PSYCHOTROPES INTRODUCTION

•Médicaments qui ont une action sur le psychisme. •L’essor thérapeutique des psychotropes date de 1952 avec la naissance du Largactil®. •En 1959 apparaissent en même temps les psychotropes à visée incisive et désinhibitice (Majeptil®, Tementil®) et d’autre part, les antidépresseurs dont le Tofranil®. CLASSIFICATION

La classification sur les bases des données pharmacologiques reste d’actualité et permet une approche facile de cette classe de médicaments (classification de Lewin, Delay et Deniker).

Médicaments psychotropesLa classification de Delay, Denicker

HYPNOTIQUESEn fonction des doses et des voies d’administration, ils provoquent: - sédation - sommeil - anesthésie générale

Utilisés pour permettre l’apparition d’un sommeil réparateur, ils présentent trois caractéristiques qui peuvent varier d’une substance à l’autre: - le temps d’endormissement - la durée du sommeil - l’intensité et le type du sommeil induitCe sont donc des médicaments qui ont pour but de s’opposer à l’insomnie. Ils sont utilisés dans un but symptomatique puisque leur prescription ne préjuge pas de l’origine des troubles. Les substances actuellement utilisables appartiennent essentiellement à la famille des benzodiazépines.

Caractéristiques et métabolique de l’hypnotique idéal :

être rapidement résorbé (10-15 minutes) être actif durant au moins 5 à 7 heurespréserver l’architecture du sommeil sans diminution du sommeil profond et paradoxalne pas provoquer de dépression respiratoire ni de trouble de la mémoirene pas avoir d’interaction avec d’autres médicaments ni avec l’alcool ne pas provoquer d’insomnie rebond ni de dépendance ne pas entraîner de tolérancepréserver une bonne vigilance diurne Cet hypnotique idéal n’existe pas, les substances actuellement disponibles sont :

A – Les BENZODIAZEPINES HYPNOTIQUES

PropriétésLes BZD sont :

anxiolytiquessédatives hypnogènes myorelaxantes anticonvulsivantes amnésiantes.

Elles ne possèdent pas d’activité anticholinergique, adrénolytique ou antihistaminique.

Leur mécanisme d’action passe par une interaction avec les récepteurs au GABA (cf. anxiolytiques).

PharmacocinétiqueTrès variée, explique pour une large part la différence de leur activité clinique. -Résorption: très lipophiles et peu ionisées dans le plasma, rapidement résorbées. Après prise orale ou rectale le Tmax est le plus souvent de l’ordre de 1,5 h.

-Distribution: la biodisponibilité est de 80 à 95 %, liaison aux protéines plasmatiques est > 80 %. Le passage au niveau du SNC est très rapide et la concentration dans le LCR est identique à la concentration de la fraction libre plasmatique. Les BZD passent la barrière fœto-placentaire et dans la lait.

-Métabolisme: flunitrazépam, lormétazépam et témazepam subissent une N-déméthylation et donnent des métabolites actifs. L’ hydroxylation sur le carbone 3 est la voie majeure pour l’élimination après glucuroconjugaison. Les molécules déjà hydroxylées subissent directement la glucuroconjugaison. Les dérivés imidazo et triazolo sont biotransformés sur le motif additionnel. La conjugaison est généralement nécessaire à l’inactivation des substances.

-Excrétion: les métabolites oxydés, glucuroconjugués, aminés et acétylés sont essentiellement excrétés par voie rénale. En revanche, certains métabolites très polaires du loprazolam se retrouvent en grande quantité dans les fèces.

L'administration quotidienne des BZD peut entraîner leur accumulation ou celle de leurs métabolites et provoquer une concentration plasmatique d'équilibre assez élevée pour entraîner des effets sédatifs prolongés. La clairance d'élimination de la BZD est le facteur déterminant de cet effet d'accumulation.

La pharmacocinétique des BZD est modifiée par trois facteurs essentiels :

l’âge : la t1/2 s’allonge de manière progressive avec l’âge. Il faut donc réduire la posologie chez la personne âgée.

L’insuffisance hépatique et rénale : qui nécessitent une réduction des doses ou de la fréquence des prises.

La grossesse : le fœtus est exposé à l’accumulation des BZD dans le sang maternel est à la naissance le NN peut présenter une hypotonie musculaire et une dépression respiratoire.

1- BENZODIAZEPINES (cible hypnotique) Liste I Triazolam Halcion®  c. 0,125 mg Orale  2,7hLoprazolam Havlane®  c. 1 mg Orale  8h Nitrazépam Mogadon® c. 5mg Orale 23hTémazépam Normison® c. 10mg Orale 8hNormétazépam

Noctamide®

c. 1 et 2mg Orale 10h

Estazolam Nuctalon® c. 2mg Orale 24h Flunitrazépam Rohypnol® c. 1mg Orale 20-30h

2- NON BENZODIAZEPINIQUES Liste I   Zolpidem Stilnox® c. 10mg Orale 2,4h

Zopiclone Imovane® c. 7,5mg Orale 4h

3- ASSOCIATIONS  Liste I   Noctran® 10 c. Orale     Mépronizine® c. Orale  

4- ANTIHISTAMINIQUES PHENOTHIAZINIQUES Liste I   Alimémazine Théralène® c. 5mg Orale 4h   Niaprazine Nopron® sirop 0,3% Orale 4,5h     Sirop enfant      

DCI Nom dépose

Dosage/présentation Posologie au coucher

Estazolam Nuctalon® 2 mg: cp séc A: 1 mg (jusqu'à 2 mg)

Flunitrazépam Noriel® 1 mg: cp séc A: 0,5 à 1 mg (jusqu'à 2 mg)

  Rohypnol® 1 mg-2 mg: cp séc A: 0,5 à 1 mg (jusqu'à 2 mg)

Loprazolam Havlane® 1 mg cp séc séc A: 0,5 à 1 mg

Lormétazépam Noctamide® 1 mg- 2 mg cp séc A :0,5 à 1 mg (jusqu'à 2 mg)

Nitrazépam Mogadon® 5 mg cp séc A :2,5 a 5 mg (jusqu'à 10 mg)

Témazepam Normison® 10mg-20 mg: capsules A: 10 mg (jusqu’à 20 mg)

Triazolam Halcion® 0,125 mg: cp séc A: 0,125 mg (jusqu’à 0,250 mg)

Effets indésirablesVariables en fonction de la posologie, la sensibilité individuelle et la T1/2:somnolence diurne, difficulté de concentration, sensation ébrieuse;phénomène de tolérance : après 2 à 3 mois d'utilisation;syndrome de sevrage et effet rebond à l'arrêt brutal du traitementà doses élevées : somnolence et quelquefois coma à doses toxiques avec dépression respiratoire;troubles de la mémoire (amnésie antérogrades) et troubles confusionnels (attention chez les sujets âgés)le triazolam (Halcion®) a un effet désinhibiteur, majoré par l'alcool, pouvant conduire à de graves troubles du comportement dont le sujet ne se souvient pas (soumission chimique). Réduction du dosage 0,125 mg et conditions de prescription particulières : limitation aux troubles sévères du sommeil, conditionnement à sept comprimés.

Surdosage

Le plus à craindre est la dépression respiratoire.

Il existe un antidote aux BZD, le flumazénil (Anexate®). Antagoniste des benzodiazépines, il bloque spécifiquement par inhibition compétitive les effets sur le SNC exercés par les substances agissant au niveau des récepteurs aux BZD.

La t1/2 courte du flumazénil, inférieure à celle de la plupart des BZD impose un traitement d’entretien et ne dispense pas d’une surveillance intensive en raison des risques de réendormissement secondaires et de convulsions notamment en cas de prise associée avec d’autres toxiques ( alcool, ADTC).

Si l’intoxication fait suite à un traitement chronique aux BZD, le flumazénil peut conduire à un syndrome de sevrage. On administre alors de faibles doses de BZD.

Précautions d'emploi

 - prudence chez les conducteurs de machines, chez les sujets âgés, les éthyliques;- chez l'enfant la prescription doit être ponctuelle et de courte durée- ne pas associer à l'alcool;- éviter en cas de grossesse ou d'allaitement;- en cas de traitement prolongé ou d'utilisation à doses élevées, prescrire de faibles doses pendant 10 semaines au maximum et arrêter de façon progressive sur 2 semaines;- insuffisance rénale et/ou hépatique: il peut être nécessaire d'adapter la posologie;- en cas d'insuffisance respiratoire modérée ou de myasthénie, la posologie doit être diminuée et l'administration nécessite une surveillance étroite.

Sevrage aux benzodiazépines

L'arrêt du traitement peut entraîner un phénomène de sevrage. Le patient en sera averti. L’arrêt sera donc progressif avec décroissance posologique sur plusieurs semaines, d'autant plus que l'utilisation a été prolongée, où que l'on suspecte une pharmacodépendance.

Contre-indications

Insuffisances respiratoires sévères, allergie aux BZD.

Limitation de la durée de prescription

L'arrêté du 7 octobre 1991 a réduit la durée de prescription des médicaments contenant des substances de la liste I à propriétés hypnotiques et/ou anxiolytiques respectivement à 4 semaines pour les hypnotiques et 12 semaines pour les anxiolytiques. Le triazolam (Halcion®) a une durée de prescription limitée à 2 semaines.

B - Hypnotiques avec le même mode d’action que les benzodiazépines

1- La zopiclone (Imovane®)Produit très proche des BZD avec le même profil

pharmacologique.

PharmacocinétiqueRésorption: rapide, concentrations maximales

atteintes en 1 h 30 à 2 h. La résorption n'est pas modifiée selon le sexe, par l'heure de prise ou par la répartition des doses.

Distribution: très rapide. La fixation aux protéines plasmatiques est faible (45% environ) et non saturable, passage dans le lait.

Demi-vie d'élimination: 5 h. Après administrations répétées, il n'y a pas d'accumulation.

Métabolisme: hépatique.

Chez le sujet âgé, malgré une légère diminution du métabolisme et un allongement de la demi-vie d'élimination, environ 7 h, il n'a pas été mis en évidence d'accumulation.En cas d'insuffisance rénale, aucune accumulation de la zopiclone ou de ses métabolites n'a été observée. La zopiclone est dialysable. Chez les patients cirrhotiques, la clairance plasmatique est nettement diminuée par ralentissement de la déméthylation : la posologie devra donc être adaptée.

Excrétion : urinaire (80% environs et fèces 16% environ).

2- Le zolpidem (Stilnox®) Hypnotique rapide , myorelaxant et anticonvulsivant.

 Pharmacocinétique  résorption: après prise orale, la biodisponibilité est de 70% et le Tmax de 0,5 à 3 heures.

Distribution: la pharmacocinétique est linéaire, la fixation au protéines plasmatiques est proche de 90%.

Demi-vie d’élimination: proche de 2,5 heures.Métabolisme: hépatique avec production de

métabolites inactifs. En cas d’insuffisance hépatique la biodisponibilité est augmentée. Chez le sujet âgés une diminution de la clairance est observée.

Excrétion: 55% dans les urines et 37% dans les selles.

Formes et posologies:( liste 1)

DCI Nom déposé Dosage / présentation Posologie au coucher

Butobarbital Butobarbital dipharma®

200 mg suppositoire A: 200 a 400 mg

 

C - Les barbituriques

Hypnotiques et sédatifs, ils ne sont presque plus prescrits car ils engendrent une mauvaise qualité du sommeil et du réveil, de plus ils sont dangereux!

PharmacocinétiqueLes barbituriques sont des acides faibles liposolubles Absorption: voies orale et rectale, résorption rapide Distribution: liaisons aux protéines plasmatiques (albumine). Une compétition avec d'autres acides faibles telles que la warfarine ou l'aspirine peut s'observer. Les barbituriques franchissent facilement la barrière foeto-placentaire et sont retrouvés dans le lait en faible concentrationsÉlimination hépatique: après biotransformations hépatiques qui aboutiront à des métabolites hydrosolubles facilement excrétables par le rein, les voies biliaires et les fèces. Métabolisme:des oxydations suivies de glucuroconjugaisons constituent les voies métaboliques essentielles.Les barbituriques sont de puissants inducteurs enzymatiques. Penser aux interactions possibles entre barbituriques et d'autres médicaments ou substances endogènes comme les hormones stéroidiennes, les sels biliaires, le cholestérol, la vitamine K, etc.

Précautions d'emploi - à utiliser avec prudence chez les conducteurs de machines, chez les personnes âgées ou insuffisantes respiratoires;- éviter tout emploi prolongé (réévaluation après 14 jours de traitement) et tout arrêt brutal;- ne pas associer aux contraceptifs oraux (annulation de l'effet contraceptif);- éviter pendant la grossesse (premier trimestre) et l'allaitement. En cas de surdosage, perfuser une solution osmotique alcalinisante.  Contre-indications  Porphyries, insuffisance respiratoire sévère, antécédents d'hypersensibilité aux barbituriques.

D - Phénothiazines hypnotiques et associations  Structures chimiques

Formes et posologies:( liste 1)

DCI Dosage/présentation

Nom déposé Posologie au coucher

Acéprométazine 7,5 mg Noctran 10® A : 1 à 2 cp au coucher

+ acépromazine 0,75 mg; cp séc  

+ chlorazépate 10 mg    

Acéprométazine 10 mg; cp séc Mépronizine® A : 1 à 2 cp au coucher

+ méprobamate 400 mg  

     

     

Alimémazine 5 mg cp séc Théralène® A: 5 à 20 mg

  1 mg/gtte solution buvable

   

  2,5 mg/5 ml, sirop

  E: 0,25 à 0,50 mg/kg/j

Doxylamine 15 mg cp séc Donormyl® 1/2 à 1 cp, 2 si besion, 15 à

      20 minutes avant le coucher

Niaprazine 3 mg/ml sirop Nopron® E < 12 mois, 1 mg/kg/j

  15 mg/5 ml    

Pharmacocinétique  résorption : au niveau de l'intestin grêle, les molécules les plus liposolubles sont les plus rapidement résorbées; distribution : le pic sérique est atteint rapidement en 2 à 4 heures.

La fixation tissulaire est très stable, ceci se traduisant par un stockage prolongé du médicament. Passage transplacentaire et dans le lait maternel (en faible quantité), après un traitement prolongé de la mère, deux tableaux cliniques peuvent être observés chez le nouveau-né, correspondant soit à un syndrome d'imprégnation, soit à un syndrome de sevrage.

demi-vie d'élimination: entre 10 et 35 heures; métabolisme : hépatique, nombreux métabolites élimination : urinaire sous forme de métabolites conjugués inactifs, élimination lente et prolongée.

IndicationsHypnotiques sédatifs,quelquefois associés à un anxiolytique (méprobamate).  Effets indésirablesEffets extrapyramidaux, somnolence et même coma avec dépression respiratoire et cardiovasculaire en cas de surdosage.  Précautions d’emploi- ne pas associer aux boissons alcoolisées et aux dépresseurs du SNC;- à utiliser avec prudence chez les conducteurs de machine;- surveillance renforcée chez les épileptiques, les parkinsoniens, les sujets âgés, en cas d'affection cardiovasculaire grave, d'insuffisance rénale ou hépatique;- éviter en fin de grossesse, pendant l'allaitement.- suspendre le traitement en cas d'hyperthermie : risque de syndrome malin des neuroleptiques. En cas de surdosage, on observe un coma avec syndrome parkinsonien sévère.  Contre-indicationsGlaucome par fermeture de l'angle, troubles vésicoprostatiques.

Triazolam Autres BZD

Apparentés BZD

Antihistaminiques/phénothiazines

barbituriques

Efficacité +++ +++ +++ ++ +++

Effet indésirable au pic (mémoire, trouble du comportement)

++ ++ +(+) + +++

Effets résiduels

++

Dépendance ++ + (+) 0 +++

Toxicité

+++

Bénéfice/risque + ++ ++(+) +