PROTOCOLE RC01 GESTION DES ESSAIS CLINIQUES JOURNAL …

3C GUILLAUME 20 avenue Guynemer-14000 Caen

PROTOCOLE RC01 GESTION DES ESSAIS CLINIQUES

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15/06/2016

Date d’application

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JOURNAL DES MODIFICATIONS

Date Version Nature des modifications

05/09/2016 V1

REFERENCES : RC01 DOCUMENTS QUALITES CITES : RC02, RC03,

RC05, RC06, RC13

TABLEAU D’HABILITATION

Rédigé(e) par :

Aline MEZERGUES

Date : 05/09/2016

Vérifié(e) par :

Dr Emmanuel SEVIN

Date : 12/09/2016

Approuvé(e) par :

Date : ___/___/___

Sommaire 1. OBJECTIF ........................................................................................................................................................................ 2

2. PERSONNEL CONCERNE ................................................................................................................................................ 2

3. MATERIEL ...................................................................................................................................................................... 2

4. TECHNIQUE ................................................................................................................................................................... 2

4.1. SUIVI DES ETUDES .................................................................................................................................................. 2

4.1.1. FAISABILITE...................................................................................................................................................... 2

4.1.2. MISE EN PLACE ................................................................................................................................................ 4

4.1.3. SUIVI ................................................................................................................................................................ 6

4.1.4. AUDIT ET INSPECTION ..................................................................................................................................... 7

4.1.5. CLÔTURE DU CENTRE ...................................................................................................................................... 7

4.1.6. ACHIVAGE DE L’ESSAI ...................................................................................................................................... 7

4.2. SUIVI DES PATIENTS ............................................................................................................................................... 8

4.2.1. INCLUSION D’UN PATIENT .............................................................................................................................. 8

4.2.2. RANDOMISATION ............................................................................................................................................ 8

4.2.3. DOSSIER MEDICAL ET DONNEES SOURCES ..................................................................................................... 8

4.2.4. SUIVI DU PATIENT ........................................................................................................................................... 8

4.2.5. SUIVI DES EVENEMENTS INDESIRABLES GRAVES ............................................................................................ 9

4.2.5. ANNULATION D’UN CYCLE DE CHIMIOTHERAPIE ........................................................................................... 9

5. LISTE DES ABREVIATIONS ............................................................................................................................................ 10

5. ANNEXES ..................................................................................................................................................................... 10



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1. OBJECTIF

Procédure expliquant la gestion des essais cliniques au sein des établissements du 3C Guillaume.

2. PERSONNEL CONCERNE

Pharmaciens

Préparateurs

Investigateurs

IDE

Manipulateurs radio

Secrétaires médicales

Archivistes

ARC

Services administratifs

3C Guillaume

3. MATERIEL

Fiche de recueil de signes vitaux et EI

Ordonnance spécifique biologie centralisée

Protocole RC02 : Essais cliniques Information, screening, recueil du consentement éclairé et inclusion

Protocole RC03 : Essais cliniques Données sources et circuit et identification des dossiers médicaux

Protocole RC05 : Rôle de l’infirmier pour la mise en place du traitement

Protocole RC06 : Essais cliniques Pharmacie

Protocole RC13 : Essais Cliniques Monitoring

4. TECHNIQUE

4.1. SUIVI DES ETUDES

4.1.1. FAISABILITE

Avant d’ouvrir un essai dans un centre, le promoteur/la CRO s’assure que le centre possède les ressources adéquates, les moyens, les connaissances, la formation, le potentiel de recrutement et l’expérience nécessaires pour réaliser l’essai de façon appropriée lors de la faisabilité.



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Voici les différentes étapes de la faisabilité :

Signature de l’accord de confidentialité par l’investigateur

Envoi du synopsis et du questionnaire de faisabilité au centre

Examen du synopsis par l’investigateur référent de la pathologie (aspect logistique, intérêt scientifique, rapport bénéfice risque pour le patient ….)

Vérification que l’étude proposée n’est pas concurrentielle avec une étude ouverte dans le centre

Commentaire de l’investigateur sur l’aspect logistique de l’essai et respect des bonnes pratiques cliniques

Acceptation du synopsis par l’investigateur

Remplissage du questionnaire de faisabilité. La partie scientifique est complétée par l’investigateur (Population cible suivie dans le centre/potentiel de recrutement, habitudes de traitement du centre, commentaire sur les critères de recrutement). La partie logistique est également complétée par l’investigateur (expérience IVRS, e-CRF, matériel présent dans le centre (centrifugeuses, congélateurs …))

Envoi du questionnaire complété au promoteur/CRO

Etude du questionnaire par le promoteur/CRO

Si questionnaire en adéquation avec les attentes du Promoteur/CRO, une visite de pré-sélection (sur site ou téléphonique) est organisée avec l’investigateur.

Y sont discutés les points suivants :

Les critères d’inclusion et d’exclusion

Les examens à réaliser dans le cadre de l’étude

Les examens centralisés à réaliser (biologie, scanner…)

Les spécificités du protocole

Les procédures relatives à l’enregistrement et à la présentation des données Lors de cette visite, des points bloquants peuvent être soulevés ou discutés. A l’issue de cette visite, le centre donne son accord définitif de participation au promoteur/CRO.

Revue par le promoteur/CRO de toutes les informations fournies par le centre (questionnaire + visite de pré-sélection)

Validation ou non-validation du centre

Envoi de la décision finale du promoteur/CRO au centre par courrier L’investigateur envoie alors le synopsis à tous les co-investigateurs de la clinique pour information.



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4.1.2. MISE EN PLACE

Une fois le centre approuvé et toutes les autorisations administratives obtenues par le promoteur/CRO (CCP, ANSM), ce dernier revient vers le centre pour organiser la visite de mise en place. Cette étape est très importante car c’est la phase de préparation du centre à l’ouverture de l’essai. Après cette visite, le centre doit être opérationnel pour inclure des patients. Avant ou après cette mise en place, les investigateurs et l’ARC en charge de l’étude sont invités par le promoteur/CRO à une réunion investigateurs. Voici les différentes étapes de la mise en place :

Envoi au promoteur/CRO des CV de l’investigateur et des co-investigateurs pour soumission au CPP

Discussion de la convention de recherche biomédicale avec le promoteur/CRO

Finalisation de la convention de recherche biomédicale

Signature de la convention de recherche biomédicale par l’Investigateur et le promoteur/CRO

Planification par l’ARC des visites de MEP (MEP investigateur, MEP anapath si applicable, MEP laboratoire si applicable, MEP pharmacie). Toutes les visites de mises en place doivent, si possible, se dérouler le même jour

Le promoteur/CRO est averti que la convention de recherche biomédicale doit être impérativement signée par toutes les parties et que le matériel de l’étude doit être sur site pour ces visites. Si ce n’est pas le cas, les MEP sont annulées

MEP investigateur : Sont présents à cette mise en place l’ARC en charge de l’étude, l’investigateur et les co-investigateurs (si

disponibles).

Y sont revus les modalités pratiques et scientifiques de l’étude :

- La position de l’étude dans la stratégie du promoteur - La molécule - Le protocole (les critères d’inclusion/d’exclusion, le schéma de l’étude, les adaptations de

doses, les traitements concomitants et associés) - L’allocation des traitements (randomisation ou non) - Les envois centralisés - La procédure à suivre en cas de survenue d'événements indésirables - Les Bonnes Pratiques Cliniques (Accès direct aux documents source, liste d'identification des

patients, visites des ARC et correction des données, levée d'aveugle, déclaration des EIG, audit / inspection, archivage…)

Si les co-investigateurs ne peuvent être présents à cette réunion, l’Investigateur Principal se chargera de

les former. Cette formation sera documentée.



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MEP anapath : Sont présents à cette mise en place l’ARC en charge de l’étude, le technicien référent essai du laboratoire

qui se chargera de l’envoi des blocs, l’anapath et le promoteur/CRO.

Lors de cette réunion, l’essai est présenté au laboratoire ainsi que les procédures d’envoi des blocs :

- Fréquence des envois - Matériel à utiliser, documents à compléter - Transporteur à contacter

Le circuit des informations ARC / laboratoire est défini.

MEP laboratoire d’analyses médicales : Sont présents à cette mise en place l’ARC en charge de l’étude, la secrétaire référente essai du

laboratoire d’analyses médicales qui se chargera de l’envoi des échantillons biologiques et le

promoteur/CRO.

Lors de cette réunion, l’essai est présenté à la secrétaire ainsi que les procédures d’envoi des kits :

- Fréquence des prélèvements - Description des kits à utiliser et des documents à compléter - Technicage des tubes - Modalités d’envoi des tubes (le jour même si température ambiante, congélation…) - Transporteurs identifiés

Le circuit des informations ARC / laboratoire est défini.

MEP pharmacie : Sont présents à cette mise en place l’ARC en charge de l’étude, l’IDE référent essai, le préparateur

référent essai et les pharmaciens.

Cette réunion a pour but d’expliquer à l’équipe pharmacie toutes les modalités pharmaceutiques

spécifiques de l’essai :

- les modalités d’administration des traitements (la chronologie et les temps de passage des médicaments, les prémédications, les doses et voie d’administration et les jours d’administration)

- le mode d’approvisionnement des unités de traitement - le mode de réception - le stockage des unités - la dispensation - la reconstitution - la comptabilité des unités de traitements (la traçabilité des dispensations et des retours) - les modalités de réapprovisionnement

Lors de cette réunion sont également revus les évènements indésirables attendus, le matériel à utiliser

dans le cadre du protocole et les spécificités du protocole (Prélèvements centralisés en cours

d’administration, examens complémentaires type ECG, fréquence des prises de signes vitaux ….).

La mise en place pharmacie fait l’objet d’une procédure (Protocole RC06 : Essais cliniques Pharmacie).



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Lors de la réunion de mise en place, s’assurer que le matériel nécessaire à l’étude a bien été envoyé au centre :

- Le dossier de l'investigateur regroupant l'ensemble de la documentation du centre - La brochure investigateur : document de synthèse destiné à fournir aux investigateurs les pré-

requis - L’avis favorable du CPP et ANSM - L'attestation d'assurance, - Les formulaires d'information et de consentement - Les unités thérapeutiques et code IVRS (si applicable) - Les cahiers d’observation (quand CRF papier) ou code e-CRF - Les kits de biologie ou d’anapath

Suite à ces visites de mise en place, conception par l’IDE référent, le préparateur référent essai et le pharmacien de procédures spécifiques de l’essai (cf. Protocole RC06 : Essais cliniques Pharmacie).

Remplissage des documents administratifs de l’étude (délégation de tâches, document de formation du personnel du centre …)

Conception par l’ARC de documents spécifiques de l’essai (ordonnance pour la pharmacie, ordonnance laboratoire pour les prélèvements centralisés, feuille de recueil de signes vitaux remise au préparateur…..)

L’ordonnance de prescription de médicament pour l’étude se trouve en annexe 1.

Ajout de l’essai dans l’arbre décisionnel accessible aux médecins et à la pharmacie

Envoi d’un email aux médecins par l’investigateur principal pour les informer de l’ouverture de l’essai dans le centre

=> IMMEDIATEMENT APRES CETTE MISE EN PLACE, LE CENTRE EST OPERATIONNEL

ET LES INCLUSIONS PEUVENT COMMENCER.

4.1.3. SUIVI

Régulièrement, une newsletter est envoyée aux médecins pour les informer de l’activité recherche clinique, des essais ouverts au recrutement, des essais récemment mis en place ou fermés

Envoi hebdomadaire à la pharmacie du planning ambulatoire essai et des traitements per os de la semaine suivante

Si un essai est interrompu ponctuellement, abandonné ou interrompu prématurément, le promoteur informe immédiatement l’investigateur de cette décision et des raisons s’y rattachant



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15/06/2016


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IMMEDIATEMENT, l’ARC transmet l’information à toutes les personnes impliquées dans le centre et enlève l’essai de l’arbre décisionnel

De même, les études pour lesquelles le recrutement est terminé sont supprimées de l’arbre décisionnel

4.1.4. AUDIT ET INSPECTION

Préparation des audits et inspections en collaboration avec le promoteur/CRO (si applicable). Le monitoring fait l’objet d’une procédure : Protocole RC13 : Essais cliniques Monitoring).

4.1.5. CLÔTURE DU CENTRE

A la fin de l'essai, ou en cas d’arrêt prématuré de l’essai, lorsque les données recueillies dans les CRF sont cohérentes, complètes ou définitivement irrécupérables (décision promoteur), le promoteur/CRO procédera à la clôture du centre

Les raisons d'une clôture prématurée peuvent être : - absence de recrutement - retard dans le recrutement - non-respect du protocole - survenue d'EIG entraînant l'arrêt de l'essai - inefficacité évidente du médicament - succès majeur du médicament (analyse intermédiaire)

Une visite de clôture sera alors organisée et les points suivants seront vérifiés: - Unités thérapeutiques et enveloppes de randomisation (si applicable) : Décompte de toutes les

unités thérapeutiques, vérification que la feuille de comptabilité des unités thérapeutiques est à jour, décompte des conditionnements non utilisés à faire expédier au promoteur, décompte des enveloppes de randomisation (si applicable)

- Réexpédition des traitements - Consentements éclairés : Vérifier la conformité des consentements, décompte, retour au

promoteur sous enveloppe scellée selon procédure CRO/promoteur - Récupération de tout autre matériel - Vérifier et compléter le dossier investigateur en vue de l'archivage - Rappel des obligations (archivage, confidentialité, dossier d’archivage)

Cette visite met un terme au travail d'investigation et de monitorage et est suivie de l’envoi de la lettre officielle de clôture de centre.

4.1.6. ACHIVAGE DE L’ESSAI

Dès réception de la lettre de clôture du centre, le dossier pharmacie complet, les documents laboratoire ainsi que tout le dossier investigateur sont regroupés dans le service de l’investigateur pour archivage.



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Ces documents doivent être archivés 15 ans selon GCP-ICH. L’archivage peut être externalisé par une société spécialisée.

Les dossiers médicaux seront également stockés dans le centre ou externalisés.

4.2. SUIVI DES PATIENTS

4.2.1. INCLUSION D’UN PATIENT

Le déroulement global de l’inclusion d’un patient fait l’objet d’une procédure (Protocole RC02 : Essais cliniques Information, screening, recueil du consentement éclairé et inclusion). Cette procédure reprend les modalités :

De pré-screening

D’information du patient

De screening

D’obtention du consentement éclairé

De l’établissement de l’agenda du patient

De la remise de l’agenda au patient

4.2.2. RANDOMISATION

Randomiser le patient (selon le mode de randomisation de l’étude et si possible 24 heures avant l’administration)

Transmettre le résultat à la secrétaire de l’investigateur pour qu’elle puisse établir le protocole de chimiothérapie

Validation du protocole de chimiothérapie par l’investigateur

Envoi de l’ordonnance de randomisation à la pharmacie (n° d’étude, n° du patient, DDN, date d’administration, bras de traitement ou n° de traitement à délivrer)

Pour les traitements per os, préparer une ordonnance et la mettre dans le dossier. Le médecin la remettra au patient pour que ce dernier puisse aller en rétrocession récupérer les traitements

4.2.3. DOSSIER MEDICAL ET DONNEES SOURCES

La gestion du dossier médical et des données source dans le cadre d’un essai clinique fait l’objet d’une procédure

(Protocole RC03 : Essais cliniques Données sources et circuit et identification des dossiers médicaux).

4.2.4. SUIVI DU PATIENT

Selon la procédure « Protocole RC02 : Essais cliniques : Information, screening, recueil du consentement éclairé et inclusion », le calendrier par patient des visites prévisionnelles doit être établi à la suite de l’inclusion du patient afin d’anticiper les visites de suivi

Rôle de l’ARC :

- Préparation des consultations de suivi : Mettre les fiches de recueil de signes vitaux et d’EI dans le dossier (cf. Annexe 2) et préciser les examens à faire pendant et les données à recueillir pendant la consultation et les investigations à prévoir pour la prochaine consultation



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- Préparation des ordonnances spécifiques biologie centralisée et les remettre au moins 15 jours à l’avance au laboratoire. Y sont détaillés le nom du patient, sa DDN, la référence de l’étude, le cycle correspondant au prélèvement et le kit à utiliser (cf. Annexe 3)

- Préparation des pochettes scanner (demande de scanner + fiche de relecture) ou récupérer les évaluations tumorales réalisées par le radiologue référent essai (si applicable)

- Rappel des procédures protocolaires aux investigateurs concernant les adaptations de dose et les reports de cure

La consultation est réalisée par l’investigateur qui valide l’administration du traitement. Son secrétariat prendra les RDV pour le cycle suivant et les examens à faire (si l’agenda n’est pas complet). L’investigateur est en charge du suivi des EIG qui les communiquera immédiatement à l’ARC en charge de l’étude.

Rôle de l’ARC (suite) : - Informer le cadre infirmier pour essai nécessitant détachement d’un IDE - Contacter les transporteurs quand envoi d’examens centralisés nécessaire - Enregistrement des données dans le CRF et résolution des DCFs - Détection et déclaration des EIGs dans les 24 heures sous la responsabilité des investigateurs - Mise à disposition des dossiers médicaux aux moniteurs promoteur/CRO pour les monitorings. Le

monitoring fait l’objet d’une procédure « Protocole RC13 : Essais cliniques Monitoring ».

L’administration en ambulatoire ou en hospitalisation d’un traitement dans le cadre d’un essai clinique fait l’objet

d’une procédure (Protocole RC05 : Rôle de l’infirmier pour la mise en place du traitement).

4.2.5. SUIVI DES EVENEMENTS INDESIRABLES GRAVES

Conformément aux BPC, tous les événements indésirables graves (EIG) doivent être reportés immédiatement au

promoteur.

Les hospitalisations sont considérées comme EIG (sauf cas particulier énoncé dans les protocoles) et doivent être

déclarées dans les 24 heures. Les secrétaires d’hospitalisation téléphonent donc à l’ARC en charge de l’étude dès

qu’un patient participant à un essai est hospitalisé (elles ont connaissance de la participation du patient à un essai

par la présence de l’étiquette jaune sur le dossier médical) et par la note dans le dossier médical informatisé (cf.

Protocole RC03 Données sources et circuit et identification des dossiers médicaux).

De plus, il a été également prévu que le secrétariat d’hospitalisation envoie sur demande de l’ARC le listing des

patients hospitalisés à la clinique.

4.2.5. ANNULATION D’UN CYCLE DE CHIMIOTHERAPIE

En cas d’annulation d’un cycle de chimiothérapie, le secrétariat du médecin investigateur doit impérativement prévenir l’ARC en charge de l’étude.

Quand l’ARC obtient cette information, il prévient : le Pharmacien responsable de l’URC



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La secrétaire de chimiothérapie le Cadre IDE

5. LISTE DES ABREVIATIONS

3C : Centre de Coordination en Cancérologie

ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament

ARC : Attaché de Recherche Clinique

CPP : Comité de Protection des Personnes

CRO : Contract Research Organization

CV : Curriculum Vitae

DCF : Data Clarification Form

DDN : Date De Naissance

ECG : Electrocardiogramme

e-CRF : Electronic Case Report Form

EIG : Evènement Indésirable Grave

GCP- ICH : Good Clinical Practise – International Conference on Harmonisation

IDE : Infirmier Diplômé d’Etat

IVRS : Interactive Voice Response System

MEP : Mise en Place

RDV : Rendez-vous

5. ANNEXES



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11/13

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ANNEXE 1 : ORDONNANCE DE PRESCRIPTION DE MEDICAMENT PER OS POUR L’ETUDE

Cadre réservé à la pharmacie

Produit Dosage Quantité

dispensée N° kit N° lot DLU

___ / ___ / ___

___ / ___ / ___

___ / ___ / ___

Date : _____ / _____ / ________ NOM Prénom et signature (pharmacie) :

NOM : ................................................................................

Prénom : ............................................................................

Sexe : M

N° de randomisation : .......................................................

Date de naissance : _____ / _____ / ________

Taille : ........ m Poids : ...........kg Surface corporelle : ........ m²

Etiquette

Patient

Date : _____ / _____ / ________ Cure n° : ............. Jour n° : ............. Produit n°1 : Dosage, posologie, forme, durée de traitement ou période de traitement, recommandation de prise N° d’attribution du traitement : ................... Produit n°2 : Dosage, posologie, forme, durée de traitement ou période de traitement, recommandation de prise N° d’attribution du traitement : ................... Produit n°3 : Dosage, posologie, forme, durée de traitement ou période de traitement, recommandation de prise N° d’attribution du traitement : ................... NOM du médecin : ....................................... Signature :

Tampon

Médecin



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12/13

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ANNEXE 2 : FICHE DE RECUEIL DE SIGNES VITAUX ET EI

NOM patient : ..............................................

SIGNES VITAUX Date : ___/___/_____

Initiales Médecin : ___/___ OMS (ECOG) : ________ Poids : ________ kg Taille : ________ cm

T : ________ °C Pouls : _______ /min TA (syst/diast) : ____/____ mm Hg FR : ________ / min

EVENEMENTS INDESIRABLES

EI n° Grade Relation au

produit à l’étude Traitements symptomatiques

(Nature – Dates)

Date de début : ___/___/____

Mild (grade 1)

Relié

Date de fin : ___/___/____

Nature :

Moderate (grade 2)

Severe (grade 3)

Non relié

Very severe (Grade 4)

EI n° Grade Relation au

produit à l’étude Traitements symptomatiques

(Nature – Dates)

Date de début : ___/___/____

Mild (grade 1)

Relié

Date de fin : ___/___/____

Nature :

Moderate (grade 2)

Severe (grade 3)

Non relié

Very severe (Grade 4)



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15/06/2016


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13/13

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ANNEXE 3 : ORDONNANCE SPECIFIQUE BIOLOGIE CENTRALISEE

Etablissement :

Destinataire :

ETUDE :

A PRESENTER AU LABORATOIRE

Voici les informations concernant le patient inclus dans l’étude ci-dessus

référencée par le Docteur ……………………………………………… :

NOM : ………………………………………………………..

Prénom : …………………………………………………….

Date de naissance : ____/____/_______

Dossier n°: ………………………………………………….

N° de patient : ……………………………………………. Initiales : …………………………………………

Date de prélèvement : ____/____/_______

Nom de la visite : ………………………………………..

Type de prélèvement :

………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………

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