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RÔLES PHYSIOLOGIQUES DES ENDOCANNABINOÏDES DANS LE CONTRÔLE DE L’HOMÉOSTASIE ÉNERGÉTIQUE

Stéphanie MIGRENNE, Christophe MAGNAN

Les phytocannabinoïdes sont utilisés depuis des millénaires pour le traite-ment, entre autres, de la douleur, de l’anxiété et du manque d’appétit, maisc’est seulement à la fin du XXe siècle que le principe actif du Cannabis sativa,le ∆9-tetrahydrocannabinol (THC), a été identifié. Par la suite, la caractérisa-tion des récepteurs au THC a considérablement stimulé la recherche de la(des) voie(s) de signalisation endogène des cannabinoïdes (les endocannabinoï-des). Ces ligands reconnaissent deux types principaux de récepteurs, CB1 etCB2, couplés à des protéines G. Les récepteurs CB1 sont présents dans lecerveau et de nombreux tissus périphériques (dont les adipocytes, le tractusgastro-intestinal et le foie) suggérant que le système des endocannabinoïdesparticipe à la régulation de l’homéostasie énergétique. En effet, il est main-tenant clairement établi que les endocannabinoïdes sont des stimulateurs dela prise alimentaire et de la lipogenèse. Ainsi, les endocannabinoïdes, leursagonistes et antagonistes de synthèse présentent un véritable potentiel théra-peutique dans le traitement des désordres métaboliques tels que l’anorexieou l’obésité. Aujourd’hui, le THC et son analogue, le nabilone, sont réguliè-rement prescrits pour faciliter la prise alimentaire des personnes atteintes ducancer ou du VIH. Enfin, l’arrivée prochaine du Rimonabant, antagoniste duCB1 produit par Sanofi-Aventis, ouvre également des perspectives thérapeu-tiques puisque ce médicament semble cibler les principaux facteurs de risquesdes maladies cardiovasculaires (obésité, LDL cholestérol, triglycérides).

Métabolisme des endocannabinoïdes

Biosynthèse

Les endocannabinoïdes sont des composés de nature lipi-dique produits par l’organisme (fig. 1). Ils sont synthétiséset agissent principalement au niveau du système nerveux

central (SNC), mais également comme médiateurs locauxdans plusieurs tissus périphériques, suite à une demandephysiologique ou pathologique [1].L’arachidoyléthanolamide, ou anandamide (AEA, d’après lesanskrit ananda, la félicité ou le bonheur suprême) est le pre-mier endocannabinoïde qui a été mis en évidence en 1992.Il résulte de la formation d’une liaison amide entre l’acidearachidonique et l’éthanolamine [2]. Depuis, d’autres ligandsendogènes, dérivés également de l’acide arachidonique, ontété identifiés : le 2-arachidonoylglycérol (2-AG), ester arachi-donate du glycérol, et, plus récemment, le 2-arachidonylgly-ceryl ether (noladin, 2-AGE), le O-arachdonoyl-ethanolamine(virhodamine, OAE) et le N-arachidonoyldopamine (NADA)

Université Paris 7, CNRS UMR 7059, case courrier 7126, 2, place Jussieu, 75251 Paris Cedex 05, France.

Correspondance : Stéphanie Migrenne, à l’adresse ci-dessus. Email : stephanie.migrenne@paris7.jussieu.fr

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(fig. 1) [2, 3]. L’AEA et le 2-AG possèdent toutes les carac-téristiques de neurotransmetteurs classiques, à l’exception deleur mode de stockage et de leur libération [2]. Ils sont eneffet synthétisés « sur commande » suite à une augmenta-tion du taux de calcium intracellulaire, à une dépolarisationmembranaire ou encore à l’activation de certains récepteursde neurotransmetteurs. La formation du AEA et du 2-AGnécessite le clivage de précurseurs phospholipidiques mem-branaires via respectivement la N-acylphosphatidylethanola-mine-selective phospholipase D et la diacylglycérol lipase.

Dégradation

La dégradation des endocannabinoïdes se fait suite à leurinternalisation (fig. 2). Ceux-ci, peuvent diffuser, de façonsélective et régulée, à travers la membrane plasmique indé-pendamment de la liaison à leur récepteur [2]. Il semble-rait que l’AEA soit capté par plusieurs types cellulaires, aumoins en partie, via un mécanisme de transport facilitéconnu sous le nom d’Anandamide Membrane Transporter(AMT). Bien que non encore isolé et cloné, il sembleraitque l’AMT soit également responsable de la diffusion faci-litée du 2-AG, du noladin, du virohdamine et du NADA[4, 5]. Ce transport est décrit comme saturable, dépendantde la température et sensible à de nombreux inhibiteurssynthétiques. Certains auteurs suggèrent que l’enzymeprincipalement responsable de l’hydrolyse du AEA, laFatty Acid Amid Hydroxylase (FAAH), pourrait égalementinfluencer le transport facilité du AEA et d’autres endocan-nabinoïdes [6, 7].Une fois dans la cellule, les endocannabinoïdes sontdégradés selon des mécanismes dépendants de leur naturechimique (fig. 2). La FAAH est essentiellement responsablede l’hydrolyse de l’AEA, et dans certains cas du 2-AG, enacide arachidonique et éthanolamine ou glycérol, respec-tivement [8, 9]. Il existe d’autres 2-AG hydrolases, appelésmonoacylglycérol lipases (MAGLs) qui interviennent dansla dégradation du 2-AG. De récentes études ont montré

une localisation complémentaire dans le cerveau de rat,de la MAGL et de la FAAH, respectivement présynaptiqueet postsynaptique [10]. L’acide arachidonique, l’éthanola-mine et le glycérol sont recyclés en phospholipides mem-branaires pour être à nouveau utilisés, au moins en partie,dans la voie de biosynthèse des deux endocannabinoïdes.

Récepteurs aux cannabinoïdes et voies de signalisation

La fonction biologique des endocannabinoïdes est assuréevia leur liaison à des récepteurs spécifiques [11]. Chez lesmammifères, il existe au moins deux types de récepteursaux cannabinoïdes, les CB1 et CB2 qui présentent 44 %d’homologie. Le récepteur CB1 a été cloné dans lesannées 1990 dans le cortex cérébral de rat, le cerveau etle testicule humain, et le cerveau de souris [12]. Sonexpression est particulièrement abondante dans certainesrégions cérébrales telles que les ganglions de la base, lecervelet, l’hippocampe et le cortex. L’expression des CB1a été également mise en évidence dans de nombreux tis-sus périphériques chez le rongeur, incluant les cellules dusystème immunitaire, le système reproductif, le tractusgastro-intestinal, les poumons, le foie et le tissu adipeux[11]. La distribution des CB2, clonés en 1993 à partir decellules humaines leucémiques promyélocytaires (cellulesHL-60), est essentiellement périphérique en dehors descellules microgliales (une référence chez la souris et chezl’humain, dans des conditions physiologiques mais aussid’inflammation liée au développement de la maladied’Alzheimer [12]). On les trouve principalement dans lescellules de l’immunité (monocytes, lymphocytes B et T),les amygdales, la rate [11]. De par leur localisation, il sem-blerait que les CB1 soient spécialisés dans la transductiondes effets psychotropes et métaboliques et les CB2 dans

Figure 1.Structures chimiques des endocannabinoïdes.

0

0

0

0

0

0OH

OH

OH

OH

OH0

OH

OH

NH2

NH

NH

Arachidoyléthanolamide ou Anandamide (AEA)

2-Arachidonoyl-glycérol (2-AG)

2-Arachidonylglycéryl ether ou Noladin (2-AGE)

0-arachidonoyléthanolamine ou virhodamine (OAE)

N-arachidonoyldopamine (NADA)

Figure 2.Mécanismes d’inactivation des endocannabinoïdes.

La dégradation des endocannabinoïdes se fait suite à leur internalisation. Celle-ci se fait au moins en partie via l’Anandamide Membrane Transpor-ter (AMT). Dans la cellule, les endocannabinoïdes sont dégradés selon des mécanismes dépendants de leur nature chimique. La Fatty Acid Amide Hydroxylase (FAAH) est principalement responsable de l’hydrolyse de

l’anandamide (AEA) en acide arachidonique et éthanolamine, et dans cer-tains cas, probablement de concert avec d’autres 2-AG hydrolases, les monoacylglycérol lipases (MAGLs), de celle du 2-Arachidonoyl-glycérol

(2-AG), en acide arachidonique et glycérol.

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les effets immuno-modulateurs. CB1 et CB2 appartiennentà la famille des protéines à sept domaines transmembra-naires couplées aux protéines G [13], mais ils diffèrentnotablement dans leurs mécanismes de transduction(fig. 3). L’activation des CB1 et CB2 conduit à une inhi-bition de l’adénylate-cyclase (et de la synthèse d’AMPc)via les protéines Gi/Go sensibles à la toxine pertussis.Cependant, dans certaines conditions, l’activation du CB1(mais pas du CB2) conduit à une production d’AMPc cou-plée à la stimulation d’une protéine Gs. Les cannabinoïdesagissent également sur des canaux ioniques voltage-dépendants, essentiellement afin d’inhiber la libération deneurotransmetteurs au niveau des sites présynaptiques. Lamajorité de ces effets se fait via CB1, bien que des don-nées bibliographiques suggèrent que les cannabinoïdespourraient agir directement sur les canaux ioniques [11].La stimulation des CB1 et CB2 peut également conduireà l’activation de la voie des protéines kinases activées pardes agents mitogènes (MAPK) ce qui aboutit à la régula-tion de la synthèse de facteurs de transcription multiples(fig. 3). Enfin, l’activation des CB1 peut aussi stimuler laphosphatidylinositol 3-kinase et la protéine kinase B [13]impliquées dans la régulation du métabolisme énergétiqueet la prolifération cellulaire.Les différents endocannabinoïdes n’ont pas la même affi-nité pour les deux récepteurs : l’AEA agit comme un ago-

niste partiel du CB1 et comme un faible agoniste du CB2,alors que le 2-AG active à la fois CB1 et CB2 [13]. Le 2-AG est un agoniste sélectif du CB1, l’OAE est un agonistepartiel de CB2 et un antagoniste de CB1 et le NADA, unagoniste sélectif de CB1 [2]. Des données pharmacologiqueset biochimiques suggèrent l’existence de récepteurs non-CB1 et non-CB2 (les récepteurs aux vanilloïdes, VR1) quipeuvent être activés in vitro par des concentrations phy-siologiques de AEA, mais pas de 2-AG [11].

Pharmacologie des récepteurs CB

Plusieurs agonistes non spécifiques ont été synthétisés[14], notamment des analogues de la structure tétrahydro-pyrane du ∆∆∆∆9-THC : HU210, le nabilone ; d’autres ago-nistes sont éloignés de la structure des cannabinoïdes :CP55940, WIN55212-2, ou le levonantradol. Des ago-nistes des CB2 sont également en cours de développe-ment : JWH015, 1-déoxy HU210 ou le dérivé indole del’indomethacine, le morpholinylamide.Plusieurs antagonistes sélectifs des CB1 ont été synthéti-sés : SR141716A ou Rimonabant [15], AM251, AM281,LY320135. Enfin, des antagonistes sélectifs des CB2,existent : SR144528 et AM630.

Figure 3.Principales voies de signalisation de CB1 et CB2.

L’activation des CB1 et CB2 conduit à une inhibition de la voie AMPc (via les protéines Gi/G0). Les CB1 inhibent également de façon indirecte les canaux Ca2+ sensibles au potentiel de type N, L et P/Q et de façon directe les canaux Ca2+ sensibles au potentiel de type T. L’activation des CB1 inactive également les canaux K+ de type-A. L’AEA possède à la fois un effet stimulateur direct et un effet inhibiteur indirect, via l’inhibition des conductances

Ca2+de type P/Q, sur le récepteur du glutamate, le NMDA (N-méthyl-D-aspartate). La stimulation des CB1 et CB2 peut également conduire à l’activation de la voie des protéines kinases activées par des agents mitogènes (MAPK) ce qui aboutit à l’activation de facteurs de transcription multiples. Enfin,

l’activation des CB1 peut aussi stimuler la phosphatidylinositol 3- kinase (PI3K) et la protéine kinase B (PKB).

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Effets des cannabinoïdes

Le système cannabinoïde est impliqué dans de nombreusesfonctions de l’organisme telles que le stress/l’anxiété, lamémoire, la douleur, la motricité ou encore l’appétit. Cesdifférents effets sont retrouvés chez l’homme comme chezl’animal, avec, semble-t-il, des variantes selon le sexe, lesfemelles étant vraisemblablement plus sensibles que lesmâles aux cannabinoïdes [16]. Ce dernier point semble êtreparticulièrement intéressant à approfondir, compte tenu dupotentiel thérapeutique de ces molécules.

Effets comportementaux

Les endocannabinoïdes administrés à de faibles dosesinduisent chez l’animal une réponse comportementale quiest un compromis d’effets stimulateurs et dépresseurs desCB sur le SNC. À plus forte dose, les effets dépresseurssont majoritaires [17].Il est établi que les cannabinoïdes exercent un effet inhibi-teur sur le contrôle de la motricité notamment dans lestriatum, au niveau duquel ils perturbent l’équilibre finexistant entre les stimulations glutamatergiques et dopami-nergiques et les inhibitions GABAergiques [18]. L’admi-nistration de cannabinoïdes a aussi un effet antinociceptifvia des mécanismes supraspinaux, spinaux et périphéri-ques. Leur effet analgésique diffère des manifestationspsychotropes, car c’est en agissant au niveau de la moelleépinière que ces molécules réduisent la perception doulou-reuse (alors que l’effet stupéfiant est dû à l’action cérébraledu THC) : les cannabinoïdes stimulent des récepteurs CB1qui inhibent la neurotransmission GABAergique médul-laire impliquée dans le transfert de l’information doulou-reuse [17]. Un autre effet connu des cannabinoïdes estune altération de la mémoire dite « de travail » et del’apprentissage, qui touche principalement les neuronesde l’hippocampe [18]. Les cannabinoïdes augmentent lesommeil, sont anxiolytiques ou anxiogènes en fonction dela dose administrée, et modulent l’agressivité [17]. Enfin,il a clairement été mis en évidence un effet fondamentaldes cannabinoïdes sur la prise alimentaire et le métabo-lisme énergétique, thème plus amplement développé dansle prochain chapitre.

Effets sur le métabolisme énergétique

Effet centralDe part la mise en évidence initiale du CB1 dans le cer-veau, il a longtemps été admis que la voie de signalisationendocannabinoïde était exclusivement centrale. À ceniveau, les endocannabinoïdes stimulent la prise alimen-taire à deux échelons :– Ils agissent sur la motivation à trouver de la nourritureet à s’alimenter, notamment en interagissant avec la voiemésolimbique [19]. En effet, la voie dopaminergiquemésolimbique est impliquée, entre autres, dans la motiva-tion et dans les activités hédoniques en renforçant positi-vement les comportements apportant du plaisir. Lesneurones dopaminergiques de ce circuit ne possèdent pasde récepteurs CB1, mais sont inhibés par des neuronesGABAergiques qui eux en possèdent [18]. Les cannabi-noïdes vont donc provoquer une levée de l’inhibition desneurones au GABA et par conséquent activer les neuro-nes à dopamine.– Suite à un jeûne de courte durée, ils sont égalementsynthétisés sur demande et régulent de façon transitoire

l’expression ou l’action de médiateurs orexigènes ou ano-rexigènes dans l’hypothalamus, aboutissant ainsi à une sti-mulation de la prise alimentaire [19]. Une grande partiedes effets centraux des cannabinoïdes a été mise en évi-dence grâce à l’invalidation du gène codant CB1 chez lasouris [20]. Ce modèle d’étude a définitivement validé lerôle fondamental de la voie endocannabinoïde dans lecontrôle de la prise alimentaire, les nombreux autres fac-teurs orexigènes endogènes étant incapables de compen-ser l’absence de cette voie. Brièvement, les souris CB1-/- sont hypophagiques et plus maigres que les souris sau-vages. Des expériences d’hybridation in situ ont mis enévidence, chez des souris contrôles, une colocalisation desARNm de CB1 et de la corticotropin-releasing hormone(CRH), du cocaine-amphetamine-regulalted transcript(CART), de la pre-pro-orexine, et de la melanin-concen-trating hormone (MCH) dans différentes zones de l’hypo-thalamus. Les souris CB1-/- surexpriment l’ARNm deCRH – neuropeptide inhibiteur de la prise alimentaire –dans le noyau paraventriculaire, ce qui suggère que leseffets centraux des endocannabinoïdes peuvent être par-tiellement relayés par CRH. À l’opposé, les souris CB1-/- sous-expriment l’ARNm de CART – neuropeptide ano-rexigène – dans le noyau dorsomédian et dans l’aire hypo-thalamique latérale. Les auteurs ont émis l’hypothèse quecette chute pouvait être liée à la diminution de la concen-tration plasmatique de leptine, régulateur positif del’expression hypothalamique de CART. L’administrationd’un antagoniste de CB1, le Rimonabant, ne diminue pasla prise alimentaire des souris CART-/- [1], ce qui suggèreune influence directe des endocannabinoïdes sur l’expres-sion ou la fonction de ce neuropeptide. En revanche, leniveau d’expression de l’ARNm de NPY n’est pas altéréchez les souris CB1-/-, ce qui suggère un effet endocan-nabinoïde indépendant de NPY.Outre leur action sur les neuropeptides centraux, il sembleque la voie endocannabinoïde module également la prisealimentaire en interagissant avec le nerf vague qui con-necte le tractus gastro-intestinal aux noyaux du tronc céré-bral impliqués dans le contrôle de la satiété (fig. 4). Ainsi,chez le rat, un jeûne de courte durée stimule la synthèsed’anandamide dans le duodénum qui pourrait agir sur lesfibres capsaicin-sensibles du nerf vague et induire le rassa-siement via la cholecystokinine [21].

Effets périphériquesParmi les différents tissus périphériques qui exprimentCB1 se trouvent le tissu adipeux blanc et le foie (fig. 4).Les travaux de Cota et al. [20] montrent que la stimula-tion in vitro de cultures primaires d’adipocytes avec l’ago-niste WIN55212 augmente de façon dose-dépendantel’activité de la lipoprotéine lipase, effet bloqué par unepré-incubation avec du Rimonabant. Cela indique que lavoie CB1 stimule la lipogenèse dans le tissu adipeux.Cette donnée est à mettre en relation avec le lien existantentre les cannabinoïdes et l’adiponectine, une hormonesynthétisée exclusivement par le tissu adipeux. Chezl’obèse et le diabétique de type 2, la concentration plas-matique d’adiponectine est significativement diminuée,contrairement à celle des endocannabinoïdes. Il a été clai-rement établi que le blocage du CB1 par invalidation durécepteur ou administration de Rimonabant augmente invivo et in vitro l’expression de l’adiponectine via une voiede transduction, non encore totalement élucidée [22].Cette adipokine a un rôle fondamental dans la régulation

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du métabolisme énergétique, puisqu’elle accroît la sensibi-lité tissulaire à l’insuline et stimule l’oxydation des acidesgras. Dans le modèle de souris CB1 KO [19, 20], lamasse grasse est significativement diminuée alors que lamasse maigre est augmentée. Ainsi, l’invalidation de CB1entraîne une amélioration significative de différents mar-queurs métaboliques prédictifs de l’obésité, à savoir, unediminution des concentrations plasmatiques d’insuline,d’acides gras non estérifiés et/ou de cholestérol, ainsiqu’une augmentation du ratio HDL/LDL. La leptinémieest également diminuée chez les CB1-/-, comparative-ment au groupe témoin. Ces données sont en accord avecle fait qu’il existe une relation inversement proportionnelleentre les concentrations hypothalamiques d’endocannabi-noïdes et plasmatique de leptine. En effet, DiMarzo et al.(2001) ont montré que l’injection intraveineuse de leptinediminue les concentrations d’anandamide et de 2-AGdans l’hypothalamus de rats témoins en trente minutes[23]. De plus, la concentration hypothalamique de 2-AGchez le rat Zucker obèse ou la souris db/db, qui présententun défaut dans la voie de signalisation de la leptine, estsignificativement augmentée comparativement aux témoins

non obèses. Dans ce cas, les endocannabinoïdes, de paireavec d’autres signaux orexigènes régulés négativementpar la leptine, contribuent au développement de la surali-mentation caractéristique de l’obésité.Osei-Hyiaman et al. ont également identifié le foiecomme principal site d’une modulation de la lipogenèsedépendante des endocannabinoïdes chez la souris [24]. Ilsmontrent que l’activation du CB1 par administration sys-témique de l’agoniste HU210 augmente le niveaud’expression de l’ARNm et la protéine SREBP-1c, ainsique ceux de deux de ses cibles, l’acétylCoA carboxylase 1(ACC1) et la Fatty Acid Synthase (FAS). Cela a pour con-séquence une augmentation de la biosynthèse des acidesgras dans le foie [24]. Les auteurs suggèrent que cette sti-mulation de la lipogenèse par les endocannabinoïdes dansle foie pourrait contribuer au développement d’un foie« gras ». Des souris sauvages sous régime riche en graissesdéveloppent les mêmes caractéristiques et présentent destaux de CB1 et d’anandamide élevés dans le foie – con-trairement au 2-AG dont le taux reste inchangé – impli-quant un rôle primordial de l’anandamide dans la voie designalisation endocannabinoïde du foie. Il reste à établir si

Figure 4.Effets centraux et périphériques des cannabinoïdes sur le métabolisme énergétique.

SREBP-1c: sterol-regulatory element-binding protein 1c. ACC1: acétylCoA carboxylase 1. FAS: fatty acid synthase.

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cette lipogenèse hépatique cannabinoïde-dépendanteexiste aussi chez l’humain.

Antagonistes de la voie endocannabinoïde comme perspective de traitements anti-obésité

Comme montré plus haut, les composés capables deréguler le métabolisme des endocannabinoïdes peuventdevenir des agents thérapeutiques potentiels pour le trai-tement des maladies métaboliques et notamment de l’obé-sité [19]. À ce jour, aucun inhibiteur spécifique de lasynthèse de l’AEA ou du 2-AG n’a encore été développé.Cependant, il existe de nombreux inhibiteurs non-spécifiquesqui sont capables d’inhiber la formation d’AEA ou de 2-AG dans des cellules saines. D’autres inhibiteurs, plus oumoins spécifiques, ont été mis au point pour bloquer letransport, via AMT ou FAAH, de l’endocannabinoïdedans la cellule [2].En ce qui concerne le blocage de la voie de signalisation,les antagonistes sélectifs CB1 déjà évoqués sont leLY320135, l’AM281, l’AM251 et le Rimonabant. Lesdonnées bibliographiques concernant les deux premièresmolécules sont assez restreintes : les effets stimulateurssur l’activité locomotrice et la transmission synaptique del’AM281 y sont surtout relatés [25, 26]. L’AM251 et leRimonabant ont, quant à eux, davantage d’effets sur laprise alimentaire. L’AM251 induit une sensation desatiété mais qui peut être associée à des nausées ou desmalaises [27]. Les données les plus prometteuses et lesplus complètes ont été obtenues avec le Rimonabant. Desnombreux travaux réalisés chez l’animal, il ressort qu’untraitement aigu ou chronique au Rimonabant (1-10 mg/kg,pendant 15 à 35 jours consécutifs) réduit spécifiquementla prise alimentaire et le masse corporelle de souris et ratsobèses [28]. De plus, une récente étude montre quel’administration de cet antagoniste CB1 active la thermo-genèse chez des souris obèses et accroît l’utilisation duglucose par le muscle squelettique in vitro [29]. Enfin,comme indiqué plus haut, le Rimonabant augmente leniveau d’expression de l’ARNm de l’adiponectine ce quisuggère qu’il pourrait indirectement moduler la sensibilitédes tissus à l’insuline [22].Chez l’Homme, le Rimonabant a fait l’objet de plusieursétudes d’envergure dont les résultats ont été récemmentpubliés. Dans le premier programme intitulé STRATUS(Studies with Rimonabant and Tabacco Use), l’effet dumédicament a été étudié sur le sevrage tabagique et lemaintien de l’abstinence pendant un an après sevrage[30]. Les résultats de ces études démontrent que le Rimo-nabant permet d’augmenter significativement la probabi-lité d’arrêter de fumer comparativement au placebo, letout avec une meilleure tolérance à la privation. En outre,la perte de poids moyenne chez les patients sous Rimo-nabant est de l’ordre de 0,3 à 0,5 kg, contre une prise depoids légèrement supérieure à 1 kg chez les patients sousplacebo.Enfin, l’effet du Rimonabant sur l’obésité a été étudié dansle cadre du programme RIO (Rimonabant In Obesity).Dans ce programme, il était prévu d’inclure un total de6 600 patients obèses ou en surpoids répartis dans quatreessais : RIO-Lipids [31] et RIO-Diabetes (études d’un an),ainsi que RIO-North America et RIO-Europe [32] (études

de deux ans). Comparativement au placebo, les personnestraitées quotidiennement au Rimonabant pendant un anont montré une réduction significative de la masse corpo-relle, du HDL-cholestérol, des triglycérides et finalementde la résistance à l’insuline. Les effets secondaires les plusfréquents par rapport au traitement placebo ont été lesnausées, les vertiges, et des accidents hypoglycémiques,généralement transitoires.

Conclusion

Le système endocannabinoïde est clairement impliquédans la régulation de l’homéostasie énergétique aussi bienau niveau central que périphérique. Physiologiquement,les endocannabinoïdes stimulent la prise alimentaire et lalipogénèse, participant ainsi à la reconstitution des réservesénergétiques après un jeûne. Un dysfonctionnement de cesystème contribue partiellement à la prise de poids. Il étaitdonc logique de rechercher si les inhibiteurs des récep-teurs CB1, comme le Rimonabant, pouvaient représenterune nouvelle approche thérapeutique. Cependant, commedans tout traitement chronique, une prescription doit êtresoigneusement étudiée. En effet, les endocannabinoïdesétant impliqués dans les situations d’anxiété ou de dépres-sion, un traitement chronique, par définition à long terme,pourrait avoir des conséquences comportementales indé-sirables même si cela n’a pas été rapporté dans les pro-grammes STRATUS et RIO.

Résumé

Les endocannabinoïdes, lipides endogènes, contrôlent, vialeurs récepteurs CB1 et CB2, les réponses comportemen-tales à la douleur ou l’anxiété. Ce sont également d’impor-tants stimulateurs de la prise alimentaire et de la lipogenèse.Au niveau central, les endocannabinoïdes stimulent la prisealimentaire, en modulant l’expression de neuropeptidesorexigènes et anorexigènes. À la périphérie, ils stimulent lalipogenèse dans le foie et le tissu adipeux blanc. Si l’admi-nistration d’agonistes des récepteurs aux cannabinoïdes estaujourd’hui prescrite pour faciliter la prise alimentaire despersonnes atteintes du cancer ou du VIH, le développe-ment d’antagonistes est également en plein essor pour letraitement de l’obésité et l’hyperlipidémie. Ainsi, le Rimo-nabant, antagoniste des récepteurs CB1 développé parSanofi-Aventis, est un puissant inhibiteur de la prise alimen-taire et un régulateur de l’homéostasie énergétique, ouvrantainsi des perspectives thérapeutiques dans le traitement dusyndrome métabolique.

Mots-clés : Endocannabinoïdes – Récepteur CB1 – Prisealimentaire – Métabolisme énergétique – Lipogenèse –Obésité.

Abstract

Endocannabinoids are endogenous lipids which modulatethe release of neurotransmitters and activate differentsignaling pathways, through the binding to cannabi-noïd receptors, CB1 and CB2. Endocannabinoids areinvolved in the control of a variety of behavioural and

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neuroendocrine functions, including feeding behaviour.In the central nervous system, they essentially modu-late the expression of orexigen or anorexigen neuro-peptides thus resulting in the stimulation of foodintake. Their peripheral targets are mainly the liverand the white adipose tissue where they stimulate lipo-genesis, through the modulation of several enzymes andproteins expressions. Cannabinoïd receptor agonistsare nowadays prescribed to improve appetite of peoplesuffering from cancer or AIDS. In the same way, CB1antagonist, such as Rimonabant, could provide effi-cient treatment of obesity.

Key-words: Endocannabinoïds – CB1 receptors – Foodintake – Energy metabolism – Lipogenesis – Obesity.

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