Prof. D. BOUSTA

1

PHARMACOLOGIE GENERALE,

ELEMENTS DE BASE

Prof. D. BOUSTA

Module de physiopathologie et pharmacologie

Licence SVI S6

Année 2017/2018

Prof. D. BOUSTA

2

Table des matières

Chapitre 1 : Quelques définitions……………………………………………………

- Pharmacologie ………………………………………………………………….

- Définition du médicament ……………………………………………………..

- Catégories de médicaments …………………………………………………….

- Dénominations des médicaments ………………………………………………

- Pharmacodynamie ……………………………………………………………..

- Pharmacocinétique ……………………………………………………………..

- Index thérapeutique…………………………………………………………

- Marge de sécurité

Chapitre 2 : Effet du médicament …………………………………………………

2.1.Variation de l’effet répété du médicament……………………………………….

2.2 Types de récepteurs ………………………………………………………………

2.3 Approche expérimentale fonctionnelle : courbe dose-réponse……………………

2.4 Ligands du récepteur………………………………………………………………

2.5 Quantification de la liaison ligand-récepteur………………………………………

Chapitre 3 : Système nerveux autonome……………………………………………

I. Structure, rôle physiologique……………………………………………………….

2. Récepteurs adrénergiques, ………………………………………………………….

3.Récepteurs cholinergiques……………………………………………………………

4.Parasympathomimétiques……………………………………………………………

5. Autres médicaments ayant des effets Anticholinergiques…………………………..

Chapitre 4 : Quelques exemples de médicaments du système nerveux central et

périphérique

I. Principaux antidépresseurs………………………………………………………

I.1 Qu’est ce que la dépression……………………………………………………….

I.2 Classification des dépressions…………………………………………………….

I.3 Traitement ………………………………………………………………..............

I.3.1 Pharmacologie des antidépresseurs…………………………………………….

I.3.1.1 Tricycliques ou imipraminiques……………................................................

I.3.1.2 IMAO………………………………………………………………………

I.3.1.3 Inhibiteurs sélectifs de la capture de la sérotonine (IRS)………………….

I.3.1.4 Inhibiteurs sélectifs de capture de la sérotonine et de la noradrénaline

(IRSN)………………………………………………………………………………….

I.4 Effets thérapeutiques et indications des antidépresseurs……....................................

I.4.1- Effet antidépresseur……………………………………………………………..

I.4.2- Effets sédatifs ou stimulants…………………………………………….………

II. Principaux anxiolytiques…………………………………………………………..

II.1 Qu’est ce que l’anxiété……………………………………………………………..

II.2 Types de troubles anxieux………………………………………………………

II.3 Traitement des différents types d'anxiétés………………………………………….

II.3.1 Indications Cliniques……………………………………………………………..

Prof. D. BOUSTA

3

II.3.2 Contre-Indications ………………………………………………………………

II.3.3 Interactions Médicamenteuses ………………………………………………….

III. Antalgiques centraux ou opioïdes

III.1 Nocicepteurs ………………………………………………………………….

III-2.Régulation physiologique de la douleur………………………………………….

III-3. Echelle thérapeutique de l’O.M.S pour le traitement des douleurs par excès de

nociception……………………………………………………………………………..

III-4. Mécanisme d’action du Tramadol (pallier II ou niveau II)………………………

III-5. Mécanisme d’action de la morphine (pallier I ou niveau I)………………………

Prof. D. BOUSTA

4

Chapitre 1 : quelques définitions

- Pharmacologie :

La pharmacologie est la science du médicament visant à leur mise au point

(développement), à l'élucidation de leur mécanisme d'action, à la définition de leurs

conditions d'utilisation ainsi qu'à l'évaluation tant de leur efficacité (essais cliniques)

que de leur sécurité (pharmacovigilance).

- Définition du médicament :

Toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives

ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit

pouvant être administré à l’homme ou à l’animal en vue d’établir un diagnostic

médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques.

- Catégories de médicaments :

Produits officinaux : On désigne sous ce terme les médicaments que

les pharmaciens doivent détenir dans leur officine, et dont les

caractéristiques sont décrites dans un livre qui a de force de loi, la

pharmacopée. Ils comprennent : des drogues : tells qu’elles ont été

définies (ex opium officinal).

Les produits chimiques purs : (ex Codéine, morphine….).

Préparations magistrales :

Il s’agit de médicaments destinés à un seul malade dont la composition est indiquée

par le médecin et qui sont préparés extemporanément par le pharmacien.

Spécialités pharmaceutiques :

On entend par spécialité pharmaceutique tout médicament préparé à l’avance,

présenté sous un conditionnement particulier et caractérisé par une dénomination

spéciale. Chaque spécialité reçoit une autorisation de mise sur le marché délivrée par

le ministre de la santé.

- Dénominations des médicaments :

Dénomination scientifique: pour les substances chimiques définies, elle doit

suivre les règles de nomenclature fixées par l’union Internationale de Chimie Pure et

appliquée, mais elle est en général trop compliquée pour être utilisable par les

médecins.

Dénomination commerciale: il s’agit de noms faisant l’objet de marque

déposée, propriétés de personnes ou de sociétés et correspondant soit à un principe

unique soit à un mélange.

Prof. D. BOUSTA

5

Dénomination commune Internationale: afin de pallier les inconvénients

respectifs présentés par les dénominations scientifiques et par les dénominations

commerciales, on a tenté d’attribuer à chaque principe actif utilisé en thérapeutique,

un nom simple et utilisable de tous pays.

- Pharmacodynamie :

La pharmacodynamie est la science des techniques d’étude des médicaments.

L’ethnopharmacologie c’est une discipline qui a pour finalité :

- le recensement et la compréhension des pratiques et représentations relatives à la

santé et à la maladie.

- L’évaluation de l’efficacité thérapeutique des remèdes traditionnels.

- Pharmacocinétique :

La pharmacocinétique a pour but d'étudier le devenir d'un principe actif contenu

dans un médicament dans l'organisme. Elle comprend 4 phases, se déroulant

simultanément :

L’absorption - la distribution - le métabolisme et l'élimination du principe actif.

La détermination des paramètres pharmacocinétiques d'un principe actif apporte les

informations qui permettent de choisir les voies d'administration et d'adapter les

posologies pour son utilisation future.

-Index thérapeutique

C'est un index qui permet de comparer les substances entre elles au niveau de

leurs effets thérapeutiques et toxiques

(Index thérapeutique (IT):

Dose toxique 50 / Dose effective 50 Pour que ce rapport soit pertinent, il faut que les courbes de toxicité et les courbes

d’efficacité soient parallèles. Cette notion d’IT est cependant importante car plus l’IT

est élevé plus le médicament peut être prescrit avec sécurité.

En revanche, plus l’IT est faible plus le médicament sera difficile à utiliser (exemple:

la Digoxine).

-Marge de sécurité

Elle est définie comme le ratio de la dose requise pour causer une toxicité chez

un pourcentage très faible d’individus (DT1) à la dose requise pour améliorer

un état (comme par exemple: le mal de tête) dans une proportion très large de

sujets (DE99) :

Marge de sécurité :

Dose toxique 1% / Dose effective 99%

Plus la valeur de la marge de sécurité est grande, plus la différence entre DT50

et DE50 est grande, et moins importants sont les risques de toxicité.

Prof. D. BOUSTA

6

Chapitre 2 : Effet du médicament

L’effet d’un médicament est lié à l’interaction du médicament avec son site d’action,

qui est généralement un récepteur mais qui peut aussi être une enzyme, une protéine

de transport, un canal ionique ou un élément non encore identifié. L’interaction entre

le médicament et son site d’action implique une reconnaissance mutuelle des 2

protagonistes, le médicament doit avoir une certaine affinité pour son site d’action.

L’interaction du médicament avec son site d’action va entraîner, via des mécanismes

de signalisation intracellulaire, un effet pharmacologique quantifiable au niveau de la

cellule, d’un organe isolé (ex : contraction d’artère isolée, …) ou de l’organisme

entier (ex : augmentation de la pression artérielle).

Cet effet pharmacologique est suivi généralement d’un effet thérapeutique. Il est

important de bien dissocier l’effet pharmacologique de l’effet thérapeutique. Par

exemple, par définition, les antiagrégants plaquettaires ont, in vitro, un effet

pharmacologique correspondant à l’inhibition de l’agrégation plaquettaire. L’effet

thérapeutique qui résulte de cet effet pharmacologique est de diminuer le risque de

thrombose et d’embolie artérielle.

La mise en évidence de l’effet thérapeutique est du ressort de la pharmacologie

clinique (les essais cliniques).

En effet, l’effet pharmacologique est la conséquence immédiate de l’interaction entre

un ligand et son récepteur. Cette action est délimitée au niveau de la cellule et est

constituée de cascades biochimiques plus ou moins complexes incluant la

transduction du signal et la signalisation intracellulaire.

• Transduction : mécanisme de genèse d’un second messager intracellulaire à

partir d’un ligand extracellulaire. Action délimitée au niveau de la membrane

cytoplasmique.

– exemples: certains neuromédiateurs et hormones produisent comme

second messagers intracellulaires (AMPc, IP3, Ca2+

…).

• Signalisation intracellulaire : étapes biochimiques intracellulaires comprises

entre le second messager et l’effet biologique cellulaire.

•

Exemple de mécanisme d’action des médicaments :

Inhibition de l’HMG CoA reductase →Hypochol stérolémiants

Blocage de la cyclo-oxyge ase catabolisant l’acide

arachidonique

→ Anti-inflammatoires

Blocage du cycle d’oxydo-réduction de la vitamine K → Anticoagulants

Inhibition de l’enzyme de conversion de l’angiotensine → Anti-hypertense rs

Anti-mitotiques → Chimiothérapies

Inhibiteurs du recaptage de la sérotonine → Antidépresseurs

Prof. D. BOUSTA

7

2.1.Variation de l’effet répété du médicament

L'effet d'un M administré d'une manière répétée à la même dose et dans les mêmes

conditions peut rester inchangé, diminué ou augmenté.

Effet inchangé: (le cas le plus fréquent) L'effet du M reste identique lorsqu'il est

administré d'une façon répétée.

Effet diminué: Lorsque l'effet obtenu décroît progressivement au cours

d'administrations successives et rapprochées, on dit qu'il y a tachyphylaxie ou

désensibilisation des récepteurs.

C'est le cas par exemple de l'éphédrine qui libère les catécholamines

Lorsque l'effet obtenu décroît au cours d'une administration chronique, on parle de

tolérance, par exemple tolérance à la morphine chez le morphinomane qui utilise des

doses de plus en plus élevées pour compenser la perte de son efficacité.

Effet augmenté: Ce cas est assez exceptionnel et résulte en général de l'accumulation

progressive du médicament dans l'organisme en raison de l'inhibition de son

catabolisme ou d'une posologie excessive.

2.2 Types de récepteurs :

Récepteurs de type I : Récepteur ionique :

Ce type de récepteur est utilisé par les médiateurs synaptiques et il est situé au

niveau de la membrane cytoplasmique. Il est couplé directement à un canal

ionique.

Son Effet peut être une :

o dépolarisation : excitateur

o ou une hyper-polarisation : inhibiteur

Structure (Récepteur nicotinique) : 5 sous unités avec 4 domaines

transmembranaires

Récepteur nicotinique de l'ACH : excitateur (plaque motrice) (Na+)

Récepteur NMDA (Glutamate) : excitateur (SNC) (Ca++, Na+)

Récepteur GABAA : inhibiteur (SNC) (CL-)

Récepteur canal ionique

Prof. D. BOUSTA

8

• Récepteurs tétramériques activés par le glutamate

Exemple : récepteur N méthyl D aspartate (NMDA)

. Récepteurs pentamérique: Exemple de récepteur nicotinique

Récepteurs Type II : Récepteurs couplés au PG (métabotropes)

Ils sont couplés aux protéines G. Leur stimulation induit une interaction du récepteur

avec une protéine G, ce qui induit ensuite une production de second messagers

(AMPc, Ca++…).

C’est un type membranaire

Couplage indirect via une protéine G à un effecteur:

o Une enzyme (adényl-cyclase, phospholipase A2, C, D)

o Un canal ionique ( Ca++, K+ ou Na+)

Cet effecteur va également changer la concentration intracellulaire du second

messager (AMPc, Ca++, phosphoinositides et GMPc).

Échelle de temps : en seconde

Structure : 400 à 500 AA (7 DT)

Principaux récepteurs de type II:

Récepteurs adrénergiques : α 1, α 2, β2

Prof. D. BOUSTA

9

Récepteurs muscariniques de Ach: M 1, M 3

Récepteurs dopaminergiques : DA 1, DA 2

Structure:

Une seule chaîne polypeptidique à 7 domaines transmembranaire formant une

hélice

Protéine G : attachée au domaine cytoplasmique de la membrane

Récepteurs Type III : Récepteurs –enzymes (tyrosine kinase)

Membranaires

Couplage direct à l'enzyme: Tyrosine Kinase

Effet : phosphorylation directe des protéines

Echelle de temps : en minute

Structure : 400 – 700AA

Principaux récepteurs de type III:

Insuline (dimère)

Facteurs de croissance, oncogènes

Récepteurs Type IV : récepteurs nucléaires

Ex : récepteurs des hormones thyroïdiennes, des hormones stéroïdiennes

(glucocorticoides). Ils se fixent après activation par leur ligand sur l’ADN et induisent

des modifications de la transcription de certains facteurs, par exemple la stimulation

de la synthèse de protéines.

2.3 Approche expérimentale fonctionnelle : courbe dose-réponse

La courbe dose-réponse (ou dose-action, dose-effet) est une donnée de base en

pharmacologie : l’effet pharmacologique est mesuré pour des doses croissantes de la

substance à étudier.

La recherche de la relation dose-réponse d’une molécule est indispensable pour

obtenir une information quantitative sur l’importance de l’effet pharmacologique et

pour comparer entre elles différentes molécules.

L’effet pharmacologique est mesuré pour des doses croissantes de la substance à

étudier, cet effet pharmacologique peut être mesuré sur des modèles in vivo (chez

l’Homme ou chez l’animal) ou bien sur des organes isolés (modèles ex vivo, par

exemple mesure de la réponse contractile sur des artères isolées).

Prof. D. BOUSTA

10

• La courbe dose-réponse forme une courbe asymptotique qui peut être

transformée en une sigmoïde en utilisant des coordonnées semi-

logarithmiques.

• L’effet mesuré peut être exprimé en valeur absolue ou en pourcentage de

l’effet maximum.

• Transduction : mécanisme de genèse d’un second messager intracellulaire à

partir d’un ligand extracellulaire. Action délimitée au niveau de la membrane

cytoplasmique.

• exemples: certains neuromédiateurs et hormones produisent comme second

messagers intracellulaires (AMPc, IP3, Ca2+

…).

• Signalisation intracellulaire : étapes biochimiques intracellulaires comprises

entre le second messager et l’effet biologique cellulaire.

•

2.4 Ligands du récepteur

Un ligand lorsqu’il se fixe sur un récepteur peut l’activer (induction de l’effet) ou au

contraire le bloquer.

Lorsqu’il se fixe en le stimulant, on parle d’agoniste, lorsqu’il se fixe en le bloquant,

on parle d’antagoniste.

La fixation d’un ligand sur son récepteur est par définition saturable, puisque limitée

par le nombre des récepteurs sur lesquels il peut se fixer.

La fixation d’un agoniste sur un récepteur induit un effet spécifique de cette fixation.

L’étude de cette action comporte deux aspects : la fixation sur le récepteur d’une part

et l’induction de l’effet proprement dit d’autre part. L’interaction d’un ligand (et donc

d’un médicament) avec son récepteur peut donc s’analyser d’une part en terme de

caractéristiques de fixation sur le récepteur (relation ligand - récepteur) et d’autre part

en terme de relation dose-effet (ou concentration - effet).

Les ligands peuvent tenir deux rôles principaux:

Agonistes directs:

Ces substances se lient directement sur le récepteur.

- Agonistes: « La liaison au récepteur Action biologique »

Ex :morphine sur R µ opioïdes

Agonistes indirects:

Ces substances ne sont pas réellement des agonistes au sens strict. Mais cette

notion est très répandue. Elles n’ont pas d’action sur le récepteur, mais augmentent

l’activité d’un agoniste direct

Prof. D. BOUSTA

11

Dans la maladie d’Alzheimer on retrouve un déficit de la transmission d’Ach.

On utilise donc un Inhibiteur de l’Ach esterase (IAchE) comme la Rivastigmine

(Exelon®) pour augmenter cette transmission.

Agonistes partiels:

Ces agonistes partiels portent plusieurs noms selon les auteurs.

Agoniste partiel

Agoniste-Antagoniste

Antagoniste avec activité intrinsèque non nulle

Mais toujours le même concept et les mêmes conséquences.

Agonistes partiels:

A faible dose Miment les effets d’un agoniste entier mais avec une réponse plus

faible.

A forte dose Compétition ++ avec l’agoniste vrai entrainant une diminution de

l’effet normal.

Agonistes inverse:

Dernier type d’agoniste relativement rare. « Ligands produisant l’effet

inverse des agonistes classique »

Ex: β carboline sur récepteur gaba des benzodiazepines.

Ex: Produit un effet cellulaire donc n’EST PAS un antagoniste

Antagoniste :

NA

Effet chronotrope +++ Effet chronotrope +

Pindolol

0< α < 1

Prof. D. BOUSTA

12

Substance qui se lie à un récepteur spécifique sans provoquer d’effet mais qui peut

ainsi bloquer l’action du médiateur endogène en s’opposant à la liaison du médiateur à

son récepteur.

Deux types d’antagonistes sont décrits :

les antagonistes compétitifs se lient sur le même site que le médiateur endogène et les

antagonistes non compétitifs, l’antagoniste se lie à un autre site du récepteur.

Fixation du ligand sur le récepteur

Antagonisme compétitif et non compétitif

Agoniste inverse :

Un agoniste inverse se lie au récepteur : il s’oppose aux effets de l’agoniste et en plus

provoque une réponse cellulaire propre du récepteur. Ce concept est un concept récent

vérifié pour certains ligands des récepteurs GABA-A et pour certains récepteurs

couplés aux protéines G. L’agoniste inverse stabilise le récepteur dans une

conformation différente de sa conformation constitutive. L’agoniste inverse ou

antagoniste négatif s’oppose aux effets de l’agoniste et induit une réponse propre du

récepteur alors que l’antagoniste s’oppose aux effets de l’agoniste sans provoquer

d’effet propre.

Prof. D. BOUSTA

13

2.5 Quantification de la liaison ligand-récepteur

La relation entre la concentration du ligand (ligand endogène ou médicament) et

l'effet décrit une courbe hyperbolique. Souvent, l'intensité de l'effet est représentée en

fonction du logarithme décimal de la concentration donnant une courbe sigmoïde.

-Notion de l’affinité

L'affinité d'un médicament pour son récepteur est caractérisée par sa constante

d'affinité : Ke = 1/ KA

L'affinité mesure l'attractivité du ligand pour son récepteur

-Notion de la Puissance

La notion de puissance s'appuie sur celle de l'affinité

Plus l'affinité d'un agoniste pour un Rc est grande plus sa puissance est élevée

Plus la DE50 (dose efficace 50) de l'agoniste est faible, plus l'agoniste est

Puissant

Puissance des ligands

Prof. D. BOUSTA

14

-Notion d’activité intrinsèque :

Activité intrinsèque : capacité du ligand à produire un effet plus au moins important

en se liant au récepteur

Agoniste entier : effet complet donc activité intrinsèque =1

Agoniste partiel : activité intrinsèque entre 0 et 100 %,

Antagoniste : activité intrinsèque entre 0 et 1.

Chapitre 3 : Système nerveux autonome

Le système nerveux autonome assure la régulation du fonctionnement des différents

organes. Il comporte deux parties : le système sympathique et le système para-

sympathique. Le système sympathique prend naissance dans les centres bulbaires d’où

partent des fibres pré-ganglionnaires qui sortent du tronc cérébral et de la moelle

épinière. Elles aboutissent aux ganglions para et pre-vertébraux de chaque côté de la

moelle épinière ou à la médullosurrénale qui fabrique et peut libérer de l’adrénaline.

Des ganglions partent les fibres post-ganglionnaires sympathiques qui libèrent de la

noradrénaline, qui va stimuler deux types de récepteurs, les récepteurs alpha et

betaadrénergiques. Quelques rares fibres sympathiques post ganglionnaires libèrent de

la dopamine ou de l’acetylcholine.

1.Structure, rôle physiologique Leur rôle est de moduler l’activité du système sympathique qui innerve tous les

organes. Le système sympathique régule en particulier le fonctionnement du coeur et

des vaisseaux et le niveau de pression artérielle. Les informations sur le niveau de

pression artérielle parviennent aux centres par des fibres issues des baro-récepteurs

aortiques et carotidiens (nerfs de Ludwig-Cyon) qui, via le noyau du tractus solitaire

vont exercer une inhibition de l’activité des centres sympathiques et stimuler

le centre du système parasympathique.

Centres

Au niveau du système nerveux central, une modulation de l’activité des centres

sympathiques bulbaires

peut s’effectuer par :

Prof. D. BOUSTA

15

— des récepteurs alpha adrénergiques

— des récepteurs aux imidazolines (au niveau du noyau réticulé latéral)

— des récepteurs de la sérotonine

La stimulation de récepteurs alpha centraux, ou de récepteurs centraux aux

imidazolines diminue le tonus sympathique.

Ganglions

La transmission ganglionnaire est complexe et les implications pharmacologiques y

sont peu importantes avec les médicaments actuels.

Le neurotransmetteur libéré au niveau ganglionnaire est l’acétylcholine qui stimule

plusieurs types de récepteurs et principalement :

• les récepteurs nicotiniques typiques du ganglion et de la glande surrénale

dont la stimulation induit dépolarisation et transmission.

Certaines substances (ganglioplégiques) bloquent de façon compétitive ces récepteurs

nicotiniques ganglionnaires. Utilisés auparavant comme anti-hypertenseurs, ils ont été

abandonnés à cause de leurs effets indésirables secondaires au blocage de 2 systèmes

sympathique (hypotension orthostatique, troubles sexuels) et para-sympathique

(rétention d’urine, constipation, sécheresse de la bouche, aggravation d’un glaucome).

La fibre sympathique post-ganglionnaire

Synthèse et libération de la noradrénaline

Cette synthèse s’effectue à partir de la tyrosine, acide aminé apporté par

l’alimentation. Elle est incorporée dans la fibre post ganglionnaire par un transporteur

spécifique (transport transmembranaire couplé au sodium). Elle est hydroxylée en

DOPA par la tyrosine hydroxylase, puis transformée en DOPAMINE sous l’action de

la Dopa-décarboxylase. La dopamine est ensuite transformée en noradrénaline sous

l’action catalytique de la dopamine beta-hydroxylase.

La noradrénaline ainsi synthétisée est concentrée dans les granules de stockage. Ces

derniers libèrent par exocytose leur contenu dans l’espace synaptique lors de l’arrivée

de l’influx nerveux (potentiel d’action propagé le long de la fibre).

Au niveau de la glande médullo-surrénale (directement stimulée par l’acétylcholine

libérée par les fibres splanchniques comme au niveau des ganglions) la noradrénaline

est méthylée en adrénaline.

Le stockage dans les granules :

C’est un processus actif, qui peut être inhibé par des substances comme la réserpine.

Cette inhibition expose la noradrénaline à être dégradée par la mono-amine oxydase

neuronale et inhibe la tyrosine hydroxylase. On obtient ainsi une déplétion des stocks

et une diminution de la quantité de noradrénaline synthétisée et libérée par les

terminaisons sympathique : le tonus sympathique diminue. La réserpine a ainsi été

utilisée pour faire baisser la pression artérielle dont le niveau dépend de l’activité

sympathique. Elle inhibe également le stockage granulaire

au niveau des neurones centraux dopaminergiques et sérotoninergiques induisant un

effet de type neuroleptique et dépresseur de l’humeur. Elle n’est cependant plus

commercialisée.

Prof. D. BOUSTA

16

Devenir de la noradrénaline après libération par les terminaisons sympathiques

Stimulation des récepteurs pre et post synaptiques, recaptage, dégradation

Après libération dans l’espace synaptique, la noradrénaline stimule les récepteurs

post-synaptiques alpha et beta, diffuse dans les espaces extra-synaptiques (re-uptake

2) et y subit une dégradation mais elle est également en grande partie recaptée

activement (re-uptake 1) par les terminaisons pre-synaptiques pour y être soit

dégradée (mono-amine oxydase) soit re-stockée (pour une faible part).

Certaines substances sont dites sympathomimétiques indirectes car elles induisent la

libération de noradrénaline à partir de ses sites de stockage : par exemple ce sont la

tyramine, l’éphédrine, les amphétamines (psychotropes stimulants et anorexigènes)

actives par voie orale.

Dans un premier temps ces substances induisent un effet de type noradrénergique

(périphérique mais aussi au niveau des systèmes noradrénergiques centraux induisant

une stimulation de l’éveil et des effets anorexigènes) car elles passent la barrière

hémato-encéphalique après leur administration par voie orale. Dans un deuxième

temps, de part la vidange des granules de stockage, l’effet de ces substances s’épuise :

l’effet d’une même dose diminue (tachyphyllaxie).

Le recaptage actif (re-uptake) par les terminaisons neuronales (sympathiques

périphériques et fibres noradrénergiques centrales) peut être inhibé par des substances

comme les amphétamines, la cocaïne, et les composés comme les imipramines. Cette

inhibition par les amphétamines du re-uptake de la noradrénaline participe à leur

action car elle aboutit à l’augmentation des concentrations de noradrénaline au niveau

de l’espace synaptique et donc disponible pour stimuler les récepteurs

noradrénergiques alpha et beta.

-Modulation de la transmission par les récepteurs pré-synaptiques

La noradrénaline module elle même sa libération par les terminaisons

noradrénergiques en stimulant des récepteurs localisés en pre-synaptique (auto-

récepteurs) : certains de ces récepteurs vont stimuler la libération, d’autres au

contraire vont l’inhiber.

2. Récepteurs adrénergiques, agonistes et antagonistes Les récepteurs adrénergiques sont de deux types dénommés alpha et beta

adrénergiques. L’identification de leur structure et de leur mode de fonctionnement a

bénéficié des développements récents de la biologie moléculaire. les récepteurs alpha

induisant un effet de type « constricteur » sauf au niveau de l’intestin, et un effet de

type relaxant (sauf au niveau cardiaque).

L’ordre de puissance pour les récepteurs alpha étant dans l’ordre décroissant :

adrénaline > noradrénaline > isoprénaline

et pour l’effet beta : isoprénaline > adrénaline > noradrénaline.

Les récepteurs béta-adrénergiques ont été ensuite classés en beta 1 et 2 selon le même

principe d’ordre de puissance ou plus précisément d’affinité :

Prof. D. BOUSTA

17

La proportion de récepteurs beta 1 ou 2 varie en fonction des tissus. Ainsi au niveau

cardiaque, les récepteurs beta 1 sont prédominants. Au niveau des vaisseaux et des

bronches, ce sont les récepteurs beta 2 qui dominent.

Grâce aux récents développements de la biologie moléculaire, on a pu identifier deux

autres types de récepteurs beta adrénergiques, les récepteurs beta 3 et beta 4.

- Récepteurs béta adrénergiques

Les deux sous-types de récepteurs b1- et b2-adrénergiques coexistent

physiologiquement au niveau du myocarde. Ces récepteurs sont fonctionnellement

couplés par une protéine Gs à l'adénylate cyclase, et leur stimulation engendre des

effets inotropes, chronotropes et dromotropes positifs via l'augmentation de l'adénine

monophosphate cyclique (AMPc) et de la protéine kinase A (PKA).

Il existe aussi des récepteurs b2-adrénergiques au niveau des terminaisons

postganglionnaires des nerfs sympathiques cardiaques (autorécepteurs

présynaptiques) dont la stimulation augmente la libération de noradrénaline dans la

fente synaptique.

les récepteurs b-adrénergiques vasculaires sont de type b2 et leur stimulation engendre

une vasodilatation. Cette notion est admise au niveau des vaisseaux de résistance de

tous les organes.

- Récepteurs alpha-adrénergiques Ils ont été subdivisés en alpha 1 et 2 selon leurs affinités différentes pour divers

agonistes et antagonistes.

Les récepteurs alpha adrénergiques 1 et 2 ont encore été sous divisés en A et B selon

leur niveau d’affinité pour différents ligands : la prazosine pour les récepteurs alpha 2

(A basse affinité, B haute affinité).

Au niveau du système sympathique, les récepteurs adrénergiques alpha 1 sont

majoritairement postsynaptiques alors que les récepteurs alpha 2 sont majoritairement

pre-synaptiques.

Au niveau des récepteurs adrénergiques du système nerveux central, les récepteurs

alpha 2 sont prédominants.

Ces différentes localisations expliquent qu’une substance interagissant avec les

récepteurs alpha adrénergiques aura des effets différents en fonction des récepteurs

qu’elle pourra stimuler ou bloquer.

1. Effets de la stimulation des récepteurs

-Effets de la stimulation des récepteurs alpha-1 périphériques

Contraction des fibres lisses :

— fibres vasculaires (augmentation de la pression artérielle et des résistances

périphériques)

—favorise la continence vésicale et évite l’éjaculation (col de la vessie et urètre)

Prof. D. BOUSTA

18

Effets de la stimulation des récepteurs alpha 2 périphériques - Contraction de certaines fibres lisses vasculaires (fibres non innervées)

- Adipocytes : inhibition de la lipolyse

- Relaxation du muscle lisse intestinal (par réduction de la libération

d’acétylcholine : action alpha-adrénergique pré-synaptique).

- Diminution de la sécrétion d’eau et de sel (mis à profit dans le traitement de

certaines diarrhées comme celle induite par le choléra)

- Stimulation de l’agrégation plaquettaire

- Diminution de la sécrétion de rénine

- Diminution de la libération de noradrénaline (effet pré-synaptique)

- Diminution de la sécrétion d’insuline

Effets de la stimulation des récepteurs alpha 2 centraux

- Sédation

- Réduction du tonus sympathique (baisse de pression artérielle)

- Réduction de la sécrétion de certaines glandes exocrines comme les glandes

salivaires (induisant une sécheresse de la bouche)

3. Récepteurs cholinergiques Où y a-t-il des synapses cholinergiques ?

- dans le SNC

- dans les ganglions qu’ils soient parasympathiques ou sympathiques

- à la terminaison parasympathique- à la jonction neuro-musculaire (plaque motrice).

La synapse cholinergique :

L’étape limitante de l’acéthylcholine est le captage actif de la choline, laquelle est

ensuite acétylée par la choline acétyl-transférase. L’acétylcholine fabriquée est

stockée dans des vésicules, dans la terminaison. Lorsqu’un potentiel d’action arrive,

l’entrée de Ca++ dans la cellule facilite la fusion des membranes des vésicules (une

centaine) et de la terminaison de l’axone, provoquant la libération d’acétylcholine

(10000 molécules par vésicule) dans la fente synaptique.

Puis, celle-ci se fixe sur des récepteurs post synaptiques, ce qui entraîne l’effet,

stimulation du passage d’ions à travers les membranes, ou (sur le muscle)

mobilisation du calcium intracellulaire.

Elle se fixe aussi sur des récepteurs pré-synaptiques (modulant l’effet), dont le rôle est

de freiner sa libération.

Il en existe plusieurs types, et sous types. Des récepteurs muscariniques (M1, M2,

M3, M4) et des récepteurs nicotiniques.

Le couplage des récepteurs muscariniques aux effecteurs (enzymes ou canal ionique

calcique ou potassique) se fait par des protéines G, celui des récepteurs nicotiniques

par le biais de canaux ioniques, à réponse rapide.

Rappelons qu’on ne dispose presque jamais d’agonistes (ou d’antagonistes)

parfaitement spécifiques d’un récepteur cholinergique donné. Autrement dit, à

concentration très élevée, une molécule qui stimule (ou antagonise) de façon

Prof. D. BOUSTA

19

relativement spécifique un type de récepteur cholinergique devient toujours beaucoup

moins spécifique - voire perd sa spécificité- lorsque sa concentration est franchement

plus élevée et donc devient susceptibles d’agir sur les autres types de récepteurs

cholinergiques.

Un blocage prolongé des récepteurs post synaptiques fera la même chose, mais tant

que les récepteurs sont bloqués, l’augmentation de leur nombre ne se voit pas ; elle ne

sera perceptible que si on interrompt le blocage subitement (effet rebond à l’arrêt d’un

médicament).

- Les parasympathomimétiques

Ils ont les mêmes effets que la stimulation du parasympathique. Cependant, à dose

forte (où ils perdent leur spécificité), ils se comportent comme des

cholinomimétiques, si leurs propriétés pharmacocinétiques leur permettent d’atteindre

d’autres récepteurs de l’acétylcholine.

- Autres médicaments ayant des effets Anticholinergiques o Les curares

bloquent la plaque motrice

Deux types :

— stimulant avant blocage : dits « dépolarisants »

— bloquant d’emblée les récepteurs, et compétitifs avec l’acétylcholine

Deux d’entre eux ont, normalement, un métabolisme rapide, via la choline-esterase.

Or il existe des déficits génétiques en choline-esterase ; chez les sujets ayant un tel

déficit, la curarisation dure des heures, et non quelques minutes.

Certains médicaments ont une propriété curarisante (AB : aminosides)

- La toxine botulique

C’est une grosse molécule, qui ne diffuse pas très facilement. Lorsqu’un médecin

(expérimenté) l’injecte dans un muscle, on peut obtenir le relâchement d’un muscle,

dans quelques pathologies neurologiques rares : certains tics, ou torticolis

spasmodiques, mais aussi certains strabismes. Mais il existe des essais démontrant une

efficacité dans d’autres types d’utilisation : en sous-cutané dans le creux axillaire, elle

diminue la production de sueur de façon très durable, en agissant au niveau

ganglionnaire.

Anticholinergiques centraux

Utilisés comme antiparkinsoniens, avec un effet sur le tremblement surtout.

Effet indésirable : troubles de la mémoire, confusion.

Beaucoup d’autres médicaments médicaments

ont en plus de leur propriété principale, un effet parasympatholytique auquel

s’ajoute, s’ils passent dans le SNC, un effet anticholinergique central : certains

antidépresseurs, neuroleptiques, antiarythmiques, antihistaminiques etc... ont donc

parmi leurs effets ceux des parasympatholytiques, et parfois des effets

anticholinergiques centraux ou musculaires.

Prof. D. BOUSTA

20

Chapitre 4 : Quelques exemples de médicaments du système nerveux

central et périphérique

I. LES PRINCIPAUX ANTIDEPRESSEURS

I.1 Qu’est ce que la dépression ?

La dépression est l'un des troubles psychologiques les plus fréquents. La dépression

est un "état psychique pathologique associant une modification pénible de l'humeur et

un ralentissement de l'activité intellectuelle et motrice".

C'est un état morbide, plus ou moins durable, caractérisé par la tristesse et une

diminution du tonus de l'énergie (fig.1)

Prof. D. BOUSTA

21

Fig. 1 Illustration des épisodes dépressifs

I.2 Classification des dépressions

Endogènes (ou psychotiques) :

Cas des PMD

Exogènes (ou symptomatiques) :

Névrose. Symptôme dans une structure névrotique

Schizophrène. Symptôme dans une structure schizophrénique

Paranoïaque. Symptôme dans une structure paranoïaque : ces symptômes sont

réactionnels à des évènements extérieurs,

Dépression masquée :

Dépression qui s'exprime dans le corps sans qu'il y ait de vécu dépressif. Quand on

traite le côté dépressif, le côté somatique se rétablit.

On peut également les classifier de cette manière :

Unipolaire : la plus courante

Humeur dépressive

Anhédonie

Dévalorisation

Pensées de mort

Fatigue

Diminution du sommeil

Perte de poids

Dure de 6 à 12 mois

Psychotique 10 %

Pensées irréelles

Pensées incohérentes

Délire - Dévalorisation

Anxieuse Courante Anxiété, phobie

Peur ou panique persistantes

Durée prolongée jusqu’à la guérison,

Récurrences.

Bipolaire 10 %

Sautes d’humeurs de l’accès maniaque à l’accès dépressif

Prise de poids – hyperphagie

Augmentation du sommeil – hypersomnie

Rémissions rares.

I.3 Traitement

Il existe cinq grands groupes d’antidépresseurs : les dérivés de structure tricyclique ou

«imipraminiques», les inhibiteurs de la monoamine oxydase ou IMAO, rarement

utilisés en France, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (I.R.S.), les

inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et

les autres antidépresseurs.

I.3.1 Pharmacologie des antidépresseurs

Prof. D. BOUSTA

22

D’une manière générale, on retiendra que la théorie biochimique classique retenue

pour expliquer la dépression (diminution des transmissions monoaminergiques

centrales) et l’effet des antidépresseurs (qui facilitent cette transmission) ne rend pas

compte de tous les phénomènes observés : par exemple, on comprend mal le délai de

latence entre le début de l’administration et l’amélioration de l’humeur (environ 2

semaines), peu compatible avec l’effet (en principe rapide) d’un inhibiteur de la

recapture. Entre la description des effets pharmacologiques des antidépresseurs en

général et leurs effets cliniques, la distance reste grande aujourd’hui. Aussi, les effets

élémentaires des antidépresseurs permettent souvent de comprendre les effets

indésirables plus que les effets recherchés.

I.3.1.1 Les tricycliques ou imipraminiques

L’antidépresseur de référence est un tricyclique : l’Anafranil®

- Mécanisme d’action :

Les antidépresseurs imipraminiques inhibent la recapture de la noradrénaline et de la

sérotonine au niveau central. Les tricycliques ont aussi une action anticholinergique et

adrénolytique alpha et une action antihistaminique H1.

- Cinétique, métabolisme

Les tricycliques sont bien résorbés par voie orale mais ils peuvent aussi être

administrés par voie IV lente. Ils sont fortement liés aux protéines et aux tissus, leur

volume de distribution excède en général le volume corporel. Ce stockage important

explique peut-être en partie la latence de leurs effets. Leur métabolisme est hépatique

et produit des métabolites actifs le plus souvent. Leur demi-vie est longue (jamais

moins de 12 heures, souvent 24 heures).

- Effets indésirables

Les tricycliques engendrent toujours une hypotension souvent modeste (effet

adrénolytique) mais posent plus de problèmes d’hypotension orthostatique. L’action

atropinique des tricycliques est responsable de certaines contre-indications et d’effets

indésirables : troubles de la vision, bouche sèche, constipation, rétention d’urine et

confusion.

Les effets sédatifs sont quasi-constants. Les tricycliques abaissent le seuil

épileptogène. Des prises de poids peuvent survenir par l’intermédiaire d’une

augmentation de l’appétence aux sucres.

- Les interactions médicamenteuses sont toutes expliquées par les effets des

tricycliques : majoration des effets des catécholamines, risque accru d’accident avec

les hypotenseurs, avec les traitements induisant des hypotensions posturales,

majoration du risque lié à l’emploi d’anticholinergiques.

I.3.1.2 Les IMAO

Les IMAO sont peu utilisés :

- Mécanisme d’action

On distingue les IMAO classiques non spécifiques, des IMAO-A spécifiques.

- Cinétique, métabolisme

Les IMAO sont bien résorbés par voie orale.

- Effets indésirables

Prof. D. BOUSTA

23

Les IMAO engendrent une hypotension permanente et posturale, moins fréquente

avec les IMAO-A. Les IMAO-A sont beaucoup mieux tolérés que les IMAO

classiques.

I.3.1.3 Les inhibiteurs sélectifs de la capture de la sérotonine (IRS)

Ces antidépresseurs bloquent sélectivement la recapture de la sérotonine. Ils sont

efficaces, bien tolérés et tout à fait maniables. Il s’agit du traitement de première

intention des épisodes dépressifs non mélancoliques.

Leur voie d’administration est orale, à l’exception du Seropram® qui peut être

administré par voie IV lente. Ils sont indiqués dans les épisodes dépressifs et dans

certains troubles anxieux (Trouble panique, TOC et bientôt, Etats de stress post-

traumatiques).

Leurs effets indésirables les plus fréquents sont digestifs : nausées, vomissements,

diarrhée. Ils ne nécessitent pas de bilan pré-thérapeutique particulier, contrairement

aux imipraminiques.

I.3.1.4 Les inhibiteurs sélectifs de la capture de la sérotonine et de la

noradrénaline (IRSN)

Ces antidépresseurs bloquent sélectivement la recapture de la sérotonine et de la

noradrénaline et se distinguent des imipraminiques par leur absence d’effets sur les

récepteurs post-synaptiques α-adrénergiques, cholinergiques et histaminergiques.

Ils sont efficaces, bien tolérés et maniables.

Leur voie d’administration est orale.

Le produit de référence de cette classe est la venlafaxine (Effexor®) (dose 75 à 150

mg/jour). Le minalcipran (Ixel®) appartient aussi à cette classe (dose : 100mg/jour).

Ils sont indiqués dans les épisodes dépressifs. L’Effexor® est aussi indiqué dans le

Trouble Anxiété Généralisée. Leurs effets indésirables les plus fréquents sont les

nausées et les céphalées.

I.4.1 Effet antidépresseur

Le critère d’activité des médicaments antidépresseurs est leur capacité à normaliser

l’humeur dépressive. Cette propriété les distingue nettement, d’une part des

substances psychostimulantes comme les amphétamines, agissant sélectivement sur la

vigilance et non sur l’humeur ; d’autre part, des tranquillisants, notamment des

benzodiazépines dont l’action s’exerce sur l’anxiété mais non sur la dépression.

L’activité thymoanaleptique peut dépasser son but et provoquer une hypomanie, voire

un état maniaque chez les sujets bipolaires (virage de l’humeur).

L’effet antidépresseur est théoriquement équivalent pour tous les antidépresseurs.

Cependant, en pratique quotidienne, les syndromes dépressifs majeurs d’intensité

sévère sont souvent traités, surtout en milieu hospitalier, par des médicaments

imipraminiques tels que le Tofranil®, l’Anafranil®, le Ludiomil® ou le Laroxyl® qui

constituent les antidépresseurs de référence en terme d’efficacité.

I.4.2 Effets sédatifs ou stimulants

Prof. D. BOUSTA

24

Les antidépresseurs présentent, parallèlement à leurs propriétés antidépressives, des

propriétés sédatives ou stimulantes qui peuvent guider le choix du médicament à

efficacité égale.

Les antidépresseurs sédatifs sont actifs sur l’anxiété dépressive et ses conséquences,

c’est-à-dire sur les troubles du sommeil, les manifestations somatiques et l’agitation.

Les antidépresseurs stimulants sont plus actifs sur l’asthénie et le ralentissement

psychomoteur du déprimé.

Entre ces deux groupes, se situent les «médians» qui, selon les sujets et peut-être

selon la posologie, s’avèrent plutôt sédatifs ou plutôt stimulants. Ces propriétés

annexes se manifestent dès les premiers jours du traitement, bien plus précocement

que l’effet antidépresseur. En pratique, la distinction entre dépression anxieuse et

dépression inhibée n’est pas toujours évidente et la prescription d’un antidépresseur

sédatif ou stimulant peut alors présenter des risques respectifs d’aggraver une

inhibition ou surtout, de faire ressurgir l’anxiété et d’augmenter le risque suicidaire.

La prescription d’un antidépresseur «médian» est alors préférable.

II. LES PRINCIPAUX ANXIOLYTIQUES

II.1 Qu’est ce que l’anxiété ?

L’anxiété est une émotion qu’on peut considérer comme normale ou pathologique.

Normale, elle joue un rôle essentiel dans l’aptitude d’un individu à

faire face,

Naturelle informant l’individu d’un danger imminent et l’amenant à

développer ses capacités d’adaptation.

Lorsqu’elle se manifeste avec une intensité et une durée inhabituelles

face à un stimulus et qu’elle engendre une souffrance et des

dysfonctions importantes chez l’individu, l’anxiété cesse de jouer un

rôle adaptatif pour devenir pathologique.

II.2 Les types de troubles anxieux

Prof. D. BOUSTA

25

Plusieurs types de troubles anxieux sont répertoriés en psychiatrie sans pour autant

que leurs symptômes soient totalement séparés :

L'anxiété généralisée.

Le syndrome post traumatique

Le trouble panique

Le trouble obsessionnel compulsif

Les phobies

L’hypochondrie,

II.3 Traitement des différents types d'anxiétés

o Le principal traitement consiste en une psychothérapie au cours de laquelle on

tentera de découvrir les raisons profondes de l'anxiété.

o L'activité physique jointe à un régime alimentaire équilibré et une vie régulière

semblent particulièrement bien compléter la thérapie.

o Certaines techniques de relaxation sont aussi indiquées

o Les benzodiazépines sont les plus utilisées du fait de leur fiabilité d'action et

de leur sécurité d'emploi. Bien que les benzodiazépines constituent un groupe

chimique très homogène avec des propriétés pharmacologiques très voisines

(sédatives, hypnotiques, anxiolytiques, amnésiantes, myorelaxantes,

antiépileptiques), il est possible de distinguer des benzodiazépines à destinées

hypnotiques de celles à destinées anxiolytiques. Toutefois, il faut garder à

l'esprit que ces propriétés sont aussi fonction des posologies administrées, des

médicaments associés et de la susceptibilité individuelle.

Certains anxiolytiques sont non-benzodiazépiniques : il s’agit des antihistaminiques

H1, des carbamates, d’un agoniste 5-HT1A et accessoirement des ß-bloquants :

- Atarax®

- Equanil®

- la buspirone (Buspar®)

II.3.1 Indications Cliniques

Les benzodiazépines anxiolytiques sont les substances médicamenteuses parmi les

plus prescrites en France actuellement (80 millions de boîtes, source : LMP/IM 1994).

L'apparition d'anxiolytiques non benzodiazépiniques n’a pas sensiblement modifié

cette position dominante. L'Arrêté du 7 octobre 1991 repris en R.M.O. (voir fin du

chapitre) limite la durée maximale de prescription d'anxiolytiques à 3 mois : à ce

moment, il faut réévaluer la pertinence de la prescription avant un renouvellement

éventuel de l’ordonnance.

Prof. D. BOUSTA

26

Fig. 2 Spectre d’action des Benzodiazépines

Les Indications sont :

- La crise d'angoisse aiguë,

- L'anxiété généralisée, d'évolution chronique (avec soucis injustifiés ou excessifs,

attente craintive permanente, tension motrice, hyperactivité neurovégétative,

difficultés de concentration intellectuelle et difficultés d'endormissement),

- Les états de stress post-traumatiques,

- L'anxiété liée à des affections somatiques douloureuses,

- Les troubles de l’adaptation avec réaction anxieuse (moins de 6 mois).

Si l’anxiété est durable, on préférera une benzodiazépine à demi-vie longue (> 24h)

tandis que si l'anxiété est variable, on pourra choisir une molécule à demi-vie courte

(< 8h) ou intermédiaire.

Les crises d'anxiété aiguë peuvent justifier une benzodiazépine par voie injectable.

L’anxiété de performance («trac») justifie plutôt un Bêta-Bloquant (Avlocardyl®).

Dans l'alcoolisme, les manifestations aiguës de l'intoxication chronique et du sevrage

bénéficient des benzodiazépines par voie injectable : celles-ci sont également utiles

pour le sevrage.

Les benzodiazépines peuvent être utilisées comme adjuvants en anesthésiologie, dans

le cadre des prémédications (effets myorelaxants et amnésiants).

Les benzodiazépines peuvent être associées aux médicaments antidépresseurs, surtout

dans les dépressions d’intensité modérée.

Prof. D. BOUSTA

27

Chez l’enfant, en dessous de l’âge de 15 ans, la prescription doit rester exceptionnelle

et de courte durée.

Autres anxiolytiques que les benzodiazépines : les carbamates (Equanil®-

procalmadiol) en dehors des somnolences diurnes ou de réactions allergiques,

entraînent une dépendance psychologique et physique beaucoup plus nette que les

benzodiazépines avec syndrome de sevrage à l'arrêt brutal (confusion mentale, crise

épileptique) et induction des enzymes hépatiques. Le surdosage peut engendrer des

troubles du rythme et un collapsus cardiovasculaire parfois fatal. Signalons qu’un

antitrémorique prescrit parfois comme anxiolytique, l’Atrium®, contenant des

carbamates associées à du phénobarbital peut entraîner des ictères graves et toutes les

complications des barbituriques. Il ne devrait pas être utilisé. La buspirone (Buspar®)

est bien tolérée en dehors de quelques gastralgies et sensations vertigineuses.

II.3.2 Contre-Indications

Pour les benzodiazépines, la myasthénie, du fait des effets relaxants musculaires,

l’insuffisance respiratoire sévère, les apnées du sommeil.

Prudence chez les conducteurs d'automobiles et de machines-outils, chez les

insuffisants respiratoires et les vieillards, chez les sujets présentant une appétence

toxicomaniaque importante et les sujets ayant présenté antérieurement des

manifestations agressives avec ces médicaments.

Ne pas administrer pendant les trois premiers mois de la grossesse (bien que le risque

tératogène n'ait pas été démontré) et ne pas prescrire de fortes doses dans les derniers

trimestres (hypotonie-hypothermie du nouveau-né).

II.3.3 Interactions Médicamenteuses :

Il faut éviter des interactions avec toutes les substances à action sédative et avec

l'alcool.

Prof. D. BOUSTA

28

III. Antalgiques centraux ou opioïdes L’Association internationale pour l’étude de la douleur (IASP) a proposé en 1979 la

définition suivante : « La douleur est une expérience sensorielle et émotionnelle

désagréable, associée à une lésion tissulaire réelle ou potentielle, ou décrite dans des

termes impliquant une telle lésion ».

Elle souligne également l’intrication étroite existant entre l’organicité d’une douleur

et ses conséquences émotionnelles et affectives sur les réactions individuelles de

chaque patient.

III.1 Les nocicepteurs :

Les terminaisons nerveuses à l’origine des sensations de douleur sont les

NOCICEPTEURS. Ce sont des terminaisons libres amyéliniques (Fibres C) ou

faiblement myélinisées (Fibres A delta ou alpha, béta).

Les nocicepteurs sont localisés dans les tissus cutanés, musculaires striés, musculaires

lisses (viscères, vaisseaux), articulaires, osseux

On distingue 2 grands types de NOCICEPTEURS (Figure 1):

Prof. D. BOUSTA

29

- Des nocicepteurs unimodaux qui ne sont activés que par des stimulations

mécaniques intenses : ce sont des mécano-nocicepteurs électivement en

relation avec les fibres A delta.

-Des nocicepteurs polymodaux de loin les plus nombreux qui répondent non

seulement aux stimulations mécaniques mais également à des stimulations de

nature thermique ou chimique (chimiorécepteurs).

Fig 1 : Les fibres Aδ (peu myélinisées) et C (non myélinisées), responsables des

sensations thermoalgiques, sont connectées à des terminaisons libres appelées «

nocicepteurs ». Les fibres Aαβ (très myélinisées), responsables des sensations tactiles,

sont connectées à des récepteurs bien différenciés sur le plan histologique (corpuscules

de Meissner, de Ruffini, disques de Merkel, récepteurs du follicule pileux).

III-2.Régulation physiologique de la douleur

Le système nociceptif peut-être activé par différentes stimulations (mécanique,

thermique, chimique…) dont le caractère commun semble à priori de forte intensité,

capable de provoquer une réelle lésion tissulaire. La lésion tissulaire provoquée est

responsable d’une série d’évènements étroitement liés aux processus inflammatoires

venant prolonger l’activation des nocicepteurs et surtout induire une sensibilisation

(Figure 2).

Les mécanismes de la genèse des messages nociceptifs ne sont pas élucidés

entièrement. Néanmoins, il est bien établi que de nombreuses substances chimiques

(bradykinine, histamine, sérotonine, prostaglandines, ions hydrogènes) sont libérés

lors des lésions tissulaires par les cellules sanguines (plaquettes, polynucléaires,

lymphocytes, macrophages, mastocytes). Par ailleurs, des neuropeptides tels la

substance P et le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) contenus dans

certaines cellules des ganglions spinaux peuvent être libérés au niveau périphérique

par le classique réflexe d’axone

En dehors de ces substances qui pour la plupart sont libérées assez précocement lors

de l’installation d’une lésion, d’autres facteurs tels les cytokines (interleukines,

interféron, facteur de nécrose tumorale (TNF), facteurs de croissance neuronale

(NGF) sont libérés par les phagocytes ou les cellules du système immunitaire,

surtout lorsqu’il s’agit d’un processus persistant. Ainsi il apparaît que toute une

myriade de substances chimiques très diverses dite « soupe périphérique »

Prof. D. BOUSTA

30

interagissant entre elles, puissent moduler l’activité des nocicepteurs

rendant les approches pharmacologiques complexes.

Fig 2: Interactions entre les différentes substances libérées par les cellules

immunitaires, les capillaires sanguins et les terminaisons nerveuses périphériques

(sensorielles et sympathiques) lors d’une lésion tissulaire

inflammatoire.

III-3. Echelle thérapeutique de l’O.M.S pour le traitement des douleurs par excès

de nociception, Les antalgiques sont des médicaments qui suppriment ou diminuent la douleur. Ils

sont le plus souvent indiqués pour les maux de tête, les douleurs dentaires et les états

fébriles.

Quelques Médicaments utilisés :

- Acide Acétylsalicylique (Aspirine)

-Tramadol

- Ibuprofène

- Paracétamol

Prof. D. BOUSTA

31

III-4. Mécanisme d’action du Tramadol (pallier II ou niveau II)

Le tramadol est un analgésique central dont l'efficacité est due à la synergie, aux

doses thérapeutiques, d'un effet opioïde dû à la fixation sur les récepteurs opioïdes de

type µ, et d'un effet monoaminergique central dû à une inhibition du recaptage de

la noradrénaline et de la sérotonine, mécanisme impliqué dans le contrôle de la

transmission nociceptive

centrale.

III-5. Mécanisme d’action de la morphine (pallier I ou niveau I)

La morphine agit sur le système nerveux central (système

limbique et hypothalamus) par saturation des récepteurs aux opiacés

Prof. D. BOUSTA

32

(nommés récepteurs Mu, une classe de récepteurs couplés aux protéines G),

impliqués dans le phénomène de perception de la douleur. Sur les récepteurs

Kappa et Delta, la morphine provoque principalement une analgésie spinale (au

niveau de la moelle épinière). Elle agit à la fois en réduisant le phénomène de

libération des neurotransmetteurs (glutamate et substance p) et en induisant

une hyperpolarisation neuronale, éloignant le neurone des conditions d’apparition

du potentiel d’action. Dans ces conditions, elle conduit à un blocage presque total

du signal douloureux. De plus, son action est plus durable que celle des

endorphines car la molécule de morphine n’est pas dégradée de la même façon

que les molécules d’endorphines. La fixation des molécules de morphine sur les

récepteurs Mu a également une action favorisant la libération de dopamine dans

l’organisme, induisant une sensation de plaisir ou d’euphorie.

Ces effets analgésiques associés à l’effet euphorisant sont intéressants dans le

traitement de la douleur d’un patient.