Quantification et expression de la variabilité de réponse aux

médicaments.

Dr P Maison - Pharmacologie Clinique, CHU Henri Mondor, Créteil

Variabilitédéfinition et sources

Source de variabilité

Population

MesurePatient

RépétabilitéReproductibilité

MesurePatient

RépétabilitéReproductibilité

MesurePatient

Variabilité - Définition

une des propriétés fondamentales des systèmes biologiques est leur variabilité

Variabilité totale = variabilité métrologique + variabilité biologique

Variabilité métrologique = V expérimentale + V technique

Variabilité biologique = V intra-individuelle + V inter-indivuduelle

Type de variabilité

Variabilité intra-individuelle

= variation de l’effet d’un médicament chez un même individu entre différentes mesure

Variabilité inter-individuelle

= variation de l’effet d’un médicament entre différents individus

Limite

Une variabilité inter-individuelle peut-être aussi intra-individuelle

Exemple : l’âge

Comparaison à un instant t de 2 populations d’âge différents

Suivi d’une population au cours du temps

dépend du type d’étude

A quantitative evaluation of the biological variability of HbA1c

Time0h 0h10 24h 24h10

HbA1cGlu

HbA1cGlu

HbA1cGlu

HbA1cGlu

N = 179 = 86 men + 93 women

0

50

100

150

200

250

300

350

400

0 1 2 3 4 5

Mean 102.9 98.8 108.0 106.0 SD 41.4 42.8 44.9 41.8

Glucose (mg/dl)

Table 2 Variability of HbA1c and capillary glucose

HbA1c (%) Capillary glucose (mmol/l)

Between subject variability 0.294 0.883

Analytical variability 0.030 0.294

Biological variability 0.004 0.456

Total variability 0.328 1.633

Biological variability / Total variability 1.3% 27.9%

Analytical variability / Total variability 9.2% 18.0%

Intra-class correlation coefficient 89.6% 54.1

Precision (95% interval) for one determination measured HbA1c 0.36

measured glucose 1.70

Table 2 Variability of HbA1c and capillary glucose

HbA1c (%)Capillary glucose

(mmol/l)

Between subject variability 0.294 (89.6%) 0.883 (54.1%)

Analytical variability 0.030 (9.2%) 0.294 (18.0%)

Biological variability 0.004 (1.3%) 0.456 (27.9%)

Total variability 0.328 1.633

Precision (95% interval) for one determination

measured HbA1c 0.36

measured glucose 1.70

Table 1 Characteristics (mean (standard deviation) or %(n)) of the population studied

MenWomen

n 86 93

HbA1c (%) 5.37 (0.43) 5.28 (0.64)

Glucose (mmol/l) 5.45 (1.11) 4.95 (1.01)

Table 3 Biological variability of HbA1c and capillary glucose according to sex, age, glucose

concentration and smoking status

HbA1c (%) Capillary glucose (mmol/l)

Sex Men (n=86)

Women (n=93)

Men (n=86)

Women (n=93)

Biological variability % total variability

0.001 0.5%

0.007* 1.6%

0.509 28.9%

0.407 28.7%

Mesure de la réponse aux médicaments

mesure d’un paramètre biologique, clinique, ….

• Contexte générale de la mesure en médecine

mesure de l’effet d’un médicament• Particularité de la mesure d’un changement

suite à une intervention• Particularité de l’effet pharmacologique

Source de variabilité lié au médicament

V Biologique

V pharmacocinétique et V pharmacodynamique

Inter-individuelle Intra-individuelle

Génétique Alimentation

Pathologie Dose

Age Interaction

Médicamenteuse

Variabilité de la réponse aux médicaments

V Biologique V Métrologique

V intra-individuelle V inter-individuelle V expérimentale V technique

EnvironnementTemps

médicament

Caract. individuellesCaract. pathologie

médicament

Schéma d’étudeMéthodologie

Critère AppareillageTemps

Quantification de la variabilité

La mise en évidence d’une variabilité de la réponse

Une différence entre des mesures d’effet dans 2 populations

Variabilité d’une mesure d’effet dans une population

Différence entre 2 populations

Population A Population B

mA ≠ mB

Variabilité d’une mesure d’effet

mA

Population A

+-

Population B

mB

Paramètres statistiques de variabilité

Moyenne de l’effet

m = Xi / N

Déviation standard de la moyenne

ds = ( Xi – m ) / N-1

Variance de la moyenne

s² = ( Xi – m )² / N-1

Erreur standard à la moyenne

sem = ds / N

Intestinal absorption and permeability tests

0

0,1

0,2

0,3

control Group A Group B Group C

L/M

rat

io

Intestinal absorption and permeability tests

00,10,20,30,40,5

control Group A Group B Group C

L/M

rat

io

Paramètres statistiques de variabilité

Moyenne géométrique

G = exp log xi / N

Intervalle de confiance à 95 % de la moyenne

IC 95 % = m + 0.05 (S / N)

Coefficient de variation

CV = 1/n x dsi/mi

Régression vers la moyenne

• La variabilité diminue lors des répétitions de mesure dans une population

Contrôle de la variabilité

• Schéma d’étude• Choix de paramètre de mesure de la

réponse• Choix de la technique de mesure• Méthode statistique• Variabilité pharmacologique

Critère de mesure de la réponse

Choisi pour ses qualités :• Pertinent et consensuel, • Spécifique • Reproductible, Répétable • Sensible = apte à déceler des petites

différences• objectif (subjectif), direct (critère de

substitution) et simple (composite)

0

50

100

150

200

250

300

350

400

0 1 2 3 4 5

Mean 102.9 98.8 108.0 106.0 SD 41.4 42.8 44.9 41.8

Glucose (mmol/l)

0,0

2,0

4,0

6,0

8,0

10,0

12,0

0 1 2 3 4 5

Mean 5.58 5.56 5.57 5.59 SD 1.05 1.06 1.06 1.06

HbA1c

Clinical effects of -adrenergic blockade in chronic heart failure :

a meta-analysis

– Critère objectif : mortalité– Critère subjectif : stade NYHA

– Critère direct : mortalité, qualité de vie– Critère de substitution : fraction d’éjection, test

de marche

– Critère simple : mortalité– Critère composite : mortalité + hospitalisation

ou morbiditéLechat P et al Circulation 1998

Méthode de mesure

Variabilité de la méthode de mesure ≠

variabilité de l’effet

Précision

Reproductibilité

Précision

Bonne précision = faible variabilité au cours des répétitions

Coefficient de variation

ANOVA (variance intra et inter sujets)

Reproductibilité

Variabilité biologique intra-individuelle ou cours du temps

Variance intra-individuelle moyenne

s² = ( di²) / 2N

Méthode de Bland & Altman

Table 2 Variability of HbA1c and capillary glucose

HbA1c (%) Capillary glucose (mmol/l)

Between subject variability 0.294 0.883

Analytical variability 0.030 0.294

Biological variability 0.004 0.456

Total variability 0.328 1.633

Biological variability / Total variability 1.3% 27.9%

Analytical variability / Total variability 9.2% 18.0%

Intra-class correlation coefficient 89.6% 54.1

Precision (95% interval) for one determination measured HbA1c 0.36

measured glucose 1.70

HbA1c J1

-1,00

-0,50

0,00

0,50

1,00

0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0

moyenne

diff

éren

ce

Glycémie J1

-100-80-60-40-20

020406080

100

-100 100 300 500 700 900 1100 1300

moyenne

diff

éren

ce

Choix des patients

• Critères d’inclusion

• Critères non inclusion et d’exclusion

– Clause ambivalence– Représentativité– Recrutement possible

Population d’étude / Critères d’éligibilité

• Liste de critères d’inclusion : Définition précise et universelle de la maladie, de ses

symptômes et de ses formes évolutives (essais multicentriques, internationaux)

Caractéristiques des patients

• liste de critères de non-inclusion : caractéristiques cliniques ou biologiques contre-indiquées

Groupe homogène, sains hors maladie, observants.

• Parfois critères d’exclusion• Respect de la clause d’ambivalence : 

tout patient inclus peut recevoir indifféremment l’un ou l’autre traitement alloué par le hasard.

Type d’étude Exemple

« Two randomized, double-blind, placebo-controlled, balanced crossover studies were conducted in normal healthy volunteers after institutionnal review board-aproved informed consent was obtained »

« A prospective follow-up study was performed at 2 anticoagulation clinics in the Netherlands. Included subjects started with a standard dose regimen as follows : 6 mg on the first day, 4 mg on the second day, and 2 mg on the third day.CYP2C9 genotypes were assessed, and data on international normalized ratio (INR), comedication, and comorbidity were collected »

« The study was conducted in 8 men and 4 women (all white) who smoked 20 cigarettes or more perday. Sudden smoking cessation was carried out after a 14-day run-in period. Subjects were phenotyped for CYP1A2 activity at 6, 4, and 1 day before smoking cessation »

Type d’étude (1)

transversale

prospectiverétrospective

temps

t0

Type d’étude (2)

Observationnelle

observation sans modification d’un processus (de soin) habituelle

Expérimentale

modification volontaire d’un processus (traitement et/ou mesure) afin d’évaluer cette modification

Etude observationnelle

Cas / Témoins

Cohorte

"Nested case control study"

Etude observationnelle

• Cohorte :

• Cas / Témoins :

Population initiale

Sous -Population 1

Sous -Population 2suivi

cas

témoins

cas

témoins

interrogatoire

Etude expérimentale

Avec randomisation :

- en groupes parallèles

- en " cross-over " ou croisé

Sans randomisation :

- Avant / Après

Le référent

• toujours un groupe de comparaison

• traitement de référence ou placebo?

Le Placebo

• Substance pharmacologiquement inactive

• Effet placebo+ placebo répondeurs

- effets secondaires (nocebo)

relation dose effet, dépendance,...

• Forme galénique du ou des placebos identique à celle du ou des traitements

L’Attribution des traitements

• Affectation aléatoire des traitements ou randomisation– Comparabilité des groupes– Eviter biais

• Randomisation : – Centralisée, – Affectation juste avant la prise

Groupes parallèles

Groupe A

Groupe B

Randomisation

traitement 2inclusion

traitement 1

Groupes parallèles

un patient = un traitement

• Avantages– mise en place et analyse simple

– rapide

– tous types de pathologies

• Inconvénients– plus de patients

‘Cross over’

Traitement 1

Traitement 2groupe B groupe A

groupe Bgroupe A

randomisation

Inclusion

‘Wash out’

‘Cross over’

un patient = tous les traitements

• Avantages– besoin de moins de patients

• Inconvénients– plus long (données manquantes, perdus de vue)

– plus complexe (effet période)

– maladie chronique, stable

Plan factoriel 2 x 2

A + B A + B

A + B A + B

Traitement A

Traitement B

oui non

oui

non

Variabilité inter et intra individuelle

Plan Inter Intra

Cross-Over X X

Parallèle X (X)

Avant / Après (X) X

Cas / Témoins X (X)

Cohorte (X) X

Nested Case Control X (X)

Principes des tests statistiques

• Hypothèse nulle : H0

traitement A = traitement B

• Hypothèse alternative : H1

traitement A traitement B

H0 et H1

0

H0

/2

+-

H1

/2

Risque alpha

• Risque ou de première espèce

= risque de conclure à tort

= risque de déclarer efficace un médicament qui de l’est pas

= 5%

Risque bêta

• Risque ou de deuxième espèce

= risque de ne pas conclure, à tort

= risque de ne pas déclarer efficace un traitement qui l’est

= 20% maximum

= défaut de puissance

Puissance

• Puissance = 1 - = capacité d’un test à mettre en évidence une

différence

• pour augmenter la puissance= le nombre de sujets

= changer le plan expérimental

p = significativité

• probabilité de conclure à tort• si p < 0.05

– rejète H0– les 2 traitements sont statistiquement différents

• si p > 0.05– ne rejète pas H0– pas de conclusion

Nombre de sujets nécessaire

dépend de :– la différence à mettre en évidence = – la variabilité du critère = – la puissance souhaitée = 1-

n = 2 / 2 * X 1-,

nvariance * puissance

différence

Tests statistiques

Variables continues

- Distributions normale ou effectifs > 30 : t de Student

- Distribution non normale et effectif réduit : U de Mann Whitney

Variables discrètes

- Test Chi 2

- Test Chi 2 corrigé de Yates

- Test de Ficher

Modèles statistiques

Coefficients de Corrélation

R = Σ (xi – x) (yi – ý) / (Σ (xi – x) ² Σ (yi – ý)²)

Régression linéaire

y = β0 + β1 x1 + β2x2 +…+ ε