme pour tout autre test génétique, le dépistage de la drépanocytose peut mener à la découverte fortuite que le père affirmé de l’enfant n’est pas le père biologique. Dans ce cas, ni la mère ni le père du nouveau-né porteur du trait drépanocytaire ne seront porteurs. La question de l’appartenance et de la révélation de cette information peut se poser.

Certaines personnes, familles ou groupes sociaux peuvent défavoriser les unions avec les personnes porteuses du trait drépanocytaire, provoquant ainsi la discrimination et la stigmatisation de ces individus (56).



Dans plusieurs communautés, il existe des croyances selon lesquelles seules les mères transmettent les maladies aux enfants, avec des risques de rejet de la part de la communauté (56, 93) et/ou du père.

Principe d’autonomie Il n’est pas certain que les parents souhaitent connaître leur propre statut, en dépit de bénéfices médicaux potentiels. Cela renvoie ainsi au droit de ne pas savoir des parents.

Parmi les réflexions prospectives émises dans l’avis n° 97 du CCNE sur les « questions éthiques posées par la délivrance de l’information génétique néonatale à l’occasion du dépistage de maladies génétiques (exemples de la mucoviscidose et de la drépanocytose) » (71), la nécessité de dissocier, autant que faire se peut, le temps des informations concernant l’état de santé de l’enfant qui vient de naître du temps des informations concernant l’état de santé éventuel des enfants à venir était soulignée.

Le comité des politiques publiques de la Société européenne de génétique humaine (ESHG) a considéré qu’en cas de découverte dite fortuite, les parents devaient avoir l’occasion de consentir spécifiquement à l’obtention des résultats sur le statut de porteur (94).

Dans le cadre de réflexions avant l’éventuelle mise en œuvre de ce DNN au Québec, un mécanisme donnant la possibilité aux parents avant le dépistage de leur enfant de comprendre la signification des résultats possibles et de décider s’ils veulent ou non être informés du statut de porteur de leur enfant a été évoqué. Cela présuppose que soient mises en place au niveau du système de soins les ressources nécessaires pour transmettre une information adéquate aux parents, avant le test, leur permettant de faire des choix éclairés (56).

Pour le nouveau-né hétérozygote Principe de bienfaisance La connaissance de son statut de porteur sain n’a de fait pas d’utilité immédiate pour le nouveau-né détecté hétérozygote, la possibilité de l’informer quant aux potentiels risques qu’il a de transmettre cette anomalie en vue d’éclairer ses futurs projets parentaux s’inscrivant dans un laps de temps éloigné de sa naissance.

Pour l’enfant, l’utilité de la connaissance de son état de porteur dans le cadre de ses projets familiaux ne lui reviendra que si l’information est bien comprise et retenue et qu’elle lui est communiquée en temps opportun (3).

Principe de non-malfaisance Comme pour tout autre test génétique, le dépistage de la drépanocytose peut mener à la découverte fortuite que le père affirmé de l’enfant n’est pas le père biologique. Une telle découverte pose un dilemme important pour décider du meilleur intérêt de l’enfant (54, 56).

Par ailleurs, le maintien de la confidentialité peut être difficile compte tenu du large horizon temporel dans lequel s’inscrit l’utilité éventuelle de cette information pour l’enfant (34).

La communication de cet état peut conduire à ce que l’enfant soit perçu comme « porteur d’un mauvais présage » (56) et soit lui-même stigmatisé au sein de sa communauté, voire par sa propre famille (77). Certaines personnes, familles ou groupes sociaux peuvent défavoriser les mariages avec les personnes porteuses du trait drépanocytaire, provoquant ainsi la discrimination et la stigmatisation de ces individus.

Principe d’autonomie La révélation aux parents de l’état de porteur de leur enfant a conduit plusieurs auteurs à s’interroger sur le respect de l’autonomie de l’enfant, le choix de connaître et de révéler ou non son état lui étant soustrait (56, 74, 94).



Pour les autres enfants des parents d’un nouveau-né hétérozygote En mars 2009, le comité des politiques publiques de la Société européenne de génétique humaine (ESHG) recommandait de ne procéder au dépistage intentionnel des porteurs chez les mineurs qu’exceptionnellement. Cette position justifierait de ne pas examiner les principes de bienfaisance et de non-malfaisance pour les autres enfants des parents d’un nouveau-né hétérozygote. Cette position s’accorde de fait au principe d’autonomie de l’enfant en matière de projet reproductif. Par ailleurs, il s’agit d’une information qui peut être difficile à intégrer à l’adolescence à un moment important de la construction de la personnalité.

Il n’a pas été identifié d’arguments dans la littérature rentrant dans le cadre du respect de principe de justice.

En synthèse

Le peu d’attention portée dans la littérature aux questions éthiques liées à l’identification du statut de porteur dans le cadre du DNN de la drépanocytose a été souligné par plusieurs auteurs (54, 74). L’étude de ces questions a débuté lors de l’introduction de ce DNN aux États-Unis dans les années 1970-1980, puis a émergé de nouveau dans d’autres pays lors de l’ajout de la drépanocytose aux programmes de DNN et l’arrivée des analyses d’ADN pour le DNN de la mucoviscidose et d’autres maladies. Les données empiriques sur les bénéfices et les risques de la révélation de l’information sur le statut de porteur sont à la fois quantitativement limitées et équivoques quant aux orientations données. Le principal avantage de cette information est que les parents et les futurs adultes peuvent être mis au courant de risques reproductifs auxquels ils sont confrontés. Les principaux risques concernent l’incompréhension de la signification de l’état de porteur, la surmédicalisation, le syndrome de l’enfant vulnérable, la stigmatisation et la discrimination, la détection de paternité attribuée à tort (74).

La découverte du résultat non recherché d’hétérozygotie chez un nouveau-né dépisté pour la drépanocytose génère une information sensible et complexe. Cette information peut révéler un risque de transmission de la drépanocytose, qui peut générer une inquiétude des parents, un rejet par la communauté, et peut avoir des répercussions sur les projets familiaux. La probabilité du risque de drépanocytose est conditionnée par le portage ou non du trait drépanocytaire par les deux parents.

L’analyse des conséquences de la connaissance de cette information sur les projets familiaux est confrontée à diverses difficultés. Elle est limitée par l’absence de données françaises publiées ou des données non directement transposables au contexte français. En outre, la découverte d’un tel résultat renvoie les parents à une succession de choix quant au souhait de connaître leur propre statut, celui de leurs autres enfants et pour d’autres membres de la famille. Ces choix et leurs implications sont influencés par des contextes individuels, dans un domaine où la manière et le moment de donner l’information ne sont pas sans influence. Par ailleurs, outre la connaissance de leur propre statut vis-à-vis de l’hémoglobine S, les effets positifs ou négatifs liés à la possibilité d’un diagnostic prénatal dans le cadre d’une future grossesse dépendent du degré de connaissance et d’expérience de la maladie mais également de valeurs individuelles associées à des facteurs culturels et sociaux, complexes à appréhender, que ce soit au niveau individuel ou collectif.

Les conséquences de cette révélation en termes de choix reproductifs pour le nouveau-né et sa famille sont de nature fondamentalement éthique. Les implications sont d’autant plus importantes à appréhender que pour la drépanocytose, les populations prioritairement touchées peuvent être en situation de vulnérabilité.

De façon plus large, le DNN de maladie génétique révèle une tension entre la médecine dite préventive et la médecine dite prédictive (qui renvoie en filigrane au risque de sélection génétique). Cette tension a été évoquée dans le cadre du dépistage de la drépanocytose par certains acteurs ou observateurs (77, 79).



Divers constats ont été formulés en 2008 au vu de l’expérience du centre d’information et de dépistage de la drépanocytose71,72 mis en place par la mairie de Paris en 2006, évoquant : • une réticence vis-à-vis de la médecine prédictive des soignants et des populations cibles,

représentant une perte de temps au détriment des soins pour les uns, un harcèlement pouvant être vécu comme racial pour les autres ;

• une méconnaissance de la maladie (gravité, transmission, etc.) ; • des difficultés de dialogue liées aux différences culturelles ou religieuses servant parfois

d’habillage aux réticences propres de l’informateur ; • une sémantique inadaptée pour les transmetteurs sains (pas d’équivalent satisfaisant du mot

gène dans les langues africaines) ; • l’absence de consensus parmi les cadres associatifs sur les grands principes de la prévention

des naissances à risque ; • l’accusation d’intervention abusive du pouvoir médical dans la destinée des hétérozygotes

voire d’incitation à l’eugénisme, qui doit être combattue par le caractère clair, respectueux, non coercitif des entretiens ;

• parfois une grande précarité matérielle et administrative, rendant l’évaluation du risque de transmission génétique non prioritaire (79).

Une anthropologue ayant travaillé sur la maladie, rappelle en 2009 que «….quelle que soit la maladie annoncée à la naissance d'un enfant et quelle que soit l'origine sociale de la population concernée, les parents supportent avec difficulté l'annonce d'une maladie génétique. Non seulement, ils appréhendent le devenir de leur enfant, mais ils vivent un bouleversement au niveau de leurs représentations de l'hérédité et sont conduits à un réaménagement de leurs projets familiaux, avant même les premiers symptômes de l'enfant. (…) Le véritable débat porte surtout sur le désir d'enfant dans un contexte de souffrance, et sur « le modèle social » du handicap (G. L. Albrecht et al., 2001). Les médecins se réfèrent à une anomalie génétique, soit à un modèle médical, tandis que les parents construisent leur représentation du handicap sur ce qui est « donné à voir » à l'échographie ou à la naissance (malformation physique) (…). La médecine préventive se fonde sur l'amélioration de la prise en charge de l'enfant à naître et de l'adulte à venir (qualité de la vie de l'handicapé, adaptation de la société aux personnes handicapées, augmentation du niveau de santé d'une population, etc.), la médecine prédictive met l'accent sur l'élimination des anomalies génétiques (sélection des fœtus porteurs d'anomalies, limite du déterminisme génétique, responsabilisation du corps médical et des parents dans des choix de vie et de mort, judiciarisation du corps biologique, etc.).

Ainsi, la distinction est essentielle entre le dépistage néonatal (pratiqué à la naissance de l'enfant) qui met l'accent sur la prévention des risques de complications d’une maladie grave et sur la prise en charge du handicap, et d'autre part celle du diagnostic prénatal (réalisé durant la grossesse) qui pose la question du devenir du fœtus en cas de forme sévère de la maladie et du choix des couples et plus largement, celle de la tolérance sociale vis-à-vis du handicap. » (77).

71 Installé dans les locaux d’un centre de santé, et rattaché à un centre de référence parisien ; en 2008, après 20 mois de fonctionnement, 1 500 personnes testées, dont 955 venues sur place, par une démarche individuelle. Parmi ces dernières, 45 % hétérozygotes ; âgée 16-40 ans 67 % ; en majorité des femmes (58 %) ; zones géographiques d’origine Afrique subsaharienne (62 %), DOM-TOM (20 %), France métropolitaine (6 %), Maghreb (5 %) ; sur conseil médical ou paramédical (44 %), suggestions familiales ou amis (21 %), média (14 %), associations de malades ou communautaires (5 %) (79). Par ailleurs, à titre expérimental, suite à une lettre adressée à des couples ayant donné naissance à un enfant hétérozygote, proposant de venir dans le centre ou de consulter ailleurs : 4 couples sur 98 vus et dépistés identifiés comme à risque (les deux hétérozygotes). Des entretiens prolongés et éventuellement répétés permettaient d’informer et d’évoquer différentes possibilités : s’en remettre au sort, ne plus envisager de grossesse, avoir recours au diagnostic prénatal, et le cas échéant à l’interruption thérapeutique de grossesse, voire envisager le diagnostic préimplantatoire. 72 Une étude rétrospective des dépistages hétérozygotes effectués au centre d’information et de dépistage de la drépanocytose, non publiée, a été réalisée sur la base d’entretiens dans le cadre d’un projet de recherche et un PHRC sur les conséquences personnelles, sociales et familiales de ces dépistages,



4.1.6 Synthèse des positions des parties prenantes auditionnées sur les questionnements éthiques et sociaux autour de l’information liée à l’hétérozygotie du nouveau-né Différentes positions ont été émises par les parties prenantes auditionnées (médecins ayant une connaissance approfondie de la maladie à divers titres, représentants d’associations de patients, spécialistes en sciences humaines et sociales [anthropologue, historienne, ayant mené des travaux de recherche en Afrique puis aux côtés de soignants en Ile-de-France], sur la question de l’information des parents concernant l’hétérozygotie de leur nouveau-né (faut-il ou non informer les parents ? Pour quelles raisons ? Comment ?) (cf. annexe 3).

► Les médecins spécialistes de la drépanocytose ont évoqué différents aspects :

- de bénéfice individuel en termes de santé :

• concernant l’éventuel bénéfice individuel au plan médical à se savoir hétérozygote, certains ont considéré que cette information ne présentait pas d’intérêt sur le plan clinique pour l’individu concerné, et qu’en l’état actuel des connaissances publiées, on peut raisonnablement considérer qu’il n’y a pas de bénéfice individuel direct (à la connaître) ; d’autres ont précisé que le portage du trait drépanocytaire n’était pas associé à un risque médical particulier, hormis de très rares complications (notamment hématuries, accidents thromboemboliques) dans certaines situations extrêmes (altitude élevée > 3000 mètres, apnée par exemple) associées à un risque de baisse significative d’apport en oxygène dans le sang, rappelant l’importance d’une hydratation adaptée en cas de pratique sportive intensive, certains précisant qu’ils conseillent aux hétérozygotes la vigilance par rapport à l’altitude et à l’apnée (plongée sous-marine),

• certains ont exprimé des craintes quant à l’attribution à tort de symptômes et de problèmes de santé au simple fait d’être hétérozygote (AS),

• il n’y a pas de raison médicale d’exclure un hétérozygote d’une pratique sportive ; par ailleurs, le fait d’être hétérozygote ne doit pas entraîner de surprime de la part des assureurs ;

- de bénéfice en termes de projets reproductifs :

• concernant le caractère transmissible du trait drépanocytaire à sa descendance, certains ont précisé qu’il s’agissait d’une information médicale importante, qui peut avoir un intérêt pour le couple qui doit être en mesure de pouvoir faire les choix qu’il souhaite et dans le cadre de projets reproductifs ultérieurs (même si 90 % à 95 % des couples ne pratiqueront pas de DPN) ;

- de complexité de l’information : • certains ont souligné le fait que les principes éthiques de bienfaisance, de non-

malfaisance et d’autonomie de la personne rentraient en conflit, • certains ont précisé que la santé du nouveau-né hétérozygote n’était pas en danger et

que dès lors il n’y avait pas de nécessité de donner cette information de façon urgente, avant que l’enfant puisse donner son accord de façon autonome,

• certains ont souligné la nécessité que les parents soient informés avant la réalisation du dépistage néonatal de la drépanocytose de la possibilité de détecter une hétérozygotie à cette occasion et des possibilités d’action (ne rien faire, faire un conseil génétique, etc.), insistant sur la nécessité d’une discussion avec les parents,

• d’autres ont indiqué qu’actuellement les parents reçoivent une information quand une hétérozygotie est détectée chez le nouveau-né (cette possibilité n’étant pas précisée dans le livret d’information), et souligné les difficultés d’informer tous les couples en amont de la réalisation du DNN, notamment en cas d’extension du dépistage systématique à la métropole (cela concernerait alors plus de 800 000 couples alors que la très grande majorité ne se sent pas concernées) ;



- de modalités de délivrance de l’information :

• certains ont évoqué leur obligation déontologique en tant que médecin de révéler l’information aux parents de l’hétérozygotie de leur nouveau-né (« un médecin n’a pas le droit de posséder une information qui peut avoir des répercussions majeures sur la vie d’un individu ou d’un couple et de ne pas la divulguer »), d’autres considérant que le caractère systématique de la délivrance d’une telle information n’apparaissait pas opportun et plaidant pour une option d’information des patients et la possibilité d’y avoir accès selon leurs souhaits ultérieurs ;

• des interrogations sur les modalités de conservation d’une telle information sur deux décennies ont été exprimées, certains précisant l’importance de distinguer la délivrance de cette information de son utilisation et considérant qu’il s’agit d’une information ne concernant que les parents et leur enfant ;

• l’hétérogénéité des pratiques d’information des parents des nouveau-nés dans les maternités selon les régions a été soulignée ;

• l’importance de la formation des médecins, des infirmières scolaires et des personnels de PMI, de même que des conditions de transmission de cette information, a été soulignée, certains appelant à ce qu’elle soit donnée dans le cadre d’une consultation dédiée de conseil génétique pour la drépanocytose, ou d’un centre d’information et de dépistage de la drépanocytose.

► Les représentants d’associations de patients ont évoqué des aspects en lien avec :

- la complexité de l’information :

• les difficultés et la complexité attachées aux questions autour de l’information des parents de l’hétérozygotie de leur nouveau-né suite au DNN de la drépanocytose,

• l’existence de difficultés de compréhension de la différence entre l’état d’hétérozygote et celui de malade et la nécessité de précautions quant à la révélation d’une telle information,

• des interrogations sur ce qu’auraient fait leurs propres parents s’ils avaient eu cette information et son impact sur leur propre existence,

• l’impossibilité pour des couples à risque d’accepter l’idée qu’ils peuvent avoir un enfant homozygote une fois sur quatre alors qu’ils se considèrent sains (ou non malades) ou qu’ils ont déjà eu un enfant malade,

• l’importance d’une approche multiculturelle ;

- les modalités de délivrance de l’information : des pistes d’amélioration ont été identifiées portant sur :

• le renforcement de l’encadrement de l’information avec des moyens dédiés et des relais en PMI et structures sociales en région,

• la formation des personnels de maternité, • l’accompagnement de l’information sur l’hétérozygotie qui revient aux familles par un

processus d’information et de sensibilisation qui garantisse une information suffisamment éclairée et consentie par les familles, afin qu’elles puissent exprimer leur choix en toute connaissance de cause,

• tout en rappelant que la maladie reste taboue dans certaines communautés et l’isolement des familles migrantes dont certaines se retrouvent dans une situation de précarité juridique et financière.

► Les spécialistes en sciences humaines et sociales ont identifié des arguments en défaveur de l’information systématique des parents de l’hétérozygotie (AS) de leur nouveau-né ou exprimé un avis mitigé sur cette question. L’une, anthropologue, a souligné que : • le caractère systématique de la révélation de cette information ne paraissait pas opportun,

dans la mesure où elle peut avoir un impact sur des projets reproductifs ou changer des comportements matrimoniaux, à la limite du champ médical ;

• les conditions de délivrance de l’information ont un impact psychologique ; Haute Autorité de Santé – Service évaluation économique et santé publique

sur 130


• une réflexion quant à l’appropriation d’une telle information (passage d’une information à un savoir) est nécessaire ;

• il est important de clairement dissocier cette information de considérations sur des projets matrimoniaux (risque de non-maîtrise de l’information sur le statut d’hétérozygote à l’occasion de voyages en Afrique, confrontation à des comportements intrusifs de la part de certains médecins) ;

• une telle information peut briser l’intimité familiale et ouvrir la porte à toutes sortes d’accusations (une dimension prédictive de mort extrêmement forte reste attachée à la drépanocytose en Afrique, des femmes sont victimes de persécutions en raison de la place de la sorcellerie qui reste encore forte) ; les conséquences affectives peuvent être extrêmement graves, de même que les effets délétères sur les projets de vie.

Une autre spécialiste, historienne, évoquant les positions différentes des principaux acteurs, a précisé que : • l’information aux parents d’un nouveau-né porteur d’une hétérozygotie résulte actuellement

d’initiatives de terrain et est inégalement pratiquée ; • cette délivrance n’est pas motivée par la santé de l’enfant dépisté ; • elle est controversée, voire rejetée par certains pédiatres et certains spécialistes de l’éthique

au motif de la protection de l’enfant (en référence au droit de l’enfant à grandir sans une information perturbante pour lui et au droit à la confidentialité des informations génétiques le concernant (inscrite dans la loi) ;

• elle expose au risque de révélation de fausse paternité et interpelle la cohésion familiale ; • elle est confrontée à une absence de relais d’informations génétiques suffisants ; • elle est néanmoins soutenue par certains médecins partisans de l’information des parents

d’un risque pour une prochaine grossesse, ainsi que du dépistage de masse dit « en cascade » à des fins de prévention anténatale élargie. Selon ces médecins, ce serait une façon de faire connaître la maladie et chacun devrait connaître sa propre situation. Elle met en balance plusieurs principes éthiques : de bienfaisance (pour les couples à risque) ; de non-malfaisance (risque psychologique et social pour le jeune enfant et les autres membres de la famille porteurs sains) ; d’autonomie à travers le droit de savoir (ou de ne pas savoir) des nouveau-nés dépistés et de leurs parents. Elle met en balance l’intérêt de l’enfant (pas d’intérêt immédiat pour sa santé) et celui des parents. Elle fait intervenir des arguments culturels dans son utilisation, opposant éthique universelle et éthique communautaire : ◗ une information préconceptionnelle paraissant plus douce, plus acceptable que

l’information en cours de grossesse (choc de l’annonce, grossesses souvent tardives, urgence de la décision),

◗ sur l’existence d’une acceptation différentielle du diagnostic prénatal et de l’interruption médicale de grossesse entre populations versus l’acceptation d’un arrangement des unions en fonction du risque,

◗ sur l’idée que l’on se fait des implications de l’information compte tenu de la diversité des cultures d’origine : révélation d’un conjoint « inadéquat » ? d’un enfant « inadéquat » ? d’une anomalie perçue comme une menace sur les capacités procréatrices,

◗ sur les représentations et vécus de la maladie dans les pays d’origine.



Examens proposés aux parents porteurs d’anomalies génétiques dans le cadre des projets reproductifs

Le suivi de base d’une grossesse en France ne prévoit pas de dépistage prénatal de la drépanocytose. En aval du diagnostic d’un nouveau-né drépanocytaire ou hétérozygote, un dépistage peut être proposé aux parents afin d’évaluer le risque de transmission génétique à leur future descendance et le cas échéant une orientation vers un conseil génétique. En cas de nouvelle grossesse, un diagnostic prénatal peut être envisagé si les deux parents sont porteurs de l’anomalie ou ont déjà eu un enfant drépanocytaire, et le cas échéant une interruption médicale de grossesse peut être envisagée.

Diagnostic prénatal de la drépanocytose

Le diagnostic prénatal est proposé aux parents porteurs de l’anomalie génétique ou aux couples ayant déjà eu un enfant atteint de drépanocytose73. Il permet de déterminer au cours de la grossesse si le fœtus est porteur ou non de la maladie. Il est réalisable sur prélèvement de villosités choriales ou de liquide amniotique par analyse moléculaire (ADN du fœtus) proposé vers la 16e semaine d’aménorrhée. Si le fœtus est porteur de la maladie, les parents peuvent demander une interruption médicale de grossesse (IMG).

Le DPN n’est, en règle, pas proposé pour des risques de type SC ou Sβ+, associés à des formes plus modérées de SDM (avec de rares exceptions, 2 en 25 ans, dans des contextes d’antécédents graves dans la fratrie). Comme pour tout diagnostic prénatal, les demandes doivent être spécifiquement argumentées et acceptées par un centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal (CPDPN). Le médecin en charge du conseil génétique et le psychologue apprécient le risque d’atteinte sévère de l’enfant à naître. La recevabilité de la demande est également évaluée en fonction de l’intensité de la détresse des parents, de leur capacité à accepter ou non la naissance d’un enfant atteint de cette maladie, et de leur compréhension des motivations de leur demande (95).

Selon le bilan de l’activité de génétique moléculaire de l’Agence de la biomédecine (96), dans le cadre d’un diagnostic prénatal de drépanocytose, sur une période de 3 ans (2007 à 2009), une étude a été menée chez 655 fœtus (soit une moyenne annuelle de 218), avec un diagnostic de drépanocytose pour 172 fœtus (soit ~un quart), et une IMG dans 113 cas (soit une moyenne sur la période ~ 65 % des fœtus atteints). À titre indicatif, sur la même période, pour la β- thalassémie, une étude a été menée chez 55 fœtus (moyenne annuelle de 18), avec un diagnostic de β- thalassémie dans 11 cas, et une IMG dans 8 cas, soit pour 72 % des fœtus atteints ; pour la mucoviscidose, l’étude a été menée chez 1 955 fœtus (moyenne annuelle de 651), avec un diagnostic de mucoviscidose dans 165 cas (moyenne annuelle 55 cas), et une IMG dans 140 cas (moyenne annuelle 46 cas), soit pour 84 % des fœtus atteints).

Dans le numéro spécial du BEH 2012 consacré à la drépanocytose, selon Marie De Torhout Lehougre et Bénédicte Gérard (95), « le DPN et l’IMG ne constituent donc pas l’unique recours face à un risque de drépanocytose : dans beaucoup de cas, les parents se sachant à risque choisiront de ne pas réaliser de DPN ; ou bien en cas de fœtus atteint, le couple choisira la poursuite de la grossesse et l’accueil de l’enfant atteint. La drépanocytose est une maladie génétique qui bénéficie d’une prise en charge médicale spécifique qui améliore de façon constante l’espérance de vie et la qualité de vie des personnes atteintes, rendant de fait le choix très difficile d’une IMG. Les parents d’un enfant atteint d’une forme très symptomatique de la maladie, et qui consultent très précocement pour l’organisation d’un DPN lors d’une nouvelle grossesse auront quant à eux plus souvent recours à l’IMG en cas de résultats péjoratifs. »

Le mécanisme d’élaboration de ces décisions et l’impact de tels choix sur les couples sont actuellement analysés dans le cadre d’une étude réunissant anthropologues, psychologues et médecins spécialistes (80). Des éléments ont été publiés par l’anthropologue Doris Bonnet : « La stigmatisation (…) dépend des normes sociales. Or, les conduites recommandées par les professionnels de la santé se réfèrent à des normes sociales nationales. Dans le cas des interruptions médicales de grossesse, les patientes sont susceptibles de se référer aux normes culturelles et politiques de leur pays d'origine (malades non considérés comme handicapés, interdit de l'IVG). L'individu doit changer de normes avec le risque que son identité sociale entre en conflit ou en discontinuité avec son identité privée ou personnelle. En même temps, en Afrique, les normes changent aussi. L'évolution des modèles familiaux et des sentiments d'appartenance ou encore l'existence de réseaux de soutien sont évoquées. » (77)

73 Cf. annexe 8 contexte juridique. Haute Autorité de Santé – Service évaluation économique et santé publique

sur 130


Diagnostic préimplantatoire

Le diagnostic préimplantatoire (DPI) peut être proposé aux parents porteurs de l’anomalie génétique sur les embryons obtenus par fécondation in vitro. Cette technique permet de sélectionner les embryons qui n’ont pas d’anomalie génétique pour les implanter dans l’utérus. Elle évite ainsi aux parents d’avoir recours au DPN, suivi éventuellement d’une interruption médicale de grossesse (IMG). Le développement de l’allogreffe de moelle, avec donneur intrafamilial HLA identique, amène de plus en plus de parents à évoquer l’espoir d’une compatibilité HLA en cas de nouvelles grossesses. La dissociation des enjeux du DPN de l’enfant à venir et son éventuelle compatibilité pour fournir une source de cellules thérapeutiques (sang de cordon) à son aîné malade semble très importante aux conseillers génétiques, afin de ne pas participer à la tentation de concevoir un enfant dans le but d’en soigner un autre (95).

La légalisation du double diagnostic préimplantatoire74 a renforcé les attentes des parents (loi de bioéthique du 6 août 2004). Le fœtus doit alors répondre à la double exigence d’être indemne de la maladie et HLA75 compatible avec l’enfant malade, le DPI permettant de s’affranchir de l’IMG et d’espérer la guérison de l’enfant malade. Malheureusement les délais d’attente avant la réalisation du DPI sont souvent très longs (jusqu’à 2 ans) et, d’après les experts, donnent de faux espoirs aux parents. En effet après chaque stimulation, seul 1 embryon sur 5 sera compatible avec les critères attendus (bien moins que pour les autres indications), diminuant d’autant les chances de grossesse désirée. D’ailleurs, depuis 2004, une seule grossesse a été rapportée en France, ce qui confirme sa difficulté de réalisation (95).

4.2 Aspects sociaux liés au DNN de la drépanocytose en France

Le taux de porteurs d’HbS est le plus élevé dans les populations de certaines régions d’Afrique subsaharienne, les variantes de l’Hb se retrouvant à un moindre degré dans les populations de certaines régions de l’Inde, de la péninsule arabique, du pourtour méditerranéen. La distribution mondiale de l’HbS est indicative de deux facteurs : la sélection des porteurs à travers les avantages que cela leur confère en termes de survie dans des régions endémiques de paludisme et les migrations ultérieures, anciennes ou plus récentes. Un éclairage sur des aspects sociaux associés à ce dépistage néonatal en France, facteurs culturels et représentations de la drépanocytose et de son dépistage à la naissance, est proposé. La littérature relative à ces questions est hétérogène et quantitativement limitée. En France, elle émane de médecins spécialistes de la maladie, qui, au vu de leur expérience en France métropolitaine, mentionnent la nécessité d’approches transculturelles dans la prise en charge de la maladie (97) ou d’une anthropologue dont les travaux en questionnent la représentation (77, 98). Une enquête qualitative (2010) a porté sur le vécu de 26 familles d’enfants drépanocytaires majoritairement originaires d’Afrique subsaharienne et suivis en milieu hospitalier (Bordeaux) (99). Les auditions de spécialistes de différents horizons (médecine, sciences humaines et sociales) ainsi que de représentants d’associations de patients nourrissent également l’éclairage ci-dessous.

4.2.1 Facteurs culturels associés au DNN de la drépanocytose en France De façon générale, l’ESHG rappelle que les bénéfices et les inconvénients d’un programme de dépistage génétique devraient être évalués et interprétés en prenant en compte les dimensions culturelles (100).

► Diversité socioculturelle des populations les plus à risque En France, selon de Montalembert et Niakate, la plupart des nouveau-nés diagnostiqués drépanocytaires ont des parents africains, majoritairement émigrés de première génération. Les auteurs précisent cependant qu’il existe d’importantes différences au sein de cette population

74 Souvent dénommé « bébé médicament » « bébé double espoir » ou encore « bébé sauveur de fratrie ». 75 HLA : le typage HLA « human leucocyte antigen » permet d’identifier chez chaque individu les antigènes qui assurent la compatibilité et l’acceptabilité des greffons.



quant aux origines ethniques, aux religions, au niveau éducatif, aux situations de vie et aux liens avec les pays d’origine ainsi qu’en ce qui concerne le choix et le parcours d’intégration des familles (97).

► Croyances et craintes liées à la maladie dans les populations les plus à risque Des croyances sont rapportées selon lesquelles ce ne sont que les mères qui transmettent la maladie aux enfants dans plusieurs communautés (97, 98). Celles-ci pourraient être stigmatisées et blâmées pour avoir transmis à un nouveau-né une particularité génétique pouvant potentiellement provoquer la maladie dans la communauté. En France, la crainte d’une répudiation et la peur de l’abandon de certaines mères de nouveau-né drépanocytaire sont rapportées, cette peur d’être stigmatisées en conduisant certaines se sachant porteuses du trait à ne pas le dire à leur conjoint ou à leur médecin, s’excluant de fait de la possibilité de faire un diagnostic prénatal (76, 97). Le diagnostic de drépanocytose peut être synonyme de mort prématurée, au terme de souffrances prolongées pour une fraction des parents d’origine africaine, selon la connaissance et l’expérience qu’ils en ont acquises dans leurs pays d’origine. Le mot drépanocytose serait assez souvent peu connu (les expressions « être SS », « avoir les hématies » sont redoutées). Les symptômes décrits par l’équipe médicale (fatigue, douleurs osseuses) conduisent plus souvent les parents à identifier la maladie connue dans leur pays d’origine (97). La symbolique du sang, présente dans toutes les cultures, revêt une importance particulière en Afrique (101). Si le sang est le vecteur du lignage maternel dans beaucoup de cultures, risquant d’être « gâté » par des pratiques de sorcellerie, pour beaucoup de populations immigrées, il est aussi l’objet de peurs véhiculées par l’épidémie de SIDA (98). L’importance de la phase d’écoute du médecin est soulignée, au cours de laquelle le temps de chercher à connaître la famille doit être pris. La nécessité d’adapter les discours d’annonce à la connaissance et la perception préalables de la maladie par les parents sur les risques de douleurs, d’infections, de décès, est mentionnée. La peur que peut générer l’expression « anomalie du sang » qui renvoie à la peur du SIDA devrait être rapidement désamorcée (98). Selon les auteurs de l’enquête qualitative menée en 2010 sur le vécu de 26 familles d’enfants drépanocytaires majoritairement originaires d’Afrique subsaharienne et suivis en milieu hospitalier (Bordeaux) (99), les étiologies traditionnelles de la drépanocytose et les thérapeutiques qui en découlent permettent de donner un sens individuel, que les explications médicales, sans être réfutées, ne peuvent apporter. Des préoccupations autour de la fertilité ou les risques des grossesses pour les filles et pour les garçons traités par hydroyurée sont également exprimées par certaines familles. L’impossibilité d’assurer une descendance semble préoccupante, surtout à l’approche de la puberté et notamment en Afrique de l’Ouest où la stérilité peut être perçue comme suspecte, voire constituer un motif supplémentaire de stigmatisation. Par ailleurs, la problématique plus globale des maladies génétiques se retrouve dans le discours des familles : la culpabilité de la transmission pour les parents, la dépendance au système de soins, la difficulté de projection dans l’avenir, le sentiment d’isolement et de méconnaissance de la drépanocytose en France (99).

4.2.2 Représentations de la drépanocytose et de son dépistage néonatal ► Représentation de la maladie Les représentations de la drépanocytose ont principalement été étudiées aux États-Unis dans le contexte historique d’intégration des populations afro-américaines. La crainte d’une stigmatisation (ressentie ou présumée) est véhiculée par les premières expériences de DNN aux États-Unis. Cette stigmatisation a pu se manifester aux États-Unis par de la discrimination en matière d’emploi et d’accès aux assurances.

En France, la littérature publiée sur la représentation de la maladie est rare. Il n’a pas été identifié de littérature sur la représentation de la maladie dans la population générale. La drépanocytose est par ailleurs une maladie peu médiatisée.



Selon l’anthropologue Doris Bonnet, en 2009, « la drépanocytose représente (…), outre un fait biologique, un phénomène social construit par différents acteurs sociaux (pouvoirs publics, médecins, généticiens, malades, entourage familial, personnel éducatif, etc.), support d'interprétations, et affichant selon les uns et les autres des différences de points de vue et de lignes d'action, des théories différentes de l'hérédité et de l'identité. Elle révèle des préjugés, des pratiques de solidarité ou de discrimination, des stratégies de prise en charge ou de dissimulation, des demandes de reconnaissance, et elle engage le malade dans des processus de socialisation identitaires. Elle met en lumière des modèles d'acquisition de savoirs et d'intégration sociale. Enfin, elle fait valoir des systèmes diversifiés de croyances et de valeurs scientifiques et/ou religieuses. » (77). La perception de la gravité de la drépanocytose, dont l’expression clinique est variable, et qui reste une maladie grave, rare et peu connue, semble fortement influencée par le degré de connaissance et d’expérience de la maladie tant pour les parents que pour les soignants. L’environnement sanitaire du pays (dont l’accès à l’eau et à une alimentation saine) et l’accès aux soins ont un fort impact sur la durée et la qualité de vie des patients drépanocytaires. Il peut ainsi y avoir un décalage de perception de la maladie (et de sa prise en charge) construite dans un contexte sanitaire et économique défavorable et la représentation que l’on peut en avoir dans un environnement plus favorable.

► Représentation du ciblage Un fort besoin de reconnaissance de la drépanocytose a été exprimé au décours des auditions des parties prenantes de ce dépistage. Plusieurs des représentants d’associations de patients ont soutenu l’idée qu’un « déciblage » du dépistage néonatal pourrait y contribuer de manière positive. Ainsi, selon certaines associations auditionnées, le ciblage peut être associé à une discrimination, peut être perçu comme allant à l’encontre d’un principe fondamental d’égalité des citoyens, et à un moindre degré et compte tenu de l’exogamie et du brassage des populations, est perçu comme associé à un risque d’échec, de perte de chance et d’errance diagnostique. L’idée d’un déciblage est soutenue pour dépasser l’idée d’une maladie communautaire, pour que « la drépanocytose ne soit plus seulement une maladie des Noirs » et pour « dé-ethniciser » la maladie. L’atteinte des objectifs de prise en charge du DNN ciblé a cependant été exprimée, ainsi que les lacunes épidémiologiques sur la drépanocytose, les inégalités de distribution territoriale de la maladie et l’absence de retours négatifs précis sur l’interrogation sur l’origine géographique des parents. A également été exprimé le fait que la drépanocytose est taboue dans certaines communautés, est à l’origine de discrimination et de stigmatisation, de déni de la maladie, de culpabilité ou qu’il existe des préjugés avec un impact sur les missions de soins.

L’épidémiologie de la maladie renvoie à une caractéristique héréditaire physique visible, qui peut néanmoins ne pas être socialement neutre, et au fait qu’une fraction des personnes drépanocytaires est issue de populations migrantes. Diverses représentations sociales peuvent se jouer à travers ces éléments.



Points clés Questionnements éthiques soulevés par la détection du trait drépanocytaire chez les nouveau-nés dépistés

• L’objectif premier du DNN de la drépanocytose n’est pas la détection du trait drépanocytaire mais les tests utilisés identifient inévitablement des formes hétérozygotes des variantes de l’Hb, et ce de manière plus fréquente que les formes drépanocytaires.

• La stratégie ciblée de DNN de la drépanocytose actuelle conduit à repérer un nombre important de nouveau-nés hétérozygotes, porteurs du trait drépanocytaire (en 2012 plus de 11 900 nouveau-nés dont ~9 000 porteurs d’HbS). En France métropolitaine, un fort regroupement est observé en Ile-de-France (59 % des hétérozygotes S), loin devant les régions Rhône-Alpes (8 %) et PACA/Corse (4 %).

• Il existe peu de données publiées sur l’information des parents de nouveau-nés hétérozygotes suite au DNN de la drépanocytose. Selon une étude observationnelle menée entre 2000 et 2008, environ la moitié des familles de 151 nouveau-nés dépistés avec une anomalie de l’Hb (12 SDM et 139 hétérozygotes) ont accepté le test de confirmation diagnostique chez leur nouveau-né, et 80 familles une évaluation du risque de transmission génétique pour de futures grossesses.

• L’analyse de l’impact d’une information non recherchée par le dépistage de la drépanocytose, telle que la découverte d’une hétérozygotie, a conduit à examiner, dans la littérature, ses conséquences, pour le nouveau-né sur son état de santé, pour les parents sur leurs projets reproductifs. Les différents arguments de nature éthique identifiés dans la littérature ont été classés selon les principes éthiques de bienfaisance, non-malfaisance, autonomie et justice pour le nouveau-né et sa famille.

• Peu d’attention a été portée dans la littérature aux questions éthiques liées à l’identification de porteurs dans le cadre du DNN de la drépanocytose. Le principal avantage rapporté dans la littérature est que les parents et les futurs adultes peuvent être mis au courant de risques reproductifs auxquels ils sont confrontés. Les principaux risques concernent l’anxiété et la détresse psychologique générée, les répercussions sur les dynamiques familiales, la surmédicalisation, le syndrome de l’enfant vulnérable, la stigmatisation et la discrimination, la détection de paternité attribuée à tort. Ces conséquences négatives peuvent être liées à une compréhension erronée de la signification de l’état de porteur et de ses implications.

• En règle générale, les personnes porteuses du trait drépanocytaire (allèle S) sont asymptomatiques (hors situations extrêmes à l’origine d’une baisse d’oxygénation du sang).

• Cependant, au vu de la synthèse de la littérature examinée, les données disponibles suggèrent que le portage du trait drépanocytaire ne peut être considéré ni comme un état totalement bénin ni comme une véritable entité clinique mais plutôt comme un facteur de risque de certains effets négatifs résultant d’interactions complexes entre des facteurs génétiques et environnementaux imparfaitement cernés. Si des manifestations cliniques chez des hétérozygotes (HbAS) ont été rapportées dans la littérature, leur fréquence et leur gravité ne sont cependant pas prévisibles et le lien de causalité avec l’état d’hétérozygote S n’est pas démontré. Cette incertitude au plan médical renforce la difficulté dans la délivrance de l’information sur le portage du trait drépanocytaire et complique singulièrement l’analyse de l’impact de celle-ci pour les parents au regard des principes éthiques de Beauchamp et Childress.

• D’un point de vue génétique, l’existence d’un bénéfice en matière de projet parental à travers la détection non recherchée d’hétérozygotie AS du nouveau-né par le DNN de la drépanocytose n’est pas unanimement reconnue par les professionnels de santé impliqués dans ce DNN et soulève des questionnements d’ordre éthique. Certains auteurs rappellent que le bénéfice principal recherché par les interventions de dépistage est un bénéfice clinique pour les individus dépistés. Les bénéfices pour la famille et la société sont considérés comme secondaires et ne justifient pas en eux-mêmes une intervention de santé publique.



• Il n’a pas été identifié de données publiées évaluant l’impact de cette information en matière de projets reproductifs. Le degré de connaissance, de sensibilisation et d’expérience vis-à-vis de la drépanocytose, des familles comme des soignants, peut avoir une influence sur les interprétations du portage du trait drépanocytaire et la perception des conséquences qui lui sont associées. Le mécanisme d’élaboration de ces décisions et l’impact de tels choix sur les couples ont fait l’objet d’une enquête qualitative dans le cadre d’une étude réunissant anthropologues, psychologues et médecins spécialistes.

• Le suivi de base d’une grossesse en France ne prévoit pas de dépistage prénatal de la drépanocytose. En aval de la découverte d’une drépanocytose ou d’un portage du trait drépanocytaire chez un nouveau-né, un dépistage peut être proposé aux parents afin d’évaluer le risque de transmission génétique à leur future descendance et le cas échéant une orientation vers un conseil génétique. En cas de nouvelle grossesse, un diagnostic prénatal peut être proposé aux parents porteurs de l’anomalie ou ayant déjà eu un enfant drépanocytaire, et le cas échéant une interruption médicale de grossesse peut être envisagée.

Aspects sociaux liés au dépistage néonatal de la drépanocytose en France • La drépanocytose est une maladie grave, rare et peu connue en France métropolitaine. La

perception de sa gravité semble fortement influencée par le degré de connaissance et d’expérience de la maladie, tant pour les parents que pour les soignants. La population générale est peu informée sur cette maladie.

• La drépanocytose est une maladie rare et l’expertise médicale pour le diagnostic et la prise en charge des complications de la maladie est concentrée autour de pionniers du dépistage et de la prise en charge et d’équipes pluridisciplinaires regroupées dans les centres de référence et les consultations spécialisées. Différents spécialistes médicaux sont mobilisés selon les périodes de la vie, dont des pédiatres durant l’enfance et l’adolescence, et des médecins spécialistes de la pathologie, exerçant dans les centres de référence et consultations spécialisées. Certains médecins experts de la pathologie sont impliqués dans le dépistage néonatal en tant que membres du conseil d’administration de l’Association française pour le dépistage et la prévention des handicaps de l'enfant, qui gère les dépistages néonatals en France.

• Une diversité socioculturelle, des croyances et des craintes associées à des représentations négatives de la maladie sont rapportées au sein des populations les plus touchées par la maladie originaires d’Afrique subsaharienne.

• L’environnement sanitaire et l’accès aux soins ont un fort impact sur la durée et la qualité de vie des patients drépanocytaires. Il peut ainsi y avoir un décalage entre la perception de la maladie (et de sa prise en charge) construite dans un contexte sanitaire et économique défavorable et la représentation que l’on peut en avoir dans un environnement plus favorable.

• Les populations les plus à risque de drépanocytose peuvent cumuler plusieurs types de difficultés socio-économiques (liées à leur situation financière, leur statut juridique vis-à-vis de leur présence sur le territoire, etc.). Par ailleurs, certaines femmes, suite à la naissance d’un enfant drépanocytaire ou hétérozygote, peuvent se retrouver en situation de stigmatisation et de discrimination vis-à-vis de leur conjoint, famille, communauté, en tant que femme, future mère, mère. À l’échelle du territoire métropolitain, les populations les plus à risque de drépanocytose se concentrent dans certaines régions d’accueil des flux migratoires.

• Le tissu associatif autour de la drépanocytose regroupe une pluralité d’associations de patients, non agréées, et dont le nombre exact d’adhérents n’est pas connu. Celles-ci sont d’abord focalisées sur la prise en charge de la drépanocytose (APIPD, créée en 1999, Drépavie, créée en 2004 par exemple) ou plus largement de maladie du globule rouge (SOS Globi), avec une tentative récente de fédération (Fédération des malades drépanocytaires et thalassémiques SOS Globi [FMDT]. Par ailleurs, l’URACA (unité de réflexions et d’actions des



communautés africaines), d’abord impliquée dans des actions autour du VIH, est également mobilisée sur la drépanocytose.

• Un fort besoin de reconnaissance de la drépanocytose s’est exprimé au décours des auditions des parties prenantes de ce dépistage. Certains des représentants d’associations de patients soutenant l’idée qu’un « déciblage » du dépistage néonatal pourrait y contribuer de manière positive et dépasser l’idée que « la drépanocytose ne soit plus seulement une maladie des Noirs », tout en reconnaissant l’atteinte des objectifs de prise en charge du DNN ciblé, les lacunes épidémiologiques et les inégalités de distribution territoriale de la maladie et l’absence de retour négatif précis sur l’interrogation sur l’origine géographique des parents. Il a également été indiqué le fait que la drépanocytose était taboue dans certaines communautés, à l’origine de discrimination et de stigmatisation, de déni de la maladie, de culpabilité. L’épidémiologie de la maladie renvoie à une caractéristique héréditaire physique visible, qui peut néanmoins ne pas être socialement neutre, et au fait qu’une fraction des personnes drépanocytaires est issue de populations migrantes. Diverses représentations sociales peuvent se jouer à travers ces éléments.

• L’ensemble de ces éléments appelle à la vigilance quant aux possibles amalgames et dérives d’interprétation des résultats du dépistage notamment.



5. Conclusions Au préalable, et de façon générale • Quelle que soit la maladie considérée, par définition tout dépistage vise à distinguer

précocement, dans une population donnée potentiellement touchée par la maladie, les individus qui vont pouvoir bénéficier de mesures précoces dont l’efficacité sur le pronostic de la maladie a été établie.

• L’efficacité d’un dépistage dépend notamment de la population sur laquelle il est appliqué et de la capacité à atteindre la population à risque de la maladie concernée. D’un point de vue général, aucun dépistage n’assure la détection de tous les cas dans une population donnée, y compris lorsque les tests sont performants.

• L’approche d’un dépistage ciblé sur des groupes à risque est une stratégie d’intervention en santé publique qui se justifie selon deux postulats. Si la maladie n’est pas distribuée également dans la population, les interventions de santé publique doivent tenir compte de cette disparité. De plus, pour des raisons d’efficacité et d’efficience, il faut consacrer les ressources humaines et financières aux sous-groupes de population les plus touchés ; maximiser les interventions de prévention, de protection, et de promotion de la santé et éviter de gaspiller les ressources humaines et financières auprès d’une large partie de la population non concernée par la maladie.

Concernant le dépistage néonatal de la drépanocytose • Le DNN de la drépanocytose dans la population de nouveau-nés de parents considérés

comme d’origine géographique « à risque » vise ainsi à détecter dès la naissance les enfants atteints de drépanocytose. Le ciblage des nouveau-nés pour le dépistage néonatal de la drépanocytose vise à sélectionner les nouveau-nés les plus à risque de drépanocytose afin de diagnostiquer précocement la maladie pour leur bénéfice, à travers la mise en place de mesures préventives de complications pour l’enfant et de mesures d’accompagnement des parents, et à ne pas rechercher la maladie dès la naissance chez ceux à risque nul ou extrêmement faible d’être atteints. Il peut conduire à la détection du portage du trait drépanocytaire (ou d’autres hétérozygoties liées à des anomalies de l’hémoglobine), résultat non recherché mais révélé par le DNN, selon une fréquence plus élevée que la détection de nouveau-nés drépanocytaires.

• En France, ce DNN concerne la population des nouveau-nés de parents originaires de régions « à risque » de la maladie en métropole (dépistage ciblé) et l’ensemble des nouveau-nés des DOM. L'évaluation de l'origine des parents est faite par les personnels des maternités à partir d’une liste publiée de critères et précisant les zones géographiques concernées à l’échelle mondiale mais aucune information sur l’origine géographique n’est collectée. Les pratiques de ciblage sont mal connues et notamment les difficultés éventuelles rencontrées par les soignants.

• La crainte d’une stigmatisation (ressentie ou présumée) est véhiculée par les premières expériences de DNN aux États-Unis dans le contexte historique de l’intégration des populations afro-américaines. Il existe des questionnements sur la légitimité d’utiliser l’origine ethnique comme facteur de risque dans le domaine de la santé, avec des craintes concernant de possibles dérives d’utilisation de ce type d’information, en fonction des contextes historiques nationaux notamment. En France, l’accent est mis sur l’origine géographique mais un tel critère de sélection questionne en raison des migrations successives et des unions au sein de populations de niveaux de risque différents.



Concernant la situation du DNN de la drépanocytose en Europe et Amérique du Nord • En Europe en 2013, cinq pays ont mis en place un DNN de la drépanocytose sur tout

(France, Pays-Bas) ou partie (Royaume-Uni, Espagne, Belgique) de leur territoire. Ainsi au Royaume-Uni, un programme de DNN a été mis en place en Angleterre, Écosse, Irlande du Nord mais pas au pays de Galles ; en Espagne dans 4 sur 17 provinces autonomes ; en Belgique dans deux villes. Les stratégies préconisées sont soit universelles (RU, Pays-Bas) soit mixtes, universelles ou ciblées selon les territoires (France, Espagne). Aux États-Unis, une stratégie de DNN de la drépanocytose universelle est aujourd’hui préconisée dans tous les États. Par ailleurs, en Angleterre, un ciblage selon les origines géographiques des parents est pratiqué dans le cadre d’un programme de dépistage prénatal du couple (mère et père) de la thalassémie et de la drépanocytose.

• Aux États-Unis et au Royaume-Uni, le DNN de la drépanocytose s’est développé sur une base régionale, sous une forme tantôt ciblée tantôt universelle, et a été généralisé aux États-Unis et au RU et ce malgré les résultats d’analyses économiques montrant que cette option n’était pas efficiente dans les régions à faible prévalence. Finalement, un consensus s'est dégagé sur l’idée qu’un DNN ciblé, fondé sur l'ethnicité maternelle, soulevait des questions pratiques et éthiques que les décideurs politiques avaient voulu éviter. Le souhait de promouvoir un dépistage uniforme a contribué au choix du DNN universel de la drépanocytose dans ces deux pays.

• Les contextes historiques, culturels et sociaux des pays pratiquant à large échelle un DNN de la drépanocytose en Amérique du Nord comme en Europe diffèrent, tant en termes d’importance des populations d’origine africaine les plus à risque au plan épidémiologique qu’en ce qui concerne les flux migratoires. De plus, les tailles et origines géographiques de populations non superposables limitent la transposition des stratégies de dépistage de la drépanocytose d’un pays à l’autre.

Concernant la situation du DNN de la drépanocytose en France • La drépanocytose est la maladie de transmission autosomique récessive la plus fréquemment

identifiée dans le cadre du DNN en France. Elle reste cependant une maladie rare à l’échelle du territoire national (1/2189), et peu fréquente même dans les populations les plus à risque (1/811). En 2012, sur une population de 836 079 nouveau-nés, 309 858 NN ont été testés pour la drépanocytose (37 %), 382 cas (SDM76) ont été détectés dont 72 cas dans les DOM-COM (sur l’ensemble des 37 930 NN testés) et 310 cas en métropole (sur 271 887 NN testés, 34,4 % de la population néonatale), avec d’importants écarts quant à l’importance de la population testée selon les régions (de 120 364 NN [65,95 %] en Ile-de-France à 2 649 NN [7 %] en Bretagne). Plus des 2/3 des cas de SDM ont été détectés en Ile-de-France et dans les DOM. En métropole, l’Ile-de-France regroupe 23 % des NN, 44 % de ceux testés pour la drépanocytose et 61 % des cas de SDM (N = 189). C’est la seule région dont le taux de ciblage dépasse les 50 %. Il n’est pas impossible que ce DNN soit actuellement réalisé sur une large population, voire de manière systématique dans certaines maternités. De plus, 11 926 NN hétérozygotes (3,8 % de la population néonatale ciblée) ont été détectés (dont une majorité d’hétérozygotes AS, 9 036 cas, 76 %), l’Ile-de-France regroupant plus de 55 % des cas en métropole.

• La question de la pertinence d’une généralisation du DNN de la drépanocytose en France métropolitaine renvoie à la mise en évidence des éventuelles limites du dépistage ciblé actuellement proposé en termes de détection des nouveau-nés homozygotes. Les données permettant d’estimer l’efficacité de la stratégie ciblée actuelle sont limitées et mettent en évidence les points suivants :

76 SS, S/B-thal, SC, SDPunjab, SOarab, ASantilles. Haute Autorité de Santé – Service évaluation économique et santé publique

sur 130


◗ à l’échelle nationale, l’examen de l’évolution du taux de ciblage des NN en métropole indique une augmentation du % de NN testés entre 2006 et 2012, de 27 % à 34 %. Parallèlement, les taux de détection des NN SDM (1/877, 0,1 %) et des hétérozygotes AS (1/38, 2,6 %) sont restés globalement stables sur la période. Cette stabilité peut être considérée comme un indicateur de la bonne qualité du ciblage, comme le souligne l’AFDPHE ;

◗ selon une étude observationnelle (2010), le taux de NN atteints de SDM non dépistés a été estimé à 2,1 % (28 cas) en 6 ans (soit une fréquence moyenne annuelle de 0,35 %). La plupart des cas manqués l’ont été en raison de l’absence d’évaluation du risque de drépanocytose et non par échec du ciblage ;

◗ par ailleurs, les informations issues de la base de données sur les causes de décès en France (CépiDC) sur 11 années (2000-2010) mettent en évidence un nombre faible et stable de décès liés à la drépanocytose chez des enfants âgés de moins de 4 ans. Aucune information n’est cependant disponible sur le fait que ces enfants soient nés en France, aient été ou non dépistés à la naissance et qu’il y ait eu un retard ou non au diagnostic. Cette information est par ailleurs soumise aux limites des stratégies de codage des causes de décès ;

◗ dans le cadre des auditions des parties prenantes, il a été indiqué que le nombre exact de nouveau-nés drépanocytaires échappant au dépistage ciblé n’était pas connu (10 cas évoqués sur 10 ans dans la cohorte des 60 000 naissances à Créteil). Il n’a pas été avancé d’éléments chiffrés quant aux conséquences cliniques d’un non-dépistage de la drépanocytose à la naissance.

• La question des bénéfices d’une généralisation de ce DNN à l’ensemble des nouveau-nés en termes de nombre de cas supplémentaires détectés apparaît centrale.

Les migrations de populations, anciennes ou plus récentes, notamment du Sud vers le Nord, et les unions au sein de populations de niveaux de risque différents impliquent que la mutation associée au trait drépanocytaire peut théoriquement toucher tous les individus, quelle que soit leur origine géographique. Les dynamiques de diffusion du trait drépanocytaire ne sont cependant pas quantifiables. Le caractère récessif de la maladie implique par ailleurs qu’à long terme, les unions au sein de populations de niveaux de risque différents aillent dans le sens d’une diminution du nombre de cas de drépanocytose. Cependant, la dynamique et la génétique des populations ainsi que la variété des interactions qui se produisent dans une population au niveau individuel comme au niveau collectif sont encore peu connues.

Des données sont connues : taux de prévalence de la drépanocytose (SDM) par région, en population testée, coût77 des tests supplémentaires d’un DNN de l’ensemble des nouveau-nés (en métropole 517 500 tests supplémentaires [1,54 million d’euros] ou en Ile-de-France 62 200 tests supplémentaires [185 000 euros]).

Cependant, d’autres éléments sont inconnus dont : prévalence de la drépanocytose (SDM) dans la population non ciblée (faible au vu des éléments mentionnés ci-dessus), % de nouveau-nés issus de parents d’origines mixtes (de zones géographiques associées à un risque différent de drépanocytose), prévalence des hétérozygotes HbAS (et hétérozygotie d’autres hémoglobinopathies dans les groupes non ciblés en France métropolitaine).

En outre, les données disponibles (issues du dépistage ciblé) ne permettent pas de fonder des hypothèses scientifiquement acceptables sur la prévalence de la drépanocytose (et des SDM) dans les groupes de population les moins à risque et non ciblés.

Ainsi, les inconnues tant épidémiologiques que démographiques ne permettent pas d’estimer les bénéfices en termes de cas supplémentaires dépistés d’une stratégie de dépistage de la drépanocytose sur l’ensemble de la population des nouveau-nés en métropole, et dès lors

77 2,97 €x(789 384-271 887 tests) soit 517 500 tests supplémentaires pour l’ensemble de la métropole, soit 1,54 million d’euros, et pour la seule région Ile-de-France, 2,97 €x(182 512-120 364 tests) soit 62 200 tests supplémentaires, soit 185 000 euros (données 2012).



son efficience. Il n’est donc pas possible d’un point de vue scientifique de se prononcer sur la pertinence de la mise en place d’une stratégie de dépistage de la drépanocytose auprès de l’ensemble des nouveau-nés en France métropolitaine.

Des arguments d’autres natures en faveur de la mise en place d’une stratégie universelle de dépistage néonatal de la drépanocytose en France métropolitaine sont avancés par les parties prenantes de ce DNN : simplification des processus d’information et de dépistage pour les professionnels de santé des maternités ; dépassement des réticences par rapport à des critères de ciblage portant sur les origines géographiques des familles renvoyant implicitement à des critères ethniques ; amélioration de la connaissance et reconnaissance de la drépanocytose comme un problème de santé publique en France.

Concernant les questionnements éthiques soulevés par la détection du trait drépanocytaire chez les nouveau-nés dépistés et les aspects sociaux associés à ce DNN • Au sein des maladies génétiques dépistées à la naissance, la situation du DNN de la

drépanocytose est singulière, dans la mesure où il s’agit de la seule maladie autosomique récessive pour laquelle les méthodes d’analyse biologique détectent non seulement les nouveau-nés drépanocytaires mais également les nouveau-nés porteurs d’une simple hétérozygotie, cette dernière situation impliquant qu’au moins un des parents soit également hétérozygote AS.

• En France, à l’occasion de la publication de l’avis n° 97 du CCNE « Questions éthiques posées par la délivrance de l'information génétique néonatale à l'occasion du dépistage de maladies génétiques (exemples de la mucoviscidose et de la drépanocytose) » (71), la possibilité de conséquences pathologiques liées au portage du trait drépanocytaire pour l’enfant hétérozygote AS a fait débat auprès des experts du dépistage de la maladie et de sa prise en charge. Plus récemment, aux États-Unis, la publication par le National College Athletic Association (NCAA) de recommandations de dépistage obligatoire du trait drépanocytaire chez les athlètes préalablement à leur participation aux compétitions sportives a suscité de vives réactions de la communauté scientifique et d’associations de patients. Ces débats ne concernent pas directement le dépistage néonatal de la drépanocytose mais renvoient à la question des conséquences pathologiques potentielles associées au trait drépanocytaire et au sujet connexe du dépistage de l’hétérozygotie chez les adultes.

• La découverte d’une hétérozygotie AS suite au DNN de la drépanocytose : ◗ traduit une caractéristique génétique (une seule mutation du chromosome 11 transmise) ; ◗ s’exprime au plan biologique par la présence d’hémoglobine A et de façon minoritaire

d’hémoglobine S ; ◗ n’a en règle générale pas de conséquence sur la santé de l’individu concerné (hors

situations extrêmes à l’origine d’une baisse d’oxygénation du sang) ; ◗ peut avoir des conséquences en termes de possibilité de transmission de la

drépanocytose, conditionnées par le statut du partenaire vis-à-vis de l’anomalie de l’hémoglobine (si les deux parents sont eux-mêmes porteurs, il existe une probabilité équivalente de 1/4 à chaque grossesse que le nouveau-né soit atteint ou non de drépanocytose ; si seulement l’un des parents [mère ou père] est porteur, il n’y a aucun risque de drépanocytose).

L’information liée à l’hétérozygotie du nouveau-né suite au DNN de la drépanocytose peut ainsi être porteuse d’incertitudes, d’une part comme facteur de risque non scientifiquement établi de diverses pathologies, de causes multifactorielles ou inconnues, et d’autre part comme probabilité de transmission de la drépanocytose, quantifiable mais conditionnée par le statut du partenaire vis-à-vis de l’hétérozygotie.

Des éléments connus portent sur : le caractère protecteur du trait drépanocytaire vis-à-vis de l’avantage sélectif qu’il confère aux populations exposées au paludisme par rapport aux formes graves de cette maladie ; l’étude d’autres avantages sélectifs ainsi que celle de mécanismes physiopathologiques font l’objet de recherche.



• Parmi les pays pratiquant ce DNN depuis plusieurs années (États-Unis, Angleterre, France), une politique de révélation systématique de l’information sur l’état de porteur suite à un DNN de la drépanocytose est favorisée. D’autres dispositions ont cependant été mises en place, dans les pays ayant plus récemment mis en œuvre ce DNN, sur demande comme en Ontario (2006) ou concernant les seuls porteurs HbAS et avec des dispositifs de consentement donnant la possibilité aux parents de ne pas recevoir cette information, aux Pays-Bas (2007). Ces politiques, peu explicitées dans la littérature, s’inscrivent dans divers cadres éthiques et juridiques non étudiés dans le cadre de ce travail, avec des pratiques générales d’information des patients par les professionnels de santé très diverses. Des difficultés de mise en œuvre sont rapportées aux États-Unis, en Angleterre, en France, tant au travers d’études qualitatives spécifiques que par les professionnels de santé impliqués dans la gestion des programmes.

• En France, les données épidémiologiques connues portent sur la prévalence des hétérozygoties AS (et AC) dans les régions, en population néonatale dépistée. Les inconnues concernent notamment la prévalence des hétérozygoties AS (et AC notamment) en population néonatale non dépistée, la prévalence des hétérozygoties AS (et AC notamment ) en population générale ainsi que les pratiques de révélation de cette information au niveau des maternités dans les régions.

• L’information aux parents concernant l’hétérozygotie de leur nouveau-né suite au dépistage néonatal de la drépanocytose est une information complexe à délivrer car associée à l’incertitude de son impact en matière de projets reproductifs et à d’éventuelles inquiétudes quant à ses conséquences sur la santé des individus concernés. Il ressort de l’analyse de la littérature que cette information soulève des dilemmes d’ordre éthique, mettant en balance l’intérêt de l’enfant et de ses parents, et les principes de bienfaisance (pour les couples à risque), de non-malfaisance (risque psychologique et social pour le jeune enfant et les autres membres de la famille porteurs du trait drépanocytaire), et d’autonomie à travers le droit de savoir (ou de ne pas savoir) des nouveau-nés dépistés et de leurs parents. Des positions différentes sur la transmission de cette information ont été évoquées par les parties prenantes auditionnées78. Certains travaux ont souligné qu’à l’arrière-plan des positions éthiques, les positions des acteurs sur cette question dépendaient aussi : ◗ de la culture professionnelle des soignants, qui oriente leur représentation de la gravité de

la maladie et leur attention davantage vers certaines catégories de patients. Il en résulte une importance variable accordée aux mesures anténatales et certaines préférences dans le choix des mesures anténatales (très schématiquement les pédiatres protègent davantage les intérêts des enfants, les médecins d’adultes l’intérêt des parents ; les gynécologues-obstétriciens, attentifs aux femmes enceintes mais en retrait face aux urgences vitales des patients drépanocytaires, ont plus de réticences au dépistage des femmes enceintes) ;

◗ de l’efficacité escomptée de l’information familiale et de l’information précoce des sujets porteurs sains ;

◗ de l’idée que chacun se fait du risque pour l’enfant (à quel âge une information pourra être utilement proposée à moindre dommage pour l’individu ?) ;

◗ des positions éthiques en matière de DPN et d’IMG. • Le principal avantage de la découverte de l’hétérozygotie d’un nouveau-né suite au DNN de

la drépanocytose est que les parents et les futurs adultes ne connaissant pas leur propre statut vis-à-vis de cette anomalie de l’Hb peuvent être mis au courant de risques reproductifs auxquels ils sont confrontés. Les principaux risques concernent l’incompréhension du sens de l’état de porteur et de ses implications, l’anxiété et la détresse psychologique générées par les résultats, les répercussions sur les dynamiques familiales, la surmédicalisation, le syndrome de l’enfant vulnérable, la stigmatisation et la discrimination, la détection de paternité attribuée à tort.

78 Sur la pertinence de la révélation de cette information (faut-il et pour quelles raisons ? comment). Haute Autorité de Santé – Service évaluation économique et santé publique

sur 130


La barrière de la langue pour une fraction de la population visée par ce DNN ainsi que des facteurs culturels et sociaux renvoyant à des représentations négatives de la maladie ou des craintes de stigmatisation et de discrimination entrent également en ligne de compte.

• L’objectif de l’évaluation n’était pas de rendre un avis sur l’obligation ou non de transmettre cette information ni sur ses modalités de communication mais les arguments identifiés peuvent éclairer les conditions de cette transmission. Si l’information est transmise, il est nécessaire de tenir compte des risques identifiés.

La complexité de l’information amène à souligner l’importance des conditions de sa délivrance : ◗ une pré-information sur la possibilité de la détection d’une hétérozygotie devrait être offerte

le plus en amont possible de la naissance ; ◗ l’information sur l’hétérozygotie devrait être délivrée dans le cadre d’une consultation

dédiée.

Concernant d’éventuelles données complémentaires à recueillir • Face au manque de connaissances épidémiologiques, une étude prospective sur l’ensemble

des papiers buvards anonymisés sur deux régions au moins, concernées à divers degrés par la pathologie (ex. : Ile-de-France et Bretagne), pourrait être envisagée afin d’apprécier la prévalence à la naissance de la drépanocytose. La comparaison de la prévalence mesurée à la prévalence observée permettrait de constater les éventuels écarts en nombre de cas, sans toutefois qu’il soit possible de déterminer si ces écarts sont liés aux tests ou au processus de ciblage. La faisabilité d’un tel type d’étude demanderait à être expertisée, notamment d’un point de vue juridique.

• Par ailleurs, il a été constaté au cours de ce travail un manque de connaissances sur les complications actuellement rencontrées chez les patients drépanocytaires (type, incidence, étiologie) au sein de cohortes de patients suivis en France.



6. Avis de la HAS ► Sur la pertinence d’une généralisation du dépistage néonatal de la drépanocytose à

l’ensemble des nouveau-nés en France métropolitaine

Au niveau national, les inconnues tant épidémiologiques que démographiques ne permettent pas d’estimer les bénéfices en termes de cas supplémentaires dépistés d’une stratégie de dépistage de la drépanocytose appliquée à l’ensemble de la population des nouveau-nés en France métropolitaine, et dès lors son efficience. Il n’y a pas d’éléments permettant de conclure à la pertinence d’une stratégie de dépistage systématique en termes d’efficacité et d’efficience.

Au vu de la littérature et des données examinées et de l’audition des parties prenantes à ce dépistage néonatal, il n’a pas été identifié de données robustes sur le nombre d’enfants drépanocytaires non détectés par la stratégie de dépistage ciblé (ni sur les conséquences sanitaires afférentes) ni d’information sur les difficultés éventuelles rencontrées par les professionnels de santé dans sa mise en œuvre.

Par ailleurs, il n’a pas été relevé de signaux clairs d’un manque d’efficacité de la stratégie actuelle du dépistage néonatal ciblé.

► Sur l’information des parents concernant l’hétérozygotie AS de leurs nouveau-nés

Le dépistage néonatal de la drépanocytose vise à détecter les nouveau-nés atteints de la maladie mais il peut également être à l’origine de la découverte d’une hétérozygotie AS. Il n’est pas de la compétence de la HAS de se prononcer d’un point de vue éthique sur l’opportunité de transmettre ou non cette information. En revanche, il ressort de l’examen de la littérature et de l’audition des parties prenantes que, si cette information est transmise : • son contenu devrait faire l’objet d’un consensus entre les professionnels des disciplines

concernées, notamment de pédiatrie, d’hématologie, de génétique, d’obstétrique, de maïeutique, de médecine générale, en lien avec les associations de patients concernées ;

• étant donné la complexité de l’information et ses conséquences potentielles sur les projets de vie, la délivrance de cette information devrait permettre un temps d’échange et d’interactions entre parents et professionnels de santé formés.

Ces conditions ne sont déjà pas totalement remplies dans la situation actuelle de dépistage ciblé. Or, un élargissement de la population de ce dépistage serait associé à une augmentation du nombre d’hétérozygotes détectés.

Au cours du présent travail, il est apparu que des interrogations concernant la détection d’une hétérozygotie AS chez l’adulte, et notamment chez la femme enceinte, mériteraient d’être explorées.

De façon plus globale, une information sur la drépanocytose pour les professionnels de santé qui ne sont pas en première ligne pourrait être utile pour améliorer leur connaissance générale sur la maladie.



Annexe 1. Stratégie de recherche documentaire La recherche bibliographique réalisée dans le cadre de cette phase de cadrage a porté sur la période de janvier 2000 à juillet 2013. Cette recherche documentaire a permis d’apprécier la quantité de publications disponibles sur le sujet, à partir de laquelle la sélection des publications pour documenter les questions envisagées sera réalisée. Une analyse de la qualité méthodologique des publications n’a pas été réalisée.

Sources d’information Les sources suivantes ont été interrogées : - pour la littérature internationale : la base de données Medline ; - pour la littérature francophone : la base de données Pascal et la Banque de données en santé publique ; - la Cochrane Library ; - les sites Internet publiant des recommandations, des rapports d’évaluation technologique ou économique ; - les sites Internet des sociétés savantes compétentes dans le domaine étudié ; - les sources spécialisées en épidémiologie ; - les sources spécialisées en éthique : EthXWeb, Jstor, Euroethics.

La recherche a été complétée par les références citées dans les documents analysés ainsi que par des ouvrages de référence en pédiatrie et analyse génétique.

Stratégie et résultats - La recherche documentaire conduite sur Medline, Pascal, BDSP pour la période 2000-2013 (juillet) a été conduite

autour des thèmes drépanocytose, aspects épidémiologiques en France, croyances, dépistage néonatal de la drépanocytose, dépistage néonatal de la drépanocytose en Europe, acceptabilité du dépistage, aspects économiques, aspects éthiques, informations données par les médecins, conseils génétiques, expressions cliniques des hétérozygoties. Sur la base de la lecture des titres des abstracts et le cas échéant de l’abstract lui-même, cette recherche documentaire a permis d’identifier 2 207 références, dont environ 250 en lien avec le sujet. La recherche des autres sources (sites institutionnels, sociétés savantes internationales et agences d’évaluation en santé) a permis de recenser environ 246 publications.

- Le tableau présentant les différentes étapes de la recherche documentaire (Medline et Pascal), ainsi que la liste des sites consultés sont disponibles ci-dessous. La stratégie de recherche dans les bases de données bibliographiques a été construite en utilisant soit des termes issus d’un thésaurus (descripteurs du MESH par exemple pour Medline), soit des termes du titre ou du résumé (mots libres), associés aux termes descripteurs de type d’étude. Ils ont été combinés en autant d’étapes que nécessaire à l’aide des opérateurs « ET » « OU ». Seules les publications en langue française et anglaise ont été recherchées.

Type d’étude/sujet Nb de réf.

identifiées Termes utilisés ÉPIDÉMIOLOGIE 130

Étape 1

(anemia, sickle cell/epidemiology, statistics and numerical data/de OR (((drepanocytosis OR sickle cell OR hemoglobin S)/ti,ab OR (anemia, sickle cell OR hemoglobin, sickle)/de) AND ((epidemiolog* OR prevalence OR incidence)/ti OR (Epidemiology OR Incidence OR Prevalence OR Data collection OR Health Surveys OR Health Care Surveys OR registries)/de))) AND ((France OR French)/ti,ab OR France/de OR (France OR French OR francais)/af OR France/cp)

DEPISTAGE Recommandations 13

Étape 2 ((drepanocytosis OR sickle cell OR hemoglobin S)/ti,ab OR (anemia, sickle cell OR hemoglobin, sickle)/de) AND ((screen* OR test* OR detect*)/ti OR mass screening/de)

AND

Etape 3 (guide OR guideline* OR guidance* OR recommendation* OR recommendation* OR statement*)/ti OR Health Planning Guidelines/de OR Guideline/tp OR practice guideline/tp OR consensus/ti OR consensus conference/ti,ab OR consensus statement/ti,ab OR Consensus Development Conference/tp OR Consensus Development Conference, NIH/tp OR Technical Report/tp OR Government Publications/tp

Programmes de santé publique 89 Étape 2 AND

Étape 4 (program* OR campaign*)/ti OR (Program Evaluation OR Public Health OR Health Priorities OR Health Planning OR Health Planning Guidelines OR Health Services Research)/de

Méta-analyses – Revues systématiques 5 Étape 2 AND

Étape 5 (metaanalys* OR meta-analys* OR meta analys*)/ti,ab OR Meta-Analysis/tp OR (systematical review* OR systematic review* OR systematic literature review*)/ti,ab OR (Cochrane Database Syst Rev OR Health Technol Assess Rep)/journal

RECOMMANDATIONS, PROGRAMMES ET MÉTA-ANALYSES HORS DÉPISTAGE Recommandations 75 Étape 8 ((drepanocytosis OR sickle cell OR hemoglobin S)/ti,ab OR (Anemia, Sickle Cell OR Hemoglobin, Sickle)/de) AND Etape 3 NOT Étape 9 (screen* OR test* OR detect*)/ti OR Mass Screening/de Programmes de santé publique 152 ((drepanocytosis OR sickle cell OR hemoglobin S)/ti,ab OR (Anemia, Sickle Cell OR Hemoglobin, Sickle)/de) AND Étape 4 NOT Étape 9 Méta-analyses – Revues systématiques 98 ((drepanocytosis OR sickle cell OR hemoglobin S)/ti,ab OR (Anemia, Sickle Cell OR Hemoglobin, Sickle)/de) AND Étape 5 NOT Étape 9

ÉTUDES ÉCONOMIQUES 85

Étape 10

(anemia, sickle cell/economics/de OR (((drepanocytosis OR sickle cell OR hemoglobin S)/ti,ab OR (anemia, sickle cell OR hemoglobin, sickle)/de) AND ((economy OR economic* OR cost* OR cost-benefit OR cost benefit OR cost-effectivness OR cost effectivness OR cost* of illness OR societal cost* OR expensive OR finance* OR burden of disease OR inexpensive OR reimbursement OR pharmacoeconomic* OR pharmaco-economic* OR markov)/ti,ab OR (costs and cost analysis OR fees and charges OR Budgets OR Cost Allocation OR Cost Control OR Cost of Illness OR Cost Savings OR Cost-Benefit Analysis OR Economics, Dental OR Economics, Hospital OR Economics, Medical OR Economics, Nursing OR Economics, Pharmaceutical OR Economics OR Financial Management, Hospital OR Financial Management OR financing, government OR Social Security OR Insurance, Health, Reimbursement OR Financing, Personal OR Health Care Costs OR health care sector OR Health Planning Support OR Cost Sharing OR Insurance Benefits OR Insurance Carriers OR Insurance Claim Review OR Insurance Coverage OR Social Security OR Medical Indigency OR Purchasing, Hospital OR Models, Econometric OR Models, Economic OR Models, Statistical OR Models, Theoretical OR Markov Chains)/de))) AND Étape 9



DIAGNOSTIC DÉPISTAGE - ACCEPTABILITÉ 105

Étape 11

((((drepanocytosis OR sickle cell OR hemoglobin S)/ti,ab OR (anemia, sickle cell OR hemoglobin, sickle)/de) AND Etape 9) OR (anemia, sickle cell/diagnosis/de OR (((drepanocytosis OR sickle cell OR hemoglobin S)/ti,ab OR (anemia, sickle cell OR hemoglobin, sickle)/de) AND (diagnos*/ti OR (Diagnosis OR Diagnostic Services OR Hematologic Tests OR Hemoglobin, Sickle/analysis, chemistry, diagnostic use, genetics, isolation and purification/ OR genetic testing)/de)))) AND ((acceptability OR acceptance OR participation OR preference* OR choice* OR attitude OR opinion OR view OR adhesion OR complian* OR cooperat*)/ti OR (patient participation OR consumer satisfaction OR patient acceptance of health care OR refusal to participate OR choice behaviour)/de)

CROYANCES CONCERNANT LA DRÉPANOCYTOSE 168

Étape 12 ((drepanocytosis OR sickle cell OR hemoglobin S)/ti,ab OR (anemia, sickle cell OR hemoglobin, sickle)/de) AND ((belief* OR believe* OR faith OR religion OR religious OR doctrine* OR tradition* OR legend* OR myth* OR custom* OR cultur* OR conviction* OR dogma*)/ti OR (Attitude to Health OR Health Knowledge, Attitudes, Practice OR Religion OR Culture OR Public Opinion)/de)

INFORMATION DONNÉE PAR LE MÉDECIN 276

Étape 13

((drepanocytosis OR sickle cell OR hemoglobin S)/ti,ab OR (anemia, sickle cell OR hemoglobin, sickle)/de) AND ((inform* OR counsel* OR advice* OR advis* OR communicat* OR explain*)/ti OR (Communication OR Comprehension OR Physician-Patient Relations OR Attitude Of Health Personnel OR Physician's Role OR Counseling OR Professional-Family Relations OR Professional-Patient Relations OR Informed Consent OR Genetic Counselling OR Premarital Examinations)/de)

CONSEIL GÉNÉTIQUE Recommandations 3

Étape 14 hemoglobinopath*/ti,ab OR Hemoglobinopathies/de OR (drepanocytosis OR sickle cell OR hemoglobin S)/ti,ab OR (anemia, sickle cell OR hemoglobin, sickle)/de

AND Étape 15 genetic counseling/ti,ab OR geneticist*/ti OR Genetic Counseling/de OR Genetics/de AND Étape 3 Méta-analyses – Revues systématiques 3 Étape 14 AND Étape 15 AND Étape 5 Autres revues de la littérature 48 Étape 14 AND Étape 15 AND (review/ti OR review/tp) Études de cas 38 Étape 14 AND Étape 15 AND ((case stud* OR case report*)/ti,ab OR Case Reports/tp) Lettres, Editos, commentaires 7 Étape 14 AND Étape 15 AND (Comment OR Editorial OR Letter OR News)/tp Autres publications sur le conseil génétique 224 Étape 14 AND Etape 15 NOT (Étape 3 OR Étape 5 OR review/ti OR review/tp OR (case stud* OR case report*)/ti,ab OR case reports/tp OR (Comment OR Editorial OR Letter OR News)/tp)

QUESTIONS ÉTHIQUES 70

Étape 16 ((drepanocytosis OR sickle cell OR hemoglobin S)/ti,ab OR (anemia, sickle cell OR hemoglobin, sickle)/de) AND ((ethic* OR moral* OR deontologic* OR deontology)/ti,ab OR ethics/de)

SYNDROMES DRÉPANOCYTAIRES EXPRESSION CLINIQUE CHEZ LES HÉTÉROZYGOTES « SIMPLES » 192

Étape 17

sickle cell trait/complications/de OR (((sickle cell trait/de OR sickle cell trait/ti,ab) OR sickle cell disease carrier*/ti,ab OR ((sickle OR drepanocytosis)/ti,ab OR anemia, sickle cell/de) AND ((trait OR carrier* OR heterozygot*)/ti OR heterozygote/de))) AND (natural history/ti,ab OR natural history/de OR (complication* OR symptom* OR clinical presentation)/ti OR phenotype/de OR phenotype/ti)) OR (anemia, sickle cell/complications/de AND ((trait OR carrier*)/ti OR heterozygote/de OR heterozygot*/ti))

MÉTHODES D’ANALYSE DE L’HÉMOGLOBINE Recommandations 8

Étape 18

Hemoglobin, Sickle/analysis, chemistry, immunology, isolation and purification/de OR (Hemoglobin, Sickle/de AND (Chemistry Techniques, Analytical OR Clinical Laboratory Techniques OR Biochemistry OR Immunologic Techniques OR Molecular Probe Techniques)/de)) OR (Hemoglobin/analysis, chemistry, immunology, isolation and purification/de AND (Anemia, Sickle Cell/de OR sickle/ti,ab)) OR ((hemoglobin/ti,ab OR (Hemoglobins OR Hemoglobinopathies)/de) AND (Anemia, Sickle Cell/de OR sickle/ti,ab) AND (Chemistry Techniques, Analytical OR Clinical Laboratory Techniques OR Biochemistry OR Immunologic Techniques OR Molecular Probe Techniques)/de))

AND Étape 3 Méta-analyses – Revues systématiques 3 Étape 18 AND Étape 5 Revues de la littérature 104 Étape 18 AND (review/ti OR review/tp) Autres 311 Étape 18 NOT (Étape 3 OR Étape 5 OR review/ti OR review/tp)



Liste des sites Internet consultés

Académie de médecine www.academie-medecine.fr/ Action Drépanocytose www.actiondrepa.org Adelaide Health Technology Assessment www.adelaide.edu.au/ahta/ Agence de la biomédecine www.agence-biomedecine.fr/ Agence nationale de sécurité du médicament et des

produits de santé www.ansm.sante.fr Agency for Healthcare Research and Quality

www.ahrq.gov/ Alberta Heritage Foundation for Medical Research

www.aihealthsolutions.ca American Academy of Family Physicians www.aafp.org American Society of Hematology www.hematology.org Assemblée nationale www.assemblee-nationale.fr Association de lutte contre la drépanocytose

www.drepavie.org Association Dorys www.dorys-asso.org Association française pour le dépistage et la prévention des

handicaps de l'enfant www.afdphe.org Assurance maladie www.ameli.fr Australian and New Zealand Horizon Scanning Network

www.horizonscanning.gov.au Australian Council on Healthcare Standards

www.achs.org.au Banque de données en santé publique www.bdsp.ehesp.fr Bibliothèque interuniversitaire de médecine www.bium.univ-

paris5.fr Bibliothèque médicale Lemanissier www.bmlweb.org Blue Cross Blue Shield Association www.bcbs.com BMJ Clinical Evidence www.clinicalevidence.bmj.com/ Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health www.cadth.ca

Canadian Task Force on Preventive Health Care www.canadiantaskforce.ca Catalogue et index des sites médicaux francophones

(CISMeF) www.chu-rouen.fr/cismef/ Centers for Disease Control and Prevention www.cdc.gov Centre fédéral d'expertise des soins de santé https://kce.fgov.be/fr Centre for Effective Practice www.effectivepractice.org Centre for Reviews and Dissemination www.crd.york.ac.uk Clinical Knowledge Summaries www.cks.nhs.uk CMA Infobase www.cma.ca/cpgs Cochrane Library www.thecochranelibrary.com Collège national des gynécologues et obstétriciens français

www.cngof.asso.fr Comité consultatif national d'éthique www.ccne-ethique.fr Comité d’évaluation et de diffusion des innovations

technologiques www.cedit.aphp.fr Comité médical pour les exilés www.comede.org Direction de la recherche, des études, de l'évaluation et des

statistiqueswww.drees.sante.gouv.fr Documentation française www.ladocumentationfrancaise.fr European Society of Human Genetics www.eshg.org Fédération nationale des observatoires régionaux de santé www.fnors.org FHF ETSAD www.etsad.fr

GAIN - Guidelines & Audit Implementation Network www.gain-ni.org

Guidelines and Protocols Advisory Committee British Columbia www.bcguidelines.ca

Guidelines International Network www.g-i-n.net Haute Autorité de Santé www.has-sante.fr Inspection générale des affaires sociales www.igas.gouv.fr Institut de recherche en santé publique www.iresp.net Institut de recherche et documentation en économie de la

santé www.irdes.fr Institut de veille sanitaire www.invs.sante.fr Institut national d’excellence en santé et en services sociaux www.inesss.qc.ca Institut national de prévention et d’éducation pour la santé www.inpes.sante.fr Institute for Clinical Systems Improvement www.icsi.org Kaiser Permanente www.kaiserpermanente.org Medical Services Advisory Committee www.msac.gov.au Ministère de la santé www.sante.gouv.fr National Guideline Clearinghouse www.guideline.gov/ National Institute for Health and Clinical Excellence

www.nice.org.uk National Newborn Screening and Genetics Resource Center

www.genes-r-us.uthscsa.edu New Zealand Guidelines group www.nzgg.org.nz New Zealand Health Technology Assessment

www.nzhta.chmeds.ac.nz NHS Evidence www.evidence.nhs.uk Office parlementaire d'évaluation des choix scientifiques et

technologiques www.senat.fr/opecst/ OMNI Database www.omni.ac.uk Ontario Medical Advisory Secretariat

www.hqontario.ca/en/mas/mas.html Organisation mondiale de la santé, bureau régional de

l'europe www.euro.who.int/fr/ PHG foundation www.phgfoundation.org Portail des ARS www.ars.sante.fr Portail Épidémiologie France www.epidemiologie-france.fr Réseau d’évaluation en économie de la santé

www.rees-france.com Réseau ouest-francilien de soins aux enfants drépanocytaires

www.rofsed.fr/ Scottish Intercollegiate Guidelines Network www.sign.ac.uk Sénat www.senat.fr/ Singapore Ministry of Health www.moh.gov.sg Société des obstétriciens et gynécologues du Canada

www.sogc.org Société française de biologie clinique www.sfbc.asso.fr Société française de génétique www.sfgenetique.org Société française de pédiatrie www.sfpediatrie.com Société française d'hématologie www.sfh.hematologie.net SOS GLOBI - Fédération des malades drépanocytaires et

thalassémiques notice descriptive détaillée www.sosglobi.fr Trip Database www.tripdatabase.com UK National Screening Committee www.screening.nhs.uk Unité de réflexion et d'action des communautés africaines

www.uraca.org Vidal Recos www.vidalrecos.fr


http://www.academie-medecine.fr/

http://www.actiondrepa.org/

http://www.adelaide.edu.au/ahta/

http://www.agence-biomedecine.fr/

http://www.ansm.sante.fr/

http://www.ahrq.gov/

http://www.aihealthsolutions.ca/

http://www.aafp.org/

http://www.hematology.org/

http://www.assemblee-nationale.fr/

http://www.drepavie.org/

http://www.dorys-asso.org/

http://www.afdphe.org/

http://www.ameli.fr/

http://www.horizonscanning.gov.au/

http://www.achs.org.au/

http://www.bdsp.ehesp.fr/

http://www.bium.univ-paris5.fr/

http://www.bium.univ-paris5.fr/

http://www.bmlweb.org/

http://www.bcbs.com/

http://www.clinicalevidence.bmj.com/

http://www.cadth.ca/

http://www.canadiantaskforce.ca/

http://www.chu-rouen.fr/cismef/

http://www.cdc.gov/

https://kce.fgov.be/fr

http://www.effectivepractice.org/

http://www.crd.york.ac.uk/

http://www.cks.nhs.uk/

http://www.cma.ca/cpgs

http://www.thecochranelibrary.com/

http://www.cngof.asso.fr/

http://www.ccne-ethique.fr/

http://www.cedit.aphp.fr/

http://www.comede.org/

http://www.drees.sante.gouv.fr/

http://www.ladocumentationfrancaise.fr/

http://www.eshg.org/

http://www.fnors.org/

http://www.etsad.fr/

http://www.gain-ni.org/

http://www.bcguidelines.ca/

http://www.g-i-n.net/


http://www.igas.gouv.fr/

http://www.iresp.net/

http://www.irdes.fr/

http://www.invs.sante.fr/

http://www.inesss.qc.ca/

http://www.inpes.sante.fr/

http://www.icsi.org/

http://www.msac.gov.au/

http://www.sante.gouv.fr/

http://www.guideline.gov/

http://www.nice.org.uk/

http://www.genes-r-us.uthscsa.edu/

http://www.nzgg.org.nz/

http://www.nzhta.chmeds.ac.nz/

http://www.evidence.nhs.uk/

http://www.senat.fr/opecst/

http://www.omni.ac.uk/

http://www.hqontario.ca/en/mas/mas.html

http://www.euro.who.int/fr/

http://www.phgfoundation.org/

http://www.ars.sante.fr/

http://www.epidemiologie-france.fr/

http://www.rees-france.com/

http://www.rofsed.fr/

http://www.sign.ac.uk/

http://www.senat.fr/

http://www.moh.gov.sg/

http://www.sogc.org/

http://www.sfbc.asso.fr/

http://www.sfgenetique.org/

http://www.sfpediatrie.com/

http://www.sfh.hematologie.net/

http://www.sosglobi.fr/

http://www.tripdatabase.com/

http://www.screening.nhs.uk/

http://www.uraca.org/

http://www.vidalrecos.fr/


Annexe 2. Synthèse des réunions de cadrage

Compte rendu de la réunion du : 28 juin 2012 – HAS

Ordre du jour : Réunion de cadrage du projet d’évaluation sur la pertinence de la généralisation du dépistage néonatal de la drépanocytose à l’ensemble des nouveau-nés en métropole Présents : Pr Michel Roussey, président de l’Association française pour le dépistage et la prévention des handicaps de l’enfant, Pr Frédéric Galactéros, service des maladies génétiques du globule rouge, hôpital Henri-Mondor, centre de référence des syndromes drépanocytaires majeurs, Catherine Rumeau-Pichon (HAS), Olivier Scemama (HAS), Agnès Dessaigne (HAS) Diffusion : participants à la réunion Cette réunion s’inscrit dans la phase de cadrage du sujet relatif à la généralisation du dépistage néonatal de la drépanocytose à l’ensemble des nouveau-nés en métropole, inscrit au programme de travail 2012 de la HAS, suite à une saisine de la Direction générale de la santé.

La drépanocytose est une des cinq maladies héréditaires faisant actuellement l’objet d’un dépistage réalisé à la naissance. Il s’agit d’une maladie rare à l’échelle du territoire national, à transmission autosomique récessive, due à une altération du gène codant pour la synthèse de l’hémoglobine. La mutation génétique serait la conséquence d’une stratégie d’adaptation du globule rouge au sein des populations de régions fortement endémiques du paludisme (Afrique subsaharienne notamment), cette évolution conférant une certaine protection contre le paludisme pour les personnes non atteintes de la drépanocytose mais porteuses de la mutation génétique. Suite aux mouvements migratoires, la maladie s’est diffusée aux États-Unis, aux Antilles, en Amérique centrale et en Europe du Nord.

Le thème s’inscrit dans le cadre du plan maladies rares 2011-2014. Le sujet porte sur l’élargissement potentiel de la population cible du dépistage néonatal de la drépanocytose. Ce dépistage néonatal est institué depuis 2000 sur l’ensemble du territoire et réalisé en métropole de manière ciblée sur une population de nouveau-nés issus de parents originaires de populations à risque d’être porteuses d’une mutation génétique à l’origine de la synthèse d’une hémoglobine drépanocytaire, sauf dans les DOM où tous les nouveau-nés sont testés.

Les objectifs de la réunion sont rappelés : partage et précision sur les éléments de contexte et recueil des attentes des parties prenantes (cf. diaporama joint). Compte tenu des contraintes d’agenda et de calendrier, une réunion sera ultérieurement organisée avec la sous-direction promotion de la santé et prévention des maladies chroniques de la DGS. Précisions sur les éléments de contexte Drépanocytose : définition et aspects cliniques - La terminologie caractérisant la drépanocytose est reprécisée. Le dépistage néonatal de la drépanocytose a pour

objectif principal de dépister les nouveau-nés (NN) à risque de syndrome drépanocytaire majeur, càd 1) les homozygotes SS 2) les hétérozygotes composites S : S/C, S/β- thalassémiques, SDPunjab, SOArab, SAntillesC . Il est précisé que pour ce dernier génotype, un seul cas a été répertorié, mais qu’il existe des hétérozygotes simples symptomatiques SAntilles (une trentaine de cas). Par ailleurs, il existe des hétérozygotes composites S/HPFH (ou S/Hope) et S/DKorle Bu, qui n’entraînent pas de symptômes cliniques, mais peuvent être interprétés comme faux positifs d’un génotype de syndrome drépanocytaire majeur. La forme S/C, moins sévère cliniquement que la forme SS, sauf chez les femmes enceintes, concerne un nombre relativement important de malades. L’extrême variabilité clinique pour un même génotype et pour les différents génotypes caractérisant le SDM est soulignée, ainsi que La nécessité d’une rapidité d’intervention pour la prise en charge des complications chez l’enfant notamment en cas de risque infectieux ou de syndrome thoracique aigu. Il est rappelé dans ce cas l’urgence de l’intervention (dans la demi-heure), cette complication représentant une cause importante d’hospitalisation (estimé à 10 % à 15 % des causes d’hospitalisation, 1 500 cas chez l’adulte à Henri-Mondor selon un des experts présents). Les difficultés de codage dans les bases de données de cette complication sont soulignées.

- La prise en charge des enfants en urgence en Ile-de-France est considérée comme bonne, ce qui paraît moins vrai pour les adultes.

Il est précisé par un des experts que malgré l’amélioration de la prise en charge, un seuil butoir en terme d’espérance de vie semble avoir été atteint, et qu’il sera difficile d’aller au-delà de 60 ans de durée de vie pour plus de la moitié des patients.

Il est indiqué que la recherche de la vasculopathie cérébrale chez l’enfant est un point important de la prise en charge.

Il est précisé par ce même expert que le dépistage néonatal a pour objectif de rechercher les NN à risque de syndrome drépanocytaire majeur afin de pouvoir mettre rapidement en place une couverture antibiotique par pénicilline V. Il n’y aurait pas d’intérêt à repérer à la naissance les hémoglobinopathies autres que les syndromes drépanocytaires majeurs.

La mortalité des enfants drépanocytaires est d’abord associée à une anémie aiguë et 90 % des enfants décéderaient avant 5 ans en l’absence de diagnostic et de prise en charge appropriée.

Même s’il convient d’être prudent dans l’interprétation des données de mortalité du CepiDC, un des experts considère qu’en métropole, le risque de méconnaître le diagnostic de drépanocytose chez l’enfant en cas de décès est très faible.



Aspects épidémiologiques Le manque de données précises sur la fréquence de distribution de l’allèle S selon les populations est confirmé.

Les seules données disponibles sont celles de l’OMS, rappelées dans l’article de Weatherall 2001, qui rapporte des fréquences variables dans différents pays d’Afrique subsaharienne, mais n’indique aucune fréquence pour les pays du pourtour méditerranéen. Des études en cours (ou à venir) sont menées au Congo, Mali, Bénin, Niger, Ghana sur la fréquence des SDM dans le cadre d’un dépistage néonatal ou d’un dépistage des mères. Le degré de consanguinité aurait un impact positif sur la fréquence des homozygotes.

Il est rappelé que la collecte et le traitement de données sur les origines ethniques des NN n’est pas légalement possible en France, contrairement aux États-Unis et au Royaume-Uni par exemple. Les registres d’état civil français recueillent le pays de naissance de la mère et du père de tous les nouveau-nés en France. Des statistiques de l’INSEE sont disponibles sur le sujet, et détaillées pour les seuls pays les plus représentés (à titre d’exemple, % de NN avec un père né dans un pays étranger : 20 % France métropolitaine (FrM), 36 % IDF, dont Afrique du Nord 8,2 % FrM, 12,6 %IDF, Turquie, 1,2 % FrM, 1,4 % IDF, Portugal, 0,7 % FrM, 1,2 % IDF, Mali, 0,5 % FrM, 1,8 % IDF, autres sans distinction 9,3 % FrM, 19 % en IDF). Il est rappelé que cette caractéristique ne peut être assimilée à l’appartenance à un pays à risque drépanocytaire.

Ciblage des NN à risque drépanocytaire Les critères de ciblage des NN sont présentés dans un article du BEH prochainement publié. Par rapport aux

informations disponibles sur le site de l’AFDPHE, les origines géographiques suivantes ont été rajoutées : Mayotte, afro-américaine, Syrie. Il est également indiqué qu’« Actuellement, pour que le nouveau-né soit testé : 1) les deux parents doivent être originaires d’un pays à risque ; 2) un seul des deux si le deuxième n’est pas connu ; 3) s’il existe des antécédents de SDM ; 4) s’il existe un doute pour les critères 1,2,3 ». Ce dernier point ayant également été rajouté. Selon un des experts, la stabilité du taux d’hétérozygotes S serait un bon indicateur de la qualité du ciblage. Une évolution des taux d’hétérozygotes serait une illustration d’un ciblage plus laxiste selon un des experts. Il n’a pas été constaté d’évolution significative de ce taux ces 5 dernières années.

- Les deux experts reconnaissent la qualité et l’efficacité du ciblage actuel. Test, diagnostic, traitements La recherche d’un risque de SDM est réalisée à partir d’un prélèvement sanguin au talon du NN. La détection des

variantes communes considérées comme cliniquement significatives à l’état homozygote ou hétérozygote composite est faite à travers la réalisation de deux techniques complémentaires. L’AFDPHE préconise les techniques suivantes : focalisation isoélectrique + chromatographie liquide haute performance, chromatographie liquide haute performance + focalisation isoélectrique, chromatographie liquide haute performance + électrophorèse capillaire, électrophorèse capillaire + chromatographie liquide haute performance, selon l’équipement du laboratoire. Certaines techniques, selon la manière dont elles sont calibrées, pourraient permettre de ne repérer que la drépanocytose : HPLC calibrée, spectrométrie de masse, technique immunologique.

La séquence de deux tests permet d’obtenir une sensibilité et une spécificité proches de 100 %. Le carton de prélèvement comporte pour la drépanocytose un volet détachable, adressé à l’un des 6 laboratoires

en charge de ce dépistage. (Paris [Robert-Debré et Créteil], Lille, Marseille, Pointe-à-Pitre, Fort-de-France). Le circuit d’information en cas de résultat positif des techniques de dépistage est reprécisé : le laboratoire adresse

un courrier à l’association régionale qui prévient le pédiatre référent régional ou départemental qui s’assure que les parents soient contactés par le biais des maternités ou du médecin traitant. Des difficultés pour contacter les parents sont signalées (problème d’adresse incomplète, numéro de téléphone erroné, etc.). Une fiche de retour des parents contactés (du référent vers l’association régionale) a été mise en place en IDF (?). Il ne semble pas qu’il y ait de procédures standard d’information des médecins traitants.

Le résultat des tests de dépistage doit être confirmé sur prélèvement veineux du NN pour réalisation d’un dosage de l’HbA2 et de l’HbF et proposé aux deux parents (avec numération et dosage de la ferritine, ces deux examens n’ayant pas d’intérêt chez le NN, selon un des experts).

La procédure d’annonce d’un diagnostic de SDM a été travaillée avec les équipes de Robert-Debré et de Necker. L’implication du réseau ROFSED est signalée.

Concernant la procédure d’annonce d’une hétérozygotie, aucune position n’est préconisée par le centre de référence des syndromes drépanocytaires en Ile-de-France, elle est laissée à l’appréciation de chaque région.

En cas de diagnostic confirmé, les mesures immédiates sont la mise en place d’une antibioprophylaxie et la réalisation des vaccinations selon le calendrier vaccinal en particulier contre le pneumocoque, les méningocoques, l’Haemophilus B ainsi que celui concernant la grippe.

La question sur la résistance des pneumocoques à la pénicilline V est évoquée. Il est indiqué que le sujet est régulièrement discuté avec les infectiologues. Les sepsis graves seraient la conséquence de rupture de couverture antibiotique par négligence de l’entourage familial ou par refus de prescription de certains praticiens.

Le risque de prescription de corticoïdes chez l’enfant drépanocytaire est rappelé (les corticoïdes ne doivent pas être utilisés sans précaution car ils peuvent déclencher des crises vaso-occlusives sévères. Si l’indication est formelle, il faut réaliser au préalable un échange transfusionnel).

Une fiche à destination des praticiens généralistes est en cours de réalisation pour rappeler les points clés de la prise en charge du jeune enfant drépanocytaire.



Diagnostic prénatal Le diagnostic prénatal concernerait en majorité des couples aux Antilles et en IDF. En cas de résultat positif, il ne conduit pas systématiquement à une interruption médicale de grossesse, la dimension culturelle n’étant pas seule en cause. Il est indiqué que la population des premiers NN dépistés arrive à l’âge adulte et que la situation vis-à-vis du mariage se pose, avec des positions très hétérogènes. Travaux en cours Une étude rétrospective en cours menée à l’hôpital Robert-Debré, examinant la morbi-mortalité de 1 200 NN

dépistés, est évoquée. Le recueil des données préalable à la phase de l’analyse serait finalisé à la fin de l’été. Il n’est pas apporté plus de précisions quant au calendrier de réalisation de cette étude.

Un PHRC est actuellement en cours concernant les greffes de moelle. Un des experts précise que la greffe de moelle ne pourrait être indiquée que pour certains enfants (risque d’AVC, avec des crises douloureuses répétées réfractaires au traitement), ce qui correspondrait à environ 10 % à 20 % des patients, parmi lesquels environ 30 % seraient greffables (soit une estimation de 10 à 20 greffes par an).

Une étude de thérapie génique est en cours. Points divers Deux associations de patients sont impliquées : l’APIPD (Association pour l’information et la prévention de la

drépanocytose) et une fédération d’associations SOS Globi ; cette dernière, coordonnée à l’hôpital Henri-Mondor (implication du Pr Galactéros). Cette dernière aurait une position très marquée contre le principe d’un dépistage ciblé.

Une carte pour les drépanocytaires a été élaborée sous l’égide du ministère de la Santé. Elle n’est plus disponible actuellement ; elle va être diffusée par l’intermédiaire des centres de référence et de compétence.

Points d’amélioration pour ce dépistage Le Pr Galactéros est favorable à la généralisation de ce dépistage à tous les NN en IDF, où le taux de ciblage est déjà particulièrement élevé, compte tenu de l’incidence élevée et de l’amélioration de la faisabilité qui en est attendue. Sa position est plus réservée en ce qui concerne une généralisation à la France entière. Le Pr Roussey est d’accord avec cette position. Mais il mentionne l’importance d’une égalité de traitement pour l’ensemble du territoire, tout en soulignant que dans le cadre d’un budget contraint, l’intégration d’autres maladies au DNN (déficit en MCAD, surdité) lui paraît plus prioritaire.

Compte rendu de la réunion du : 17 juillet 2012 – DGS

Ordre du jour : Réunion de cadrage du projet d’évaluation sur la pertinence de la généralisation du dépistage néonatal de la drépanocytose à l’ensemble des nouveau-nés en métropole

Présents : Dominique de Penanster, Patrice Dosquet (DGS, sous-direction promotion de la santé et prévention des maladies chroniques), Catherine Rumeau-Pichon (HAS), Olivier Scemama (HAS), Agnès Dessaigne (HAS) Cette réunion s’inscrit dans la phase de cadrage du sujet relatif à la généralisation du dépistage néonatal de la drépanocytose à l’ensemble des nouveau-nés en métropole, inscrit au programme de travail 2012 de la HAS, suite à une saisine de la Direction générale de la santé. La drépanocytose est une des cinq maladies héréditaires faisant actuellement l’objet d’un dépistage proposé à la naissance. Il s’agit d’une maladie rare à l’échelle du territoire national, à transmission autosomique récessive, due à une mutation du gène codant pour la synthèse de la chaine bêta de l’hémoglobine (hémoglobine S). La mutation concerne plus particulièrement des populations de régions fortement endémiques du paludisme (Afrique sub-saharienne notamment), cette évolution conférant une certaine protection contre le paludisme. Suite aux mouvements migratoires, la maladie a diffusé sur le pourtour méditerranéen, aux États-Unis, aux Antilles, en Amérique centrale et en Europe. Le thème s’inscrit dans le cadre du plan maladies rares 2011-2014. La question porte sur l’élargissement éventuel à la population générale du dépistage néonatal de la drépanocytose, qui est actuellement ciblé sur les enfants à risque. En pratique, ce dépistage néonatal est institué depuis 2000 sur l’ensemble du territoire et réalisé en métropole de manière ciblée sur la population des nouveau-nés issus de parents originaires de populations à risque d’être porteuses de la mutation à l’origine de la synthèse d’une hémoglobine drépanocytaire, alors que dans les DOM le dépistage est proposé chez tous les nouveau-nés. La répartition des populations à risque étant très hétérogène sur le territoire métropolitain (très forte concentration en Ile-de-France), la question de sa généralisation à la population générale et à l’ensemble de la métropole est posée. À noter que les enfants dépistés « positifs » sont ceux qui ont un génotype de syndrome drépanocytaire majeur, c’est-à-dire soit homozygotes pour la mutation S, soit hétérozygotes composites (double hétérozygotie donnant des manifestations cliniques analogues à celles de l’homozygotie S). Les objectifs de la réunion sont rappelés : partage et précision sur les éléments de contexte et recueil des attentes du demandeur.



La demande d’étude est maintenue par la DGS. Les interrogations sur les points suivantes sont confirmées : - actualité du maintien du ciblage de ce dépistage compte tenu du brassage des populations ; - évaluation des bénéfices de la généralisation de ce dépistage au regard des coûts engendrés ; - nature de l’information à donner à la famille des hétérozygotes dépistés. La fin de la discussion a porté sur la morbidité éventuelle (non habituellement rapportée) de l’hétérozygotie S sans syndrome drépanocytaire majeur (les hétérozygotes simples et pas les SDM par hétérozygotie composite) : il serait utile d’avoir des informations sur ce point dans le rapport.



Annexe 3. Compte rendu des auditions

Cette annexe présente les synthèses des auditions des personnes ci-dessous : - trois experts, médecins, coordonnateur national du centre de référence des syndromes drépanocytaires majeurs,

et/ou exerçant en consultation spécialisée en établissements hospitaliers (et membres du conseil d’administration de l’AFDPHE) : Pr F. Galactéros, Pr R. Girot, Pr M. de Montalembert ;

- deux spécialistes en sciences humaines et sociales ayant travaillé en Afrique et mené des travaux de recherche en anthropologie en France métropolitaine au côté de soignants : Mme D. Bonnet, Mme A. Lainé ;

- le président, la référente nationale et le président du comité d’éthique de l’Association française pour le dépistage et la prévention des handicaps de l’enfant (AFDPHE) : Pr M. Roussey, Dr J. Bardakdjian, Pr G. Lévy ;

- le copilote de l’évaluation du premier plan maladies rares 2005-2008 pour le Haut Conseil de la santé publique et chargé de mission interministérielle pour l’élaboration du second plan maladies rares : Pr G. Tchernia (membre du conseil d’administration de l’AFDPHE) ;

- quatre représentants d’associations de patients : Mme J. Hippocrate-Fixy (Association pour l’information et la prévention de la drépanocytose [APIPD]), Mme C. Mbebi-Liégeois (Drépavie), M. K. Khadem (SOS Globi Rhône-Alpes, Mme Y. Adjibi (Fédération des malades drépanocytaires et thalassémiques /,SOS Globi).



Audition du Pr Frédéric Galactéros, 6 septembre 2013

Professeur des Universités (biochimie-génétique), coordonnateur national du centre de référence des syndromes drépanocytaires majeurs, unité des maladies génétiques du globule rouge, service de médecine interne, Groupe hospitalier Henri-Mondor-Créteil. Membre du conseil d’administration de l’Association française pour le dépistage et la prévention des handicaps de l’enfant (AFDPHE), délégué régional.

Sur la pertinence de la généralisation du DNN de la drépanocytose en France métropolitaine

Faudrait-il, selon vous, élargir la population soumise au dépistage néonatal de la drépanocytose ou maintenir le dépistage ciblé en métropole ? - Le ciblage est confronté au risque d’un oubli. Actuellement, on n’a pas d’idée de la fréquence de ces échecs du

dépistage ciblé en Ile-de-France (IDF). L’absence de dépistage expose alors à des risques de complications graves, voire de décès. Il n’existe pas de chiffres précis de la fréquence de ces oublis mais ils ne serait pas inférieurs à 2 %. Les complications peuvent aussi se manifester lors d’un accès palustre à l’occasion d’un voyage dans le pays d’origine pour présenter l’enfant à sa famille.

- La réalité de ce risque d’échec du ciblage est difficile à cerner. Le ciblage en IDF n’oublie certainement pas beaucoup d’enfants ; il existe des signalements venant des centres de référence. Cependant beaucoup d’enfants ne sont pas suivis dans ces centres (au moins la moitié), et il n’existe pas d’information relative à ces secteurs de prise en charge.

- La situation est sans doute différente dans le sud de la France, les migrations étant diverses et anciennes. - Le ciblage est un exercice à géométrie variable pour les personnels des maternités : il s’agit d’être capable de

repérer les personnes non à risque (or il existe une possibilité de portage du trait drépanocytaire pour les personnes originaires de l’Europe méditerranéenne). Devant les difficultés du ciblage, il paraît raisonnable de proposer le dépistage en cas de doute.

- La comparaison entre dépistage ciblé et dépistage systématique dépend des situations locales (migrations, culture d’échanges et de « brassage »). Une demande avait été portée auprès de l’AFDPHE en faveur d’une évaluation comparée du dépistage ciblé versus un dépistage systématique.

- Enfin, la question de la conformité à la Constitution de la stratégie de ciblage peut être soulevée. - Au total, la mise en place d’un dépistage systématique en métropole apparaît comme une solution pertinente car

elle permettrait de dépasser les incertitudes sur l’origine géographique de certaines personnes, de faciliter le travail des personnels des maternités. Cependant, au plan économique, le dépistage systématique peut néanmoins se faire au détriment d’autres actions de santé très importantes pour l’enfant.

Si un éventuel élargissement de la population de ce DNN était envisagé, devrait-il concerner l’ensemble du territoire métropolitain ou certaines régions ? - Historiquement, le choix d’un DNN ciblé s’est fondé sur des arguments épidémiologiques (prévalence supérieure à

1/2 000) et économiques (étude médico-économique de Le Galès et Galactéros). À l’époque, ce choix permettait de repérer 95 % des personnes à risque.

- La mise en place d’un dépistage systématique en métropole pourrait se faire de façon progressive, en donnant priorité aux régions dans lesquelles la prévalence est la plus importante (IDF, vallée de la Seine et vallée du Rhône).

Dans le cas d’un maintien du DNN ciblé en France métropolitaine, quelles sont, selon vous, les pistes d’amélioration à envisager ? Les pistes d’amélioration concernent : - la méthode analytique d’analyse de l’hémoglobine via une évolution vers la spectrométrie de masse ; - une concentration de l’activité biologique sur un ou deux laboratoires d’analyse au niveau national afin de

permettre des économies d’échelle ; - la mise en place d’un registre transfusionnel des enfants drépanocytaires en France (nominatif, avec des identités

correctement établies, interrogeable à distance) afin de connaitre le profil transfusionnel de ces patients et de diminuer les accidents liés à l’allo-immunisation (travail en cours avec l’EFS) ;

- l’amélioration de l’accès aux soins des familles en situation de précarité en raison de leur statut administratif et social, par le développement d’échanges systématiques avec les services de PMI, afin d’améliorer le signalement des enfants en déficit de prise en charge ;

- sur le plan de la prise en charge médicale, la généralisation du Doppler intracrânien qui contribue à améliorer le repérage des vasculopathies cérébrales présymptomatiques et à diminuer les accidents vasculaires cérébraux ; mais en corollaire, le nombre d’enfants à transfuser a explosé, d’où un besoin de structures de transfusion notamment en IDF ; par ailleurs la question se pose de savoir jusqu’où aller avec ces programmes transfusionnels (études STOP 1 et STOP 2 en cours), en sachant qu’il n’y a pas d’alternative en dehors de la greffe de cellules souches hématopoïétiques (envisageable dans 30 % des cas seulement).



Sur les questionnements éthiques et sociaux autour de l’information liée à l’hétérozygotie du nouveau-né ;

Faut-il ou non informer les parents de l’hétérozygotie de leur nouveau né? Pour quelles raisons? - Y a-t-il un bénéfice individuel au plan clinique à se savoir hétérozygote ? La réponse est incertaine car être

hétérozygote, c’est être en bonne santé mais c’est aussi une situation à risque. Les risques de complications sont clairement établis lors d’exposition à des altitudes élevées (plus de 3 000 mètres) : au niveau rénal, des nécroses papillaires, des hématuries sont observées ; par ailleurs, les très rares cas de cancers médullaires rénaux observés sont retrouvés pour 90 % des cas chez des porteurs d’HbAS. Les causes de mort subite chez des hétérozygotes (militaires, sportifs de haut niveau) sont extrêmement difficiles à déterminer. À noter que les décès subits de militaires américains hétérozygotes AS rapportés dans la littérature ont concerné des personnes exposées à des exercices intenses, sans possibilité de s’hydrater. Une hydratation adéquate est essentielle et évite un certain nombre de problèmes. Il n’y a donc pas de raison médicale d’exclure un hétérozygote d’une pratique sportive, beaucoup de sportifs hétérozygotes étant d’ailleurs très performants (en particulier sur les exercices de demi-fond, le globule rouge AS modifierait la microcirculation, avec des capillaires plus courts et plus gros augmentant la pression rhéologique, à l’origine d’une meilleure perfusion du muscle en milieu acide).

- Se pose par ailleurs la question de la transmission du trait drépanocytaire à la descendance. - Une telle information traverse-t-elle deux décennies ? En Guadeloupe et Martinique, depuis 1984-1985, il

semblerait que l’information soit conservée dans bon nombre de cas (travaux en cours en Guadeloupe).

Comment ? - Les conditions de transmission de cette information apparaissent essentielles. - Une consultation dédiée de conseil génétique pour la drépanocytose a été mise en place à Créteil , qui reçoit

environ 200 à 300 couples par an, avec de plus en plus de jeunes qui se savent porteurs du trait drépanocytaire (découvert à l’occasion d’une grossesse notamment). Ces couples viennent souvent très tôt dans la grossesse.

- On peut citer également l’activité du CIDD (un second centre doit ouvrir à Aubervilliers). - Au Royaume-Uni, un conseil génétique (pour la bêta-thalassémie) a été mis en place, compte tenu de la

population chypriote et indopakistanaise sur des bases communautaires puis pour la drépanocytose. Cela s’est accompagné d’un développement des formations au conseil génétique ciblé (diplôme spécifique).

- En France, une formation diplômante aux conseils génétiques appropriés apparaît nécessaire, pas un seul conseiller génétique en France ne travaillant sur la drépanocytose.

- Si on veut informer les hétérozygotes, en raison des effectifs (environ 10 000 nouveau-nés par an), il convient de réfléchir aux structures d’appui. Il convient dans tous les cas de donner aux parents les moyens de s’informer. Une information systématique n’est pas opportune mais une option d’information pourrait être proposée avec possibilité d’accès à l’information selon les souhaits ultérieurs des parents.

- S’il a existé un risque social de discrimination lié au statut d’hétérozygote aux États-Unis, avec une perte de chance sociale, la question ne se pose pas vraiment en France. Le fait d’être hétérozygote ne doit ainsi pas entraîner de surprime de la part des assureurs.

Que peut-il être envisagé face aux difficultés de transmettre cette information concernant un risque associé qui ne peut pas être caractérisé ? - Il convient de proposer un entretien approfondi sur les questions que cela pose. - Mais cela ne doit concerner que 1 à 2 % des parents d’hétérozygotes qui expriment le besoin d’informations

complémentaires par rapport au fascicule de l’AFDPHE qui leur est envoyé.

D’autres points ont également été abordés :

La couverture antibiotique actuellement préconisée en prophylaxie (pénicilline V quotidienne) pour le nouveau-né drépanocytaire vous paraît-elle adaptée et suivie ? - Les sepsis à pneumocoque et méningocoque observés sont le plus souvent liés à une rupture de la continuité de

la prophylaxie (non-observance, vomissements) ; la couverture vaccinale semble progresser, des études doivent être menées pour vérifier ce point. Il n’y a donc pas de raison de modifier la prise en charge sur ce plan-là. Le problème clé reste l’observance au traitement antibiotique, l’éducation thérapeutique est majeure.

- Les vrais problèmes concernent les enfants qui arrivent en France, qui n’ont souvent pas bénéficié d’une prise en charge optimale depuis le diagnostic.

Tous les enfants drépanocytaires présentent-ils des signes cliniques ? - Certains enfants ne présentent pas de signes cliniques (de l’ordre de 5 %). Les premières complications peuvent

être alors une hémorragie du vitré survenant vers l’âge de 15 ans. - Il convient de noter que l’existence de signes cliniques n’est pas corrélée avec la gravité de la maladie. - Des publications américaines indiquent un recul de la mortalité précoce, les 5 premières années de la vie, et une

augmentation de la population adulte. L’espérance de vie moyenne a connu une baisse récemment mais il existe un sous-groupe de patients de plus de 50 ans dont les effectifs augmentent. Par ailleurs la mortalité augmente avec l’arrêt du suivi pédiatrique au cours de la période de transition entre l’enfance et l’âge adulte.

- Beaucoup de travail en recherche fondamentale comme en recherche clinique reste à faire.



Audition du Pr Marianne de Montalembert, 6 septembre 2013

Professeur associé, praticienne hospitalière plein temps ; service de pédiatrie - maladies infectieuses et tropicales - consultation de pédiatrie drépanocytose ; CHU hôpital Necker-Enfants malades – Paris. Membre du conseil d’administration de l’Association française pour le dépistage et la prévention des handicaps de l’enfant.


Faudrait-il, selon vous, élargir la population soumise au dépistage néonatal de la drépanocytose ou maintenir le dépistage ciblé en métropole ? - Les échecs du dépistage ciblé sont des événements rares (moins d’une fois par an dans ma pratique). Il y a

cependant très peu de littérature sur le sujet (cf. article d’I. Thuret comparant dépistage ciblé et dépistage systématique et évaluant à 28 le nombre de faux négatifs du dépistage ciblé sur 6 ans). Il est donc très difficile de chiffrer les faux négatifs du dépistage ciblé.

- Cependant ne pas dépister un enfant drépanocytaire expose à des conséquences médicales majeures (décès ou séquelles de méningite) et peut générer des difficultés relationnelles importantes avec la famille pour le suivi ultérieur.

- D’un point de vue éthique, le ciblage sur l’origine géographique peut poser problème. Cela peut être mal vécu. Par ailleurs des causes d’erreurs existent (brassage des populations).

- Il n’existe pas de données de haut niveau de preuve sur l’efficacité d’une telle généralisation. Cependant on peut retenir trois catégories d’arguments en faveur du dépistage systématique :

o cela permettrait d’éviter des événements certes rares mais graves ; o cela semble coût-efficace, au vu des études britanniques ; o le maintien du ciblage apparaît compliqué d’un point de vue éthique.

Si un éventuel élargissement de la population de ce DNN était envisagé, devrait-il concerner l’ensemble du territoire métropolitain ou certaines régions ? - La mise en place du dépistage systématique pourrait ne concerner que les régions dans lesquelles la prévalence

est suffisamment élevée. Une étude pilote pourrait ainsi être mise en place en Ile-de-France (IDF). En revanche, l’intérêt dans des régions à faible taux de population immigrée paraît plus questionnable.

- Cependant une généralisation partielle présente le risque d’une France « à deux vitesses ». Il ne faut pas négliger l’aspect symbolique d’une telle mesure.

Dans le cas d’un maintien du DNN ciblé en France métropolitaine, quelles sont, selon vous, les pistes d’amélioration à envisager ? Elles concernent : - l’amélioration de la connaissance des médecins généralistes (déficit d’information sur la drépanocytose dans la

formation initiale) avec une difficulté à mobiliser compte tenu du nombre de patients drépanocytaires généralement faible suivis dans les patientèles ;

- l’amélioration de la coordination des soins et de la prise en charge médicale autour de la notion de parcours de soins, notamment pour l’adulte par exemple par la création de postes d’infirmiers de coordination, sur le modèle de ROSFED (réseau de praticiens autour de l’enfant avec des liens entre le centre de référence et les centres hospitaliers de proximité) ;

- la création de matériel éducatif.

Sur les questionnements éthiques et sociaux autour de l’information liée à l’hétérozygotie du nouveau-né

Faut-il ou non informer les parents de l’hétérozygotie de leur nouveau-né ? Pour quelles raisons ? - Il faut informer les parents du statut hétérozygote de leur nouveau-né. Il s’agit d’une information médicale

importante : même s’il n’y a pas de bénéfice immédiat pour le nouveau-né, cette information présente un intérêt pour le couple. Les couples doivent être en mesure de pouvoir faire les choix qu’ils souhaitent dans le cadre de projets reproductifs ultérieurs (même si 90 à 95 % des couples ne pratiqueront pas un DPN).

- L’information sur l’hétérozygotie ne présente pas d’intérêt sur le plan clinique pour l’individu concerné. Une revue récente de la littérature aux États-Unis sur le sujet ne permet pas de conclure avec certitude. On peut donc considérer raisonnablement qu’il n’y a pas de bénéfice individuel direct.

- Il faut noter par ailleurs que sur le plan éthique, il y a obligation à délivrer cette information,

Comment ? - Il existe différents relais : la brochure « Être hétérozygote et alors » (élaborée il y 15 ans par M de Montalembert et

ML Briard envoyée par l’AFDPHE), une orientation vers une consultation au CIDD, la proposition de rencontrer un conseiller en génétique.

- Le développement des moyens alloués à cette information est essentiel (par exemple création d’un corps de conseillers en génétique spécialisés) car il existe un risque, à travers la diffusion d’une information non encadrée,



de pénaliser les femmes (considérées comme fautives car à l’origine de la transmission dans certaines cultures) et de les exposer à certains risques psycho-sociaux (isolement, répudiation, etc.).

Comment peut-on aborder une information sur laquelle il y a une certaine incertitude sur les éventuels risques associés ? - Actuellement l’information donnée aux hétérozygotes est que le portage du trait drépanocytaire n’est pas associé à

un risque particulier sauf conditions extrêmes (altitude > 3 000m, plongée sous-marine). Il y a en effet le risque que la personne hétérozygote impute (à tort) au fait d’être hétérozygote les symptômes et problèmes de santé qu’elle rencontre.

- Les parents ont beaucoup de mal à comprendre la différence entre l’hémoglobine AS et SS (ceci pouvant être lié au fait qu’en Afrique, les tests réalisés ne différencient souvent pas ces deux états). Cette information est également à l’origine d’un fort sentiment de culpabilité.

- Dans ce contexte, la formation des médecins, des infirmières scolaires et des personnels des PMI est essentielle.

Les points suivants ont également été abordés :

Tous les enfants drépanocytaires présentent-ils des signes cliniques ? - Dix à 20 % des patients sont asymptomatiques, 10% à 20 % vont développer des formes graves, le reste des

patients va présenter des tableaux cliniques variables avec des complications plus ou moins sévères, en fonction du génotype ; mais aussi du soutien familial, du soutien des familles au plan psychologique, de la structure familiale qui aide à la qualité du suivi et de la proximité des centres d’expertise par rapport aux lieux de vie.

- La médiane d’espérance de vie n’a pas beaucoup évolué, (de l’ordre de 40 ans), en raison des problèmes de suivi chez l’adulte principalement. En France 99 % des enfants drépanocytaires atteignent l’âge de 18 ans.

La couverture antibiotique actuellement préconisée en prophylaxie (pénicilline V quotidienne) pour le nouveau-né drépanocytaire vous paraît-elle adaptée et suivie ? - L’observatoire des pneumocoques a constaté une augmentation des souches de pneumocoque résistantes, mais

pour l’instant le niveau de résistance des pneumocoques reste encore en faveur de la pénicilline en prophylaxie. - La non-observance des traitements n’est pas nulle. - La vaccination antipneumoccique avec des valences de plus en plus nombreuses est indispensable. - Au total, il n’y a pas lieu de modifier la prise en charge préventive proposée actuellement reposant sur la

vaccination par Prevenar 13, Pneumo 23 et pénicilline V.



Audition du Pr Robert Girot, 13 septembre 2013

Service de médecine interne CHU Paris Est - Hôpital Tenon, conseiller scientifique du Centre d’information et de dépistage de la drépanocytose - Paris (CIDD). Médecin, avec une spécialisation en hématologie ; l’activité clinique du Pr Robert Girot s’est orientée vers l’hématologie de l’adulte ; en tant que chef de service d’hématologie biologique à l’hôpital Tenon (1993-2013), l’un des deux grands centres suivant des adultes drépanocytaires en France métropolitaine (cohorte d’environ 1 000 patients), avec celui de l’hôpital Henri-Mondor à Créteil, qui ont accumulé une forte expertise clinique. Il y exerce actuellement comme attaché. Depuis 1987, il pilote un réseau de recherche clinique sur la drépanocytose. Il a mis en place à la fin des années 1980 un dépistage néonatal de la drépanocytose à la maternité de Boucicaut. Depuis 2009, le Pr Girot coordonne le centre d’information et de dépistage de la drépanocytose à Paris, à la suite du Pr Tchernia. Il est également co-coordonnateur du centre national de référence des syndromes drépanocytaires majeurs.


Faudrait-il, selon vous, élargir la population soumise au dépistage néonatal de la drépanocytose ou maintenir le dépistage ciblé en métropole ? A-t-on des arguments pour le faire ? Il semblerait important de savoir si on a des arguments chiffrés permettant d’estimer le nombre d’enfants drépanocytaires malades qui échappent au dépistage actuel. C’est en effet la principale justification à l’extension du dépistage universel. Le CNR pourrait fournir des éléments chiffrés sur ce point. Il faut également tenir compte de l’impact sur les dépenses publiques.

Si un éventuel élargissement de la population de ce DNN était envisagé, devrait-il concerner l’ensemble du territoire métropolitain ou certaines régions ? Un dépistage universel dans des régions de plus faible prévalence est questionnable. La mise en place du dépistage universel pourrait donc être limitée à certaines régions (Ile-de-France, vallée de la Seine, etc.).

La question suivante a également été posée : tous les enfants drépanocytaires (HbSS) présentent-ils des signes cliniques en France ? Il existe une grande variabilité clinique. On n’est ainsi pas capable de déterminer quel nouveau-né drépanocytaire aura une forme grave de la maladie. Cependant les complications surviennent habituellement avant l’âge de 5 ans. Il faut aussi distinguer les formes SS et S/β0 d’une part qui sont sévères et des formes SC et S/β+ d’autre part, moins graves. 98 % des nouveau-nés dépistés atteignent l’âge de 20 ans. À l’heure actuelle, il n’a pas été identifié de facteurs de prédisposition génétique à des complications cliniques spécifiques. Il existe des facteurs pronostiques mais qui ne s’appliquent pas au plan individuel : par exemple, 30 % des drépanocytaires HbSS sont également alpha-thalassémiques, et seraient moins à risque d’accident vasculaire cérébral. Il n’est donc pas possible de prédire l’évolution de la maladie de façon individuelle. Les enfants drépanocytaires bénéficient donc tous d’une prise en charge identique. Environ 15 % des adultes drépanocytaires ont peu ou pas de complications. Du point de vue médical, il faut bien distinguer la prise en charge de l’adulte et celle de l’enfant drépanocytaire. Chez l’enfant, la prise en charge des crises douloureuses, des infections graves, des anémies aigues représente plus de 90 % de l’activité clinique des pédiatres des centres de référence (accès 24 h/24 à un centre de transfusion sanguine), mise à part celle relative à l’AVC (environ 5 % des enfants).

Chez l’adulte, les mêmes complications sont retrouvées et d’autres apparaissent : nécrose de hanche, insuffisance rénale, rétinopathie, hypertension artérielle pulmonaire, insuffisance cardiaque difficile à contrôler; complications neurologiques. Un petit nombre de patients n’ont pas de crises douloureuses (15 %). On ne sait pas encore pourquoi.

Un travail est actuellement en cours afin d’estimer l’incidence des complications de la drépanocytose. On est en train de décrire « l’histoire naturelle de la maladie » chez les adultes en France.

Dans le cas d’un maintien du DNN ciblé en France métropolitaine, quelles sont, selon vous, les pistes d’amélioration à envisager ? Selon certains, une stratégie du « tout ou rien » serait appliquée dans les maternités. Cette position mérite d’être vérifiée.

Des questions se posent sur la façon dont est fait le ciblage. Les personnes en charge de ce dépistage dans les maternités sont-elles bien formées au ciblage ? À la mise en place du dépistage ciblé, un gros travail de formation a été réalisé dans les maternités. La question de la formation se pose aujourd’hui.




Faut-il ou non informer les parents de l’hétérozygotie de leur nouveau-né ? Pour quelles raisons ? Comment ? Les laboratoires du dépistage néonatal repèrent 4 à 5 000 nouveau-nés hétérozygotes AS par an (en Ile-de-France). Une lettre est envoyée aux parents des nouveau-nés hétérozygotes (maintes fois remaniée) qui les informe que leur enfant n’est pas malade, mais qu’il existe une anomalie. Environ 10 % des couples qui ont eu cette information viennent au centre d’information et de dépistage de la drépanocytose (CIDD). Une plaquette d’information sur les porteurs du trait drépanocytaire AS a été éditée, avec la Mairie de Paris, pour les professionnels de santé. Elle indique les trois points essentiels à évoquer avec les adultes porteurs d’hémoglobine AS : 1) définir ce qu’est l’hémoglobine ; 2) définir la drépanocytose (définir les différentes hémoglobines) ; 3) expliquer la transmission familiale, pour moitié par la mère pour moitié par le père. Il s’agit d’une information qui est longue à délivrer.

Globalement au CIDD, on retrouve trois types de situation pour un couple : - soit l’un est AS et l’autre AA : c’est la situation la plus facile ; cependant se pose le problème de la conservation de

cette information concernant le statut hétérozygote de leur enfant ; - soit les deux sont AS et ne souhaitent pas d’autres enfants ; - soit les deux sont AS et souhaitent être à nouveau parents : c’est le domaine du conseil génétique. Pour un

homme et une femme jeunes qui n’ont pas encore d’enfants, l’information n’est pas neutre ; elle peut avoir un impact sur des choix essentiels de la vie, celui du conjoint, celui d’avoir ou non des enfants.

La détection des nouveau-nés hétérozygotes soulève plusieurs questions : qui va donner l’information ? Quelle information ? Derrière se pose également la question du diagnostic prénatal. Il convient de distinguer la délivrance de cette information de son utilisation. Les pratiques sont très hétérogènes sur la question du dépistage de l’hétérozygotie chez les femmes enceintes, avec des positions souvent diamétralement opposées. Même s’il est difficile de répondre à cette question, il convient d’éviter les pratiques hétérogènes en début de grossesse.

Au-delà des interrogations sur le dépistage des adultes, quelle information est donnée aux parents d’un nouveau-né hétérozygote ? La position actuelle est de rassurer en soulignant qu’un hétérozygote est bien portant. Ce qui n’est pas tout à fait exact : des porteurs AS peuvent faire des infarctus spléniques en situation d’hypoxémie, des hématuries (il s’agit là de complications certaines mais très rares). D’autres complications sont peut-être liées à l’hétérozygotie, comme le priapisme, la nécrose de hanche, et des accidents thromboemboliques dans certaines situations à risque. On conseille donc aux hétérozygotes la vigilance par rapport à l’altitude et à l’apnée (plongée sous-marine). À titre personnel, le Pr Girot conseille par ailleurs aux parents de ne pas indiquer le statut hétérozygote dans le carnet de santé de l’enfant. C’est en effet une information qui ne concerne que les parents et leur enfant. Par ailleurs il existe un risque de confusion entre statut AS et SS. Il est important de souligner que l’information doit précéder le dépistage.



Audition de Mme Doris Bonnet, 12 septembre 2013

Anthropologue, directrice de recherche en anthropologie à l’Institut de recherche et de développement (IRD), unité mixte de recherche centre population et développement (CEPED)79. Doris Bonnet a longtemps travaillé dans le champ de la santé de l’enfant en Afrique (Burkina Faso). De retour en France, elle a travaillé au côté de l’équipe de M. de Montalembert, intéressée par sa connaissance des pays d’Afrique et des cultures africaines, avec laquelle elle a mené des recherches en Ile-de-France, sur les familles de personnes drépanocytaires originaires d’Afrique subsaharienne, qui ont été synthétisées dans un ouvrage publié en 2008 « Repenser l’hérédité ». Ses travaux actuels portent sur la procréation médicale assistée dans les pays africains.

Comment, selon vous, vos travaux de recherche en anthropologie sur la drépanocytose peuvent contribuer à éclairer les questions sur 1) la pertinence de la généralisation du DNN de la drépanocytose en France métropolitaine ; 2) les questionnements éthiques et sociaux autour de l’information liée à l’hétérozygotie du nouveau-né ?


Faudrait-il, selon vous, élargir la population soumise au dépistage néonatal de la drépanocytose ou maintenir le dépistage ciblé en métropole ? Plusieurs arguments sont plutôt en faveur d’un élargissement de la population de ce dépistage des nouveau-nés. - Le premier s’inscrit dans une réflexion sur la relation entre santé et citoyenneté. - Le second renvoie à l’idée fortement ancrée que la drépanocytose concerne uniquement les populations « noires »

et à la représentation ethnicisée de la maladie que le ciblage favorise. L’élargissement de la population du dépistage néonatal peut être une façon de lutter contre les discriminations dont sont victimes ces populations.

- Le dernier renvoie à l’amélioration de la connaissance de la maladie en population générale. Aujourd’hui, ne sont informés que ceux qui sont concernés. L’information reste très limitée en population générale comme chez les professionnels de santé.

Si un éventuel élargissement de la population de ce DNN était envisagé, devrait-il concerner l’ensemble du territoire métropolitaine ou certaines régions ? Dans un premier temps, cet élargissement pourrait ne concerner que l’Ile-de-France, pour des raisons de coût notamment.


Faut-il ou non informer les parents de l’hétérozygotie de leur nouveau-né ? Pour quelles raisons ? Comment ? Plusieurs arguments sont en défaveur d’une information systématique des parents quant à l’hétérozygotie de leur nouveau-né.

L’objectif du dépistage néonatal étant de prévenir le handicap de l’enfant, on sort là trop du champ médical. Cela conduit à intervenir sur les projets reproductifs et à changer les comportements matrimoniaux, comme cela est souvent constaté en Afrique, notamment lorsque l’information sur le portage du trait drépanocytaire n’est pas bien délivrée. Il faut donc d’abord améliorer la connaissance de la maladie, avant d’envisager l’information sur l’hétérozygotie.

Le second argument porte sur l’impact psychologique des conditions de délivrance d’une telle information. L’annonce d’une anomalie du sang (souvent par un coup de téléphone) peut être d’une grande violence, surtout dans le contexte du VIH. Il faudrait que le résultat soit communiqué dans le cadre d’une relation de soins. Une autre réflexion nécessaire porte sur le passage d’une information à un savoir. Il ne s’agit pas seulement de divulguer de l’information mais aussi de vérifier son appropriation et la constitution d’un savoir.

Il existe aussi un risque de non-maîtrise de l’information sur le statut hétérozygote. Les personnes porteuses du trait drépanocytaire retournent en Afrique en vacances et peuvent être confrontées à des comportements intrusifs sur le plan des projets reproductifs de la part de certains médecins. Il faut donc clairement dissocier cette information de considérations sur les projets matrimoniaux.

Une telle question soulève également le problème du dépistage en cascade. Aux États-Unis, des sites proposent la réalisation d’arbre généalogique, avec l’identification des porteurs d’anomalie génétique (ce qui peut mettre des gens en danger). En Afrique, une dimension prédictive de mort extrêmement forte reste attachée à la drépanocytose. Des femmes sont victimes de persécutions en raison de la place de la sorcellerie qui reste encore forte en Afrique. L’information sur le fait d’être porteur peut briser l’intimité familiale et ouvrir la porte à toutes sortes d’accusations. Les conséquences affectives peuvent être extrêmement graves, de même que les effets délétères sur les projets de vie.

79 Rattachée à l’École doctorale de l’université Paris-Descartes, regroupe des enseignants-chercheurs, chercheurs, ingénieurs et techniciens de l’université Paris-Descartes, de l’Institut national d’études démographiques (Ined) et de l’Institut de recherche pour le développement (IRD).


http://www.univ-paris5.fr/

http://www.ined.fr/

http://www.ird.fr/


Qu’est-ce qui pourrait contribuer à banaliser la maladie ?

Si l’idée se diffuse que tout le monde peut avoir la drépanocytose, cela devient une maladie comme une autre. Cela peut changer le discours des médecins en Afrique.

Les points suivants ont également été abordés :

- la nécessaire amélioration de l’annonce de la maladie qui ne devrait se faire que dans le cadre d’une consultation spécifique ;

- le sentiment d’une surresponsabilisation des enfants drépanocytaires (confrontés à beaucoup d’interdits dès le plus jeune âge) ;

- le risque de rupture des soins à l’adolescence, période de rébellion ; - l’importance de la notion d’accompagnement et non d’éducation thérapeutique qui peut être vécue comme trop

paternaliste ; - le risque d’une association en Afrique entre la femme hétérozygote et la femme stérile (car ses enfants meurent en

bas âge) ; - Le vécu de l’IMG par certaines femmes africaines comme une IVG forcée.



Audition de Mme Agnès Lainé, 12 septembre 2013

Chercheuse consultante, membre du comité d’étude des mondes africains (UMR 8171) et associée à l’unité de recherche Migrations et sociétés (UMR 205), membre du comité de pilotage du centre d’information et de dépistage de la ville de Paris (CIDD).

Comment, selon vous, vos travaux de recherche en anthropologie sur la drépanocytose peuvent contribuer à éclairer les questions sur 1) la pertinence de la généralisation du DNN de la drépanocytose en France métropolitaine, 2) les questionnements éthiques et sociaux autour de l’information liée à l’hétérozygotie du nouveau-né ?

Historienne de formation, venue à l’anthropologie, d’abord africaniste, avec une spécialisation dans le domaine de la santé, Agnès Lainé s’est intéressée depuis longtemps à la drépanocytose (au Bénin, Sénégal, Mali), et en particulier à son traitement social. Depuis 2000, elle a développé ses travaux dans le cadre français. Elle a publié un ouvrage à la demande des associations « La drépanocytose - regards croisés sur une maladie orpheline ». Puis elle a été sollicitée pour travailler en milieu soignant. L’observation des consultations pédiatriques (hôpital Necker, M. de Montalembert 2003-2006) l’a amenée à réfléchir sur les difficultés des parents d’enfants drépanocytaires. Enfin elle s’est penchée sur la question du dépistage, à l’occasion de la mise en place du centre d’information et de dépistage (CIDD) à Paris en 2006, centre qui propose un dépistage d’adultes hétérozygotes volontaires, et dans le contexte de cette activité, le centre assurant également l’information des parents d’hétérozygotes (depuis 2008). Beaucoup de questions éthiques et sociales se posent, et conduisent à réfléchir au dépistage des hétérozygotes dans une démarche de prévention anténatale. C’est l’objet du travail de recherche mené sur le « Choix des individus et des couples à risque face aux tests génétiques et à l’intervention sur le vivant : le cas de la drépanocytose », avec une enquête rétrospective menée au CIDD. Ce travail a été réalisé suite à un appel à projet de recherche de l’Agence nationale de la biomédecine et d’un programme hospitalier de recherche clinique (Rapport de recherche, mars 2013, terminé mais non encore publié). Le dépistage néonatal n’a toutefois pas été abordé dans ce cadre.


Faudrait-il, selon vous, élargir la population soumise au dépistage néonatal de la drépanocytose ou maintenir le dépistage ciblé en métropole ? Un raisonnement d’historienne fonde les réflexions présentées ci-dessous. - Pourquoi n’a-t-on pas instauré un DNN universel en France? (à l’instar des USA, du Royaume-Uni, des Pays-Bas

ou de la Belgique) ? La réflexion sur le dépistage s’est développée dans le milieu des années 1970, dans la région PACA d’une part (mais plutôt pour les thalassémies et dans le cadre d’un dépistage en milieu scolaire abandonné depuis) et en région parisienne sous la houlette de Jean Rosa (1975-1984) d’autre part, spécialiste des hémoglobines anormales dont la préoccupation principale se portait alors vers les DOM-TOM. La France a été pionnière en matière de dépistage néonatal mais à cette époque, les migrants notamment africains étaient perçus comme exogènes dans le cadre métropolitain ; jusqu’en 1975 ils ne se fixaient pas forcément sur le territoire. La politique de regroupement familial qui a succédé aux migrations de travail a profondément changé ce contexte et favorisé l’inscription de leurs descendants dans la citoyenneté française.

- Pourquoi a-t-on rendu ce DNN universel au Royaume-Uni ? Le contexte était le même qu’en France dans les années 1970-1980 : méconnaissance des professionnels de santé ; pas d’information du public ; création d’un 1er centre dédié en 1979. Mais la réflexion sur le DNN a été couplée à celle sur le dépistage anténatal. Dans les années 1980, d’autres centres dédiés ont été créés, et des pratiques locales hétérogènes de dépistage se sont répandues (nouveau-nés et femmes enceintes). Des audits contradictoires (1981-1999) et des études coût-efficacité ont préconisé soit le dépistage universel, soit le dépistage sélectif et/ou élargi dans les zones abritant une population à risque numériquement importante (> 15 %). À partir de 2001, un programme global de dépistage anténatal et néonatal de la drépanocytose et des thalassémies a été mis en place (source : NHS: Fromm the Margins to the Mainstream: 10 years of the NHS Sickle cell and thalassaemia Screening programme).

Concernant l’efficacité du dépistage universel - Certaines données sont connues : la fiabilité du dépistage des SDM (peu de faux positifs et de faux négatifs) ;

l’efficacité de la prise en charge néonatale ; les bénéfices sanitaires de cette prise en charge (qualité de vie, morbidité diminuée, gains d’espérance de vie) ; la prévalence des NN dépistés SDM (> 1/7 500 dans toutes les régions de métropole y compris la Bretagne) ; le coût supplémentaire du dépistage universel, estimé à 1 750 000 euros/an.

- D’autres sont inconnues : le nombre réel de SDM par rapport au nombre de SDM dépistés (le nombre d’enfants non dépistés serait très faible) ; le % de porteurs sains d’hémoglobinopathies dans les groupes non ciblés ; le % des NN dont les parents sont d’origines mixtes ; les difficultés que rencontrent les soignants pour réaliser le ciblage (nécessité d’une habitude de recherche des antécédents, notamment dans le contexte des familles africaines dans lesquelles compte surtout la notion de lignage) et leurs pratiques (absence d’études observationnelles) ; le coût en termes de temps passé à l’entretien avec la mère pour le ciblage.



Il y a des arguments en faveur d’une généralisation en France métropolitaine qui permettrait de : - favoriser progressivement la connaissance de la maladie dans la population générale (pas d’information circulante

entre la population cible et la population générale) ; - favoriser la reconnaissance de la maladie (comme problème de santé publique national) ; - amoindrir les effets d’une pratique « ethno-racialisante » de la maladie : pratiques de dépistage au faciès ;

enfermement social de la maladie dans un « ghetto » ; vécu interne de culpabilité (honte = stigmate) ; construction d’un groupe à risque sur des minorités déjà « racialisées » en difficulté d’insertion sociale ; les chiffres annuels du nombre de dépistés sont des indicateurs démographiques d’origine en contradiction avec l’esprit de la législation relative aux statistiques ethniques.

Il y a des arguments en défaveur d’une telle généralisation qui pourrait : - inquiéter les parents qui ne seraient pas à risque. Mais il n’existe pas de travaux ethnographiques sur la mise en

pratique du ciblage des nouveau-nés dans les maternités, sur le vécu des parents et des soignants sur le ciblage. (une enquête de J. Vailly sur le recueil du consentement éclairé dans le cadre du dépistage néonatal de la mucoviscidose montre qu’il s’agit d’un geste nécessaire et routinier ne générant pas d’anxiété, que les mères acceptent comme une sorte d’évidence sans anticiper le problème qui pourrait les concerner : Vailly, Naissance d’une politique de la génétique, PUF, 2010) ;

- reposer la question de l’innocuité de ce dépistage.

La généralisation du dépistage systématique semble être la solution la plus pertinente, pour des raisons éthiques principalement. On pourrait envisager une expérimentation sur une période probatoire de 2-3 ans.


Faut-il ou non informer les parents de l’hétérozygotie de leur nouveau-né ? Pour quelles raisons ? Comment ? Les principaux acteurs ont des positions différentes sur cette question. - L’information aux parents d’un nouveau-né porteur sain résulte d’initiatives de terrain et est inégalement pratiquée. - Elle n’est pas motivée par la santé de l’enfant dépisté. - Elle est controversée. Elle est ainsi rejetée par les pédiatres et certains spécialistes de l’éthique au motif de la

protection de l’enfant (Société canadienne de pédiatrie, 2003 ; avis du CCNE n° 097, 2007) en référence au droit de l’enfant à grandir sans une information perturbante pour lui, et au droit à la confidentialité des informations génétiques le concernant (inscrite dans la loi). Elle expose au risque de révélation de fausses paternités, et interpelle la protection de la cohésion familiale. Elle est également confrontée à une absence de relais d’informations génétiques suffisants. Elle est néanmoins soutenue par des médecins partisans de l’information des parents (env. 10 % des parents) d’un risque pour une prochaine grossesse, ainsi que du dépistage de masse dit « en cascade » à des fins de prévention anténatale élargie. Selon ces médecins, ce serait une façon de faire connaître la maladie et chacun devrait connaître sa propre situation.

Cette information soulève des dilemmes éthiques. - Elle met en balance plusieurs principes éthiques : celui de bienfaisance (pour les couples à risque) ; celui de non-

malfaisance (risque psychologique et social pour le jeune enfant et les autres membres de la famille porteurs sains) ; celui du droit de savoir et ne pas savoir (les dépistés n’ont pas eu le choix).

- Elle met en balance l’intérêt des parents et celui des enfants. - Elle fait courir le risque d’accusation d’un traitement différentiel et illégitime (discriminatoire) entre les pathologies

et entre les populations concernées (mucoviscidose par ex.). - Des arguments culturels interviennent également opposant éthique universelle et ethique communautaire :

• l’information préconceptionnelle paraît plus douce, plus acceptable que l’information en cours de grossesse (choc de l’annonce, grossesses souvent tardives, urgence de la décision) ;

• il existe une acceptation différentielle du diagnostic prénatal et de l’interruption médicale de grossesse entre populations, versus l’acceptation d’un arrangement des unions en fonction du risque ;

• de l’idée que l’on se fait des implications de l’information compte tenu de la diversité des cultures d’origine : révélation d’un conjoint inadéquat ? révélation d’un enfant inadéquat ? révélation d’une anomalie perçue comme une menace sur les capacités procréatrices ;

• des représentations et vécus de la maladie dans les pays d’origine.

Au total, concernant l’information des parents d’un nouveau-né porteur sain, l’avis est mitigé ; cela renvoie au problème d’un traitement différentiel illégitime des pathologies génétiques. Des alternatives innovantes mais difficiles seraient souhaitables : dépistage des jeunes adultes en milieu scolaire, en planning familial, dans les centres de santé et par le médecin de famille.

Les points suivants ont également été abordés.

Présentation de l’enquête rétrospective menée au CIDD par Mme Lainé

Entre 2007 et 2012, 3 000 individus ont été dépistés au CIDD dont les 2/3 à la suite de la naissance d'un enfant porteur sain d’un gène de la drépanocytose (à partir de mi-2008). L’enquête rétrospective menée au CIDD a porté sur 81 sujets AS (soit 12 % des AS), âgés de 18 à 45 ans, hommes et femmes, dépistés depuis au moins un an. Les questions ont exploré les circonstances du dépistage, les implications du résultat et de l’information (informations mémorisées, implications sur le couple, implications sur les projets procréatifs et recueils d’indicateurs sociodémographiques, commentaires libres des enquêteurs et/ou des enquêtés). Soixante-dix



questionnaires téléphoniques et 11 entretiens avec des sujets AS vivant en couple avec un(e) conjoint(e) également dépisté(e) AS ou AC ont été réalisés. Plusieurs résultats se dégagent selon l’auteur, avec : - des arguments positifs concernant les adultes : l’information des parents (par courrier) les alarme dans un premier

temps, puis la consultation rassure et informe dans un second temps (beaucoup disant avoir été rassurés suite au courrier reçu). Cette information permet aux couples révélés « à risque » de réfléchir avant une conception, de manière compatible avec leur éthique à l’endroit du fœtus. Les couples interrogés ont exprimé leur satisfaction même si cette information est rarement neutre sur le plan psychologique. L’information est fréquemment répercutée dans l’entourage (famille, relations amicales). Elle semble avoir peu d’incidence pour les couples déjà constitués (pas de séparation constatée). Aucune fausse paternité n’a été révélée dans l’échantillon. Selon cette enquête cela semble donc plutôt être une bonne mesure pour les adultes interrogés ;

- des risques pour certains enfants : des problèmes d’incompréhension au sujet des explications médicales fournies (en dépit de la qualité de celles-ci) demeurent, sur la transmission génétique, sur le caractère non pathologique du trait S. Des sentiments de dévalorisation de soi, des craintes du regard des autres (conjoint, parents, entourage) notamment chez les ressortissants des pays où cette pathologie est déjà connue et stigmatisée ont été exprimés. Mais la question se pose de savoir quelles sont les implications psychologiques de ces informations pour les enfants porteurs sains : l’enquête ne permet pas d’apporter des réponses sur ce point ;

- une position des acteurs (soignants et soignés) à l’arrière-plan des positions éthiques, qui dépend aussi : - de la culture professionnelle des soignants, qui oriente leur représentation de la gravité de la maladie et leur attention davantage vers certaines catégories de patients. Il en résulte une importance variable accordée aux mesures anténatales et certaines préférences dans le choix des mesures anténatales (très schématiquement les pédiatres protègent davantage les intérêts des enfants, les médecins d’adultes l’intérêt des parents ; les gynécologues-obstétriciens, attentifs aux femmes enceintes mais en retrait face aux urgences vitales des patients drépanocytaires, ont plus de réticences au dépistage des femmes enceintes…), - de leur représentation de la gravité de la maladie selon leur culture professionnelle et donc de l’importance des mesures anténatales (schématiquement gynécologues-obstétriciens globalement contre, pédiatres globalement pour), - de l’efficacité escomptée de l’information familiale et de l’information précoce des sujets porteurs sains, - de l’idée que l’on se fait du risque pour l’enfant (à quel âge une information pourra être utilement proposée à moindre dommage pour l’individu ?), - des alternatives existantes ou possibles (dépistage des jeunes adultes, des femmes enceintes), - des positions éthiques en matière de DPN et d’IMG. Mais qui parle des risques psychologiques d’une interruption médicale de grossesse pour les parents et les enfants de la fratrie ?

Concernant la fréquentation du CIDD pour les 3 000 personnes dépistées entre 2007 et 2012, y a-t-il eu une caractérisation de cette population ? Un tiers des personnes venant au CIDD y arrivent par adressage (Médecins du monde, centre de santé…) et 2/3 suite à un diagnostic néonatal. Il y a peu de venues spontanées malgré les messages diffusés au début de l’activité en 2007 (panneaux lumineux, radio, TV), non renouvelés depuis. L’implantation du CIDD (Paris 13e) n’a pas aidé. Désormais installé dans le centre de vaccination de la ville de Paris, des réflexions sont en cours pour l’implantation d’un autre centre au cœur de La Plaine Saint-Denis.

À partir de votre étude et de façon plus générale de votre réflexion, y a-t-il des pistes d’amélioration à envisager si le ciblage devait être maintenu ? L’amélioration du dépistage ciblé pourrait passer par l’organisation d’entretiens avec les mères au moment du dépistage. Ce qui nécessite du temps et de la formation. Il paraît donc difficile d’améliorer le ciblage.



Audition du Pr Michel Roussey, président, du Dr Josiane Bardakdjian, référente nationale dépistage néonatal drépanocytose, du PrGérard Lévy, président de la commission d’éthique de l’AFDPHE

Association française pour le dépistage et la prévention des handicaps de l’enfant 19 septembre 2013


Faudrait-il, selon vous, élargir la population soumise au dépistage néonatal de la drépanocytose ou maintenir le dépistage ciblé en métropole ? Il y a plusieurs aspects d’ordre scientifique, éthique et politique. - Sur le plan scientifique, l’absence de centralisation de l’information ne permet pas de connaître le nombre de

nouveau-nés drépanocytaires échappant au dépistage ciblé (10 cas sur 10 ans dans la cohorte des 60 000 naissances à Créteil). De plus le mélange des populations risque de rendre plus difficile le ciblage d’une population à risque.

- Sur le plan éthique, le dépistage ciblé dès lors qu’il repose sur la discrimination d’une population donnée s’oppose au principe d’égalité. Les arguments éthiques ont été ainsi prédominants dans le choix du dépistage systématique au Royaume-Uni.

- Sur le plan politique, le dépistage ciblé présente le risque d’une mauvaise utilisation des résultats du dépistage. Par ailleurs, bien que ce soit la plus fréquente des maladies génétiques dépistées, il y a une méconnaissance importante de la drépanocytose, y compris dans la communauté médicale. La généralisation contribuerait à une meilleure connaissance du grand public et à une moindre stigmatisation de la population atteinte comme celle des hétérozygotes.

Qu’en est-il de l’intérêt médical de ce dépistage ? Un programme hospitalier de recherche clinique a été entrepris avec le Dr I. Thuret pour connaître le devenir des nouveau-nés dépistés et analyser les effets du dépistage sur 5 ans.

Avez-vous connaissance des pratiques de dépistage et de ciblage ? Aucune étude sur les pratiques du dépistage ciblé n’existe en France hormis celle de Mme Thuret. Les professionnels en charge de ce dépistage manquent souvent de temps pour informer les parents au moment du prélèvement. L’origine des parents est parfois difficile à cerner sans un interrogatoire qui est opérateur-dépendant. L’extension du dépistage systématique faciliterait ainsi la tâche des équipes soignantes. Par ailleurs, il faut noter qu’à travers ce dépistage, on détecte d’autres anomalies de l’hémoglobine. Se pose donc la question d’une limitation du dépistage à l’hémoglobine S, grâce à l’utilisation de nouvelles techniques.

Si un éventuel élargissement de la population de ce DNN était envisagé, devrait-il concerner l’ensemble du territoire métropolitain ou certaines régions ? Même si l’Ile-de-France regroupe la majorité des cas, il faut tenir compte de la mobilité des populations. Par ailleurs, il apparaît très compliqué de déterminer le seuil de taux de ciblage à partir duquel il faudrait passer à un dépistage systématique. Enfin, la position de l’AFDPHE jusqu’à présent a toujours été de ne pas introduire de différence de traitement selon les régions.

Comment expliquez-vous l’incidence très faible de la drépanocytose (SS, SC, S/B- thal) dans le sud de la France alors que le taux de ciblage est élevé ?

Historiquement, le dépistage de la drépanocytose a débuté dans le sud de la France. Dans ces régions, ce sont majoritairement des personnes originaires d’Afrique du Nord qui sont concernées, populations qui sont plus à risque de thalassémies. Il s’agit également de régions où il y a également une forte immigration des Comores et de Mayotte (incidence de la drépanocytose faible). Le diagnostic prénatal et le recours à l’IMG sont probablement plus importants pour les thalassémies que pour la drépanocytose.

Dans le cas d’un maintien du DNN ciblé en France métropolitaine, quelles sont, selon vous, les pistes d’amélioration à envisager ? Il semble difficile d’améliorer le ciblage. Se pose notamment un problème de moyens. Lors de la mise en place du dépistage de la drépanocytose en Ile-de-France, les équipes soignantes avaient bénéficié d’une formation. Mais les professionnels bougent. Les associations régionales envoient des documents tous les ans. Mais elles manquent de visibilité sur le fait que l’information diffuse bien auprès des professionnels dans les maternités. Sur les questionnements éthiques et sociaux autour de l’information liée à l’hétérozygotie du nouveau-né Faut-il ou non informer les parents de l’hétérozygotie de leur nouveau-né ? Pour quelles raisons ? Comment ? Le sujet est beaucoup plus complexe que le précédent car il concerne l’enfant, mais aussi ses parents et toute la famille.

Plusieurs principes éthiques sont en conflit (principes de bienfaisance, de non-malfaisance, d’autonomie de la personne notamment).

La santé du nouveau-né hétérozygote n’est pas en danger, et il n’y a pas de nécessité à donner l’information de façon urgente. Pour l’enfant, il ne faudrait donc rien faire avant qu’il puisse exprimer son accord de façon autonome.



Pour la famille, cela soulève la question du conseil génétique. Dès lors il faudrait que les parents soient informés avant la réalisation du dépistage néonatal sur la possibilité de détecter une hétérozygotie à cette occasion et sur les possibilités d’action (ne rien faire, faire un conseil génétique, etc.). Une discussion préalable apparaît donc essentielle avec les parents. Une étude est en cours sur les conséquences de cette information selon les groupes socioculturels et religieux.

La difficulté d’informer tous les couples en amont de la réalisation du dépistage néonatal est évoquée, notamment en cas d’extension du dépistage systématique en métropole (cela concernerait alors plus de 800 000 couples, alors que la très grande majorité d’entre eux ne se sentent pas concernés). À l’heure actuelle, les parents reçoivent une information quand une hétérozygotie est détectée chez leur nouveau-né. Actuellement, il n’est pas précisé dans le livret d’information la possibilité d’une détection d’une hétérozygotie.

Selon l’expérience du CIDD, il semble cependant que les familles qui font la démarche préfèrent savoir. Cela leur permet de faire des choix éclairés, notamment sur le plan reproductif.

Par ailleurs en cas d’extension, le nombre d’hétérozygotes détectés sera augmenté.

Quelle est l’information donnée sur l’hétérozygotie ? Concernant la santé de l’enfant hétérozygote, les seuls conseils portent sur le fait d’éviter les situations d’hypoxie (très haute altitude et plongée en eau profonde). On conseille également d’évoquer le statut hétérozygote en cas d’anesthésie. Quant aux couples, dans la pratique du CIDD, s’ils sont à risque après un 1er screening (couple AS/AS), ils sont adressés à une consultation de conseil génétique.

Il existe aujourd’hui une grande hétérogénéité des pratiques d’information des parents de nouveau-nés hétérozygotes dans les maternités selon les régions. Un travail considérable d’information et de formation est à faire auprès des professionnels de santé. À part les professionnels ayant une pratique dans les urgences hospitalières à Paris, peu de médecins connaissent la drépanocytose. Pendant le cursus de formation, il y a peu d’information sur cette pathologie. Et les tentatives de formation dans un cadre postuniversitaire mobilisent peu les pédiatres. Les centres de protection maternelle et infantile pourraient être des partenaires utiles. En cas d’extension du dépistage systématique, il faudrait sans doute augmenter le nombre de structures d’information de type CIDD. Et envisager de nouveaux relais d’information comme les sages-femmes ou les pédiatres.

Les points suivants ont également été abordés. Peut-on dépister les bêta-thalassémies à la naissance ? On ne sait pas dépister les thalassémies hétérozygotes à la naissance. Il faut attendre la première stabilisation de la composition de l’Hb à 6 mois. Est-il possible de distinguer dès la naissance les hémoglobines S/β+/S/β0 ? Pour un nouveau-né à terme, on peut repérer les hémoglobines S/β+thal mais pas les S/β0thal, seule l’étude de l’hémoglobine des parents permet de conclure. Il peut y avoir des difficultés en cas de transfusion (information demandée sur la fiche de prélèvement mais pas toujours renseignée).

Est-ce que tous les drépanocytaires HbSS sont symptomatiques ? Il existe une variabilité de l’expression clinique de la maladie. On cherche à identifier des marqueurs prédictifs de la sévérité. Mais on propose la même prise en charge préventive à tout le monde. Par rapport à cette prise en charge, il peut y avoir des problèmes d’observance. Les familles concernées sont souvent confrontées à des difficultés socio-économiques importantes.



Audition du Pr Gil Tchernia, 27 septembre 2013

Le Pr Gil Tchernia a été copilote de l’évaluation du premier plan maladies rares 2005-2008 pour le Haut Conseil de la santé publique et chargé de mission interministérielle pour l’élaboration du second plan maladies rares. Il a également été coordonnateur médical du centre d’information et de dépistage de la drépanocytose pour la Mairie de Paris (2006-2008). Membre du conseil d’administration de l’Association française pour le dépistage et la prévention des handicaps de l’enfant (AFDPHE), délégué national. Il est président du comité scientifique du centre de recherche et de lutte contre la drépanocytose (CRLD) de Bamako au Mali.


Faudrait-il, selon vous, élargir la population soumise au dépistage néonatal de la drépanocytose ou maintenir le dépistage ciblé en métropole ?

Plusieurs arguments vont dans le sens d’un élargissement, même s’il faut tenir compte des contraintes financières. - Sans parler de discrimination, l’interrogation sur les origines peut être mal vécue. La démarche de ciblage peut

choquer. - Le brassage des populations fait que les origines s’oublient et qu’il n’est pas possible de détecter tous les couples

à risque. - Il faut regarder ce qui se passe dans les pays européens voisins. En Angleterre, tout le monde est dépisté. Une

politique européenne serait sans doute souhaitable. À l’heure actuelle, en matière de dépistage néonatal, il existe des disparités importantes à l’échelle européenne.

- Un ciblage correct est confronté à certaines difficultés. Il n’y a pas d’évaluation sur ce point mais le ciblage est très professionnel-dépendant.

Si un éventuel élargissement de la population de ce DNN était envisagé, devrait-il concerner l’ensemble du territoire métropolitain ou certaines régions ?

L’Ile-de-France regroupe plus de 60 % des naissances. L’extension du dépistage systématique pourrait donc concerner d’abord cette région. Cependant ce choix serait peu habituel dans un pays comme la France. Il y aurait un risque de stigmatisation d’une région. Seules des raisons financières pourraient justifier un tel choix. Cependant cela permettrait d’expérimenter la mise en place du dépistage systématique.

Dans le cas d’un maintien du dépistage néonatal ciblé en France métropolitaine, quelles sont, selon vous, les pistes d’amélioration à envisager ?

Les pistes d’amélioration se situent en amont du dépistage néonatal. Il faudrait proposer un dépistage dans les populations à risque au moment des consultations de prescription d’une contraception (et non en début de grossesse), ou dans le cadre de la médecine scolaire, des séjours hospitaliers. Cela devrait ainsi être intégré dans un bilan systématique.

Il faut que les communautés à risque soient informées. 83 % des drépanocytaires se trouvent en Afrique sub-saharienne. Il faut donc travailler d’abord avec les communautés africaines, mais aussi du Maghreb, du Moyen-Orient et de l’Inde.

Le dépistage néonatal nécessite une organisation lourde, qui doit être contrôlée, avec un nombre limité de laboratoires. Le nombre stable d’hétérozygotes, considéré comme un indicateur de qualité du ciblage, montre que le dépistage néonatal semble plutôt bien marcher. Très peu de syndromes drépanocytaires majeurs sont découverts à un stade symptomatique. La drépanocytose est rare en France mais fréquente à l’échelle mondiale. Cela renvoie à d’autres questions non résolues d’information des couples adoptants ou se tournant vers la PMA par don d’ovocyte ou de sperme.


Faut-il ou non informer les parents de l’hétérozygotie de leur nouveau-né ? Pour quelles raisons ?

Cela renvoie à une questionnement plus large. Un médecin n’a pas le droit de posséder une information qui peut avoir des répercussions majeures sur la vie d’un individu ou d’un couple et de ne pas la divulguer. L’information doit être partagée en l’expliquant. On ne protège pas un enfant hétérozygote en ne dévoilant pas cette information.

Il faut surtout insister sur la nécessité que les pratiques soient homogènes, ce qui n’est pas le cas actuellement.

Comment ?

C’est très compliqué. C’est de la médecine lente, qui demande disponibilité, patience, et empathie. Selon l’expérience du CIDD, cela nécessite parfois plusieurs entrevues. Il faut arriver à faire comprendre la génétique, respecter la culture des autres, sans s’en servir.



Aujourd’hui, cela passe par un courrier difficile à élaborer car devant inciter les parents d’un nouveau-né hétérozygote à consulter sans les affoler.

Le moment de la délivrance de cette information est également important. Ainsi les tentatives de dépistage au moment de l’arrivée sur le territoire des migrants ont été un échec.

Des actions de rappel permettant d’améliorer la conservation de la mémoire de cette information sont utiles

La connaissance de l’hétérozygotie génère parfois un traumatisme important. La drépanocytose reste un tabou dans certaines parties de l’Afrique et l’information peut être à l’origine de stigmatisations. Elle peut avoir un impact sur la formation ou la séparation d’un couple. C’est pour les couples déjà formés et qui n’ont pas encore eu d’enfants que la connaissance de l’hétérozygotie est particulièrement importante. Elle ouvre la possibilité d’un conseil génétique.

L’information renvoie à l’annonce d’un risque grave. Cela nécessite différents temps, celui de l’annonce, de la « digestion », des questions. Au CIDD, une prise en charge gratuite et sans rendez-vous est proposée, avec des médecins et des psychologues. Cependant on ne peut sans doute pas proposer cela à tous les couples à risque, le CIDD étant avant tout une structure expérimentale.

Les associations de patients ont un rôle important à jouer autour de cette information. Elles sont très utiles pour partager et conseiller les parents d’enfants drépanocytaires. Cependant il est plus difficile pour des patients drépanocytaires d’aborder la question de l’hétérozygotie, car cela génère des interrogations sur ce qu’auraient fait leurs propres parents s’ils avaient eu cette information et son impact sur leur propre existence.

Il convient également de souligner la nécessité d’une formation des médecins de ville qui pourraient jouer un rôle beaucoup plus important, notamment dans certains quartiers (ex. de l’URACA dans le 18e arrondissement de Paris).

Les points suivants ont également été abordés.

Le lien entre la drépanocytose et le paludisme Il s’agit d’une information positive mais complexe à aborder. Cela demande une explication supplémentaire et donc du temps.

Les conséquences sur la santé pour un hétérozygote La plupart des hétérozygotes n’ont rien et n’auront rien. Il y a un risque que les hétérozygotes attribuent à ce portage certains symptômes ou problèmes de santé qu’ils peuvent éprouver. Les complications sont exceptionnelles (du malaise en avion à la mort subite en cas d’exercice intense). Il persiste beaucoup d’incertitudes à l’heure actuelle. Le message aux hétérozygotes se veut donc rassurant.

La terminologie employée pour désigner les porteurs d’un seul gène. Aucun des termes actuellement utilisés pour parler d’hétérozygotie n’est totalement satisfaisant (porteur sain, transmetteur sain). La maladie est très peu médiatisée en France. De nombreux relais pourraient être utilisés pour améliorer l’information de la population générale.



Audition de Mme Jenny Hippocrate-Fixy, 27 septembre 2013 Présidente de l’Association pour l’information et la prévention de la drépanocytose (APIPD),

accompagnée de Mme Joëlle Pitois, secrétaire générale de l’association

Mme Jennifer Hippocrate-Fixy est engagée au côté de l’Association pour l’information et la prévention de la Drépanocytose dont elle est présidente depuis 1999. Elle est mère d’un fils atteint de drépanocytose âgé de 21 ans.

Elle rappelle le fort engagement de l’APIPD sur le terrain, tant auprès des familles (groupes de parole, fil d’écoute, accompagnement sur le terrain) qu’à travers les réseaux sociaux, et auprès des politiques et des élus, ainsi que la bataille médiatique menée par l’association, à travers notamment le « Drépaction », pour faire reconnaître cette maladie, malgré le manque de moyens financiers.

Sur la pertinence de la généralisation de ce dépistage à l’ensemble des nouveau-nés en France métropolitaine

Faudrait-il, selon vous, élargir la population soumise au dépistage néonatal de la drépanocytose ou maintenir le dépistage ciblé en métropole ?

L’APIPD est favorable au dépistage de la drépanocytose chez l’ensemble des nouveau-nés. Elle a ainsi été une des premières à réclamer cette généralisation. Le dépistage ciblé est, en effet, une forme de discrimination, même si on sait que le dépistage de tous les nouveau-nés n’empêchera pas cette discrimination « la drépanocytose n’est plus seulement la maladie des Noirs ». Le dépistage universel permettrait d’éviter les échecs du dépistage ciblé, même si ces derniers sont peu nombreux.

Dans le cas d’un maintien du DNN ciblé en France métropolitaine, quelles sont, selon vous, les pistes d’amélioration à envisager ?

Une campagne médiatique (spots TV) devrait être mise en place afin que le grand public soit mieux informé. Des actions d’information sur la drépanocytose pourraient également être organisées au niveau de l’Éducation nationale : l’association a élaboré un document en direction des professeurs des écoles afin d’expliquer les symptômes de la maladie et faire comprendre que la fatigue des enfants atteints est avant tout liée à leur maladie.

Sur les questionnements éthiques et aspects sociaux autour de l’information liée à la détection de l’hétérozygotie du nouveau-né

Les personnes hétérozygotes doivent savoir qu’elles sont porteuses du trait drépanocytaire. L’association a mené un important travail sur la prévention de la drépanocytose auprès des hétérozygotes en Martinique et via les réseaux sociaux.

L’association souligne également la persistance de problèmes de prise en charge des patients drépanocytaires, notamment aux urgences.



Audition de M. Karim Khadem, 27 septembre 2013 Président SOS Globi Rhône-Alpes, association membre de la Fédération SOS Globi

Sur la pertinence de la généralisation de ce dépistage à l’ensemble des nouveau-nés en France métropolitaine

Faudrait-il, selon vous, élargir la population soumise au dépistage néonatal de la drépanocytose ou maintenir le dépistage ciblé en métropole ? L’association est favorable à un dépistage néonatal généralisé à l’ensemble des nouveau-nés en France métropolitaine. En effet le dépistage ciblé a aujourd’hui des limites : - du fait de l’exogamie ; - l’étude de B. Piel publiée en 2013 dans le Lancet estimant que le dépistage ciblé sous-estime le nombre de

nouveau-nés atteints par la drépanocytose en France. Il existe ainsi de grosses lacunes dans la connaissance épidémiologique de la maladie en France.

Le dépistage ciblé n’est plus adapté. - Il entretient l’idée d’une maladie de « Noirs » par une pratique reposant sur des critères subjectifs « ethnico-

racialisants » (utilisation de l’origine géographique comme critère de ciblage et de façon sous-jacente de l’origine ethnique).

- Un problème éthique est rencontré par le personnel soignant. Le ciblage est associé à un sentiment de discrimination. En pratique, il est difficile de demander les origines des familles ; c’est contraire à la Constitution, en particulier son article premier selon lequel « La France est une République indivisible, laïque, démocratique et sociale. Elle assure l'égalité devant la loi de tous les citoyens sans distinction d'origine, de race ou de religion. Elle respecte toutes les croyances… ».

- La drépanocytose est la seule maladie dont le dépistage néonatal est ciblé. - Le dépistage ciblé a atteint ses objectifs de prise en charge mais pas ceux en termes d’information, de

sensibilisation de la population française. Il a mis sous silence cette maladie. Il y a toujours des préjugés. - Le personnel soignant rencontre beaucoup de tabous en raison de la stigmatisation, de honte du fait d’une

culpabilisation, un déni de la maladie auprès des familles et des patients. Les missions de soins sont parfois mises à mal face à ces sentiments et à ces préjugés.

Le dépistage doit rester dans un cadre de santé publique. Dans les expériences américaine et anglaise, la généralisation a apporté une meilleure compréhension de cette maladie génétique. Dépasser le dépistage ciblé, c’est dépasser l’idée d’une maladie communautaire, permettre une égalité de traitement pour une meilleure qualité de soin pour tous, sans distinction des origines, et une meilleure conception et compréhension de la maladie pour le personnel soignant.

Si un éventuel élargissement de la population de ce DNN était envisagé, devrait-il concerner l’ensemble du territoire métropolitain ou certaines régions ? Les statistiques montrent qu’il y a peu de cas dans certaines régions. Il faut cependant envisager une mise en place du dépistage systématique sur l’ensemble du territoire métropolitain d’emblée, sous peine de ne pas atteindre l’objectif de sensibilisation par rapport à la maladie. Il faut sortir de l’idée que la drépanocytose est une maladie à part. Cette généralisation permettrait d’aller dans ce sens, de changer le regard sur cette maladie.

Dans le cas d’un maintien du DNN ciblé en France métropolitaine, quelles sont, selon vous, les pistes d’amélioration à envisager ? On pourrait envisager la mise en place de centres d’information sur la drépanocytose et plus largement les maladies du globule rouge dans les grandes villes françaises (ex. : Lille, Lyon, Marseille, Strasbourg et Bordeaux…).

Sur les questionnements éthiques et aspects sociaux autour de l’information liée à la détection de l’hétérozygotie du nouveau-né

C’est une question particulièrement difficile. Mais annoncer le statut d’hétérozygote doit impliquer en amont un processus d’information et de sensibilisation afin de garantir que l’information est suffisamment éclairée et qu’elle est consentie par les familles. Le choix revient ainsi aux familles. Il doit être accompagné. On pourrait envisager de distribuer un formulaire aux parents indiquant qu’ils ont compris la signification du dépistage et leur permettant de préciser s’ils souhaitent connaître le statut hétérozygote de leur enfant. Il faut qu’il y ait une réelle compréhension et que les parents aient le choix de savoir ou de ne pas savoir.



Audition de Mme Corinne Mbebi-Liégeois, 27 septembre 2013 Présidente de l’association Drépavie

L’association Drépavie, créée en 2004, s’attache à sensibiliser et informer un large public sur la drépanocytose et avec les professionnels de santé à travers l’élaboration de supports (DVD, film documentaire), à lutter contre l’isolement des malades et de leur famille, à établir des relations et partenariats avec les associations homologues et à apporter aide et soutien pour les drépanocytaires dans les pays du Sud (campagnes d’information et de dépistage en Afrique, développement de formations sur la drépanocytose en Afrique). Comme pour les autres associations, les moyens financiers sont limités.

Sur la pertinence de la généralisation de ce dépistage à l’ensemble des nouveau-nés en France métropolitaine Faudrait-il, selon vous, élargir la population soumise au dépistage néonatal de la drépanocytose ou maintenir le dépistage ciblé en métropole ? L’élargissement de la population du dépistage néonatal de la drépanocytose va avoir un coût et on ne dispose pas de données épidémiologiques permettant de connaître la prévalence en population générale (hors population ciblée par le dépistage). Dans ces conditions, la question se pose de l’intérêt d’élargir la population de ce dépistage. Le brassage des populations risque néanmoins de mettre en échec le dépistage ciblé. De plus, la mise en place d’un dépistage systématique permettrait également de dépasser la connotation ethnique associée au ciblage. Si un éventuel élargissement de la population de ce DNN était envisagé, devrait-il concerner l’ensemble du territoire métropolitain ou certaines régions ? L’association est favorable à une généralisation de ce dépistage néonatal en Ile-de-France car c’est la région où se retrouvent la plupart des cas. La question peut se poser aussi pour des régions concernées par l’arrivée de populations migrantes. Un tel choix soulève la question d’un traitement inégal des régions mais la mise en place d’un dépistage systématique a sans doute peu de sens dans beaucoup de régions. Quelle que soit la maladie, le dépistage cherche à cibler une population à risque. Le ciblage est parfois perçu comme porteur de stigmatisation alors qu’il s’agit d’une démarche naturelle en matière de dépistage.

Dans le cas d’un maintien du DNN ciblé en France métropolitaine, quelles sont, selon vous, les pistes d’amélioration à envisager ? Il existe un besoin majeur d’information sur le dépistage et sur le ciblage. Afin de dépasser le sentiment de stigmatisation associé au ciblage, il conviendrait de bien expliquer la démarche. Par ailleurs les pratiques de ciblage devraient être standardisées. Il existe ainsi un besoin de formation des professionnels de santé. Il pourrait être utile également de réaliser le dépistage chez un nouveau-né même si seul un de ses deux parents est à « risque ». Enfin il est important d’améliorer la connaissance de la drépanocytose dans la population générale. Sur les questionnements éthiques et aspects sociaux autour de l’information liée à la détection de l’hétérozygotie du nouveau-né Faut-il ou non informer les parents de l’hétérozygotie de leur nouveau-né ? Pour quelles raisons ? Comment ? Il s’agit d’une question particulièrement complexe car cette information touche à l’éthique individuelle, à l’intime, à des choix personnels. L’association Drépavie est favorable à ce que l’information soit donnée aux parents d’un nouveau-né hétérozygote mais avec des précautions car c’est une annonce très délicate. Il convient ainsi de bien expliquer que le nouveau-né est seulement porteur du trait mais n’est pas malade. L’annonce est souvent réalisée par téléphone. Elle devrait faire l’objet d’une consultation. En effet l’information doit être bien comprise car elle a un impact sur les projets de vie, les projets reproductifs. La possibilité pour un couple à risque d’avoir un enfant homozygote 1 fois sur 4 est parfois impossible à accepter par les parents qui se considèrent sains, ou qui ont déjà eu un enfant malade. Le lien génétique est compliqué à aborder. Certaines associations travaillent à partir de jeux de rôle, de dessins, d’un discours adapté au contexte expliquant qu’il y a quelque chose dans le sang qui véhicule de l’information. L’importance d’une approche multiculturelle est soutenue par des associations telles que l’Unité de réflexion et d’action des communautés africaines (URACA) qui travaille également sur le VIH. La drépanocytose reste en effet un tabou dans certaines communautés. La prise en charge de la drépanocytose est un autre sujet, qui relève aussi de pistes d’amélioration. Les questions de diagnostic prénatal peuvent être abordées si une première information a déjà été donnée. La démarche volontaire de dépistage chez un adulte est toujours associée à des circonstances particulières (par exemple un mariage). Il peut y avoir des conséquences sociales, par exemple le refus d’un mariage par les familles ou la mise de côté d’un enfant. Même lors de groupes de parole, les personnes ne parlent pas spontanément et refusent parfois de signer les feuilles d’émargement par peur d’être stigmatisées. Cependant, certaines femmes viennent pour comprendre malgré l’interdit voire le rejet de leur mari. Parmi les familles migrantes, certaines se retrouvent isolées, en situation de précarité juridique et financière. Un travail afin de favoriser la prise en charge de la maladie dans les pays d’origine doit être mené. Ainsi, ces dernières années, malgré les difficultés fonctionnelles, logistiques et financières, un effort considérable est à souligner pour la mise en œuvre d'un accès aux soins pour tous dans les pays du Sud. Ainsi à Bamako au Mali, le centre de recherche et de lutte contre la drépanocytose (CRLD) propose un forfait annuel correspondant à 40 % des frais de prestation pour une prise en charge de la pathologie. Le forfait comprend les consultations, le bilan du laboratoire, les médicaments et vaccins, un Doppler transcrânien pour les moins de 15 ans.



Audition de Mme Yolande Adjibi, 23 septembre 2013 Présidente de la Fédération des malades drépanocytaires et thalassémiques SOS Globi - Marseille

La Fédération des malades drépanocytaires et thalassémiques SOS Globi (FMDT), présidée par Mme Adjibi depuis 1 an, regroupe une quinzaine d’associations (pricipalement Ile-de-France, Strasbourg, Aquitaine et Marseille). Elle concerne également la thalassémie même si la plupart des associations se focalisent sur la drépanocytose. SOS Globi a été la 1re association créée en lien avec le centre de référence de la drépanocytose, à l’hôpital Henri-Mondor ; d’autres associations ont ensuite été créées à travers la France. La FMDT a pour missions de veiller à l’accès aux soins, contribuer à la recherche, donner une voix à l’ensemble des associations, assurer la représentation des associations au niveau national.


Faudrait-il, selon vous, élargir la population soumise au dépistage néonatal de la drépanocytose ou maintenir le dépistage ciblé en métropole ? Le dépistage néonatal ciblé est perçu comme discriminatoire par l’ensemble des associations de la FMDT-SOS Globi. Le ciblage « ethnicise » une maladie qui en plus est rare et renforce le sentiment de stigmatisation. Le dépistage ciblé est perçu comme contradictoire avec les valeurs de la France et va à l’encontre du principe fondamental d’égalité des citoyens. Le ciblage est laissé à l’appréciation des seuls professionnels de santé des maternités. C’est un poids pour ces professionnels dont tous ne se sentent pas à l’aise pour aborder la question de leurs origines avec les parents. La drépanocytose est plus un problème de santé publique qu’un problème ethnique. Par ailleurs il y a un risque de perte de chance pour l’accès au traitement ainsi que d’errance diagnostique pour les enfants qui échappent à ce dépistage. Cependant, cela semble peu fréquent. La drépanocytose doit être traitée comme les autres maladies qui font l’objet d’un dépistage néonatal.

Si un éventuel élargissement de la population de ce DNN était envisagé, devrait-il concerner l’ensemble du territoire métropolitain ou certaines régions ? L’élargissement de la population du dépistage devrait concerner l’ensemble du territoire métropolitain. Cependant on pourrait envisager une phase pilote limitée à une ou plusieurs régions, principalement l’Ile-de-France. C’est en fait dans cette région que sont dépistés le plus de patients drépanocytaires.

Quelles mesures d’accompagnement de cette phase pilote seraient utiles ? La FMDT est en faveur d’une formation des personnels qui réalisent le dépistage, avec un accent porté sur l’information aux familles de drépanocytaires. Il existe des supports élaborés par l’AFDPHE. Les associations pourraient contribuer à la formation.

Avez-vous des retours des professionnels sur ces documents ? Pas de façon directe, mais par l’intermédiaire de personnes drépanocytaires. Les professionnels ont exprimé le besoin d’un soutien par les associations de patients. En effet l’annonce du diagnostic est lourde. Par rapport au ciblage actuel, quel est le retour des familles sur les questions sur leur origine géographique ? Il n’existe pas de données précises. Il n’y a cependant pas de retours négatifs des parents sur les pratiques du dépistage ciblé. Les parents se concentrent sur le fait que leur enfant est malade.


Faut-il ou non informer les parents de l’hétérozygotie de leur nouveau-né ? Pour quelles raisons ? Comment ? Il n’est pas éthique de ne pas divulguer une information qui pourrait avoir un impact sur la vie des parents comme des nouveau-nés. Il n’est pas éthique de ne pas divulguer à la famille ce risque potentiel. L’information permet d’avoir accès au conseil génétique, au diagnostic prénatal. Certains pensent que cela peut s’apparenter à de l’eugénisme ; mais il s’agit de permettre à chacun de faire ses choix de façon éclairée. La question porte plutôt sur la manière de divulguer cette information. Sur ce point, il existe de vraies difficultés. La FMDT a des retours fréquents de personnes porteuses du trait drépanocytaire qui ont du mal à faire la différence entre hétérozygote et malade. Il faut renforcer l’encadrement de cette information. D’où la nécessité de moyens dédiés du type centre d’information et de dépistage de la drépanocytose. Par ailleurs, la drépanocytose étant une maladie rare l’information pourrait également être relayée grâce aux PMI et aux structures sociales en région. Les personnels des maternités devraient être formés à cette question.

Sur l’information aux hétérozygotes (en dehors du conseil génétique) quel est votre discours par rapport à leur santé ? Globalement, deux cas de figure se présentent : soit la personne considère que ce n’est pas du tout grave et ne comprend pas les conséquences possibles en termes de projets reproductifs ; soit cela génère beaucoup d’anxiété. L’association est là pour recadrer les choix possibles. On rassure par rapport aux risques pour la santé de l’individu. Mais on explique les conséquences possibles sur le plan reproductif. Il est nécessaire de bien expliquer que la personne est porteuse du trait et potentiellement transmetteuse de la maladie. L’association n’intervient pas sur les aspects liés à la santé. Les personnes concernées sont orientées vers les centres de référence pour une consultation.



Avez-vous des retours sur les conséquences sociales de ce portage ? Ce sont les incompréhensions sur la signification du portage du trait drépanocytaire qui peuvent créer des tensions au sein des couples, des familles. L’association n’a pas de retours sur les conséquences de ce portage en termes d’insertion sociale. Le lien avec le paludisme est-il connu et évoqué ? Chaque année à l’occasion de la Journée mondiale de la drépanocytose, une information est donnée sur les origines de la maladie, le lien avec le paludisme.

Quelles sont les autres actions d’information de votre association ? Les actions d’information sont les suivantes : - participation à la Journée mondiale ; - actions avec le CIDD et le CNR ; - actions avec les centres de référence en région ; - forums associatifs ; - élaboration de documents de communication.

Y a-t-il un sentiment d’inégalité dans la prise en charge ? Les inégalités dans la prise en charge des patients drépanocytaires sont plutôt d’ordre territorial. En IDF, la prise en charge est optimale. Dans certaines régions, c’est plus compliqué, il n’y a pas forcément un centre de référence à proximité des lieux de vie des malades. Le passage de l’enfance à l’âge adulte et à la chronicité est une période délicate. Les patients sont alors pris en charge en médecine interne par des professionnels de santé qui n’ont pas forcément en tête toutes les spécificités de la drépanocytose.

Sur la question de la prise en charge pendant l’enfance, qu’en est-il de l’observance des traitements ? Les familles sont bien encadrées. Il y a donc peu de problèmes d’observance pendant l’enfance. En revanche, les adultes échappent beaucoup plus au circuit médical, et l’observance apparaît moins bonne. Les associations ont mis en place des groupes de parole organisés par les associations dans lesquels ces questions sont régulièrement évoquées.



Annexe 4. Objectifs de santé publique 88 et 90 de la loi du 9 août 2004 et plans nationaux

Les objectifs 88 et 90 de la loi de santé publique de 2004 concernent la prise en charge et la surveillance de la drépanocytose. Une synthèse de leur évaluation par le HCSP (102) ainsi que les points clés des 2 plans maladies rares concernant la drépanocytose sont présentés ci-dessous

Objectifs de santé publique 88 et 90 de la loi du 9 août 2004

L’objectif 88, exprimé en termes de résultats de santé « réduire la mortalité et améliorer la qualité de vie des personnes atteintes de drépanocytose », et l’objectif 90, exprimé en termes d’activité/procédure : « maladies rares : assurer l’équité pour l’accès au diagnostic, au traitement et à la prise en charge », ont été difficiles à évaluer, les indicateurs étant soit d’interprétation délicate, soit non définis (102).

Il est précisé que l’objectif 88, en partie évaluable, ne montrait pas de tendance favorable. Concernant l’évolution de la mortalité : - un seul point de mesure regroupant les données sur la période 2001-2005 est disponible ; - un indicateur pose un problème d’interprétation : codage non systématique de la drépanocytose en cause

principale du décès (au profit des complications, plus fréquemment causes du décès) et du faible nombre de cas en France, soumis à des variations liées aux flux migratoires. Un indicateur de morbidité rencontrerait le même problème ;

- une augmentation de l’âge au décès en cause principale est constatée, témoin d’une amélioration du pronostic ; - les cas de décès et d’hospitalisations sont concentrés dans les DOM et en Ile-de-France. Concernant la qualité de vie des patients : - il n’existe pas d’indicateur permettant une approche quantifiée ; - très peu de données sont rapportées dans des travaux de sciences sociales80 ; - en dehors des centres spécialisés, un déficit majeur de prise en charge et de traitement approprié des crises

douloureuses drépanocytaires est souligné, source d’une altération massive de la qualité de vie des patients. « Le traitement basé sur l’administration en urgence de morphine pâtit de l’absence de protocole et d’une réticence vis-à-vis de l’utilisation de la morphine. »

Il est également indiqué que l’évolution de l’objectif 90 n’était pas mesurable à ce jour, avec : - une importante hétérogénéité du champ concerné, rendant complexes la définition de critères d’équité et leur

mesure : « (…) il paraît difficile de choisir des pathologies traceuses, qui sont soit trop rares pour être suivies, soit plus fréquentes mais non illustratives des problématiques posées par les maladies extrêmement rares ; »

- une évaluation qualitative via l’évaluation du PMR 2004-200881 : « Des réalisations positives, mais sans qu’on puisse statuer sur l’amélioration de l’équité de la prise en charge : 132 centres de référence82 pour une ou plusieurs maladies rares (…) Toutefois, leurs moyens ne permettent souvent pas d’assurer leurs multiples fonctions de prise en charge des patients, conseil et formation des professionnels non spécialisés, recherche et recueil d’information. »

« Malgré les efforts fournis durant les vingt dernières années pour la prise en charge de la douleur, elle reste une priorité absolue car déterminante pour la qualité de vie des malades chroniques. Ainsi, de nombreuses difficultés sont encore rencontrées lors de l’application des protocoles de prise en charge de la douleur, (…) la prise en charge des poussées douloureuses drépanocytaires, qui requièrent un traitement morphinique immédiat, n’est pas connue des services de premier recours non spécialisés. Il existe une inégalité de qualité de vie et d’accès aux soins selon les pathologies, mais également une inégalité selon la situation urbaine ou rurale (dialyse), selon les régions (Mici), selon la précarité des situations (drépanocytose). »

Suite à ce bilan, des objectifs généraux pour les maladies rares : « assurer l’équité pour l’accès au diagnostic, au traitement et a la prise en charge des patients atteints de maladie rare », et des objectifs spécifiques à la drépanocytose ont été proposés. « Améliorer la qualité de vie des patients atteints de drépanocytose (sous-objectif général 1-2) : (…) C’est une maladie exemplaire des caractéristiques et évolutions susceptibles d’être observées dans les maladies rares (…) : évolution d’une pathologie pédiatrique à une pathologie d’adulte, difficultés à obtenir systématiquement une prise en charge appropriée et méconnaissance de la maladie par les soignants et le public. Il ressort de l’évaluation du premier plan maladies rares que les professionnels de première ligne méconnaissent encore les modalités de prise en charge de la douleur drépanocytaire en urgence, et que persistent des disparités régionales d’accès aux soins. Réduire la fréquence et la durée des crises drépanocytaires (objectif spécifique 1-2-1) : (…) les hospitalisations ne sont qu’un indicateur indirect de la fréquence des crises. »

80 Menés notamment à l’Institut de recherche pour le développement (IRD) (Doris Bonnet) et au CERMES (Jon Cook et Anne Tursz) La question se pose de la pertinence à cibler une maladie rare, plutôt que de regrouper le questionnement de la qualité de vie sur toutes ou plusieurs, ou sur un groupe de maladies chroniques. 81 Réalisée par le HCSP au cours de l’année 2008. 82 Labellisés jusqu’en 2007, selon une enquête menée en 2007 par Alliance maladies rares, 86 pathologies étudiées, 75 % couvertes par un de ces centres.



Plan national maladies rares 2005-2008

Inscrit dans la loi relative à la politique de santé publique du 9 août 2004, ce plan avait pour objectif général d’assurer un égal accès au diagnostic, au traitement et à la prise en charge des malades atteints de maladies rares. Dans ce cadre, 131 centres de référence ont été labellisés pour une période de 5 ans. Ces centres d’expertise et de recours structurent des compétences spécialisées pluridisciplinaires pour une maladie ou un groupe de maladies. Ces centres ont la charge d’établir, avec la HAS, des PNDS qui permettent notamment à l’Assurance maladie de définir les prises en charge et les traitements spécifiques des maladies rares. Les centres de référence organisent des filières de soins en proposant une liste de centres de compétence régionaux qui collaborent étroitement avec les centres de référence et structurent la prise en charge de proximité. Il existe deux centres de référence nationaux pour les SDM à Paris et en Guadeloupe (ainsi qu’un centre des thalassémies à Marseille) et 14 centres de compétence des maladies constitutionnelles du globule rouge et de l’érythropoïèse désignés en 2008.

Plan national maladies rares 2011-2014

Le second plan national maladies rares (2010-2014)83 comprend trois axes : • axe 1 : améliorer la qualité de la prise en charge du patient ; • axe 2 : développer la recherche sur les maladies rares ; • axe 3 : amplifier les coopérations européennes et internationales. Un focus sur la prise en compte des besoins spécifiques des patients d’outre-mer est indiqué dans l’axe 1. Cette action vise à améliorer les connaissances, le dépistage et la prise en charge des patients drépanocytaires84. Deux types d’actions ont été retenus : améliorer la qualité des soins dispensés aux patients atteints de drépanocytose et autres maladies rares et développer et améliorer la connaissance de ces maladies. Cette dernière mesure non spécifique de la drépanocytose s’inscrit dans la mesure plus générale d’accès aux bases de données développée dans l’axe consacré à la recherche. Le plan indique qu’une attention plus particulière sera portée dans ces territoires, à travers : - la mise en œuvre des PNDS élaborés en lien avec la HAS en 2010 Prise en charge de l’adulte atteint d’un SDM et

SDM de l’enfant et de l’adolescent, après celui de 2008 pour les patients atteints de bêta-thalassémie majeure, et leur évaluation ;

- l’accès aux soins facilité dans les DOM-TOM en développant notamment un dispositif de télémédecine adapté (système de visioconférence à visée médicale, en particulier en Antilles-Guyane permettant de prendre en charge les patients souffrant d’un problème complexe et de pallier l’éloignement des centres de référence et compétence) ;

- l’accent mis sur l’éducation thérapeutique. Les programmes d’éducation thérapeutique prévus dans la loi Hôpital, patients, santé et territoires doivent être encouragés.

Le plan rappelle le renforcement du dépistage des complications de la drépanocytose impulsé par le plan santé outre-mer et les moyens nouveaux de diagnostic ou des moyens humains octroyés dans ce but : notamment pour le centre de référence Antilles-Guyane des appareils d’échographies intracrâniennes et des appareils à érythraphérèse ; pour la Guadeloupe et la Martinique du temps médical et paramédical. Le plan indique que la HAS a été saisie sur la question de l’extension en métropole du dépistage néonatal de la drépanocytose.

83 Rendu public le 28 février 2011. 84 Par ailleurs, comme cette pathologie touche particulièrement les populations d’origine africaine et en particulier originaire des Antilles, cette action s’inscrit en lien avec le plan santé outre-mer (juillet 2009).



Annexe 5. Répartition mondiale de l’allèle HbS et du paludisme

Figure 7. Répartition mondiale de l’allèle HbS et du paludisme (18)

(A) : distribution de l’allèle HbS ; construite d’après des données numérisées provenant de Cavalli-Sforza et al. Estimations pour le nombre total combiné annuel d’individus affectés HbSS, HBSC, et HbS/β-thalassémie par région OMS (adapté de Modell et Darlison)

(B) : répartition mondiale du paludisme (rouge) avant intervention pour contrôler le paludisme (adapté de Lyssenko et de Semashko et Hay) colle



Annexe 6. Recommandations de l’US Preventive Services Task Force 2007

Organisme Méthode Recommandations

US Preventive Services Task Force 2007 (90) Dépistage des SDM chez les NN

Revue de littérature (1995-2006) sur les bénéfices et les risques du dépistage des hémoglobinopathies par l’AHRQ

Dépistage des SDM chez tous les NN (grade A) Importance : l’anémie drépanocytaire (hémoglobine SS) touche 1/375 NN africains américains aux États-Unis et une proportion plus faible d’enfants dans les autres groupes ethniques. Sans un diagnostic rapide et l’initiation d’une prophylaxie antibiotique et d’une vaccination antipneumococcique conjuguée dès l’âge de 2 mois, les enfants atteints sont vulnérables aux infections à pneumocoque menaçant la vie. Détection : aux États-Unis, la plupart des programmes sont basés sur l’isoélectrofocalisation en couche mince et la HPLC réalisée sur sang capillaire d’une ponction au talon absorbé sur papier buvard. La sensibilité et la spécificité de chacun de ces tests approchent 100 %. Bénéfice d’une détection et d’une intervention précoce : il y a des preuves suffisantes qu’une détection précoce de l’anémie drépanocytaire suivie d’une prophylaxie orale par pénicilline réduise substantiellement le risque d’infections sérieuses durant les premières années de vie. Les bénéfices additionnels consistent en la vaccination anti-pneumococcique et l’éducation des parents sur les signes précoces d’infection. Enfin, la détection de la drépanocytose permet les conseils pour les membres de la famille concernant la prise en charge de la maladie et les futures décisions en matière de reproduction. Risque d’une détection et d’un traitement précoce : la détection fortuite du trait drépanocytaire et d’atteinte de l’hémoglobine dont la signification clinique est discutable a le potentiel de créer des risques psycho-sociaux, qui peuvent comprendre l’exposition à la recherche de paternité, la stigmatisation et la discrimination, l’impact négatif sur l’estime de soi, et l’anxiété sur la santé future. L’USPSTF conclue qu’il y a une certitude importante que le bénéfice net du dépistage des SDM chez les NN soit important. Recherche/lacunes : les tests identifient approximativement 50 porteurs du trait drépanocytaire pour chaque enfant diagnostiqué avec un SDM. Des recherches sont nécessaires pour déterminer les effets psycho-sociaux de communiquer l’information du statut de porteur et pour identifier les types de conseils qui pourront le plus probablement bénéficier aux familles et minimiser les effets néfastes. Des recherches sont également nécessaires sur des méthodes alternatives de dépistage capables d’identifier les seules hémoglobinopathies cliniquement significatives.



Annexe 7. Synthèse des analyses coût-efficacité sur le DNN de la drépanocytose

Principales caractéristiques (3)

Critère de jugement

Estimation des coûts par cas détecté ou par diagnostic tardif évité (Sprinkle, 1994 ; Zeuner, 1999 ; Davies, 2000) Évaluation des coûts par décès évité ou par année de vie sauvée (Tsevat, 1991 ; Gessner, 1996 ; Panepinto, 2000)

Perspective En général, celle des systèmes de santé

Type d’analyses

Modélisation d’arbres décisionnels, et scénarios comportant le DN ciblé sur la base de l’appartenance ethnique, le DN universel et l’absence de DN avec bilan diagnostique et instauration du traitement préventif lors de l’apparition des symptômes

Populations visée par un dépistage ciblé

Population afro-américaine aux États-Unis (Tsevat, 1991 ; Sprinkle, 1994 ; Gessner, 1996 ; Panepinto, 2000) Population non originaire d’Europe du Nord dans les modélisations britanniques (Zeuner, 1999 ; Davies, 2000)

Formes cliniques considérées

Formes majeures de SDM uniquement ou estimation de la prévalence de différentes variantes dans une douzaine de groupes ethniques (Zeuner, 1999 ; Davies, 2000)

Variables prises en compte : une variation substantielle des coûts, notamment pour les étapes précédant ou suivant les analyses de laboratoire, est soulignée par les auteurs de la revue : - en général, pas de frais supplémentaires pour les prélèvements et envois des échantillons, les auteurs présumant

que le DNN s’inscrit dans le cadre d’un programme de DN sur papier filtre préexistant ; - temps dédié à l’information prétest et à la présélection sur la base de l’appartenance ethnique souvent non pris en

compte ou seulement minimalement ou dans l’analyse de sensibilité85 ; - en plus des coûts récurrents du laboratoire liés à la réalisation des tests et au personnel nécessaire, certains

auteurs tiennent compte des frais fixes, des coûts d’investissement, du triage des échantillons en cas de DN ciblé et des tests de confirmation86 ;

- différentes hypothèses pour la communication des résultats, le counselling des familles touchées par le SDM et celles des porteurs, et la formation des professionnels87.

Certains auteurs ont modélisé la survenue des septicémies et les décès qui y sont attribuables, ainsi que les coûts liés au traitement prophylactique à la pénicilline et, pour certains, aux réactions anaphylactiques : - septicémies et décès, liés aux septicémies ou à d’autres causes, avant 36 mois (Tsevat et Panepinto) - septicémies, méningites, séquestrations spléniques et décès avant 21 mois, et séquelles à long terme des

méningites88 (Tsevat, Gessner, Panepinto) ; - probabilités pour les principaux paramètres cliniques assez semblables dans les trois études, inspirées de l’essai

randomisé de Gaston pour l’incidence des septicémies et de la cohorte de naissance jamaïcaine pour l’âge d’apparition des symptômes89 (Gaston, 1986 ; Bainbridge, 1985).

Principaux résultats

Les principaux résultats sont résumés dans les tableaux ci-dessous. Les coûts pour le DN ciblé et pour le DN universel correspondent, selon les auteurs, à un coût moyen ou à un coût incrémental par rapport à l’absence de DN90. Ensuite est présenté le coût incrémental du DN universel par rapport au DN ciblé. Les résultats sont présentés pour quelques valeurs de prévalence, facteur considéré par les auteurs comme déterminant des ratios de coût-efficacité. Les écarts observés sont importants, ce qui n’est pas surprenant compte tenu de la variabilité décrite ci-dessus sur le plan des contextes, paramètres, coûts, et de la méthodologie.

85 Zeuner alloue un maximum de 2 minutes à chaque étape dans l’analyse de sensibilité (Zeuner, 1999), Davies accorde 5 minutes de temps de sage-femme pour la présélection dans son analyse principale (Davies, 2000). Gessner inclut la présélection basée sur l’appartenance ethnique (Gessner, 1996). 86 Sprinkle tient compte du triage mais non des tests de confirmation diagnostique ni de la communication des résultats (Sprinkle, 1994). Les auteurs britanniques incluent les frais fixes et les coûts d’investissement, ainsi que les tests de reprise et de confirmation. Davies prévoit en outre 3 heures par jour pour le triage par un commis (Davies, 2000). Panepinto considère les coûts des tests de confirmation, des frais fixes, et du triage des échantillons pour le DN ciblé (Panepinto, 2000). 87 Davies comptabilise la communication des résultats dans les frais de laboratoire (Davies, 2000). Zeuner prévoit une session de counselling de 45 minutes pour les SDM et quelques minutes pour l’information des parents de porteurs. Par contre, il alloue du temps de formation pour les professionnels (Zeuner, 1999). Panepinto inclut le counselling post-test des parents (Panepinto, 2000). 88 Gessner compte les coûts annuels liés aux séquelles des méningites, qu’il s’agisse de besoins éducatifs jusqu’à 15 ans ou de soins de santé en institution ou à domicile jusqu’à l’âge de 45 ans (Gessner, 1996). 89 L’incidence des septicémies en l’absence de DN est comparable au taux d’incidence observé chez les enfants avec HbSS de moins de 3 ans ne bénéficiant pas d’une antibioprophylaxie, et la fraction prévenue est de 81 ou 84 % d’après le résultat de cette étude (Gaston, 1986). Les données sur l’âge d’apparition des symptômes sans DN sont inspirées de l’étude jamaïcaine réalisée avant l’introduction systématique des mesures préventives (Bainbridge, 1985). 90 Sprinkle, Tsevat et Davies ont estimé des coûts moyens (Tsevat, 1991 ; Sprinkle, 1994 ; Davies, 2000). L’étude de Sprinkle avait été critiquée à cet égard par Zeuner, pour qui il ne s’agit pas d’une approximation raisonnable du coût marginal (Zeuner, 1999).



Tableau 8. Ratios de coût-efficacité par cas détecté ou diagnostic tardif prévenu pour différentes valeurs de prévalence et pour différentes stratégies de dépistage (3)

Tableau9. Ratios de coût-efficacité par décès évité ou année de vie sauvée pour différentes valeurs de

prévalence et pour différentes stratégies de dépistage (3)

Principaux enseignements tirés des analyses de sensibilité

Hormis la prévalence, les éléments ayant le plus d’impact sur les comparaisons entre DN universel et ciblé sont :

- les erreurs de classification du niveau de risque qui peuvent survenir avec un DN basé sur l’appartenance ethnique91. Plus la proportion de la population à risque échappant au DN ciblé est grande, plus l’avantage relatif du DN universel est grand. Selon Davies et Panepinto, le DN universel deviendrait nettement moins coût-efficace si moins de 10 à 11 % des cas de SDM sont manqués par le DN ciblé ;

- les coûts liés à la présélection sur la base de l’appartenance ethnique ; plus le coût de la présélection est élevé, moins le DN ciblé est efficient92 selon Gessner et Zeuner. Ces coûts influencent aussi le coût incrémental du DN universel par rapport au DN ciblé selon Gessner qui précise qu’aucune option de dépistage avec un suivi complet n’est coût-efficace en raison des coûts de la communication des résultats aux porteurs hétérozygotes et de variantes non significatives cliniquement ;

91 Hypothèses pour le scénario de base varient d’une publication à une autre, la proportion de sujets à risque qui échappent au DN ciblé étant fixée à 5,5 % par Zeuner, 10 % par Sprinkle, 20 % par Davies et par Panepinto, et à 25 % par Gessner. 92 En comptant ne serait-ce qu’une minute de temps pour la présélection, l’argument économique ferait pencher la balance en faveur de l’absence de DN plutôt que du DN ciblé dans 62 districts britanniques sur 170 (Zeuner, 1999).



- la probabilité de septicémies : plus la probabilité de celles-ci baisse, moins le DN devient coût-efficace selon Tsevat. Panepinto précise que, si la différence absolue entre l’incidence des septicémies avec et sans pénicilline tombe sous les 7 %, l’écart entre DN universel et ciblé franchit le seuil de 50 000 $ par année de vie sauvée.

Bénéfices cliniques pris en compte

L’estimation des décès évités par cas diagnostiqué résume les principaux bénéfices cliniques pris en compte et dépend essentiellement des données retenues pour le taux d’incidence des septicémies et la létalité associée, ainsi que l’âge au diagnostic en l’absence de DN.

Grosse indique que des résultats similaires, soit 2,4 décès évités par 100 SDM détectés et 2 décès évités par 100 HbSS détectés respectivement93 sont rapportés par Gessner et Panepinto

Le nombre de décès évités par nombre d’enfants testés dépend, quelle que soit la stratégie de dépistage envisagée, des bénéfices cliniques et du nombre d’enfants susceptibles d’en bénéficier, donc de la prévalence et de la proportion d’enfants atteints susceptibles d’échapper au dépistage ou au traitement94. Les hypothèses techniques et organisationnelles peuvent expliquer une partie des différences entre les estimations de coût-efficacité des diverses modélisations. Enfin, lorsque l’on compare deux stratégies de dépistage, la différence des bénéfices cliniques, en nombre de décès évités, sur la différence du nombre d’enfants participant au dépistage dépend essentiellement du nombre d’enfants susceptibles d’échapper au dépistage en raison de la définition de la population cible ou des taux de couverture des stratégies envisagées. Selon Panepinto, à mesure que la proportion des groupes à risque augmente dans une population et que la capacité d’identifier les personnes à risque diminue, l’approche universelle devient progressivement plus coût-efficace. Selon Zeuner, il est toujours plus coût-efficace d’améliorer la couverture d’un DN ciblé que de passer au DN universel.

Conclusions des auteurs des analyses économiques

Si les conclusions des auteurs s’articulent essentiellement autour des seuils de prévalence justifiant l’une ou l’autre stratégie de dépistage, elles se fondent en réalité sur des raisonnements et des seuils différents en matière d’allocation des ressources.

Selon Sprinkle et Panepinto, le DN universel est indiqué si la proportion d’Afro-Américains parmi les naissances vivantes dépasse les 5 % et 9 % respectivement95. L’argument de Sprinkle repose sur une comparaison avec les sommes investies dans le DN de la phénylcétonurie, alors que Panepinto réfère explicitement à un seuil de 50 000 $/ année de vie sauvée pour le coût incrémental du DN universel par rapport au DN ciblé.

Selon Gessner, au-delà de 68 SDM par 100 000 NN l’option du DN universel devient coût-efficace en se basant sur un seuil de coût additionnel de 100 000 $ par décès additionnel évité.

Selon Davies, le DN universel est justifié à une prévalence de SDM supérieure à 50/105 et à un taux de porteurs supérieur à 1 600/105, mais devrait être envisagé également à des prévalences de SDM comprises entre 20/105 et 50/105 sur la base d’autres considérations, comme l’équité. Selon le cas, le seuil décisionnel se situerait donc autour de £10 000 et £75 000/cas additionnel détecté et, d’après les données démographiques de 1991, environ 25 à 47 districts sur 170 devraient opter pour le DN universel.

Selon Zeuner, avec un seuil de £20 000 par cas de diagnostic tardif prévenu explicitement adopté, le DN ciblé serait toujours coût-efficace et 7 districts sur 170 auraient avantage à opter pour le DN universel selon leur analyse principale et, dans les conditions les plus favorables au DN universel, 15 districts. Selon les données démographiques de 1993, le choix de ces districts correspondrait à des seuils de prévalence de l’ordre de 135 ou de 80 par 100 00096.

Sassi et al. dans un rapport sur les enjeux d’équité et d’efficience, ont repris les données de Zeuner et concluent que, avec un seuil décisionnel plus conventionnel mais plus conservateur de £20 000 par année de vie sauvée, aucun district ne se qualifierait pour le DN universel (Sassi, HTA, 2001).

La majorité des auteurs recommande donc le DN universel pour les seules régions à prévalence élevée.

93 Dans leur modélisation d’impact, Zeuner et al. ont arbitrairement retranché un an des données de Bainbridge alors que celles-ci représentent l’âge à l’apparition des symptômes et non l’âge au diagnostic, tous les enfants ayant été dépistés à la naissance dans cette cohorte. Ces auteurs obtiennent par conséquent un bénéfice moindre avec 1,25 et 0,57 décès évités sur 100 diagnostics tardifs évités de HbSS et HbSC respectivement. 94 La définition de la population cible, la sensibilité des techniques de dépistage, le taux de non-couverture du dépistage ou les pertes de vue avant la réalisation des bénéfices peuvent être en cause. 95 Ces seuils équivaudraient à un seuil de prévalence d’environ 11 SDM par 100 000 nouveau-nés pour Sprinkle et de 22,5 HbSS (ou approximativement 35 à 40 SDM) par 100 000 nouveau-nés pour Panepinto, si on se fie à la prévalence dans ce groupe à risque utilisée par ces auteurs. 96 Les districts ainsi identifiés avaient des populations originaires d’Afrique subsaharienne dans une proportion supérieure à 16 % dans l’analyse principale et à 8 % dans le scénario le plus favorable au DN universel. La proportion issue de minorités ethniques est beaucoup plus importante, entre 23 et 60 %, mais ne se prête pas à l’établissement d’un seuil en raison des chevauchements.



Annexe 8. Cadre légal du dépistage néonatal de la drépanocytose en France – point de situation La présente annexe réalisée par la mission juridique97 de la HAS vise à résumer en date du 5 mars 2013 le cadre légal relatif au dépistage néonatal de la drépanocytose et en particulier sur les questions suivantes : - le cadre législatif et réglementaire des tests biologiques effectués lors du dépistage néonatal 1) ; - l’information devant être délivrée préalablement à ces tests et les conditions de communication des résultats 2) ; - les conditions légales du diagnostic prénatal 3). 1. Encadrement juridique des tests réalisés dans le cadre du dépistage néonatal de la drépanocytose La réalisation d’un test de dépistage néonatal de la drépanocytose est en tout premier lieu soumise aux dispositions générales relatives aux droits des malades et des usagers issues de la loi Kouchner du 4 mars 2002 qui imposent des obligations relatives à l’information due par le professionnel de santé (cf. infra). Elle relève également du régime de la biologie médicale car il s’agit d’un acte médical qui concourt à la prévention, au dépistage, au diagnostic ou à l'évaluation du risque de survenue d'états pathologiques, à la décision et à la prise en charge thérapeutiques, à la détermination ou au suivi de l'état physiologique ou physiopathologique de l'être humain98. Ce régime définit notamment des règles en matière de communication des résultats (cf. infra). À ces deux régimes peuvent s’appliquer de façon cumulative les dispositions encadrant l’examen des caractéristiques génétiques. Ces dernières régissent notamment : - l’information préalable99 et la communication des résultats100 ; - le respect de règles de bonnes pratiques101 ; - l’agrément des praticiens102 ; - l’existence d’un bénéfice personnel, pour le mineur ou sa famille, de mesures préventives ou curatives immédiates pour la réalisation d’un examen chez un mineur103. En l’état, il existe un doute sur la soumission du dépistage de la drépanocytose au régime, plus contraignant, de l’examen des caractéristiques génétiques. En effet, le dépistage de la drépanocytose vise à détecter et quantifier les fractions d'hémoglobine anormales pouvant être à l'origine d'un syndrome drépanocytaire majeur. Il s’agit d’examens biologiques révélant de manière indirecte des caractéristiques génétiques de la personne testée dans la mesure où la synthèse de l’hémoglobine est sous la dépendance de gènes situés sur les chromosomes 11 et 16. Or selon l’article R. 1131-2 du CSP, « constituent des analyses aux fins de détermination des caractéristiques génétiques d'une personne ou de son identification par empreintes génétiques à des fins médicales : 1° Les analyses de cytogénétique, y compris les analyses de cytogénétique moléculaire ; 2° Les analyses de génétique moléculaire ; 3° Toute autre analyse de biologie médicale prescrite dans l'intention d'obtenir des informations pour la détermination des caractéristiques génétiques d'une personne équivalentes à celles obtenues par les analyses mentionnées aux 1° et 2° ci-dessus. Ces analyses sont récapitulées dans un arrêté du ministre chargé de la santé pris après avis de l'Agence de la biomédecine. » Ainsi pour être considérés comme des analyses aux fins de détermination des caractéristiques génétiques, les tests de dépistage de la drépanocytose doivent figurer dans l’arrêté mentionné ci-dessus. Pourtant à ce jour, cet arrêté n’a pas été pris. Il faut néanmoins préciser que le dépistage néonatal de la drépanocytose est encadré par les articles R. 1131-21 et R. 1131-22 du CSP relatifs au dépistage des maladies néonatales. L’article R. 1131-21 dispose que : « le dépistage néonatal s’entend de celui des maladies à expression néonatale, à des fins de prévention secondaire. Il est effectué auprès de tous les nouveau-nés ou, dans certains cas, auprès de ceux qui présentent un risque particulier de développer l’une de ces maladies. La liste de ces maladies est fixée par arrêté du ministre chargé de la santé après avis de l’Agence de la biomédecine. » L’arrêté du 22 janvier 2010104 comprend ainsi la drépanocytose pour les nouveau-nés présentant un risque particulier de développer la maladie. L’article R. 1131-22 renseigne dans une certaine mesure sur les règles applicables au dépistage néonatal en général, et au dépistage néonatal de la drépanocytose en particulier, puisqu’il prévoit : « les dispositions de l’article R. 1131-4 s’appliquent au dépistage néonatal. Les informations délivrées aux titulaires de l’autorité parentale précisent notamment les finalités de ce dépistage. » Or l’article R. 1131-4 est ainsi rédigé : « Préalablement à l'expression écrite de son consentement, la personne est informée des caractéristiques de la maladie recherchée, des moyens de la détecter, du degré de fiabilité des analyses ainsi que des possibilités de prévention et de traitement. En outre, elle est informée des modalités de transmission génétique de la maladie recherchée et de leurs possibles conséquences chez d'autres membres de sa famille.

97 Mme Déborah Eskenazy sous la direction de Mme Christine Vincent. 98 Code de la santé publique (CSP), article L. 6211-1. 99 CSP, articles L. 1131-1-2 et R. 1131-4. 100 CSP, articles L. 1131-1-2 et R. 1131-19. 101 CSP, article R. 1131-3. 102 CSP, articles R. 1131-6 à R. 1131-12. 103 CSP, article R. 1131-5, alinéa 3. 104 Arrêté du 22 janvier 2010 fixant la liste des maladies donnant lieu à un dépistage néonatal, JORF 30 janvier 2010.



Les informations mentionnées au précédent alinéa sont portées à la connaissance de la personne de confiance, de la famille ou d'un proche lorsque ces personnes sont consultées en application du deuxième alinéa de l'article L. 1131-1. Lorsque la personne intéressée est un mineur ou un majeur sous tutelle, le consentement est donné, dans les conditions du premier alinéa, par les titulaires de l'autorité parentale ou le représentant légal. En outre, le consentement du mineur ou du majeur sous tutelle est systématiquement recherché s'il est apte à exprimer sa volonté et à participer à la décision. » L’article R. 1131-4 est compris dans une sous-section intitulée « Conditions de prescription » de la section « Examen des caractéristiques génétiques d’une personne et identification par empreintes génétiques à des fins médicales ». On peut donc penser que le renvoi exprès à cet article en particulier et non à l’ensemble de la section ou des dispositions applicables à l’examen des caractéristiques signifie qu’a contrario les autres dispositions régissant l’examen des caractéristiques génétiques ne sont pas applicables. 2. Encadrement juridique de l’information due par le professionnel de santé avant la réalisation des examens et de la communication des résultats En matière d’information préalable, la réalisation de tests de dépistage de la drépanocytose sur un nouveau-né doit tout d’abord se conformer à l’article L. 1111-2 du CSP qui porte sur l’information des usagers du système de santé. Le premier alinéa de cet article dispose en effet : « Toute personne a le droit d'être informée sur son état de santé. Cette information porte sur les différentes investigations, traitements ou actions de prévention qui sont proposés, leur utilité, leur urgence éventuelle, leurs conséquences, les risques fréquents ou graves normalement prévisibles qu'ils comportent ainsi que sur les autres solutions possibles et sur les conséquences prévisibles en cas de refus. Lorsque, postérieurement à l'exécution des investigations, traitements ou actions de prévention, des risques nouveaux sont identifiés, la personne concernée doit en être informée, sauf en cas d'impossibilité de la retrouver. » S’agissant de tests réalisés sur une personne mineure, le 5e alinéa de l’article L. 1111-2 prévoit que ce sont les titulaires de l’autorité parentale qui reçoivent l’information ainsi définie et qui donnent leur consentement à la réalisation des examens. De même le 3e alinéa de l’article R. 1131-4 auquel renvoie l’article R. 1131-22 applicable au dépistage néonatal (cf. supra) prévoit que lorsque la personne intéressée est un mineur, le consentement est donné par les titulaires de l’autorité parentale. Le Code de déontologie médicale prévoit quant à lui que « le médecin doit à la personne qu'il examine, qu'il soigne ou qu'il conseille une information loyale, claire et appropriée sur son état, les investigations et les soins qu'il lui propose »105. Comme explicité plus haut, il faut également faire application de l’article R. 1131-4 du CSP aux termes duquel « préalablement à l'expression écrite de son consentement, la personne est informée des caractéristiques de la maladie recherchée, des moyens de la détecter, du degré de fiabilité des analyses ainsi que des possibilités de prévention et de traitement. En outre, elle est informée des modalités de transmission génétique de la maladie recherchée et de leurs possibles conséquences chez d'autres membres de sa famille. » L’article R. 1131-22 cité plus haut précise par ailleurs que les informations délivrées précisent notamment les finalités du dépistage. S’agissant de la communication des résultats, il faut savoir que l’article L.1111-7 du CSP issu de la loi Kouchner garantit le droit pour toute personne d’avoir accès à l’ensemble des informations concernant sa santé détenues par des professionnels et établissements de santé, notamment les résultats d’examens. Le 4e alinéa de l’article L. 1111-2 mentionné ci-dessus dispose par ailleurs que « la volonté d’une personne d’être tenue dans l’ignorance d’un diagnostic ou d’un pronostic doit être respectée, sauf lorsque des tiers sont exposés à un risque de transmission ». Il faut également se référer à l’article L. 6211-2 qui décrit les trois phases d’un examen de biologie médicale, et en particulier, la troisième phase, postanalytique106, qui comprend « la communication appropriée du résultat au prescripteur et, dans les conditions fixées à l’article L. 1111-2107, au patient dans un délai compatible avec l’état de l’art ».

3. Conditions légales du diagnostic prénatal Par diagnostic prénatal au sens d’examens réalisés avant la naissance, il faut en réalité entendre diagnostic anténatal, notion qui recouvre le diagnostic prénatal et le diagnostic préimplantatoire. Le diagnostic prénatal est défini comme « des pratiques médicales, y compris l'échographie obstétricale et fœtale, ayant pour but de détecter in utero chez l'embryon ou le fœtus une affection d'une particulière gravité »108 tandis que le diagnostic préimplantatoire s’entend du « diagnostic biologique réalisé à partir de cellules prélevées sur l'embryon in vitro »109. Les conditions légales du diagnostic prénatal sont définies aux paragraphes II à VIII de l’article L. 2131-1 du CSP. Quant au diagnostic préimplantatoire, des conditions renforcées sont posées par l’article L. 2131-4. Au regard de ces dispositions, le dépistage de la drépanocytose pourra faire l’objet d’un diagnostic prénatal ou, de façon plus exceptionnelle, si les conditions posées par l’article L. 2131-4 du CSP sont remplies, d’un diagnostic préimplantatoire.

105 CSP, article R. 4127-35. 106 La première phase étant la phase préanalytique et la deuxième la phase analytique. 107 Cf. supra. 108 CSP, article L. 2131-1, I. 109 CSP, article L. 2131-4, alinéa 1er.



Annexe 9. Organisation et place des différents acteurs du DNN en France

Ministère des Affaires sociales et de la Santé Le ministère de la Santé et la Cnamts autorisent et financent le programme.

Assurance maladie Une convention nationale est établie chaque année entre la Cnamts et l’AFDPHE. La Cnamts assure le remboursement à l’AFDPHE des tests de dépistage, des dépenses relatives à l’information, l’assurance professionnelle des participants et le fonctionnement de l’AFDPHE (103). La convention précise les obligations de l’AFDPHE et des ARDPHE, avec notamment le respect des méthodologies, la tenue de registres, la production de statistiques. Le non-respect du cahier des charges par une région donnée peut entraîner un non-remboursement des tests pour cette région.

AFDPHE (Association française pour le dépistage et la prévention des handicaps de l’enfant) L’AFDPHE est chargée d’organiser et de coordonner le programme de dépistage néonatal en France, de suivre la réalisation des prélèvements chez tous les nouveau-nés, et de s’assurer de la prise en charge des enfants chez lesquels une des maladies dépistées est suspectée et de la mise en route du traitement chez ceux reconnus atteints110.

L’AFDPHE définit la politique et la réalisation du programme (103). Elle gère le programme financièrement, présentant un bilan financier annuel et établissant un budget prévisionnel. Elle conseille les associations régionales pour le dépistage et la prévention des handicaps de l’enfant (ARDPHE, voir ci-dessous), en fournissant notamment les supports de l’information pour les parents et les professionnels. L’AFDPHE est composée d’un conseil d’administration de 50 membres et deux commissions spécialisées : technique (Pdt en 2010 D. Cheillan) et éthique (Pdt en 2010 G. Lévy) .

Le programme national implique la participation de nombreux professionnels de santé intervenant de la naissance à la maternité jusqu'à la prise en charge et au suivi médical à long terme des enfants malades. L'AFDPHE intervient à chaque étape du programme

Associations régionales

Dans chaque région, l'AFDPHE est représentée par une ARDPHE (association régionale de dépistage et de prévention des handicaps de l'enfant) qui assure l'organisation et le suivi de la totalité du programme au niveau de son territoire, de l’information et du prélèvement de sang en maternité jusqu'à la prise en charge des malades dépistés. Le secrétariat de l’association régionale est chargé de la centralisation des prélèvements et de leur envoi dans le laboratoire régional, de la gestion des résultats et de l’élaboration des statistiques pour la région.

Services de maternité, néonatologie, réanimation néonatale Ces services sont chargés d’informer les parents, de recueillir le consentement pour l’éventuelle réalisation du test de biologie moléculaire pour la mucoviscidose, et d’effectuer le prélèvement de sang sur l’ensemble des NN à « jour 3 », c’est-à-dire entre 72 et 96 heures de vie. En cas de sortie précoce, la famille est le plus souvent invitée à revenir à la maternité pour la réalisation du prélèvement ; dans les zones urbaines où les centres de protection maternelle et infantile (PMI) sont ouverts pratiquement tous les jours, le prélèvement peut également être fait en centre de PMI. Les prélèvements sont ensuite envoyés quotidiennement avec une lettre T au secrétariat de l’association régionale pour enregistrement puis transmission au laboratoire coopté par l’association régionale. Le délai moyen d’acheminement des échantillons est de 2,5 jours. Ces services sont également chargés, en lien avec les associations régionales, de contrôler l’exhaustivité des prélèvements sur les NN (72).

Laboratoires Les tests biologiques sont réalisés par les laboratoires régionaux (un laboratoire par région, soit 22 laboratoires au total) qui effectuent les tests pour la région selon un protocole défini par l’AFDPHE (choix des réactifs, valeur seuil d’action, contrôle de qualité interne et externe). En cas de test de dépistage positif, les échantillons peuvent être envoyés pour confirmation dans un autre laboratoire, qui couvre plusieurs régions. C’est le cas pour la mucoviscidose et la drépanocytose : les laboratoires réalisant les tests de 2e intention (i.e. si le premier test est anormal) couvrent plusieurs régions afin que le nombre de tests effectués soit suffisamment important pour maintenir la qualité technique et limiter le coût.

110 Voir site de l’AFDPHE : http://www.afdphe.fr/ewb_pages/p/politique_sante_publique.php (consulté le 7/05/2012). Haute Autorité de Santé – Service évaluation économique et santé publique

sur 130


Pour la drépanocytose111, 6 laboratoires spécialisés assurent la réalisation des examens biologiques : Lille, Marseille, Paris Robert-Debré, Créteil, Pointe-à-Pitre, Fort-de-France. Alors qu’aux Antilles le dépistage est fait par les laboratoires locaux, les laboratoires métropolitains assurent les tests pour les régions suivantes : - Lille : Nord-Pas-de-Calais, Picardie, Champagne-Ardenne, Lorraine, Alsace, Franche-Comté, Bourgogne, Rhône-Alpes, Poitou-Charentes, Pays de la Loire, Bretagne, Basse-Normandie, Haute-Normandie, Centre, Limousin, Auvergne, Réunion, Guyane, Mayotte ; - Marseille : Provence-Côte d’Azur/Corse, Languedoc-Roussillon, Midi-Pyrénées, Aquitaine ; - Paris Robert-Debré : Ile-de-France ; - Créteil : Ile-de-France.

Cliniciens spécialisés, centres de référence et de compétence Si le résultat du test de dépistage est positif, l’enfant est convoqué pour un test de confirmation diagnostique. La procédure est variable selon les régions et la maladie afin de s’adapter au mieux aux configurations spécifiques de prise en charge. Soit c’est l’association régionale elle-même qui convoque l’enfant, soit c’est le pédiatre de la maternité ou le médecin traitant qui, après s’être assuré des possibilités d’accueil, prévient la famille qui est invitée à se rendre au centre de référence le plus proche de son domicile. En théorie, il existe au moins un centre de référence ou de compétence par région et par maladie. En réalité, la densité des centres varie avec la fréquence de la maladie et la taille de la région. Une information détaillée sur les centres de référence et de compétence est disponible sur le site d’Orphanet112.

Pour la drépanocytose, il existe 4 centres de référence, avec en Ile-de-France 5 sites de référence de consultations pédiatriques, 1 service de référence de médecine interne, et 14 centres de compétence des maladies constitutionnelles du globule rouge et de l’érythropoïèse. Il existe également 1 centre de référence des syndromes thalassémiques.

L’étape de confirmation (ou infirmation) est coordonnée par le médecin clinicien référent régional, spécialiste de la maladie (104). Dans chaque région, un médecin référent, spécialiste d’une des maladies dépistées, a pour mission de s'assurer de la prise en charge de tous les enfants dont le test de dépistage est suspect pour une maladie et des enfants reconnus atteints d'une des maladies dépistées. Pour ces derniers, il contribue à la mise en place du traitement spécifique et à la mise en œuvre de leur suivi régulier ; il collabore avec les divers médecins et professionnels s'occupant de chaque enfant.

Si un diagnostic de maladie est confirmé, l’enfant est pris en charge par un centre de référence ou de compétence ou adressé au spécialiste le plus proche du domicile des parents collaborant avec le centre de référence ou de compétence. Le résultat du dépistage est adressé à la maternité et au médecin traitant et est transmis à l’AFDPHE.

Tableau 10. Organisation du dépistage néonatal en France (69)

111 Pour la mucoviscidose, les tests génétiques sont réalisés par 9 laboratoires de biologie moléculaire, situés à Lille, Reims, Lyon, Montpellier, Toulouse, Brest, Caen et Paris (deux laboratoires). 112 Orphanet consulté le 3 mai 2012.



Annexe 10. Financement et coûts du DNN de la drépanocytose

Le programme de DN est financé par le Fonds national de prévention, d’éducation et d’information de la santé (FNPEIS). La COG 2010-2013 est actuellement en vigueur (105). À titre indicatif, selon le rapport de la Cour des comptes d’octobre 2011 sur la prévention sanitaire, l’exécution du FNPEIS a été de 452,2 millions d’euros dont 9,8 millions consacrés aux subventions pour l’AFDPHE.

Une convention nationale est signée tous les 3 ans entre l’AFDPHE et la Cnamts. La Cnamts rembourse l’AFDPHE et les associations régionales en fonction du nombre de tests effectués. Le tarif du dépistage est fixé et renégocié (tous les 3 ans) en fonction du nombre attendu de naissances, de l’indice du coût de la vie et de l’augmentation des prix des réactifs. Un montant est défini pour chaque test effectué (72).

Pour la drépanocytose, la recherche des anomalies de l’hémoglobine est remboursée sur la base de 2,97 € par NN testé (24).

En 2012, le montant total remboursé par la Cnamts était de 8,416 750 millions d’€ pour 8 436 079 NN testés, soit un coût moyen par NN de 10,07 € (24). Le montant se rapportant à la drépanocytose était de 0,92 million d’€, soit un coût moyen par malade repéré de 2 409 €. L’AFDPHE indique que ces calculs sont faits en comptabilisant les remboursements Cnamts hors frais de fonctionnement de l’AFDPHE (et qui servent également au DNN expérimental de la surdité) et qui ne peuvent être dissociés. Le coût serait alors de 10,44 € par NN. Le coût réel supporté par la Cnamts est donc intermédiaire par rapport à ces deux chiffres (24).

Une interrogation sur un des dépistages néonatals s’intègre dans une réflexion plus large quant aux modalités de fonctionnement et de financement du dispositif actuel.



Annexe 11. Prise en charge par l’Assurance maladie

Certaines maladies héréditaires figurent sur la liste des affections de longue durée (ALD). Cette liste, établie à l'article D. 322-1 du Code de la sécurité sociale113, donne lieu à une prise en charge à 100 % des dépenses liées aux soins et traitements de la maladie en question, établis par un protocole national de diagnostic et de soins (PNDS).

L’ALD 10 définie comme « hémoglobinopathies, hémolyses, chroniques constitutionnelles et acquises sévères » comprend plusieurs hémoglobinopathies parmi lesquelles les syndromes drépanocytaires et thalassémiques majeurs114. « Ne relèvent pas de l'exonération du ticket modérateur les formes mineures des hémoglobinopathies (thalassémique ou drépanocytaire, HbC ou HbE...) qui sont en règle générale asymptomatiques et bien supportées. Leur prise en charge médicale est restreinte à l'établissement du diagnostic (106) ».

L’ALD 10 recouvre non seulement les affections à hématies falciformes (D57), mais également les thalassémies (D56), les anémies hémolytiques héréditaires (D58), ou acquises (D59) et les micro-angiopathies thrombotiques (M31.1). La part représentée par la drépanocytose n’est ainsi pas distinguée dans les données issues de la base ECOSANTE consultée115. Le tableau ci-dessous présente le nombre de cas, total et pour les personnes de moins de 5 ans, ainsi que le nombre de nouveaux cas sur la période 2005-2010 pour l’ensemble de l’ALD 10.

Le nombre de personnes admises en ALD 10 pour hémoglobinopathies invalidantes était de 13 539 en 2010, dont 1 722 âgées de moins de 5 ans, avec respectivement une progression 2005/2010 de 44 % et 29 %. Le nombre de cas incidents était de 1 472 en 2009, dont 495 personnes âgées de moins de 5 ans, soit une progression 2005/2009 d’environ 4 %.

ALD10:Ensemble ALD10:moins de 5 ans ALD10:Ensemble ALD10:moins de 5 ans

AnnéesNombre de cas

(prévalence) : totalNombre de cas

(prévalence) : totalNombre de nouveaux cas

(incidence) : totalNombre de nouveaux cas (incidence) : total

2005 9395 1334 1415 4742006 10135 1430 1274 4512007 11032 1567 1279 4712008 11857 1628 1387 4562009 12776 1717 1472 4952010 13539 1722

e 2012 - mise à jour : mars 2012 Par ailleurs, l’aide médicale de l’État (AME) destinée à permettre l’accès aux soins des personnes en situation irrégulière au regard de la réglementation française sur le séjour en France peut être mobilisée. Elle est attribuée sous conditions de résidence et de ressources116.

113 Légifrance, annexe à l'article D. 322-1, modifié par décret n° 2011-726 du 24 juin 2011 - art. 1, consulté le 3 mai 2012. 114 Ainsi que les syndromes thalassémiques bêta-intermédiaires, les hémoglobinopathies rares de transmission dominante générant soit une anémie chronique (Hb instables) soit une polyglobulie congénitale (Hb hyperaffinés). 115 Base Ecosanté http://www.ecosante.fr/, consultée le 4 mai 2012. 116 Site Ameli.fr http://www.ameli.fr/# , consulté le 3 mai 2012.


http://www.legifrance.gouv.fr/affichTexteArticle.do;jsessionid=86D3EE51D70D57F6274EE70917024817.tpdjo10v_3?cidTexte=JORFTEXT000024249276&idArticle=LEGIARTI000024251190&dateTexte=20120503&categorieLien=id%23LEGIARTI000024251190

http://www.ecosante.fr/

http://www.ameli.fr/


Bibliographie 1. Girot R, Bégué P, Galactéros F. La drépanocytose. Montrouge: John Libbey Eurotext; 2004. 2. Haute Autorité de Santé. Syndromes drépanocytaires majeurs de l'enfant et de l'adolescent. Protocole national de diagnostic et de soins pour une maladie rare. Guide médecin. Affection de longue durée. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2010. http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2010-04/ald_10_pnds_drepano_enfant_web.pdf 3. Institut national de santé publique du Québec. Avis scientifique sur le dépistage néonatal de l'anémie falciforme : état des connaissances et enjeux pour le Québec. Québec: INSPQ; 2010. http://www.inspq.qc.ca/pdf/publications/1171_AnemieFalciforme.pdf 4. Bender MA, Hobbs W. Sickle cell disease. Dans: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K, Adam MP. GeneReviews™ [En ligne]. Seattle: University of Washington; 2012. 5. Debaun MR, Frei-Jones M, Vishinsky E. Hemoglobinopathies. Chapter 456. In: Kliegman RM, Stanton BMD, St Geme J, Schor N, Behrman RE. Nelson textbook of pediatrics. 19th edition. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2011. p. 1662-77. 6. Ryan K, Bain BJ, Worthington D, James J, Plews D, Mason A, et al. Significant haemoglobinopathies: guidelines for screening and diagnosis. Br J Haematol 2010;149(1):35-49. 7. Bain BJ. Haemoglobinopathy diagnosis. Oxford: Blackwell; 2006. 8. NHS Sickle Cell and Thalassaemia Screening Programme. Handbook for Laboratories. London: UK NSC; 2012. 9. Galactéros F, Lionnet F, Habibi A, Stankovic K, Arlet JB, Ribeil JA, et al. La drépanocytose. Anémie falciforme. Anémie à hématies falciformes. Encyclop Orphanet Grand Public 2011;mars. 10. Haute Autorité de Santé. Syndromes drépanocytaires majeurs de l'adulte. Protocole national de diagnostic et de soins pour une maladie rare. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2010. http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2010-04/ald_10_guide_drepano_adulte_web.pdf 11. Direction de la recherche, des études, de l'évaluation et des statistiques. L'état de santé de la population en France. Suivi des objectifs annexés à la loi de santé publique. Paris: ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé; ministère du Budget, des Comptes publics, de la Fonction publique et de la Réforme de l'État; ministère des Solidarités et de la Cohésion sociale; 2011.

http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/Etat_sante-population_2011.pdf 12. Taylor SM, Parobek CM, Fairhurst RM. Haemoglobinopathies and the clinical epidemiology of malaria: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2012;12(6):457-68. 13. Piel FB, Patil AP, Howes RE, Nyangiri OA, Gething PW, Dewi M, et al. Global epidemiology of sickle haemoglobin in neonates: a contemporary geostatistical model-based map and population estimates. Lancet 2013;381(9861):142-51. 14. Tchernia G. La longue histoire de la drépanocytose. Rev Prat 2004;54(14):1618-21. 15. Modell B, Darlison M. Global epidemiology of haemoglobin disorders and derived service indicators. Bull WHO 2008;86(6):480-7. 16. Pison G. Le nombre et la part des immigrés dans la population : comparaisons internationales. Pop Soc 2010(472). 17. Lessault D, Beauchemin C. Les migrations d'Afrique subsaharienne en Europe : un essor encore limité. Pop Soc 2009(452). 18. Rees DC, Williams TN, Gladwin MT. Sickle-cell disease. Lancet 2010;376(9757):2018-31. 19. Weatherall DJ, Clegg JB. Inherited haemoglobin disorders : an increasing global health problem. Bull WHO 2001;79(8):704-12. 20. Modell B, Darlison M, Birgens H, Cario H, Faustino P, Giordano PC, et al. Epidemiology of haemoglobin disorders in Europe: an overview. Scand J Clin Lab Invest 2007;67(1):39-69. 21. Darlison MW, Modell B. Sickle-cell disorders: limits of descriptive epidemiology. Lancet 2013;381(9861):98-9. 22. Penman BS, Pybus OG, Weatherall DJ, Gupta S. Epistatic interactions between genetic disorders of hemoglobin can explain why the sickle-cell gene is uncommon in the Mediterranean. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106(50):21242-6. 23. Kremp O, Paty AC, Suzan F, Aouba A, Pavillon G, Jougla E, et al. Mortalité liée à la drépanocytose en France de 0 à 18 ans. Arch Pediatr 2008;15(5):629-32. 24. Association française pour le dépistage et la prévention des handicaps de l'enfant. Bilan d'activité. Paris: AFDPHE; 2012. 25. Association française pour le dépistage et la prévention des handicaps de l'enfant. Bilan d'activité. Paris: AFDPHE; 2011.


http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2010-04/ald_10_pnds_drepano_enfant_web.pdf



http://www.inspq.qc.ca/pdf/publications/1171_AnemieFalciforme.pdf

http://www.inspq.qc.ca/pdf/publications/1171_AnemieFalciforme.pdf

http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2010-04/ald_10_guide_drepano_adulte_web.pdf



http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/Etat_sante-population_2011.pdf

http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/Etat_sante-population_2011.pdf


26. Galactéros F, Bardakdjian-Michau J, Roussey M, Suzan F, Paty AC, de Montalembert M, et al. Numéro thématique. La drépanocytose en France : des données épidémiologiques pour améliorer la prise en charge. BEH 2012(27-28):311-29. 27. Bardakdjian-Michau J. Le dépistage néonatal de la drépanocytose en France. Arch Pediatr 2008;15(5):738-40. 28. Bardakdjian-Michau J, Dhondt JL, Ducrocq R, Galactéros F, Guyard A, Huchet FX, et al. Bonnes pratiques de l'etude de l'hémoglobine. Ann Biol Clin 2003;61(4):401-9. 29. Haute Autorité de Santé. Prise en charge de la drépanocytose chez l'enfant et l'adolescent. Recommandations pour la pratique clinique. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2005. http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/Drepanocytose.rap.pdf 30. Lees CM, Davies SC, Dezateux C. Neonatal screening for sickle cell disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000;Issue 1. 31. Vichinsky E, Hurst D, Earles A, Kleman K, Lubin B. Newborn screening for sickle cell disease: effect on mortality. Pediatrics 1988;81(6):749-55. 32. Bardakdjian-Michau J, Guilloud-Batailie M, Maier-Redelsperger M, Elion J, Girot R, Feingold J, et al. Decreased morbidity in homozygous sickle cell disease detected at birth. Hemoglobin 2002;26(3):211-7. 33. de Montalembert M, Roberts I. Sickle cell disease: primum non nocere (first do no harm). Haematologica 2010;95(1):4-6. 34. Kai J, Ulph F, Cullinan T, Qureshi N. Communication of carrier status information following universal newborn screening for sickle cell disorders and cystic fibrosis: qualitative study of experience and practice. Health Technol Assess 2009;13(57):82. 35. Miller FA, Hayeems RZ, Carroll JC, Wilson B, Little J, Allanson J, et al. Consent for newborn screening: the attitudes of health care providers. Public Health Genomics 2010;13(3):181-90. 36. Miller FA, Paynter M, Hayeems RZ, Little J, Carroll JC, Wilson BJ, et al. Understanding sickle cell carrier status identified through newborn screening: a qualitative study. Eur J Hum Genet 2010;18(3):303-8. 37. Miller FA, Hayeems RZ, Bombard Y, Little J, Carroll JC, Wilson B, et al. Clinical obligations and public health programmes: healthcare provider reasoning about managing the incidental results of newborn screening. J Med Ethics 2009;35(10):626-34. 38. Organisation mondiale de la santé. Drépanocytose et autres hémoglobinopathies. Aide-mémoire n° 308 [En ligne] 2011. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs308/fr/index.html

39. Nations unies. Résolution adoptée par l'Assemblée générale 63/237. La drépanocytose, problème de santé publique. A/RES/63/237. Genève: Nations unies; 2009. http://www.un.org/en/ga/search/view_doc.asp?symbol=A/RES/63/237&Lang=F 40. Loeber JG, Burgard P, Cornel MC, Rigter T, Weinreich SS, Rupp K, et al. Newborn screening programmes in Europe; arguments and efforts regarding harmonization. Part 1 - From blood spot to screening result. J Inherit Metab Dis 2012; 35(4):603-11. 41. Burgard P, Rupp K, Lindner M, Haege G, Rigter T, Weinreich SS, et al. Newborn screening programmes in Europe; arguments and efforts regarding harmonization. Part 2 - From screening laboratory results to treatment, follow-up and quality assurance. J Inherit Metab Dis 2012;35(4):613-25. 42. U.S. Preventive Services Task Force. Screening for sickle cell disease in newborns: recommendation statement. Am Fam Physician 2008;77(9):1300-2. 43. European Union Committee of Experts on Rare Diseases, Aymé S, Rodwell C. 2012 report on the state of the art of rare disease activities in Europe of the European Union Committee of Experts on Rare Diseases. Part 5 : activities of member states and other European countries in the fiels of rare diseases. Paris: EUCERD; 2012. http://www.eucerd.eu/?post_type=document&p=1390 44. Zeuner D, Ades AE, Karnon J, Brown J, Dezateux C, Anionwu EN. Antenatal and neonatal haemoglobinopathy screening in the UK: review and economic analysis. Health Technol Assess 1999;3(11):i-186. 45. Davies SC, Cronin E, Gill M, Greengross P, Hickman M, Normand C. Screening for sickle cell disease and thalassaemia: a systematic review with supplementary research. Health Technol Assess 2000;4(3):i-99. 46. Grosse SD, Olney RS, Baily MA. The cost effectiveness of universal versus selective newborn screening for sickle cell disease in the US and the UK: a critique. Appl Health Econ Health Policy 2005;4(4):239-47. 47. NHS Sickle Cell and Thalassaemia Screening Programme, Wilson J, Streetly A, Dormandy E. Screening for Sickle Cell and Thalassaemia. London: NHS 2012. 48. UK National Screening Committee. Screening in the UK 2010-11: effective policies and programmes. Annual report. London: UK NSC; 2011. 49. Gulbis B, Cotton F, Ferster A, Ketelslegers O, Dresse MF, Rongé-Collard E, et al. Neonatal haemoglobinopathy screening in Belgium. J Clin Pathol 2009;62(1):49-52.


http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/Drepanocytose.rap.pdf



http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs308/fr/index.html

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs308/fr/index.html

http://www.un.org/en/ga/search/view_doc.asp?symbol=A/RES/63/237&Lang=F

http://www.un.org/en/ga/search/view_doc.asp?symbol=A/RES/63/237&Lang=F

http://www.eucerd.eu/?post_type=document&p=1390


50. Manu Pereira M, Vives Corrons JL. Neonatal haemoglobinopathy screening in Spain. J Clin Pathol 2009;62(1):22-5. 51. Peters M, Appel IM, Cnossen MH, Breuning-Boers JM, Heijboer H. Sikkelcelziekte in de hielprikscreening. I. Ned Tijdschr Geneeskd 2009;153(18):854-7. 52. Dickerhoff R, Genzel-Boroviczeny O, Kohne E. Haemoglobinopathies and newborn haemoglobinopathy screening in Germany. J Clin Pathol 2009;62(1):34. 53. Tsevat J, Wong JB, Pauker SG, Steinberg MH. Neonatal screening for sickle cell disease: a cost-effectiveness analysis. J Pediatr 1991;118(4 Pt 1):546-54. 54. Oliver S, Dezateux C, Kavanagh J, Lempert T, Stewart R. Disclosing to parents newborn carrier status identified by routine blood spot screening. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004;Issue 4:CD003859. 55. Hayeems RZ, Bytautas JP, Miller FA. A systematic review of the effects of disclosing carrier results generated through newborn screening. J Genet Couns 2008;17(6):538-49. 56. Sénécal K, Giguère Y, Bouffard C, Avard D. Le dépistage néonatal de l'anémie falciforme : enjeux de santé publique, d'éthique et particularités ethniques au Québec. Rev Sociol Santé 2011(33):293-310. 57. Kavanagh PL, Wang CJ, Therrell BL, Sprinz PG, Bauchner H. Communication of positive newborn screening results for sickle cell disease and sickle cell trait: variation across states. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2008;148C(1):15-22. 58. Parker H, Qureshi N, Ulph F, Kai J. Imparting carrier status results detected by universal newborn screening for sickle cell and cystic fibrosis in England: a qualitative study of current practice and policy challenges. BMC Health Serv Res 2007;7:203. 59. Bardakdjian-Michau J, Bahuau M, Hurtrel D, Godart C, Riou J, Mathis M, et al. Neonatal screening for sickle cell disease in France. J Clin Pathol 2009;62(1):31-3. 60. La Pean A, Collins JL, Christopher SA, Eskra KL, Roedl SJ, Tluczek A, et al. A qualitative secondary evaluation of statewide follow-up interviews for abnormal newborn screening results for cystic fibrosis and sickle cell hemoglobinopathy. Genet Med 2012;14(2):207-14. 61. Jans SM, van El CG, Houwaart ES, Westerman MJ, Janssens RJ, Lagro-Janssen AL, et al. A case study of haemoglobinopathy screening in the Netherlands: witnessing the past, lessons for the future. Ethn Health 2012;17(3):217-39. 62. Giordano PC. Starting neonatal screening for haemoglobinopathies in The Netherlands. J Clin Pathol 2009;62(1):18-21. 63. Vansenne F, de Borgie CA, Bouva MJ, Legdeur MA, van Zwieten R, Petrij F, et al. Sikkelcelziekte in de

hielprikscreening. II. Ned Tijdschr Geneeskd 2009;153(18):858-61. 64. Vansenne F, de Borgie CA, Legdeur M, Spauwen MO, Peters M. Providing genetic risk information to parents of newborns with sickle cell trait: role of the general practitioner in neonatal screening. Genet Test Mol Biomarkers 2011;15(10):671-5. 65. Ardaillou R, Le Gall JY. Le dépistage néonatal généralisé par des tests d'analyse biologique. Rapports et communiqués. Information présentée le 14 novembre 2006. Paris: Académie de médecine; 2006. 66. Berthet S, Monpoux F, Soummer AM, Bérard E, Sarles J, Badens C. Dépistage néonatal de la drépanocytose au CHU de Nice : bilan des 8 dernières années. Arch Pédiatr 2010;17(12):1652-6. 67. Roussey M. Une ère nouvelle pour le dépistage néonatal en France ? Arch Pédiatr 2012;19(2):109-10. 68. Le Galès C, Galactéros F. Analyse économique du dépistage néonatal de la drépanocytose en France métropolitaine. Rev Épidémiol Santé Publique 1994;42(6):478-92. 69. Bardakdjian-Michau J, Roussey M. Le dépistage néonatal de la drépanocytose en France. BEH 2012(27-28):313-7. 70. Thuret I, Sarles J, Merono F, Suzineau E, Collomb J, Lena-Russo D, et al. Neonatal screening for sickle cell disease in France: evaluation of the selective process. J Clin Pathol 2010;63(6):548-51. 71. Ameisen JC, Fischer A, Grimfeld A, Kordon C, Le Coz P, Lepesant JA. Avis n° 97 : Questions éthiques posées par la délivrance de l'information génétique néonatale à l'occasion du dépistage de maladies génétiques (exemples de la mucoviscidose et de la drépanocytose). Cah CCNE 2007(52):2-14. 72. Haute Autorité de Santé. Évaluation a priori de l'extension du dépistage néonatal à une ou plusieurs erreurs innées du métabolisme par la technique de spectrométrie de masse en tandem en population générale en France. 1er volet : dépistage du déficit en MCAD. Recommandations en santé publique. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2011. http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2011-07/argu_depistage_neonatal_vf.pdf 73. Haute Autorité de Santé. L'évaluation des aspects éthiques à la HAS. Guide méthodologique. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2013. http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2013-05/levaluation_des_aspects_ethiques_a_la_has.pdf 74. Miller FA, Robert JS, Hayeems RZ. Questioning the consensus: managing carrier status results generated by newborn screening. Am J Public Health 2009;99(2):210-5.


http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2013-05/levaluation_des_aspects_ethiques_a_la_has.pdf




75. Bombard Y, Miller FA, Hayeems RZ, Wilson BJ, Carroll JC, Paynter M, et al. Health-care providers' views on pursuing reproductive benefit through newborn screening: the case of sickle cell disorders. Eur J Hum Genet 2012;20(5):498-504. 76. de Montalembert M, Bonnet D, Lena-Russo D, Briard ML. Ethical aspects of neonatal screening for sickle cell disease in Western European countries. Acta Paediatr 2005;94(5):528-30. 77. Bonnet D. Repenser l'hérédité. Paris: Édition des archives contemporaines; 2009. 78. Lainé A, Dorie A. Perception de la drépanocytose dans les groupes atteints. Journée « Drépanocytose et périnatalité, entre maladie et société ». 2 octobre 2009, Bourse du travail, Seine Saint-Denis [En ligne] 2009. http://hal.archives-ouvertes.fr/docs/00/43/26/61/PDF/Perception_dans_les_groupes_atteints.pdf 79. Tchernia G, Bardakdjian J, Lainé A, Ly A, Orssaud G, Larnaudie S. Centre d'information et de dépistage de la drépanocytose à Paris. Bull Acad Natl Med 2008;192(7):1349-59. 80. Lainé A, Girot R. Les choix des individus et couples à risque face aux tests génétiques et à l'intervention sur le vivant. Le cas de la drépanocytose. Rapport de recherche 2010-2012. Saint-Denis La Plaine: Agence nationale de la biomédecine; Assistance publique-Hôpitaux de Paris; 2013. 81. Bain BJ. Sickle cell haemoglobin and its interactions. In: Bain BJ. Haemoglobinopathy Diagnosis. Oxford: Blackwell; 2001. p. 113-54. 82. A perilous lottery for the black family. Sickle cells, social justice, and the new therapeutic gamble. In: Wailoo K, Pemberton S. The troubled dream of genetic medicine: ethnicity and innovation in Tay-Sacha, cystic fibrosis, and sickle cell disease. Baltimore: Johns Hopkins University Press; 2006. p. 116-74. 83. Roussey M. Réflexions à propos de l'avis n° 97. Cah CCNE 2007(52):27-31. 84. Key NS, Derebail VK. Sickle-cell trait: novel clinical significance. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010;2010:418-22. 85. Goldsmith JC, Bonham VL, Joiner CH, Kato GJ, Noonan AS, Steinberg MH. Framing the research agenda for sickle cell trait: building on the current understanding of clinical events and their potential implications. Am J Hematol 2012;87(3):340-6. 86. O'Connor FG, Bergeron MF, Cantrell J, Connes P, Harmon KG, Ivy E, et al. ACSM and CHMP summit on sickle cell trait: mitigating risks for warfighters and athletes. Med Sci Sports Exerc 2012;44(11):2045-56. 87. Jordan LB, Smith-Whitley K, Treadwell MJ, Telfair J, Grant AM, Ohene-Frempong K. Screening U.S. college athletes for their sickle cell disease carrier status. Am J Prev Med 2011;41(6 Suppl 4):S406-S12.

88. Secretary's Advisory Committee on Heritable Disorders in Newborns and Children. Screening US college athletes for their sickle cell disease carrier status. Rockville: Health Resources and Services Administration; 2010. http://www.hrsa.gov/advisorycommittees/mchbadvisory/heritabledisorders/recommendations/correspondence/briefingcarrierstatus.pdf 89. Tsaras G, Owusu-Ansah A, Boateng FO, Amoateng-Adjepong Y. Complications associated with sickle cell trait: a brief narrative review. Am J Med 2009;122(6):507-12. 90. U.S. Preventive Services Task Force. Screening for sickle cell disease in newborns: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Rockville: USPSTF; 2007. http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf07/sicklecell/sicklers.pdf 91. Laird L, Dezateux C, Anionwu EN. Neonatal screening for sickle cell disorders: what about the carrier infants? BMJ 1996;313(7054):407-11. 92. Avard D, Kharaboyan L, Knoppers BM. Newborn screening for sickle cell disease: socio-ethical implications. In: McLean SAM. First do no harm Law, ethics, and healthcare. Aldershot: Ashgate; 2006. p. 495-509. 93. Bonnet D. Corps biologique, corps social : procréation et maladies de l'enfant en pays mossi, Burkina Faso. Paris: Éditions de l'ORSTM; Institut français de recherche scientifique pour le développement en coopération; 1988. http://horizon.documentation.ird.fr/exl-doc/pleins_textes/pleins_textes_2/memoires/25416.pdf 94. European Society of Human Genetics, Borry P, Evers-Kiebooms G, Cornel MC, Clarke A, Dierickx K. Genetic testing in asymptomatic minors: background considerations towards ESHG Recommendations. Eur J Hum Genet 2009;17(6):711-9. 95. De Torhout Lehougre MP, Gérard B. Drépanocytose : aspects actuels du conseil génétique en France. BEH 2012(27-28):328-9. 96. Agence de la biomédecine, Lainé A. Les choix des personnes et couples à risque face aux tests génétiques et à l'intervention sur le vivant : le cas de la drépanocytose. Saint-Denis La Plaine: Agence de la biomédecine; 2009. 97. de Montalembert M, Niakate A. Approche transculturelle du diagnostic néonatal de la drépanocytose. Congrès de l'Association française de pédiatrie et de l'Association des pédiatres de langue française (APLF), Toulouse, du 10 au 13 juin 2009. Arch Pédiatr; 20092009. p. 513-4. 98. Bonnet D. Au-delà du gène et de la culture. Hommes Migrations 2000(1225):23-38.


http://hal.archives-ouvertes.fr/docs/00/43/26/61/PDF/Perception_dans_les_groupes_atteints.pdf



http://www.hrsa.gov/advisorycommittees/mchbadvisory/heritabledisorders/recommendations/correspondence/briefingcarrierstatus.pdf



http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf07/sicklecell/sicklers.pdf

http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf07/sicklecell/sicklers.pdf

http://horizon.documentation.ird.fr/exl-doc/pleins_textes/pleins_textes_2/memoires/25416.pdf




99. Gernet S, Mestre C, Runel Belliard C. Du pays d'origine au pays « d'accueil » : perception de la maladie chez 26 familles drépanocytaires suivies au CHU de Bordeaux. J Pédiatr Puéril 2012;25(6):309-15. 100. European Society of Human Genetics. Population genetic screening programmes: technical, social and ethical issues. Eur J Hum Genet 2003;11(Suppl 2):S5-S7. 101. Cros M. Anthropologie du sang en Afrique. Paris: Harmattan; 1990. 102. Haut Conseil de la santé publique. Objectifs de santé publique. Évaluation des objectifs de la loi du 9 août 2004. Propositions. Paris: HCSP; 2010. http://www.hcsp.fr/docspdf/avisrapports/hcspr20100317ObjectifsSP.pdf 103. Roussey M. Les principes et l'organisation du dépistage néonatal en France. Arch Pediatr 2008;15(5):734-7. 104. Farriaux JP, Turck D, Sardet A, Weill J, Dobbelaere D, Cartigny M, et al. Le réseau régional de dépistage néonatal et de prise en charge des malades dépistés. Arch Pédiatr 2003;10(Suppl 1):24s-7s. 105. Cour des comptes. La prévention sanitaire. Communication à la commission des affaires sociales de l'Assemblée nationale (art. L.O. 132-3-1 du Code des juridictions financières). Paris: Cour des comptes; 2011. http://www.assemblee-nationale.fr/13/budget/mecss/Communication_CDC_prevention_sanitaire.pdf 106. Décret n° 2011-77 du 19 janvier 2011 portant actualisation de la liste et des critères médicaux utilisés pour la définition des affections ouvrant droit à la suppression de la participation de l'assuré. Journal officiel 2011;21 janvier 2011.


http://www.hcsp.fr/docspdf/avisrapports/hcspr20100317ObjectifsSP.pdf

http://www.hcsp.fr/docspdf/avisrapports/hcspr20100317ObjectifsSP.pdf

http://www.assemblee-nationale.fr/13/budget/mecss/Communication_CDC_prevention_sanitaire.pdf




Participants

L’équipe Ce travail a été coordonné par Mme Agnès Dessaigne, service évaluation économique et santé publique de la HAS, sous la direction du Dr Olivier Scemama, adjoint, et de Mme Catherine Rumeau-Pichon, chef du service évaluation économique et santé publique. La recherche et la gestion documentaire ont été réalisées par Mme Mireille Cecchin, documentaliste, et Mme Renée Cardoso, assistante documentaliste, service documentation de la HAS. Le secrétariat a été assuré par Mme Sabrina Missour, service évaluation économique et de santé publique. Remerciements

La HAS tient à remercier M. le Pr Pierre Yves Boelle, et M. Jean Claude K Dupont, membres de la commission d’évaluation économique et de santé publique, ainsi que les personnes auditionnées, M. le Pr Frédéric Galactéros, M. le Pr Robert Girot, Mme la Pr Marianne de Montalembert, M. le Pr Gil Tchernia, experts médicaux ; Mme Doris Bonnet, Mme Agnès Lainé, spécialistes en sciences humaines et sociales ; Mme Jenny Hippocrate-Fixy, M. Karim Khadem, Mme Corinne Mbebi-Liégeois, Mme Yolande Adjibi, représentants d’associations de patients, ainsi que M. le Pr Michel Roussey, Mme la Dr Josiane Bardakdjian, M. le Pr Gérard Lévy, de l’Association française pour le dépistage et la prévention des handicaps de l’enfant (AFDPHE).

Haute Autorité de Santé – Service Évaluation Économique et Santé Publique sur 130


Fiche descriptive

TITRE Dépistage néonatal de la drépanocytose en France : pertinence d’une généralisation du dépistage à l’ensemble des nouveau-nés

Méthode de travail

Rapport d’orientation : revue de la littérature sur les aspects épidémiologiques, l’efficacité et l’efficience d’une stratégie de dépistage néonatal systématique (universel) de la drépanocytose ainsi que sur les aspects éthiques et sociaux liés à l’information aux hétérozygotes ; auditions de parties prenantes à ce dépistage

Date de mise en ligne 11 mars 2014

Date d’édition Uniquement disponible sous format électronique

Objectif(s)

Évaluer la pertinence (en termes d’efficacité et d’efficience) d’un élargissement de la population du dépistage néonatal de la drépanocytose en France métropolitaine, réaliser un point de situation de ce dépistage néonatal (Europe, Amérique du Nord) et un état des connaissances et des débats sur les questionnements éthiques et les aspects sociaux liés à l’information aux hétérozygotes suite à ce dépistage néonatal

Demandeur Direction générale de la santé (DGS)

Promoteur Haute Autorité de Santé (HAS), commission évaluation économique et santé publique (CEESP)

Pilotage du projet

Coordination : Agnès Dessaigne, chef de projet, service évaluation économique et santé publique (SEESP) ; chef de service, Catherine Rumeau-Pichon, adjoint au chef de service, Olivier Scemama Secrétariat : Sabrina Missour, SEESP Recherche documentaire : Mireille Cecchin avec l’aide de Renée Cardoso, chef du service documentation : Frédérique Pagès, adjointe Christine Devaud

Recherche documentaire De janvier 2000 à juillet 2013, 2207 références identifiées, 106 citées

Auteure du rapport Agnès Dessaigne, chef de projet, service évaluation économique et santé publique

Validation Validation par le Collège de la HAS le 18 décembre 2013


Toutes les publications de la HAS sont téléchargeables sur : www.has-sante.fr

N° I

SBN

: 97

8-2-

11-1

3807

8-3


RAPPORT D’ORIENTATION Dépistage néonatal de la ......Dépistage néonatal de la drépanocytose...

Documents

Transcript of RAPPORT D’ORIENTATION Dépistage néonatal de la ......Dépistage néonatal de la drépanocytose...