Imagerie de la Femme (2010) 20, 27—32

PASSERELLE CLINIQUE

Radiothérapie après traitement conservateur ducancer du sein : vers de nouveaux standards ?

Radiotherapy after breast conservation: Towards new standards?

Fares Azourya, Asma Belaida, Ismael Ghorbela,Charlotte Pichenotb, Rodolfe Verstraetb,Suzette Delaloged, Corinne Balleyguiere,Marie-Christine Mathieuf, Chafika Mazounig,Hugo Marsigliaa,c, Céline Bourgiera,∗

a Unité fonctionnelle de sénologie, département de radiothérapie, institut Gustave-Roussy,39, rue Camille-Desmoulins, 94800 Villejuif, Franceb Département de physique, institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins,

94800 Villejuif, Francec Université de Florence, Florence, Italied Département de médecine, institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins,94800 Villejuif, Francee Département d’imagerie médicale, institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins,94800 Villejuif, Francef Département d’anatomo-pathologie, institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins,94800 Villejuif, Franceg Département de chirurgie, institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins,94800 Villejuif, France

Introduction

Le cancer du sein reste le cancer le plus fréquent chez la femme, avec en France une inci-dence qui ne cesse d’augmenter depuis les deux dernières décennies mais dont la mortalitéest à la baisse [1]. Cette tendance s’explique, d’une part, par le dépistage systématiquepermettant le diagnostic d’un nombre plus élevé de cancer du sein de stade précoce et,d’autre part, grâce à l’amélioration des possibilités thérapeutiques. Ainsi, la conservationmammaire, i.e. tumorectomie—geste chirurgical ganglionnaire, suivi d’une radiothérapiepostopératoire ne compromet pas la survie sans récidive et globale des patientes [2,3].

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : bourgier@igr.fr (C. Bourgier).

1776-9817/$ — see front matter © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.femme.2010.02.005

2

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8

Nous proposons dans ce contexte de faire le point sur lesndications des traitements conservateurs et ce plus parti-ulièrement sur les indications de radiothérapie adjuvanteRTE), son efficacité, et quelles sont les perspectives desraitements locorégionaux des cancers du sein de stade pré-oce.

ourquoi irradier les carcinomesammaires de stade précoce après

raitement chirurgical conservateur ?

a mastectomie a été pendant très longtemps le traitementtandard des cancers du sein de stade précoce avec touteses conséquences psychologiques qu’elle entraîne, notam-ent sur la perception de l’image corporelle. Plusieurs

ssais cliniques ont depuis validé l’efficacité des traitementsonservateurs des cancers du sein de stade précoce démon-rant une équivalence en termes de survie globale (SG) entrea mastectomie—curage axillaire sans radiothérapie et leraitement conservateur (Tableau 1) [2—7].

a radiothérapie améliore le contrôle local eta survie globale des cancers du sein précoces

lusieurs études rétrospectives et essais randomisés ontomparé chirurgie conservatrice exclusive à chirurgieonservatrice suivie d’une RTE de la glande mammaire.près chirurgie conservatrice exclusive, on observe unisque de récidive locale (RL) élevé (30—40 %). L’irradiationdjuvante de la glande mammaire (50 Gy pendant cinqemaines) réduit significativement ce risque de RL d’un fac-eur de 2 à 4 [8]. La méta-analyse de l’Early Breast Cancerrialists’ Cooperative Group (EBCTCG) confirme l’efficacitée la RTE avec une diminution du risque de RL de 26 % à% à cinq ans (réduction absolue du risque de RL : 19 % à

Tableau 1 Essais randomisés comparant « mastectomie totale

IGR Milan NSAB

Année 1972—1979 1973—1980 1976

Nombre de patients 179 701 1851

Suivi (ans) 15 20 20

Bras de randomisation M : 91TC : 88TC : 88

M : 349TC : 352

M : 5T : 6TC :

RTa dose 45 Gy/18 fractions+Boost : 15 Gy

50 Gy/25 fractions+Boost : 10 Gy

50 Gy25 fr

Rechute locale (%) M : 18TC : 13

M : 2,3TC : 8,8

M : 1T : 3TC :

p 0,44 < 0,001 —

Survie globale (%) M : 65TC : 73

M : 58,8TC : 58,3

M : 4T : 4TC :

p 0,19 1 0,57

M : mastectomie ; TC : traitement conservateur ; T : tumorectomie.a Dose de radiothérapie.

(e[pvtth92dpsdDGtàalaLàblê

F. Azoury et al.

inq ans). Cela se traduit par une réduction de la morta-ité spécifique à 15 ans de 5,4 %. Ainsi, pour quatre récidivesocales évitées, on évite une mortalité due au cancer !9].

’hormonothérapie peut-elle remplacer’irradiation mammaire adjuvante dans lesancers du sein précoces ?

’essai National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project

» au « traitement conservateur ».

P-B06 NCI EORTC 10801 Danoise

—1984 1979—1987 1980—1986 1983—1989

237 868 793

18 10 20

8934628

M : 116TC : 121

M : 420TC : 448

M : 350TC : 381

/actions

45—50,4 Gy(frac-tion = 1,8 Gy)+Boost :15—20 Gy

50 Gy/25 fractions+Boost : 25 Gy

50 Gy/25 fractions+Boost :10—25 Gy

0,29,214,3

TC : 22 M : 12TC : 20

M : 6,9TC : 4,5

— 0,01 0,16

7646

M : 58TC : 54

M : 66TC : 65

M : 50,6TC : 57,8

0,67 0,11 0,2

NSABP) B-21 a évalué si l’indication de RTE pouvait êtrexclusivement remplacée par hormonothérapie (TamoxifèneTam]) chez des patientes ayant des tumeurs de très bonronostic (pT < 1 cm, pN0). En l’absence d’irradiation adju-ante, il existe un sur-risque de RL chez les patientesraitées par chirurgie conservatrice exclusive et hormono-hérapie par rapport au traitement standard : risque de RL àuit ans de 16,5 % dans le bras « Tam—pas de RTE » ; contre,3 % dans le bras « RTE sans hormonothérapie » ; contre,8 % dans le bras « RTE—Tam » [10]. Toutefois, l’efficacitée la radiothérapie a été essentiellement observée pour lesatientes de moins de 70 ans alors qu’au-delà de 70 ans, ilemblerait, dans une analyse de sous-groupe, que le risquee RL soit identique entre le bras Tam-seul ou RTE exclusive.ans ce contexte, l’essai randomisé du Cancer and Leukemiaroup B (CALGB) [11] a étudié le bénéfice d’une irradia-

ion adjuvante dans cette population (femmes supérieures70 ans) et montre que l’irradiation adjuvante suivie de cinqns de Tam diminue significativement le risque de RL chezes patientes âgées de plus de 70 ans (risque de RL à cinqns de 1 % versus 4 % dans le bras de Tam-seul [p < 0,001]).a SG est cependant identique entre les deux groupes (SGcinq ans : 87 % dans le bras RTE—Tam contre 86 % dans le

ras Tam-seul [p = 0,94]). Ainsi, chez les personnes âgées,’indication d’un traitement adjuvant par radiothérapie doittre discutée en fonction des caractéristiques histologiques

sein

Radiothérapie après traitement conservateur du cancer du

d’agressivité tumorale, de l’espérance de vie de la patienteet de ses comorbidités.

Importance du « boost » sur le lit tumoral etplanification en 3D-conformationnelle

L’effet-dose dans les cancers du sein a été décrit initiale-ment par Arriagada et al. qui ont montré, qu’après 35 Gy,l’apport d’un complément de dose de 15 Gy diminue de deuxtiers le risque de RL [12]. Ce concept a été validé clini-quement grâce aux essais « boost versus no boost » qui ontclairement démontré qu’une escalade de dose sur le lit detumorectomie de 10—16 Gy permet de diminuer le risquede récidive de 50 % quel que soit l’âge [13—15]. Cet effet-dose est indiscutable et nécessite un repérage précis dulit de tumorectomie lors de la préparation du traitementde radiothérapie 3D-conformationnelle, en particulier parl’utilisation de clips chirurgicaux mis en place aux quatrepoints cardinaux du lit opératoire [16].

Quel est le délai optimal entre l’actechirurgical et la radiothérapie ?

Les délais optimaux pour débuter l’irradiation mammaireaprès chirurgie conservatrice sont un sujet délicat dediscussion. Plusieurs facteurs entrent en jeu : la cica-trisation postopératoire, la place de la chimiothérapie

Tableau 2 Essais randomisés comparant « radiothérapie standla glande mammaire ».

Whelan et al. [23] Owen et al. [

Nombre de patientes 1234 1410

RT bras St :50 Gy/25 fractions/5 semainesvsHyp :42,5 Gy/16 fractions/3 semaines

St :50 Gy/25 frac5 semainesvsHyp1 :42,9 Gy/13 fr5 semainesvsHyp2 :39 Gy/13 frac5 semaines

Suivi médian (ans) 5,7 9,7

Rechute locale (%) St : 3,2Hyp : 2,8

St : 12,1Hyp1 : 9,6Hyp2 : 14,8

p NS NS

Aspect cosmétique Bon—excellentSt : 77,4 %Hyp : 76,8 %

—

p NS —

Survie globale (%) Identique —

p 0,78 —

St : standard ; Hyp : hypofractionné ; NS : différence non significative.

29

adjuvante, mais également l’accès aux plateaux techniquesde radiothérapie. Les données issues de la littérature sontessentiellement rétrospectives. En effet, il est de nos jours

difficilement concevable de proposer un essai randomiséqui pourrait trancher sur la question car il serait considérécomme non éthique.

En l’absence de chimiothérapie adjuvante, l’irradiationpostopératoire des cancers du sein de stade précoce doitêtre idéalement initiée dans les huit semaines qui suivent lachirurgie [17], pouvant cependant aller jusqu’à 12 semainesaprès la chirurgie, d’après des données plus récentes [18].Au-delà, ce délai peut être étendu, à titre exceptionnel,jusqu’à 20 semaines dans des situations particulières, tellesque des retards de cicatrisation sur des terrains débilités. . .

en sachant qu’il existe un risque relatif de RL de 1,1 par moisde délai supplémentaire [19]. Plus précisément, Olivotto etal. [18] ont récemment montré qu’un délai entre chirur-gie et radiothérapie inférieur à 20 semaines n’augmentaitpas le risque de RL et n’affectait pas la survie spécifiquecomparativement au groupe de patientes traitées quatreà huit semaines après chirurgie. En revanche, au-delà de20 semaines, le risque de rechute locale est augmenté avecune survie spécifique affectée.

Après chimiothérapie adjuvante, le risque de RL sembleêtre plus important si la radiothérapie est réalisée après lachimiothérapie avec un taux de RL de 16 % à cinq ans aprèsla séquence chimio- puis radiothérapie contre 6 % après laséquence radio- puis chimiothérapie [17]. Toutefois, cette

ard » à « radiothérapie hypofractionnée de l’ensemble de

25] START A [21] START B [22]

2236 2215

tions/

actions/

tions/

St :50 Gy/25 fractions/5 semainesvsHyp1 :41,6 Gy/13 fractions/5 semainesvsHyp2 :39 Gy/13 fractions/5 semaines

St :50 Gy/25 fractions/5 semainesvsHyp :40 Gy/15 fractions/3 semaines

5,1 6

St : 3,6Hyp1 : 3,5Hyp2 : 5,2

St : 3,3Hyp : 2,2

NS NS

Changementsmodérés comparés aubras StHyp1 : HR 1,09Hyp2 : HR 0,69

Changementsphotographiquescomparés au bras StHyp : HR 0,83

Hyp1 : p = 0,62Hyp2 : p = 0,01

0,06

Identique St : 89 %Hyp : 92 %

NS 0,03

3 F. Azoury et al.

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min

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ans

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les

cent

res

0

otion de sur-risque de RL imputable au délai dû à la chi-iothérapie n’a pas été confirmée par le groupe d’étude

rancais d’après une étude comportant 1831 patientes [20].ans la pratique quotidienne, il est usuel de débuter

’irradiation dans le mois qui suit le dernier cycle de chi-iothérapie.

ers de nouveaux standardshérapeutiques ?

lace de l’irradiation mammaireypofractionnée

ertains pays, tels que le Canada ou l’Angleterre, ont déve-oppé des traitements accélérés afin de raccourcir les délaise prise en charge et de diminuer le temps total de traite-ent : le concept de l’irradiation hypofractionnée est deélivrer des doses par fraction élevées (> 2 Gy par frac-ion, par opposition au fractionnement standard, soit 2 Gyar fraction) tout en diminuant la dose totale (pour limi-er l’incidence des toxicités tardives radio-induites) et doncar conséquent le nombre de fractions. Il semble que lesumeurs mammaires soient plus sensibles à la dose par frac-ion délivrée qu’à la dose totale en raison d’un rapport �/�reflet de la sensibilité aux rayonnements ionisants) bas. Ceationnel radiobiologique est donc en faveur d’une irradia-ion hypofractionnée.

Actuellement, deux modalités d’hypofractionnementont en cours d’évaluation dans les cancers du sein :

irradiation hypofractionnée intéressant l’ensemble de laglande mammaire ;l’irradiation hypofractionnée et accélérée n’intéressantque le lit de tumorectomie : l’irradiation partielle accé-lérée.

rradiation hypofractionnée de l’ensemble dea glande mammaire [21—25]

uatre essais randomisés évaluant irradiation hypofraction-ée versus normofractionnée (50 Gy par 25 fractions) ontté étudiés (Tableau 2). Whelan et al. [24], après un recule 12 ans, n’observent pas de différence significative entrees deux schémas de radiothérapie (42,5 Gy pendant troisemaines versus 50 Gy pendant cinq semaines). Il en est deême pour les trois autres essais anglais qui ne montrentas de différence en termes de contrôle local après un suiviédian de six ans [21,22,25].

rradiation partielle accélérée

e second concept remet en question la nécessité d’irradiera glande mammaire en totalité puisque que le risque deL après traitement conservateur survient essentiellementproximité ou dans le site initial de la tumeur. De plus,

’irradiation adjuvante de l’ensemble de la glande mam-aire peut être source de complications dans le long terme,

elles que les toxicités cutanées et sous-cutanées (télangiec-asies sévères dans 10 % des cas ; fibrose modérée à sévèreans 20 à 30 % des cas), les toxicités pulmonaires (fibroseulmonaire) ; cardiaques (péricardite, augmentation de laortalité par maladie coronaire surtout après irradiationu sein à gauche : rapport de risque de 1,27, p = 0,0001) etsseuses (fracture costale inférieure à 1 %). Ainsi, le concepte l’irradiation partielle accélérée (IPA) propose de traiter

Tabl

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3Co

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sein 31

Radiothérapie après traitement conservateur du cancer du

exclusivement le lit de tumorectomie avec une marge desécurité de 1—2 cm afin de diminuer le risque de toxicitéstardives et également afin de proposer des délais de prise encharge plus courts chez les patientes présentant un cancerdu sein de stade précoce à faible risque de RL (pT1N0).

L’IPA peut être réalisée par différentes techniques : lacuriethérapie, l’irradiation peropératoire ou l’irradiationexterne 3D-conformationnelle dont les avantages et lesinconvénients sont résumés dans le Tableau 3 et dans larevue de Taghian et al. [26]. Les essais de phase II/IIIobservent un risque de RL qui semble être équivalent autraitement standard estimé à moins de 5 % à cinq ans (ASTRO2008) mais avec cependant un suivi médian très limité (infé-rieur à cinq ans). La dose totale et la dose par fractiondiffèrent selon les essais cliniques et varient entre 3,4 et5,2 Gy pour une dose totale entre 32 et 42 Gy, le tout délivréen quatre à dix jours. L’avantage de l’IPA par rapport à laradiothérapie hypofractionnée de la glande mammaire danssa totalité est d’épargner les tissus sains [27].

Conclusion

Devant une forte incidence de cancers du sein et ce, de plusen plus précoce, et par ailleurs devant une longévité accruedes patientes traitées pour un cancer du sein, la conserva-tion mammaire est et reste le traitement de référence descancers du sein de stade précoce quand celui-ci est possible,i.e. tumorectomie—ganglion sentinelle ou curage axillairesuivie d’une RTE intéressant la glande mammaire en tota-lité avec une surimpression sur le lit tumoral. Toutefois,ce traitement standard tend vers une irradiation accélé-rée intéressant soit la glande mammaire dans sa totalité(radiothérapie hypofractionnée), soit le lit opératoire (IPA)dont on attend un suivi plus long afin d’évaluer l’efficacitéthérapeutique.

Conflit d’intérêt

Aucun.

POINTS À RETENIR

Pourquoi irradier les cancers du sein ?• Les patientes traitées par l’association chirurgie

conservatrice et RTE ont une SG similaire àcelles traitées par mastectomie. Le traitementconservateur est le traitement de référence descancers du sein de stade précoce.

• La radiothérapie après chirurgie conservatriceaméliore le contrôle local dans tous les sous-groupes de patientes d’un facteur de 3 et assureun gain de survie de 5,4 % à 15 ans.

• Chez les patientes de plus de 70 ans, l’indicationd’un traitement adjuvant par radiothérapie doitêtre discutée en fonction des caractéristiqueshistologiques d’agressivité tumorale, del’espérance de vie de la patiente et de sescomorbidités.

[

Quand faut-il irradier les patientes ?• En l’absence de chimiothérapie adjuvante, la

radiothérapie doit débuter dans les 12 semainesqui suivent la chirurgie.

• Après chimiothérapie adjuvante, l’irradiationpostopératoire doit débuter dans le mois qui suitle dernier cycle de chimiothérapie.

Comment faut-il irradier les patientes ?• Le schéma d’irradiation standard est d’irradier

l’ensemble de la glande mammaire à une dosetotale de 50 Gy à raison de 1,8—2 Gy par fraction,suivi d’une irradiation du lit de tumorectomierepéré par des clips chirurgicaux, « boost », de 10 à16 Gy.

Les perspectives : vers de nouveaux standards ?• Deux approches sont en cours de validation ;

l’hypofractionnement intéressant toute la glandemammaire et l’irradiation partielle accélérée dusein.

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