Diabète néonatal

Sophie Stoppa, m.d.Fellow endocrinologie

CHU Sainte-Justine

Pediatric Endocrinology, Sperling, Sd Edition

Définitions

• Diabète néonatal: Hyperglycémie apparaissant dans le 1er mois de vie, durant au minimum 2 semaines et nécessitant une insulinothérapie

• Hyperglycémie néonatale: – Glucose sanguin à jeun > 6.9 mmol/l ou– Glucose plasmatique à jeun > 8.3

mmol/l

Quelques chiffres

• Le diabète néonatal – 1/400000-500000 nouveaux-nés selon la

base orphanet, monde entier.

• En 1842: syndrome de DMN transitoire décrit par Kitselle– SGA avec pâleur anormale,

déshydratation sévère mais remarquablement alerte

Hyperglycémie néonatale

• Infusion de soluté glucosé• ELBW

– Sécrétion d’insuline réduite– Production hépatique incomplètement

supprimée– Stress

• Stress• Sepsis• Médicaments ( corticoides, phénytoine,

théophylline,…)• DMN

Diabète néonatal

– Diagnostic d’exclusion de l’hyperglycémie néonatale

– 2 types: • Transitoire (50-60% cas de DMN)

– phénotype circonscrit– Type permanent s’amende en 6 mois généralement– Prédispose à la récidive de DM à l’adolescence/ âge

adulte

• Permanent– Phénotype varié

– Secondaire anomalies génétiques– Absence anticorps, pas HLA comme DMT1

Présentation classique• Retard de croissance intra-utérin• Perte pondérale• Déshydratation

• Hyperglycémie• Glycosurie• +/- cétonurie, acidocétose (30%)• Insulinémie indétectable ou basse

relativement à la glycémie

Embryogenèse

Embryogenèse pancréas endocrine

• Activité fonctionnelle du pancréas endocrine est entièrement dépendante de l’acquisition foetale

1 intestin antérieur2 intestin moyen3 intestin postérieur4 notochorde5 membrane oropharyngée / stomodeum6 membrane cloacale / proctodeum7 allantoïde

1 intestin antérieur2 intestin moyen3 intestin postérieur4 notochorde5 membrane oropharyngée6 membrane cloacale 7 allantoïde8 ébauche de la tyroïde9 ébauche des poumons10 ébauche du foie

1 Intestin antérieur2 intestin moyen3 intestin postérieur4 notochorde5 membrane oropharyngée 6 membrane cloacale 7 allantoïde8 ébauche de la tyroïde9 ébauche des poumons10 ébauche du foie11 ébauche du pancréas dorsal12 canal vitellin13 ébauche de l'estomac

Mécanisme sécrétion Insuline

Sécrétion de l’Insuline

Diabète néonatal transitoire

Diabète néonatal transitoire

• En 1926: Ramsey: DM transitoire, pseudo-diabète, hyperglycémie idiopathique néonatale

• Ratio F/G =1• AF de DM dans 35%

Diabète néonatal transitoire

• Présentation clinique:– Retard de croissance, macroglossie (30%)– Hyperglycémie dans le premier mois, âge

médian 3 jours– polyurie, perte pondérale– Insulinothérapie permet normalisation de la

glycémie, gain pondéral– Rémission observée âge médian de 3 mois

(1-18)– Récidive vers puberté DMt2 (âge médian

14 ans)

Diabète néonatal transitoire

• Pathophysiologie:– 1995: isodysomie uniparentale paternelle

du chr 6 (6q24)– Gène ZAC ( zinc finger protein associated

with apoptosis and cell cycle arrest) : rôle incertain mais surexpression = arrêt cycle cellulaire et apoptose

– Retard de maturation fonctionnelle des cellules beta fœtales.

Diabète néonatal permanent

KATP Channel

• Canaux qui régulent la sécrétion d’insuline des cellules béta pancréatiques

• Mutations activatrices -> augmentation du nombre de canaux ouverts à la membrane plasmatique -> hyperpolarisation de la cellule béta -> diminue la sécrétion insuline

Figure 2 Model for the [beta]-cell KATP Figure 2 Model for the [beta]-cell KATP channel channel

Biochem. Soc. Trans. (2002) 30, 323-327 Biochem. Soc. Trans. (2002) 30, 323-327

Kir6.2

• KCNJ11: gène codant pour sous unité Kir6.2

• Mutation activatrice– DMN chez SGA– +/- anomalies neurologiques ( retard

dvt, épilepsie, faiblesse musculaire, dysmorphisme)

– Syndrome de DEND (DMN, Retard de dvt, épilepsie)

• Traitement Sulfonylurée

SUR1

• ABCC8: gène codant pour sous unité SUR1 (type 1 subunit of the sulfonylurea receptor)

• Mutation activatrice– DMN permanent ou transitoire

• Traitement Sulfonylurée

Ipf-1

• 1997: enfant avec agénésie pancreas– Attribué à mutation homo de la séquence

codant pour le gène IPF-1 ( Insulin promoter factor-1)

– Modèle animal: gène PDX-1 chez la souris– Chromosome 13 (13q12.1), codant pour facteur de

transcription, requis pour le dvt du pancréas et régule nombreux gènes exprimés dans le pancréas endocrine (transcription du gène de l’insuline en réponse au stimuli glucidique)

– Mutation des 2 allèles: agénésie pancréas– Mutation d’un allèle: fonction exocrine normale,

intolérance glucidique (MODY-4)

Ipf-1

• Présentation clinique:– Retard de croissance intra-utérin sévère– DMN sans acidocétose– Failure to thrive par manque d’enzymes

pancréas exocrine– Malformations associées ( système

biliaire, cardiaque)

Syndrome de Wolcott Rallison

• Rare, Autosomique récessif• Diabète débutant souvent période

néonatale associé dysplasie multiple épiphysaire, retard de croissance, insuffisance pancréatique exocrine

• +/- IR, fibroelastose endocardiaque, retard mental

• 2000: 2p12, gène EIF2AK3, exprimé dans les cellules des îlots, régulateur de protéine de synthèse (hypoplasie des ilots)

Immunodysrégulation liée à X

• Autoimmunité atteignant les cellules des îlots

• Présentation clinique– Garçons, DMN, dysrégulation

immunitaire, diarrhées, eczéma ou rash psoriasiforme, IgE élevée

– HSM et lymphadénopathie, sepsis, décès

– Anticorps anti GAD• TMO permet résolution du diabète

Déficit en glucokinase

• Glucokinase : régule le métabolisme glucidique dans les cellules des îlots

• Mutation du gène de GK cause MODY 2 avec hyperglycémie chez patients affecté

• Mutation homozygote du gène GK -> activité glycolytique complètement déficiente -> DMN

En résumé – DMN Permanent

Présentation

Mutation Kir6.2 Anomalie neurologique Syndrome de DEND ( retard DVT, épilepsie)

IPF-1 Agénésie pancréas, malformations associées, MODY-4 dans AF

Sd Wolcott Rallison Dysplasie multiple épiphysaire, retard de croissance, insuffisance pancréas exocrine

Immunodysrégulation X

Garçon, diarrhées, lésions cutanées, sepsis, IgE ++

Déficience GK MODY-2 dans AF

Traitement

Diagnostic

• Si hyperglycémie plus de 2 semaines ou hyperglycémie et acidocétose:Le diagnostic de DMN doit être suspecté Investigations:

Insuline et c-peptide Imagerie pancréas Évaluation génétique

Traitement de l’hyperglycémie

• Traitement débuté lorsque la glycémie > 10-11 mmol/l– Diminution de infusion de glucose: min

4-6 mg/kg/min.– Si hyperglycémie persiste ad

Insulinothérapie en infusion continue

Traitement de l’hyperglycémie

• Infusion continue d’insuline– Dans un D5%, débit de 0.01 u/kg/h puis

ajustement pour but glycémique 8.3-11 mmol/l

• Monitoring: glycémie q 30-60 min • Alimentation entérale le plus

rapidement possible

Traitement Diabète Néonatal

• Insulinothérapie:– Insuline = majeur facteur de croissance

intra-utérin– DMN: production/relâchement inadéquat

d’insuline avec RCIU, peu graisse sous-cutané

– Rx permet un rattrapage de croissance

Traitement Diabète Néonatal

• Contrôle métabolique difficile:– Nn malades:

• Svt stressés• Allaitement avec prise calorique incertaine-> taux glycémiques non prévisibles

– Insulinothérapie difficile:• Absorption insuline sous-cutanée est

incertaine• Pas de dépôt pour insuline basale• Risque d’hypoglycémie par manque de

réserve calorique

Traitement Diabète néonatal

– Insulinothérapie s/c:• Contrôle glycémique 3-4h

• Cible glycémique:

Période néonatale: 5-20 mmol/lEnsuite: 5-15 mmol/l

• Permet éviter contrôle glycémique erratique et diminuer risque hypoglycémie

Traitement Diabète néonatal

• Management comme pour hyperglycémie• Insulinothérapie i.v reste en première

ligne • Puis dans 2ème temps:

• Insuline basale s/c (dilution): ultra-lente, NPH• Analogues Insuline:

– Avantage car action rapide et de courte durée, plus prévisible

• Infusion insuline continue s/c: – Dose départ: 0.3 u/kg/j– Insuline diluée– Uniquement débit basal, bolus PRN au début

Traitement Diabète néonatal

– Hypoglycémie:• Glycémie < 5mmol/l

– Sucrose 66.7% ( 0.6ml/kg)» Index glycémie plus bas que le dextrose

• Hypoglycémie sévère: glucagon 0.02 mg/kg

• Si traitement avec pompe: arrêt transitoire de la pompe si glycémie < 3mmol/l

Conclusion• Le diabète néonatal survient dans les

premiers jours de vie et se manifeste par une hyperglycémie chez un enfant SGA

• C’est une maladie rare mais sévère qui doit être qui diagnostiquée sans retard

• Il existe 2 entités (permanent ou transitoire) dont le terrain est essentiellement génétique

• Le DMNT nécessite un suivi au long terme en raison des risques de rechute.

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