SÉRIE INHIBITION PLAQUETTAIRE ET SYNDROME CORONAIRE AIGU

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T. Cuisset, J. QuiliciCentre hospitalier universitaire La Timone, Marseille thomas.cuisset@ap-hm.fr

Quelles indications pour le prasugrel et le ticagrelor dans les syndromes coronariens aigus ?

Introduction

Depuis l’étude CURE [1, 2], la bithérapie anti-plaquettaire par aspirine et clopidogrel repré-sente le traitement de choix des patients souffrant d’un syndrome coronarien aigu (SCA). Toutefois, malgré l’efficacité de cette association, environ 10 % des patients présen-teront une récidive ischémique et 2 à 3 % une thrombose de stent, complication dramatique ayant une mortalité d’environ 25 %. De telles complications sont malheureusement impré-visibles et multifactorielles. Une réponse inadéquate au clopidogrel pourrait être l’un des facteurs impliqués dans ces récidives ischémiques. En effet, de nombreux travaux ont relié une mauvaise réponse au clopido-grel à un risque accru de récidives ischémiques et de thrombose de stent après SCA [3]. C’est dans ce contexte que ces dernières années ont été marquées par l’arrivée de deux nouvelles molécules, testées avec succès en comparai-

son au clopidogrel dans les SCA, le prasugrel dans l’étude TRITON TIMI 38 [4] et le ticagre-lor dans l’étude PLATO [5]. Les caractéris-tiques de ces molécules en comparaison au clopidogrel sont résumées dans le tableau 1. Nous serons donc bientôt dans une situation complexe, avec trois molécules disponibles pour traiter nos patients après un SCA. Les dernières recommandations européennes proposent d’utiliser ces molécules en se conformant scrupuleusement au design des études, ce qui semble une approche tout à fait logique [6]. Nous vous proposons, à la lumière de ces études, de voir quels peuvent être les autres éléments à intégrer pour choisir la bonne molécule pour un patient donné.

Prasugrel

Le prasugrel, une thiénopyridine de nouvelle génération, est associé biologiquement à une inhibition plaquettaire plus rapide, puissante et prédictible comparé au clopidogrel [7, 8]. En terme clinique, ces propriétés biologiques ont été testées dans l’étude TRITON TIMI 38 chez des patients bénéficiant d’une angioplas-tie coronaire pour SCA [4]. Dans cette étude, 13 608 patients étaient randomises entre clopidogrel (300 mg puis 75 mg/j) ou prasugrel (60 mg puis 10 mg/j). Le prasugrel était associé à une réduction significative du critère primaire de jugement (décès, infarctus, acci-dent vasculaire cérébral (AVC) de 19 % (9,9 % versus 12,1 %, p < 0,001) ainsi qu’à une dimi-nution majeure de 52 % du risque de throm-bose de stent [9]. Toutefois, ce bénéfice ischémique était associé à une augmentation

Tableau 1. Caractéristiques des antiplaquettaires oraux.

Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor

Classe Thienopyridine Thienopyridine

Réversibilité Irréversible Irréversible Réversible

Activation Prodrogue limitée par métabolisation

Prodrogue non limitée par métabolisation

Active

Dose charge 300-600 mg 60 mg 180 mg

Traitement entretien 75-150 mg 10 mg 90 mg*2

Délai action 2-4 h 30 min 30 min

Durée action 3-10 j 5-10 j 3-4 j

Délai arrêt avant chirurgie

5 j 7 j 5-7 j

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à démontrer une réduction significative de mortalité comparé au clopidogrel, avec notamment 21 % de réduction de la mortalité cardiovasculaire. Ce bénéfice ischémique observé avec le ticagrelor avait comme « prix à payer » une augmentation des complica-tions hémorragiques majeures (critère TIMI) non liées à une chirurgie coronaire [4] ainsi d’autre effets indésirables liés au caractéris-tique du ticagrelor telle que la dyspnée ou la bradycardie [4]. Comme pour le prasugrel, certains sous-groupes ont pu être identifiés comme bénéficiant particulièrement du trai-tement par ticagrelor et notamment les patients avec dysfonction rénale [15]. De plus, les patients inclus dans TRITON étaient uniquement des SCA traités par angioplastie, alors que PLATO a inclus tous les SCA dont ceux traités médicalement ou par pontage, qui bénéficiant d’ailleurs significativement du traitement par ticagrelor [16, 17].

Ticagrelor ou prasugrel : lequel pour quel patient ?

Les deux nouvelles molécules, prasugrel et ticagrelor, procurent donc un bénéfice isché-mique au prix d’un risque hémorragique accru. De façon intéressante, le « nombre de patient à traiter » pour avoir un accident hémorra-gique majeur non lié au pontage (critère TIMI) est exactement le même dans les études TRITON et PLATO [4, 5] (nombre de patients à traiter pour rencontrer un événement hémor-ragique grave = 167). Ce sur-risque hémorra-gique similaire est assez logique compte tenu d’un degré d’inhibition plaquettaire compa-rable avec les deux molécules. En effet, une efficacité biologique équivalente a été obser-vée dans des études biologiques spécifiques [7, 8, 12]. De ce fait, ces nouvelles molécules seront sans doute à éviter chez les patients présentant un risque hémorragique accru. De plus, les patients inclus dans TRITON et PLATO présentaient des SCA ST+ ou ST- à haut risque et par conséquent, les SCA sans critère de risque pourront continuer à être traités par clopidogrel. Les niveaux de risque ischémique et hémorragique seront donc les éléments clés à intégrer pour choisir entre le clopidogrel et les nouvelles molécules.

des complications hémorragiques sous prasu-grel de 32 % pour les hémorragies majeures (critères TIMI) non liés au pontage. Dans l’étude TRITON, deux groupes de patients ont été identifiés comme des patients bénéficiant particulièrement d’un traitement par prasu-grel : les diabétiques [10] et les patients admis pour SCA avec sus décalage du segment ST (SCA ST+) [11]. En effet, dans ces deux popu-lations, le bénéfice ischémique était plus marqué avec une réduction du critère primaire de jugement de 30 % pour les diabétiques [10] et 21 % pour les SCA ST+ [11], contre 19 % dans la population générale [4]. De plus, dans ces deux populations, l’utilisation du prasugrel n’était pas associée à un excès de complication hémorragique [10, 11]. À l’inverse, des groupes de patients ont été identifiés en fonction de la tolérance au prasugrel. Ainsi, chez les patients présentant un antécédent d’accident vasculaire cérébral, le traitement par prasu-grel était délétère et ainsi, cela représente une contre-indication à ce traitement. De la même manière, les patients âgés de plus de 75 ans ou de poids inférieur à 60 kg présentaient un risque supérieur de saignement sous prasu-grel, et le traitement devra donc être utilisé avec précaution chez ces sujets.

Ticagrelor

Le ticagrelor appartient à une nouvelle classe d’antiplaquettaire. Il s’agit d’un inhibiteur oral, réversible du récepteur plaquettaire à l’ADP, le P2Y12. Les études biologiques ont démontré que l’inhibition plaquettaire induite par le ticagrelor était plus rapide et plus intense que le clopidogrel, et globale-ment comparable à celle retrouvée avec le prasugrel [12]. Le bénéfice clinique du ticagre-lor a été évalué dans l’étude PLATO [5], étude ayant comparé le ticagrelor au clopidogrel dans le SCA qu’il soit traité par angioplastie, pontage ou médicalement. Dans cette étude qui a randomisé 18 624 patients, le ticagrelor était associé à une réduction significative du critère primaire de jugement (décès, infarctus, AVC) de 16 % (9,8 % versus 11,7 %, p < 0,001). De plus, dans l’étude PLATO, le ticagrelor est le seul antiplaquettaire depuis l’aspirine dans ISIS 2 [13] et le clopidogrel dans COMMIT [14]

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présenté un accident clinique malgré un traitement par clopidogrel.

• Enfin, si l’idée de choisir les molécules sur la base de tests plaquettaires et/ou géné-tiques est séduisante, aucune donnée cli-nique ne supporte cette stratégie à ce jour. À l’inverse, des analyses de sous groupes nous ont aussi appris que des critères de sécurité pourraient guider nos choix de molécules :

– les patients âgés ainsi que les patients de petit poids sont à haut risque hémorra-gique et les nouvelles molécules seront utilisées avec précaution et particulière-ment le prasugrel ; en effet le signal de sur-risque hémorragique était plus marqué dans l’étude TRITON TIMI 38 [4] ;

– les patients sous anticoagulant étaient exclus des études TRITON et PLATO [4, 5], et par conséquent, les nouvelles molé-cules seront évitées chez ces patients ;

– les patients aux antécédents d’accident vasculaire cérébral seront contre indiqués pour le prasugrel [4], le ticagrelor semblant mieux toléré ;

– les patients aux antécédents de patholo-gie respiratoire ou de troubles conductifs éviteront le ticagrelor, le prasugrel sera alors préféré.

Ces données menant à la sélection de l’inhi-biteur du récepteur P2Y12 à l’ADP chez les patients présentant un SCA sont résumés dans les tableaux 2 et 3.

Par ailleurs, en l’absence de comparaison directe prasugrel versus ticagrelor dans la littérature, il faudra bien analyser les designs des études ainsi que les analyses de sous-groupes pour choisir le meilleur traitement pour un patient donné.- L’étude TRITON [4] n’a inclus que des patients admis pour SCA traités par angioplastie alors que dans PLATO, tous les SCA étaient inclus qu’ils soient traités médicalement, par angio-plastie ou par pontage. Par conséquent, chez les patients souffrant d’un SCA à haut risque traités médicalement ou par pontage, le ticagrelor sera la seule alternative au clopido-grel, en attendant les résultats de l’étude TRILOGY [18] avec le prasugrel, qui seront présentés à l’ESC en 2012.Les analyses de sous-groupes ont été égale-ment très informatives. Celles-ci ont permis d’identifier les patients bénéficiant le plus de ces nouvelles molécules.• Les patients diabétiques représentent un

groupe à haut risque d’événements. Dans l’étude TRITON, ces patients avaient un bénéfice plus marqué à un traitement par prasugrel en comparaison à la population générale avec une réduction de 30 % du critère primaire ischémique et l’absence de sur-risque hémorragique [10]. Ceci n’a pas été observé dans l’étude PLATO avec le ticagrelor où le bénéfice ischémique était moins spectaculaire chez les diabétiques avec une réduction non significative du cri-tère primaire de jugement (14,1 % versus 16,2 % ; p = 0,07) [19]. Ainsi, le prasugrel semble être une molécule particulièrement intéressante chez les patients diabétiques.

• Dans l’étude PLATO, les patients avec dys-fonction rénale présentait un bénéfice majeur à un traitement par ticagrelor [15].

• Les patients admis pour SCA ST+ sont par définition des patients à haut risque isché-mique et donc de bons candidats pour les nouvelles molécules [11, 20]. Le bénéfice était particulièrement marqué dans l’étude TRITON avec le prasugrel avec une réduc-tion de 21 % du critère primaire de juge-ment [11].

• Enfin, deux groupes de patients seront de bons candidats aux nouvelles molécules : les patients ayant présenté une thrombose de stent [4, 5] ainsi que les patients ayant

Tableau 2. Choix de l’inhibiteur du récepteur P2Y12 en fonction du niveau de risque.

Risque ischémique

Syndrome Coronaire Aigu

Haut risqueSCA ST+Diabète

Insuffisance rénaleSCA ST- haut risque

(Tn + et/ou modif. ECG)SCA sous clopidogrelThrombose de Stent

Bas risquePas de modification ECG

Troponine négative

Haut risqueATCD AVC/AIT*Age > 75 ansPoids < 60 kg

Risque hémorragiqueTraitement par AVKATCD hémorragique

Cas par cas Clopidogrel

Bas Risque Nouvelles molécules Clopidogrel

* CI Prasugrel.

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[17] James SK, Roe MT, Cannon CP, et al. Ticagrelor versus clopi-dogrel in patients with acute coronary syndromes intended for

Conflits d’intérêt : le Dr T. Cuisset a reçu des indem-nités de consultant de Daiichi-Sankio et Eli Lilly, et de lecture de Astra Zeneca, Abbott Vascular, Bio-tronik, Boston Scientific, Cordis, Daiichi-Sankio, Edwards, Eli Lilly, Sanofi-Aventis et Servier.

Références

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Tableau 3. Forces et faiblesses des nouveaux antiplaquettaires proposés dans le SCA.

Prasugrel dans les SCA

PROS CONS

Bénéfice sur critères ischémiquesBénéfice sur thrombose stentBénéfice +++ : ST+/diabèteThienopyridine 3e génération

Risque hémorragiqueCI si ATCD AVC/AITAttention : > 75, < 60 kgUniquement SCA traités par ICPDesign étude (pas clopidogrel avant)

Ticagrelor dans les SCA

PROS CONS

Bénéfice chez tous les SCABénéfice sur critères ischémiquesBénéfice sur mortalité (+++)Bénéfice +++ : insuffisance rénaleNouvelle molécule/réversibilité

Risque hémorragiqueDeux prises par jour (compliance !)Effet moins marqué : ST+, diabèteNouvelle molécule/réversibilité

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