Quelques facettes des molécules thérapeutiques
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1 29/10/2018 1 29/10/2018 “Quelques facettes des molécules thérapeutiques” Michael Lynch Département d’Etat Solide, Technologie Servier, Orléans
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“Quelques facettes des molécules
thérapeutiques”
Michael Lynch Département d’Etat Solide, Technologie Servier, Orléans
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« Longtemps ignoré des géants de l'industrie pharmaceutique, le polymorphisme est aujourd'hui présent dans tous les programmes de recherche et développement ». Cette capacité qu'ont les solides à changer de structure peut en effet bouleverser les caractéristiques d'un médicament ».
USINE NOUVELLE 28/06/2001
Paysage cristallin des molécules thérapeutiques
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L'efficacité et la sécurité d'un produit
pharmaceutique dépendent
(en majeure partie) des propriétés
physico-chimiques de la substance
médicamenteuse à l'état solide
L’importance de l’état solide
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Principe actif Excipients
Produit fini
L’importance de l'état solide
dans les produits pharmaceutiques
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www.ccdc.cam.ac.uk
Paysage cristallin des molécules thérapeutiques
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Paysage cristallin des molécules thérapeutiques
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Cycle de vie : Etat Solide
Développement
Pre-Clinique
Phase I
Dev. Clinique
Phase II
Dev. Clinique Phase III
Dev. Clinique Phase IV
Post registration
Sélection de
sel pour une
formulation à
libération
immédiate
Sélection du sel
pour la
formulation à
libération
modifiée
si nécessaire
Criblage intensif
des sels pour la
protection
intelléctuelles
Criblage intensif des
polymorphes pour la
protection
intelléctuelles
Criblage du
polymorphisme
pour la robustesse
du procédé
Criblage des formes solides
alternatives :
co-cristaux, dispersions
amorphes...
Le développement de la détermination de la teneur en amorphe
Identification et surveillance de la (des) forme(s) cristalline(s) dans les formulations
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Desired properties for a drug in
an oral formulation
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Arbre décisionnel pour les sels pharmaceutiques
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Quels problèmes rencontrons-nous avec les substances actives ?
Hygroscopicité
Solubilité &
Dissolution Stabilité
chimique
et
photochimique
Morphologie
Stabilité Physique
Liquides
vers Solides
Biodisponibilité
Propriétés
Organoleptiques
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Techniques de cristallisation et leurs échelles de temps
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Cristallisation des substances pharmaceutiques
RI 1.760-1.768 to 1.770-1.779. Mohs 9
Al 2 O3 SG 3.99-4.00
Quelques techniques au laboratoire
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Système de Classification Biopharmaceutique
Attention : il faut considérer la dose active quand on détermine la classe
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Sels Pharmaceutiques
- Modifier la solubilité,
- Augmenter la stabilité chimique et physique,
- Permettre la manipulation du profil pharmacocinétique
- Faciliter l'administration d'un médicament (ex. l'huile vers un solide cristallin)
Aujourd'hui, près de la moitié des médicaments utilisés en clinique
sont des sels. Avec les médicaments génériques, de nombreux médicaments sont
maintenant produits sous plus d'une forme de sel.
- pKa de la substance médicamenteuse - la stabilité chimique de la substance médicamenteuse - composés structurellement apparentés - facilité de préparation à grande échelle du sel - type de produit médicamenteux - la charge de la substance médicamenteuse prévue dans le produit médicamenteux
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NH3CO
H3CO
CN
CH3
H3CCH3
OCH3
OCH3
Molecular Formula: C27H38N2O4
Molecular Weight: 454.60
Calcium antagonist; vasodilating activity
Antihypertensive; Antianginal; Antiarrhythmic (class IV)
Formation des sels
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Slurry conversions « Les boues »
Optimiser la probabilité de formation du sel (pratique interne labo Etat Solide)
Préparer une solution hydro-organique pour lyophilisation
- Disperser le lyophilisat dans divers solvant (suspensions),
- Maturation des suspensions aux températures différentes,
- Filtration et analyse (Microscopie optique + XRPD)
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Screening for new pharmaceutical solid forms using mechanochemistry: A practical guide D. Hasa & W Jones, Advanced Drug Delivery Reviews , Volme 117, 1 August 2017, Pages 147-161
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X17300492#f0010
Mécanochimie
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Screening for new pharmaceutical solid forms using mechanochemistry: A practical guide D. Hasa & W Jones, Advanced Drug Delivery Reviews , Volume 117, 1 August 2017, Pages 147-161
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X17300492#f0010
Cristallisation par broyage
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• Diamètre 250 µm : Volume 63nL
• Diamètre 500 µm : Volume 250nL
Plug factory Plug factory Nucleation inducer
Croissance d’un monocristal
LA MICROFLUIDIQUE Systèmes flexibles à petite échelle
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• Diamètre 250 µm : Volume 63nL
• Diamètre 500 µm : Volume 250nL
Plug factory Plug factory Nucleation inducer
Croissance d’un monocristal
LA MICROFLUIDIQUE Systèmes flexibles à petite échelle
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Rigaku XtaLAB mini II
SINGLE CRYSTAL of an API grown in Na PolyAcrylate gels
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http://www.icdd.com/ppxrd/11/presentations/Friday/P24-Andre_Raw-Regulatory_Considerations-Polymorphs_and_CoCrystals.ppt
Utilisation des co-cristaux en développement
pharmaceutique
Nota :
La reclassification de co-cristaux
par la FDA
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http://www.icdd.com/ppxrd/11/presentations/Friday/P24-Andre_Raw-Regulatory_Considerations-Polymorphs_and_CoCrystals.ppt
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13C CP MAS NMR spectra of binary mixtures (Amorphous/Crist)
Highly crystalline batch
doped with various amounts of
amorphous API prepared
by freeze drying
Amorphous Quantitation Techniques
Amorphous contents estimated within 5%
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13C CP-TOSS NMR spectra of some excipients commonly used in solid
dosage forms. Spectra were acquired at 11.7 T
with a spinning rate of 8kHz
Encyclopedia of Analytical Chemistry, John Wiley & Son Ltd, 2013
RMN du solide : les excipients
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Produit Fini « Troubleshooting »
Pression : possible changements de phases, transitions solides-solides, amorphisation… Température : possible changement de phase, transitions solides-solides Présence d’eau : formation des hydrates, déliquescence Evaporation : déshydratation, amorphisation, d’eau changements de phase cristallines Formulation : échange des contre-ions, retour vers forme acide ou PA/excipients basique, formation des co-cristaux
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Bruker D8 avec chambre d’humidité Anton Paar
XRPD à humidité rélative (ou température) variable
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Les Contrefaçons Le problème des médicaments contrefaits est immense. A part le coût, des vies ont été perdues à cause des médicaments contrefaits.
OMS estime que les médicaments contrefaits de moins de 1 % dans les pays
développés à plus de 30 % dans les pays en développement. Techniques et méthodologies analytiques permettent la détection de produits médicamenteux contrefaits. - 1H, 13C-RMN - XRPD - RAMAN/IR - HPLC - Inspection visuelle !
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Du point de vue industriel, il est impératif de pouvoir
synthétiser un composé avec une excellente pureté,
en particulier sous une forme parfaitement
reproductible, ayant des caractéristiques optimales
de dissolution, filtration, séchage, facilité de
formulation et stabilité permettant son stockage
prolongé sans exigences particulières de
température, de lumière, d'humidité ou d'oxygène.
L’importance de l’état solide d’une molécule thérapeutique
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Bibliographie générale
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Back-up slides
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Basic characteristics : chemical purity, by-product pattern (a fingerprint of the molecule), and the effects of each; Physical characteristics : particle size, particle size distribution, density and porosity (by untapped bulk, and by tapping) Physics-related characteristics : solubility, rate of solution, morphology of the crystalline material, and polymorphs and their stabilities Processing-related characteristics : flowability, cohesiveness, compaction, segregation potential, and static behavior.
Many of these attributes can be determined in the crystallization step If developers don’t get them right, they will face the necessity of fixes later on !
Hierarchy of molecular attributes
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Software predicts slew of fiendish crystal structures Chemists succeed at forecasting how complex molecules will assemble in 3D
Elizabeth Gibney
http://www.nature.com/news/software-predicts-slew-of-fiendish-crystal-structures-1.18716
Nature Volume:527,Pages:20–21 , November 2015
