Procédés Biotechnologiques Innovants

avec la collaboration du Comité ADEBIOTECH

Procédés Biotechnologiques Innovants, Enjeux et défis

Bioraffinerie

Ingéniérie des biosystèmes

Bioproduction

J. Boudrant

Avec le parrainage de :

SFGP : 9ième Journées Cathala-LetortASIEM,6, rue Albert de Lapparent, Paris, le 13 juin 2007

SOCIETE FRANCAISEDE GENIE DES

PROCEDES

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SFGP : 9ième Journée Cathala-LetortParis, le 13 juin 2007

Procédés Biotechnologiques Innovants,Enjeux et défis

SommairePages

Présentation de la journée ................................................................................................2

Programme...................................................................................................................3 à 4

Session 1 - BIORAFFINERIE .....................................................................................5 à 10

Session 2 - INGENIERIE DES BIOSYSTEMES .......................................................11 à 16

Session 3 - BIOPRODUCTION ................................................................................17 à 23

Annexe - Synthèse de la Journée Cathala-Letort BIO-PROCESSING ................24 à 31du 27 novembre 2002

Liste des participants ..............................................................................................32 à 37

Société Française de Génie des Procédés28 rue St Dominique 75007 Paris

Tél : 01 53 59 02 13 - Fax : 01 45 55 40 33e-mail : [email protected]

www.sfgp.asso.fr

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Journée organisée par M. Joseph Boudrant, Directeur de rechercheau CNRS

1. Bioraffinerie : Nouvelles bioraffineries à base de céréales ;transformation de la biomasse lignocellulosique en éthanol ;production d'intermédiaires pour la chimie fine ;valorisation des huiles végétales et des lipides.

2. Ingénierie des biosystèmes : Maîtrise des bioprocédéset fonctionnement cellulaire ; ingénierie des biosystèmes dansles industries agro- alimentaires ; enjeux de la biologiesynthétique dans la production métabolique.

3. Bioproduction : Utilisation des plantes pour la productionde métabolites ; semences adaptées aux besoins desbioproductions ; culture cellulaire à grande échelle(biothérapies et vaccins) ; innovations en Biothérapie cellulaireà vocation clinique.

Nous tenons à remercier tout particulièrement Madame Geneviève Roques, Mademoiselle Christelle Colas,Monsieur Paul-Louis Bazannery, Monsieur Jean-Pierre Dal Pont et Monsieur Jean-Claude Toucas qui ont assuréavec dévouement et grand professionnalisme la partie logistique et l'organisation matérielle de cette journée.

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Programme8H30 Accueil : M. Jean Pierre Soufflet, Président de la SFGP, Paris

Présentation de la journée : M. Joseph Boudrant, SFGP, CNRS, Nancy

8h45 Ouverture : M. Emmanuel CAQUOT, Direction Générale des Entreprises

(Chaque exposé par les intervenants durera au maximum ou environ 15minutes. Les discussions se feront après les interventions.)

9H00-10H30 Session 1. BIORAFFINERIE

Animateur : M. Paul Colonna, Chef de département à l’INRA, Nantes.Intervenants : M. Christophe Rupp Dahlem, Directeur du ProgrammeChimie végétale, Roquette, Lestrem ; M. Frédéric Monot, Chef duDépartement Biotechnologie de l’IFP, Rueil ; M. Yvon Le Hénaff, Directeurgénéral ARD, Pomacle ; M. Le Chien Hoang, Directeur des recherches deValagro, Poitiers.

Débat avec la salle

10H30-11H Pause-café

11H-11H45 Session 2. INGENIERIE DES BIOSYSTEMES

Animateur : Mme Béatrice Biscans, Directeur de recherche au CNRS, LGC,Toulouse.Intervenants : M. Gilles Dussap, Professeur à l’Université de Clermont-Ferrand ; M. Jean Luc Baret, Directeur scientifique du Groupe Soufflet SA,Nogent sur Seine ; M. Philippe Marlière, Heurisko, Paris.


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11H45-14H Table ronde et Discussion : avec des représentants de Arkema,Centre deValorisation des Glucides, Groupe Soufflet, Lesaffre, L'Oréal, Roquette,Sanofi-Aventis, Valagro.

12H45-14H Déjeuner

14H-16H15 Session 3. BIOPRODUCTION

Animateur : Mme Annie Marc, CNRS, LSGC-ENSAIA, Nancy.Intervenants : M. François Arcand, Directeur général, Société ERA Biotech,Barcelone, Espagne ; M. Thierry Ronsin, Directeur Recherche LimagrainVerneuil Holding, Clermont-Ferrand, M. Paul Baduel, Sanofi-Aventis, Vitry-sur-Seine et M. Hervé Pinton, Sanofi-Pasteur, Marcy L'étoile, M. PatriceDenèfle, Directeur du département R&D, Genethon, Evry.


16H15-16H45 Les actions de l'ANR dans le domaine des Biotechnologies.Mme Jacqueline Lecourtier, Directeur général de l'ANR, Paris

16H45-17H30 CONCLUSION GENERALE

Modérateur : M. Joseph Boudrant, SFGP, CNRS, Nancy


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SESSION BIORAFFINERIE

Animée par M. Paul Colonna, Chef de département à l’INRA

1. BioHub® Programme de développement de nouvelles bioraffineries basecéréales par M. Christophe Rupp Dahlem, Directeur du Programme Chimievégétale, Roquette

2. La transformation biologique de la biomasse lignocellulosique enéthanol par M. Frédéric Monot, Chef du Département Biotechnologie de l’IFP

3. Production d' intermédiaires pour la chimie fine par voie biologique (acidesuccinique) et par voie de synthèse (tensioactifs) par M. Yvon Le Hénaff,Directeur général ARD

4. Réactivation pour la valorisation des huiles végétales et les lipidespar M. Le Chien Hoang, Directeur des recherches de Valagro

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Procédés Biotechnologiques Innovants

Session 1 : BIORAFFINERIE

Intervenant : M. Christophe Rupp Dahlem

Organisation d’appartenance: Roquette, Lestrem

Titre de l’intervention : BioHub® Programme de développement de nouvellesbioraffineries base céréales.

L’exploitation des matières premières renouvelables d’origine végétale constitue l’un des axes les plusprometteurs pour le développement d’une chimie durable.

Les programmes R&D engagés par de nombreux pays pour la production de biocarburants se concrétisentactuellement par la production significative de bio diesel et de bio éthanol, et constituent une première étapedans l’exploitation de matières premières renouvelables.Par contre, la chimie est restée jusqu’ici très orientée par le développement de procédés basés sur lesmatières premières d’origine fossile. La raréfaction de ces ressources et l’augmentation des cours du brutsont autant de facteurs qui conduiront à une mutation progressive de l’industrie chimique vers la mise enplace de nouvelles bioraffineries.L’amidonnerie actuelle constitue un bon exemple de bio raffinerie, qui à l’aide de conversions enzymatiqueset /ou chimiques permet de produire une large gamme de produits incluant l’amidon, le glucose, le sorbitol etdérivés dont l’isosorbide.La maîtrise des procédés et des systèmes catalytiques permettant d’obtenir de façon compétitive desproduits très purs, ainsi que le développement des biotechnologies laissent envisager un élargissementsignificatif de la gamme de produits accessibles par la filière amidon, dans des domaines d’applicationstraditionnellement réservés au monde de la chimie du pétrole.

A cet effet, la société ROQUETTE a présenté en avril 2006 avec des partenaires scientifiques et industrielsun programme à l’Agence de l’Innovation Industrielle (AII) : le programme BioHub®. Le programme BioHub®a été accepté par l’AII en avril 2006 et par la Commission Européenne en décembre 2006.Le programme est menée par ROQUETTE en partenariat avec sept autres industriels dont les chimistesARKEMA (France), DSM (Pays-Bas) et COGNIS (Allemagne), le concepteur de routes EUROVIA (groupeVINCI), la société SIDEL spécialisée dans les systèmes d’embouteillages de polymères et TERGALINDUSTRIES, producteur de PET, sans oublier METABOLIC EXPLORER, une jeune pousse de Clermont-Ferrand, qui est spécialisée dans l’application industrielle des techniques en biotechnologies.

Le CNRS est, par ailleurs, bien représenté dans le programme BioHub® avec des équipes de l’InstitutNational des Sciences Appliquées (INSA) de Lyon et de Rouen et de l’Institut des Molécules et de la MatièreCondensée de Lille (IMMCL).Le programme BioHub® a pour objet de développer de nouvelles filières de production de produitschimiques à partir de matières premières agricoles renouvelables comme les céréales.

Les nouveaux produits issus de ce programme de recherche sont notamment des biopolymères,biosolvants, bioplastifiants, biocomplexants, ingrédients actifs et intermédiaires de synthèse.

Avec le programme BioHub®, ROQUETTE compte ainsi jouer un rôle de premier plan dans l’innovationindustrielle au service de la chimie pour un développement durable.

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Intervenant : M. Frédéric Monot

Organisation d’appartenance: IFP, Rueil

Titre de l’intervention : La transformation biologique de la biomasse lignocellulosiqueen éthanol.

Les biocarburants évoluent actuellement dans un contexte propice pour plusieurs raisons :

- issus de ressources renouvelables, ils conduisent à une réduction significative des émissions desgaz à effet de serre,- ils permettent d'assurer une part d'indépendance énergétique et de sécurité d'approvisionnement,- ils sont en général utilisables en mélange avec les carburants pétroliers actuels sans modificationsnotables des réseaux de distribution et des moteurs,- ils peuvent offrir un nouveau débouché attractif pour le monde agricole et être créateurs d'emploisdans des zones essentiellement rurales.

Les biocarburants présents sur le marché sont, d'une part, le bioéthanol, produit à partir de matièrespremières amylacées (maïs et blé principalement) ou de sucres (canne à sucre et betterave), d'autre part, lebiodiesel constitué d'esters méthyliques ou éthyliques d'acides gras issus de plantes oléagineuses (colzanotamment). Le développement de ces filières va, à terme, se heurter à des contraintes de disponibilité deressources et de coût. Ainsi, en Europe, il sera difficile d'aller au-delà du taux de substitution de 5,75 %(pourcentage en énergie) des carburants utilisés dans les transports recommandé dans la directiveeuropéenne 2003-30-CE à l'horizon 2010.

Une réponse aux problèmes de limite prévisible de volumes de production des biocarburants par lesprocédés actuels et d'éviter la concurrence avec les usages alimentaires des matières premières, consiste àdévelopper de nouvelles filières de production basées sur la ressource lignocellulosique. Ces nouvellesfilières auraient, comme autres avantages, un coût de la matière première a priori moins élevé et un bilan enCO2 nettement plus avantageux. Les matières premières lignocellulosiques peuvent être des résidus,agricoles ou forestiers notamment, ou des cultures dédiées. Elles sont principalement constituées de troispolymères, la lignine riche en composés aromatiques, la cellulose, homopolymère de glucose, etl'hémicellulose, hétéropolymère de sucres en C6 (hexoses) et C5 (pentoses). Dans la paroi des cellules desvégétaux supérieurs, ces polymères sont étroitement associés entre eux et forment une matrice difficile àdégrader et donc à transformer.

La conversion de la biomasse lignocellulosique en éthanol comprend quatre opérations unitaires principales.La première étape de pré-traitement vise à rendre la cellulose accessible à l'action d'enzymes quihydrolysent celle-ci en glucose dans une seconde étape. Les opérations qui suivent, fermentation etdistillation-séchage, sont globalement semblables à celles utilisés dans les procédés classiques deproduction de bioéthanol. Les travaux de recherche en cours visent, pour l'essentiel, à définir unprétraitement adapté au substrat, à diminuer le coût de l'hydrolyse enzymatique, à améliorer l'utilisation despentoses issus de l'hémicellulose et qui ne sont pas convertis en éthanol par les souches de levureemployées dans la fermentation éthanolique, et à optimiser l'intégration du procédé dans un souci dediminuer les consommations d'eau et d'énergie.

Les principales étapes de ces procédés ainsi que les voies d'amélioration explorées seront décrites.

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Intervenant : M. Yvon Le Hénaff

Organisation d’appartenance: ARD, Pomacle

Titre de l’intervention : Production d' intermédiaires pour la chimie fine par voiebiologique (acide succinique) et par voie de synthèse(tensioactifs)

Ces productions s’insèrent dans le cadre d’une raffinerie végétale existante à Bazancourt/Pomacle incluantune sucrerie de betteraves, une amidonnerie glucoserie et une unité de production d’éthanol.

D’ores et déjà le substrat de fermentation de l’unité de production d’éthanol est constitué de sucre debetteraves et d’un coproduit de la glucoserie de blé.

L’objet des productions d’acide succinique et de tensioactifs est de compléter la raffinerie par l’ajout de deuxtypes de produits à valeur ajoutée supérieure, en valorisant deux co productions du système actuel :

Le gaz carbonique produit en fermentation d’éthanol Les sons issus de l’étape de broyage du blé.

L’acide succinique diacide en C4 a des dérivés qui ouvrent des applications dans des domaines aussi variésque les solvants, les fluides caloporteurs biodégradables pour le refroidissement de moteurs thermiques, lesdégivrants, les polyesters (Polybutylène succinate).

Sa production par la société BIOAMBER (joint venture entre ARD et DNP) sera réalisée par fermentation decarbohydrate (glucose ou saccharose) en condition anaérobie (métabolisation du CO2) au moyen d’unE. Coli (souche et procédé brevetés par l’USDOE et l’Université du Michigan dont DNP est le licenciéexclusif mondial).

Les tensioactifs, alkylpolyglicosides permettront de valoriser les pentoses extraits de son de blé et d’y grefferdes alcools gras végétaux.

L’extraction des pentoses est réalisée par voie enzymatique sur son humide, le son résiduel après pressagerejoindra le flux principal pour produire les drèches destinées à l’alimentation animale.

Une gamme complète d’émulsionnants, détergents et hydrotrope a été mis au point pour des applicationscosmétiques et industrielles.

Ces productions font l’objet de la création d’une société WHEATHOLEO, joint venture avec la société belgeOLEON et ARD (Agro Industrie Recherches & Développements).

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Intervenant : M. Lê Chiên Hoang

Organisation d’appartenance: VALAGRO, Poitiers

Titre de l’intervention : Réactivation pour la valorisation des huiles végétales et deslipides

La production mondiale des huiles végétales a doublé ces 20 dernières années et représente de 105 à 110millions de tonnes par an en 2007. Ce chiffre ne comptabilise que les grandes huiles connues telles que :soja, palme, colza, tournesol, coton, arachide, coprah, olive, palmiste, lin,… Environ 80 % de cetteproduction sont destinés à l’alimentation ou à l’industrie agroalimentaire. Dans un contexte international dela lutte contre les émissions des gaz à effet de serre et du remplacement du carbone fossile, les huilesvégétales sont redevenues une source importante de matières premières pour l’industrie. Certains paysenvisagent même de cultiver des plantes à huiles spécialement « non-alimentaire » comme le cas dejastropha curcas (Brésil, Inde, Madagascar, Afrique,…).

Actuellement, la fabrication des huiles végétales brutes comprend deux étapes de transformation :- pression mécanique à froid ou à chaud,- extraction par solvant organique (souvent par de l’hexane).

Les technologies utilisées sont lourdes, gourmandes en énergie et générant en effluents (vapeur d’hexanepar exemple). Le traitement enzymatique des graines peut permettre d’améliorer la fabrication des huiles.

Sur le plan chimique, les huiles végétales sont constituées essentiellement de triglycérides, > 98 %, (triesterd’acides gras avec le glycérol). Elles se différencient par leur composition en acides gras (longueur dechaîne hydrocarbonée, nombre et position des doubles liaisons C=C). Nous pouvons classer les huilesvégétales en trois grandes catégories :

- huiles concrètes (solide à température ambiante) : coprah, palme, palmiste,- huiles semi-siccatives (fluide à température ambiante) : colza, tournesol, soja, coton, arachide,- huiles siccatives (fluide à température ambiante et très polyinsaturées) : lin, cameline, bois de chine.

L’huile de ricin est très particulière. Elle est très riche en acide ricinoléique (90 % en C8 :1OH). Cesapplications sont strictement « non-alimentaitres ».

Par rapport aux produits d’origine pétrolière, les huiles végétales ont certains points forts :- biodégradabilité élevée,- très faible, voire, non toxicité,- bon comportement thermique.

Mais elles ont aussi des lacunes :- faible résistance à l’oxydation,- mauvais comportement à basse température (point d’écoulement élevé),- faible réactivité chimique, …

Pour les applications « non-alimentaires », l’utilisation des huiles végétales en état est très limitée. Lestransformations chimiques (réactivation) des huiles sont donc nécessaires pour élargir le champd’applications de ces matières. Nous pouvons transformer les huiles à plusieurs groupements :

- groupement d’acide carboxylique : saponification, transestérfication, estérification, interestérification,synthèse cétonique,…- doubles liaisons C=C : addition, greffage, polymérisation, dimérisation, isomérisation, conjugaison,oxydation, époxydation, …- carbone saturé : substitution (plus rare).

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Les produits issus de ces transformations ont de très nombreuses applications :- carburant biodiesel (esters méthyliques ou éthyliques d’acides gras),- biosolvants ((peintures, vernis, bitume, encres…),- biolufrifiants, fluides techniques,- tensioactifs, détergents,- auxilaires techniques (décoffrage, traitement de surface),- additifs de polymères, colles,…

La biotechnologie peut être utilisée pour certaines de ces transformations (transestérification, interestérificationpar exemple).

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SESSION INGENIERIE DES BIOSYSTEMES

Animée par Mme Béatrice Biscans, Directeur de recherche au CNRS

1. Maîtrise des bioprocédés: enjeux et défis de la compréhension dufonctionnement cellulaire par M. Gilles Dussap, Professeur à l’Universitéde Clermont-Ferrand

2. Ingénierie des biosystèmes dans les industries agro- alimentairespar M. Jean Luc Baret, Directeur scientifique du Groupe Soufflet SA

3. Enjeux de la biologie synthétique dans la production métaboliquepar M. Philippe Marlière, Président Directeur Général d’Heurisko

4. Table ronde : Ingénierie des biosystèmes dans les (autres) industries

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Session 2 : INGENIERIE DES BIOSYSTEMES

Intervenant : M. Gilles Dussap

Organisation d’appartenance: Université de Clermont-Ferrand

Titre de l’intervention : Maîtrise des bioprocédés: enjeux et défis de la compréhensiondu fonctionnement cellulaire

L’Ingénierie des Biosystèmes se situe au carrefour de plusieurs domaines scientifiques et utilise lesconnaissances issues de disciplines complètement disjointes. Il s’agit donc d’un réel travail« d’assemblage » de concepts, de méthodes et de techniques différentes conduisant à traiter de façoncomplémentaire deux champs disciplinaires différents : (i) les études liées à la physiologie des organismes ;(ii) les études liées à la « physique » des processus et des procédés. Même si cette partition suit deuxversants disciplinaires différents, l’objectif est toujours de privilégier, d’une part, l’approche des couplagesentre physiologie et processus physiques et, d’autre part, l’approche multi-échelles, en reliant lescaractérisations et les modélisations intracellulaires à la conception et à la commande du bioréacteur.

Si l’alliance entre ces deux champs disciplinaires différents s’est réalisée efficacement depuis une quinzained’années dans certains pays anglo-saxons (Pays-Bas, Grande Bretagne, Allemagne, Etats-Unis..etc.), laFrance accuse un certain retard et une relative dispersion de ses forces de recherche. L’ambition deslaboratoires académiques qui ont décidé de former le GdR « Ingénierie des Biosystèmes : de la celluleau procédé » est de combler cette lacune et de servir de point de repère à la fois scientifique et techniqueau niveau national et européen et de donner une visibilité accrue à la recherche française dans ce domaine.

Pour éviter de renforcer la césure Biologie - Physique, les travaux du GdR sont organisés, non passéparément suivant les deux versants disciplinaires précédents, mais en trois axes complémentaires dont lapartition suit la logique de changement d’échelle, qui va de l’élémentaire au global, c’est-à-dire de la celluleau procédé :

L’axe 1 (Physiologie quantitative et usine cellulaire) porte sur l’usine cellulaire et se donne pour objectifd’apporter des éléments de description et de compréhension du métabolisme ; cet axe concerne la phasebiotique, considérée comme un micro-réacteur très complexe dont on cherche avant tout à appréhender,décrire et comprendre les points de contrôle.

L’axe 2 (Couplage entre l’environnement et fonctionnement cellulaire) concerne la description del’environnement (la phase abiotique) de la cellule ou d’un agrégat de cellules.. L’objectif est de déterminerles flux disponibles entre l’environnement et la cellule ou l’agrégat. L’objectif de cet axe est donc d’étudierles couplages entre réponse physiologique et environnement cellulaire et les interactions bioréactivité ettransferts.

L’axe 3 (Conception, maîtrise et optimisation des bioprocédés) intègre les connaissances précédentes àl’échelle du bioréacteur et du bioprocédé ce qui nécessite de disposer des outils d’optimisationnécessaires à la conception d’installations et à la mise en place de stratégies de contrôle et de commande.

Sur le plan applicatif, cette problématique scientifique concerne le développement de procédés qui utilisentla matière vivante, qu’il s’agisse d’applications aux secteurs de l’environnement et de l’énergie, de la chimie,des industries pharmaceutiques et cosmétiques et des industries alimentaires…etc.

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Intervenant : M. Jean Luc Baret

Organisation d’appartenance: Groupe Soufflet, Nogent sur Seine

Titre de l’intervention : Ingénierie des biosystèmes dans les industries agro-alimentaires

Les industries agro-alimentaires mettent en œuvre une multitude de bioprocédés basés sur l'utilisation demicroorganismes, d'enzymes ou d'associations de ces biocatalyseurs. Ces bioprocédés sont souvent issusde pratiques de fermentations ancestrales. L'homme a ainsi utilisé empiriquement les microorganismespendant des millénaires en ignorant tout de leur existence.

Ces techniques étroitement liées à l'histoire des civilisations sont utilisées pour conserver les aliments et/ouleur conférer des caractéristiques nutritionnelles et organoleptiques mieux appréciées (panification,brasserie, vinification, fromagerie…)

Cependant, l'essor des sciences du vivant et des biotechnologies a conduit à des améliorations trèsimportantes de ces techniques ainsi qu'au développement de nouvelles activités bio-industrielles basées surdes technologies innovantes.

De nos jours, l'ingénierie des biosystèmes agro-alimentaires couvre un domaine multiactivité très vaste avecdeux objectifs principaux :

- d'une part, l'obtention de microorganismes ; (fungi, levures, bactéries lactiques...) ou de leursmétabolites (alcool, acides organiques, amino acides enzymes…)- d'autre part la maîtrise et l'optimisation des productions ou des transformations mettant en œuvre lesbiocatalyseurs dans des applications extrêmement diversifiées.

L'ingénierie des biosystèmes comporte 3 grands sous ensembles :

- la conception, la recherche et la sélection des systèmes biocatalytiques et des moyens de criblageadaptés (protéin design, génie génétique….)- La conception, le développement des bioprocédés de production et d'utilisation des biocatalyseursdans des équipements et des installations adaptés aux contraintes de mise en œuvre(aérobie/anaérobie/mixte - milieux liquides/pâteux/solides - exigences d'hygiène et tolérance vis à visdes contaminations etc…)- L'instrumentation des bioréacteurs, les moyens de contrôles et de pilotage des bioprocédés (capteurs,automatismes, systèmes experts..)

Les développements en matière d'ingénierie des biosystèmes ont fait évoluer très significativement lestechnologies de production et de transformation dans les industries agro-alimentaires avec pourconséquences :

- l'amélioration de la qualité et de la sécurité sanitaire des aliments ainsi que l'élargissement de l'offrealimentaire, notamment d'ingrédients, de produits alimentaires intermédiaires ou « d'aliments santé ».- l'émergence de nouvelles filières de valorisation des céréales (industries de l'amidon et du bioéthanol)liées aux innovations de l'enzymologie industrielle.- La valorisation de certains coproduits agro industriels (substrats de fermentation).- La protection de l'environnement (traitements biologiques des effluents et des résidus solides).

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Les industries agro alimentaires et les bio industries utilisent des matières premières renouvelables. Leurimportance ira croissant dans les années à venir. Dans la voie du développement durable, elles viseront denouveaux objectifs :

- mieux exploiter la biodiversité,- économiser les énergies fossiles- développer des technologies performantes plus respectueuses de l'environnement.

Les solutions innovantes à ces nouvelles problématiques passeront par un effort accru de recherche etdéveloppement dans les différents domaines de l'ingénierie des biosystèmes.

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Intervenants : M. Philippe Marlière

Organisation d’appartenance: Heurisko, Paris

Titre de l’intervention : Enjeux de la biologie synthétique dans la productionmétabolique

L'intensification du séquençage génomique et son extension à tous les environnements habités de la surfaceterrestre établissent un véritable inventaire des réactions chimiques catalysées par les enzymes, et desintermédiaires qui surviennent dans le métabolisme des espèces naturelles. En dépit de son ampleur, labiodiversité naturelle des espèces microbiennes et végétales ne suffira pas cependant à procurer àl'industrie les souches, les voies métaboliques ni les catalyseurs enzymatiques nécessaires pour renouvelerles bioproductions chimiques et énergétiques.

A partir des données génomiques, plusieurs approches se combinent pour déployer une biodiversitéartificielle adaptée aux habitats industriels, dont un bref tour d’horizon sera présenté. La première (panbolicpathways) considère les tracés métaboliques non pas séparément dans chaque espèce, mais dans leréseau virtuel et global des réactions survenant dans l'ensemble des espèces, pour en implanter certainstronçons par transgénèse dans des souches de production. Une approche récente (synthetic biology) vise àstandardiser le format d'assemblage et la portabilité de telles constructions génétiques pour réaliser aumoindre coût et avec la plus forte prédictibilité tout tracé métabolique.

Une approche parallèle (directed evolution) consiste à élargir le voisinage des activités naturelles parmutation et recombinaison de gènes naturels, pour catalyser une gamme élargie de réactions en relâchantla spécificité enzymatique, et parfois en accédant à de nouvelles catégories réactionnelles. Plusradicalement, des enzymes sont édifiés de novo au moyen de gènes synthétiques spécifiant desarchitectures protéiques univoques ou combinatoires. En corollaire, de nouveaux types de coenzymes sontélaborés, qui s'ajouteront au jeu des cofacteurs naturels.

A moyen terme, ces approches parviendront à établir in vivo de nouveaux coeurs métaboliques, qui pourrontse substituer aux cycles d'oxydation (cycle de Krebs), de fixation des éléments (cycle de Calvin, nitrogénase,glutamate déshydrogénase) et de réarrangement des squelettes carbonés (glycolyse, phosphopentoses).Les intermédiaires de ces nouvelles voies procureront autant de possibilités inédites pour les productionsmétaboliques, notamment pour la production en aérobiose de molécules organiques réduites.

L'impératif de limiter la pollution génétique qui pourrait résulter de la dissémination de gènes synthétiques oud'assemblages mosaïques de gènes naturels commandant de nouvelles réactions s'imposeraprogressivement aux biotechnologies. L'option la plus directe pour y parvenir semble de réallouer les codonsentre les acides aminés, de telle sorte que les messages génétiques naturels perdent toute signification pourles organismes reprogrammés et réciproquement (disabled crosstalk).

La stabilité évolutive des espèces reprogrammées dans leur métabolisme central et dans leur codegénétique sera à l’avenir un critère-clé, en particulier pour garantir la rentabilité et la sûreté des productionsindustrielles. Pour y parvenir, un investissement intellectuel et financier soutenu devra être consenti àl'automation de la culture des microorganismes de telle sorte que les protocoles de fermentation s’étendentà la sélection et à la construction génétique des souches industrielles.

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Intervenants : des représentants de Arkema, Centre de Valorisationdes Glucides, Groupe Soufflet, Lesaffre, L'Oréal, Roquette,Sanofi-Aventis, Valagro.

Titre de l’intervention : Table ronde

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SESSION BIOPRODUCTION

Animée par Mme Annie Marc, Directeur de recherche au CNRS

1. Pourquoi oser les plantes-usines ? Haute-couture végétale pour produitschoisis par M. François Arcand, Directeur général, Société ERA Biotech

2. Semences adaptées aux besoins des bioproductions par M. ThierryRonsin, Directeur Recherche Limagrain Verneuil Holding

3. Technologie de culture cellulaire à grande échelle pour la production debiothérapies et de vaccins. M. Paul Baduel, Directeur du Développementprocédés Bio de Sanofi-Aventis ; et M. Hervé Pinton, Sanofi-Pasteur

4. Innovation en Biothérapie cellulaire à vocation clinique au laboratoireGénéthon, le cas du projet WAS par M. Patrick Denèfle, Directeur dudépartement R&D, Genethon

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Session 3 : BIOPRODUCTION

Intervenant : M. François Arcand

Organisation d’appartenance: Société ERA Biotech, Barcelone, Espagne

Titre de l’intervention : Pourquoi oser les plantes-usines ? Haute-couture végétale pourproduits choisis.

Développées à un coût moindre que celui du développement d’un seul anticorps (± 600 millions de dollarsUS depuis les années 90), les Plantes-Usines émergent pour servir la prochaine génération debiopharmaceutiques, ainsi que le bio-éthanol, la nutrition avancée et d’autres produits à base de protéines.

40 sociétés et plus de 100 groupes de recherche dans le monde entier sont discrètement en train de tenirdiverses promesses : capacité pour une ultra-grande échelle, rapidité, stabilité, flexibilité et rentabilité,réussite avec des protéines difficiles à exprimer, produits sans pathogène, formulations innovantes, etc. Lefinancier californien Steven Burrill prédit un déclin rapide des grands groupes pharmaceutiques et l’extinctiondes blockbusters, leurs coûteux produits exclusifs; avec d’autres il annonce des medicaments personnalisés,une ère dorée pour le binôme thérapeutique/diagnostic, et une vague de biomédicaments génériques. Ilnous semble que la chronique des révolutions annoncées fera crédit aux ruptures technologiquesessentielles portées par les Plantes-Usines et autres nouvelles manufactures vivantes.

La présentation survolera les contraintes souvent citées (cultures en champ ouvert, agrément du produit,aspects réglementaires de la production, financement, glycosylation). La présentation évoquera aussid'autres solutions émergentes, dont les peptides assembleurs Zera™ et les organelles d’entreposageStorPro™ que la société barcelonaise ERA Biotech met au point et déploie. Il s'agit de biotechnologies quiaugmentent le rendement manufacturier des protéines recombinantes (médicaments, vaccins, enzymesindustriels, nutrition, etc.) et rendent possible la manufacture de certains des plus difficiles d’entre eux.Relativement aux cellules sécrétoires ayant marqué les 25 premières années de la biotech, l’organelleartificielle StorPro™ est une solution de rupture en ceci qu’elle accumule le produit dans la cellule-usine.Zera® et StorPro™ sont bien reçus par la plupart des hôtes eukariotes (cellules mammifères, d’insectes, dechampignons, de plantes ; plantes, insectes, etc.).

Enfin, la présentation suggèrera que le succès et l’adoption des plantes-usines procède de l’adaptation de laplante-usine au produit, plutôt que d’un proselytisme de l’outil pour lui-même. En d’autres termes, concevoirdes usines à protéines comme on fait de la haute couture, plutôt que de rêver de plateformes prêtes-à-porterà taille unique et d’improbables panacées.

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Intervenant : M. Thierry Ronsin

Organisation d’appartenance: Limagrain Verneuil Holding, Clermont-Ferrand

Titre de l’intervention : Semences adaptées aux besoins des bioproductions

Limagrain, groupe coopératif agricole, a réalisé un chiffre d’affaires consolidé de 1093 M€ sur l’exercice2005-06, avec plus de 6000 collaborateurs. Aujourd’hui 4ème semencier mondial, le Groupe dépense chaqueannée plus de 100 M€ (107 M€ sur le dernier exercice), dont 20% dans les biotechnologies.

Dès le milieu des années 80, Limagrain s’est intéressé au lien entre performances variétales et aptitudeindustrielle des maïs grain. Une filière « maïs semoulier », qui porte sur 10 000 hectares, a concrétisé cettepremière approche qui a été poursuivie et étendue à d’autres espèces comme le blé et l’orge.

Au milieu des années 90, Limagrain a noué des contacts avec des entreprises de la bio industrie afin demieux comprendre leurs besoins et de voir dans quelle mesure il serait possible de les satisfaire plusefficacement via l’utilisation et/ou la création de variétés végétales spécifiques. L’acquisition de Jacquet, 2ème

boulanger industriel français, a permis de constituer une chaîne continue, de la semence à l’ingrédient et aupain.

La démarche, le plus souvent couverte par des accords de confidentialité, consiste :1) à instituer un véritable dialogue avec l’industriel afin de déterminer les besoins qualitatifs et économiques(la qualité a toujours un prix !).2) à définir un cahier des charges en termes de R&D (le qui fait quoi !), afin de rationaliser les actions3) évaluer les variétés disponibles au regard des caractéristiques recherchées afin, si des solutions sontidentifiées, d’engager le plus rapidement possible une production ad hoc en filière4) évaluer dans la variabilité génétique disponible des caractéristiques supérieures et/ou complémentaires.

Les biotechnologies végétales offrent aujourd’hui des outils d’exploration du génome des plantes(génotypage) et de caractérisation de leurs performances (on parle de phénotypage ») qui ouvre deformidables perspectives. Elles sont aujourd’hui développées à une échelle industrielle chez Limagrainnotamment dans le cadre du pôle de compétitivité « Céréales Vallée ».

La France dispose de compétences et d’atouts considérables. Encore faudrait-il que la recherche enbiotechnologies végétales soit encouragée et que les conditions de son exploitation commerciale soientpossibles.

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Intervenants : M. Paul Baduel et M. Hervé Pinton

Organisation d’appartenance: Sanofi-Aventis, Vitry-sur-Seine et Sanofi-Pasteur, Marcy L'étoile

Titre de l’intervention : Technologie de culture cellulaire à grande échelle pour laproduction de biothérapies et de vaccins.

Point sur le développement des anticorps monoclonaux à usage thérapeutique et sur le développement duvaccin contre la grippe depuis les précédentes journées Cathala-Letort en 2002.

Présentation des procédés types et de l’échelle industrielle pour la culture cellulaire.

Présentation des différences réglementaires concernant les biothérapies et les médicaments traditionnels.Impact de cette réglementation sur le développement et l’industrialisation.

Notion d’investissement à risque, utilisation de procédés génériques et d’installations modulaires et flexibles.La balance entre la rapidité de développement, le coût de fabrication et le prix de revient industriel.

L’utilisation de matériel à usage unique pour la culture et les périphériques.

L’utilisation et la cartographie de la sous-traitance en biotechnologie.Le financement public et privé pour l’accès au médicament et la production de bio-thérapies innovantes

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Intervenant : M. Patrice Denèfle

Organisation d’appartenance: Genethon, Evry

Titre de l’intervention : Innovations en Biothérapie cellulaire à vocation clinique aulaboratoire Généthon, le cas du projet WAS.

P. Denèfle1, O.-W. Merten1, A. Galy21 Département R&D, Généthon, 1 bis, rue de l’Internationale, 91002 Evry, 2 INSERM U790, Généthon, 1 bisrue de l'Internationale, 91002 Evry

WAS (Wiskott Aldrich Syndrome) est une maladie d’immunodéficience combinée qui est caractérisée parune micro-thrombocytopénie, des infections récurrentes, de l'eczéma et qui se complique par une forteincidence d’auto-immunité et de maladies lympho-prolifératives.

L’incidence de WAS est rare, estimée à environ 4 cas par million de naissance mâle, correspondant de 1 à 2nouveaux cas par an en France. La transplantation allogénique de moëlle osseuse peut conduire à uneguérison de tous les aspects de la maladie cependant ce traitement n'est disponible qu'à environ 50% despatients. Donc, d’autres options thérapeutiques sont nécessaires pour traiter les patients dépourvus d’undonneur compatible. La maladie est due à des mutations dans le gène WAS codant la protéine WASp – unrégulateur du cytosquelette. Le rôle de cette protéine est relativement bien compris. Cet effecteur de cdc42contrôle la polymérisation de l’actine. La protéine WASp ne s'exprime que dans les celluleshématopoïétiques pour lesquelles elle contrôle l’activation cellulaire, les interactions inter-cellulaires, lescontacts entre cellules et leur environnement et leur motilité.

La correction des déficits en protéine WASp demandera un remplacement extensif de toutes les lignées decellules sanguines. Le transfert de gènes dans des cellules souches hématopoïétiques autologuesreprésente donc une stratégie thérapeutique plausible pour cette maladie. Un avantage majeur est apportépar le fait que les cellules lymphoïdes corrigées semblent avoir un avantage sélectif in vivo et unmosaïcisme a été observé chez quelques rares patients.

En vue de la thérapie génique du WAS le produit proposé est constitué par les cellules CD34+ autologuestransduites ex vivo avec un vecteur lentiviral SIN (self-inactivé) encodant l’ADNc du gène WAS sous contrôlede son promoteur endogène. Ce vecteur est pseudotypé VSV-g.

La preuve de principe de l’efficacité du produit a été obtenue in vitro en utilisant des cellules des patients etin vivo dans deux différents modèles murins de déficience en WASp . Le transfert de gène, l’expression dugène, la correction biologique des fonctions cellulaires ont été démontrés dans plusieurs lignées cellulairessanguines, notamment dans les lymphocytes T et les cellules dendritiques. L'expression durable dutransgène in vivo a aussi été démontrée chez la souris. A ce jour, les études de biosécurité qui ont étéeffectuées in vivo dans les modèles murins, n'ont pas révélé de toxicité hématopoïétique du vecteur ni dutraitement par thérapie génique ex vivo.

Un procédé de production du vecteur lentiviral a été développé à base de cellules HEK293T cultivées enCF-10 (CellFactories de Nunc). Après amplification, ces cellules sont transfectées avec 4 plasmidesapportant les fonctions nécessaires à la production du vecteur (rev, gag-pol, VSV-g, le transgènethérapeutique). Le surnageant de culture contenant le vecteur est récolté, purifié et concentré en utilisant unprotocole à plusieurs étapes (chromatographie, concentration/diafiltration, filtration). Ce procédé deproduction et de purification a été mis à échelle de 24 CF-10 (48L) et industrialisé en vue de produire souscondition BPF la quantité de vecteur nécessaire pour traiter environ 6 patients. Le vecteur ainsi produit est

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rigoureusement testé et des tests spécifiques au produit et au contrôle de qualité lentiviral (efficacité,sécurité virale) ont été développés dans le laboratoire.

En ce qui concerne l’essai clinique de phase I/II, il est prévu de traiter les patients avec 3- 5x106 cellulesCD34+ par kg de poids. Ces cellules seront préalablement transduites ex vivo avec 0.5 – 1x108 particulesinfectieuses de vecteur par ml et en présence de cytokines, en vue d’obtenir 1 à 2 copies de vecteur intégrépar cellule. Les objectifs premiers de cette étude inclueront non seulement la démonstration de la faisabilitéet de la sécurité de la procédure mais inclureront aussi des objectifs d’efficacité thérapeutique pour desraisons éthiques. Cet essai clinique est un essai multicentrique (Londres, Paris, Milan) et commencera en2008.

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Intervenant Mme Jacqueline LecourtierOrganisation d’appartenance: Directeur général de l'ANR, Paris

Titre de l’intervention : Les actions de l'ANR dans le domaine des Biotechnologies.

Intervenant : M Joseph BoudrantOrganisation d’appartenance: SFGP, CNRS, LSGC, INPL-ENSAIA, Nancy

Titre de l’intervention : Conclusion générale

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Liste et bref CV des intervenants

M. François [email protected]çois Arcand est un des 6,7 milliards terriens d’humains vivant sur Terre en 2007. Il s’intéresse auxcontributions de la technologie, particulièrement émergeant des sciences du vivant, dans l’organisation deressources limitées pour le bénéfice d’une population grandissante. Il voit l’amélioration constante del’usage de l’eau et du sol comme une obligation morale pour contrer les thèses malthusiennes, qu’il croitpotentiellement génocidaires. Entrepreneur de profession, monsieur Arcand s’est établi à Barcelona en2004 pour prendre la direction de ERA Biotech, une jeune société de bioproductivité. Il préside par ailleursla Société pour la Moléculture, un organisme sans but lucratif qui promeut l’émergence de systèmesinnovateurs de production de protéines (Conferences on Plant-made Pharmaceuticals - 2003, 2005), est leco-auteur d’un document de discussion sur le sujet (Novel Protein-Production Systems - 2004). MonsieurArcand est le co-fondateur et fut le premier CEO de Medicago, une société de Québec impliquée enmoléculture (1997/2002), maintenant cotée en bourse (TSX-MDG). Il fut auparavant actif en développementdes affaires et des marchés des arts et de la culture. Né à Québec en 1955; Executive MBA, John MolsonSchool of Business, Université Concordia, Montréal (1995).

M. Paul [email protected]

Directeur du Développement des procédés biotechnologiques des Affaires Industrielles de Sanofi-AventisIngénieur de l' INSA de Toulouse, il a été chercheur en biologie moléculaire à Rhône-Poulenc Santé encharge du développement de procédés pour la production de protéines recombinantes (albuminerecombinante, interleukines et composés anti-SIDA). Puis il a été successivement Ingénieur procédé chezRhône-Poulenc Rorer, en charge du développement de procédés pour de nouveaux antibiotiques etl'industrialisation d'un procédé de production recombinant de la vitamine B12. Il y devient ensuite ProjectManager pour le dévelopment de nouveau composés semi-synthétiques anti-infectieux, puis chef duDépartement de Biotechnolgie pour le développement industriel et le support au produits commerciaux.Chez Aventis, puis sanofi-aventis, il devient Directeur du développement des procédésbiotechnologiques pour les sites localisés en France. Actuellement Paul Baduel coordonne ledéveloppement des procédés biotechnologiques en Allemagne, en France et en Italie.

M. Jean-Lus [email protected]

Ingénieur INSA Toulouse en Génie Biochimique et Alimentaire est depuis 1990 Directeur Scientifique de JSoufflet SA - Nogent Sur Seine, après avoir été successivement Directeur Technique et Développement deNovo Enzymes -Paris, Chef du groupe R&D Biosystèmes de Corning Europe - Centre de Recherche - Avon-Fontainebleau, Chercheur - Entrepreneur bio-engineering à l'Institut Battelle - Centre Européen deRecherche - Genève et Ingénieur - Enseignant en génie chimique à l'Institut Universitaire de Technologie deCaracas (Venezuela).

Mme Béatrice [email protected]

Béatrice Biscans est Directeur de Recherche au CNRS, responsable de l’équipe “Procédés de Génération etde Formulation de Suspensions” au Laboratoire de Génie Chimique UMR 5503 de Toulouse. Elle exerceactuellement la fonction de Déléguée Scientifique Chargée de Mission “Génie des Procédés”au départementST2I du CNRS à Paris, après avoir occupé de 2002 à 2005 un poste de Chargée de mission “RelationsInternationales”au département Sciences pour l’Ingénieur du CNRS. Les thèmes de recherche qu’elledéveloppe sont centrés sur les Procédés de Cristallisation et de Précipitation en solution pour générer ouformuler des cristaux à propriétés contrôlées ou des nanoparticules (plus de 150 publications etcommunications dans ce domaine). Elle est la déléguée française et la vice-présidente du groupe de travail« crystallization » de la Fédération Européenne de Génie Chimique et participe activement au groupe detravail « solides divisés » de la SFGP.

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M. Joseph [email protected]

Ingénieur ENSIA, Docteur ès Sciences (Université de Montpellier), il a été chercheur au MassachusettsInstitute of Technology (Etats-Unis), ingénieur de recherche chez Rhône-Poulenc (procédés defermentation), puis en charge d’un procédé industriel de fermentation de production d’acide d’acide aminéchez Ajinomoto. Directeur de recherche au CNRS en 1986, il a travaillé sur des bioprocédés mettant enoeuvre des cellules recombinées. Il a a déposé plusieurs brevets et a co-édité 20 livres. Il est animateur dugroupe de travail Génie biotechnologique de la SFGP et est membre du conseil d’administration de l'AFITE.Il a coordonné le réseau Recherche en Génie des Procédés Appliqué à l’Agro-Alimentaire de l’AgenceUniversitaire de la Francophonie et a été expert dans des instances européennes, président du Comitéd’Organisation d’un des Congrès de Génie des Procédés. Il est éditeur de la revue internationale «ProcessBiochemistry», membre du comité de rédaction d’ «Industries Alimentaires et Agricoles» et conseilleréditorial aux éditions Techniques de l’Ingénieur.

M. Paul [email protected]

Ingénieur Agronome, Dr-es-sciences Physiques Paris VI, spécialité biopolymères.Chercheur à l’Inra à Massy, puis à Nantes, avec des mobilités au Maroc, Royaume-Uni et Etats-Unis. Sestravaux ont porté sur les biopolymères (125 publications dans des revues à comité de lecture, 40 revues etchapitres d’ouvrage, 3 coordinations d’ouvrage, 195 communications orales) et la responsabilité de ladirection de l’unité Polysaccharides à Nantes. Depuis le 1er mars 2004, sa mission principale est Chef duDépartement Caractérisation et Elaboration des produits issus de l’agriculture à l’INRA.Membre du Comité Scientifique des revues scientifiques: Industrial Crops and Products, éditeur ElsevierApplied Science; Journal of Cereal Science, éditeur Academic Press ; Journal of the Science of Food andAgriculture, Soc. Chemical Industry ; Comité de lecture de la revue IAA. Membre du Comité de la CollectionSciences et Techniques Agro-Alimentaires (Technique et Documentation, LAVOISIER). Membre desComités d’orientation stratégique des programmes Alimentation et Chimie pour le développement durable del’ANR.Coordonnateur scientifique du programme européen Thermoplastic starches. Responsable duprogramme scientifique de IUFOST XIIIth World Congress of Food Science and Technology "FOOD IS LIFE,Nantes, France, 17-21 septembre 2007.

M. Patrice Denè[email protected] du département R&D, Genethon, Evry

M. Gilles [email protected]

Professeur, coordonnateur du GdR, est Directeur du Laboratoire de Génie Chimique et Biochimique(Université de Clermont-Ferrand) et Directeur de Polytech’Clermont-Ferrand (flux 220 ingénieurs par an etécole du Réseau Polytech).Il s’est impliqué dans l’analyse des couplages qui existent entre les propriétés physiques des milieux deculture de micro-organismes et leur réponse en termes de métabolisme. Ceci recouvre des recherches engénie métabolique (calcul de flux métaboliques) et en génie des réacteurs (analyse des transferts dematière, de chaleur, d’énergie lumineuse et de quantité de mouvement). Il a une forte expérience dans ledomaine de la modélisation de cinétiques biologiques, des propriétés des solutions aqueuses (calculd’équilibres thermodynamiques) et des caractéristiques des réacteurs.

M. Lê Chiên [email protected]

Diplôme d’ingénieur de l'École Nationale Polytechnique de Hanôi Viêt Nam, Docteur de l'Université dePoitiers en Catalyse en Chimie Organique Appliquée il est depuis 1993 Directeur de Recherche Oléochimieet Chimie des Lipides à VALAGRO Poitiers, Centre de Valorisation des agro-ressources, après avoir étégérant de Natéole Sarl: huiles végétales exotiques, produits oléochimiques de spécialités, extraits végétaux,huiles essentielles, et Expert-consultant en oléochimie et corps gras auprès de l’ADEME, des ministères etConseils Régionaux, Semenciers, Acheteurs de matières végétales (huiles) du monde.

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Créé en 1992, VALAGRO est un centre de R&D pour la valorisation industrielle des agroressources dans lesdomaines i) de l’oléochimie, pour la multivalorisation des huiles, des matières grasses naturelles et de leursdérivés, et ii) des agromatériaux, pour la conception et l’élaboration de nouveaux matériaux à partir dematières végétales (bois, céréales, protéagineux).- Oléochimie: Extraction et purification des huiles végétales; synthèses oléochimiques (estérification,hydrogénation, isomérisation, époxydation, greffage,…); élaboration d’ingrédients cosmétiques, debiolubrifiants, biocarburants, biomolécules, et biosolvants ; distillation moléculaire (concentration desinsaponifiables, vitamines)- Agromatériaux: Prétraitement des fibres, préparation et caractérisation de matériaux compositesfibres/résines, matériaux biodégradables, adsorbants, agents de filtration

Mme Jacqueline [email protected] Jacqueline Lecourtier a débuté sa carrière au CNRS en 1974 en qualité de chargée de Rechercheau Laboratoire de Chimie Macromoléculaire de l’Ecole Supérieure de Physique Chimie Industrielle deParis.Entrée en 1981 comme Ingénieur de recherche au sein de la Division Gisements de l’Institut Françaisdu Pétrole, elle y a ensuite successivement occupé les fonctions de Chef de projets « Fluides de forage etciments » et « Procédés chimiques pour la récupération assistée », de Directeur de la division « Chimieappliquée, Biotechnologies, Matériaux » puis de Directeur de l’Objectif « Forage-Production ». MadameMme Jacqueline Lecourtier était depuis avril 2001 Directeur Scientifique de l’IFP.Elle est actuellementDirecteur général de l'ANR.

M. Yvon Le Hé[email protected]

Yvon Le Hénaff est Directeur Général de la société Agro-industrie Recherches et Développements située àPomacle dans la Marne (centre de recherches privé créé en 1989 comptant aujourd’hui environ 70personnes travaillant sur la valorisation non-alimentaire des co-produits de grande culture de la régionChampagne-Ardenne) à laquelle il apporte toute son expertise en matière de développement etd’encadrement.Ingénieur diplômé de l’Ecole Nationale Supérieure des Industries Alimentaires, Yvon LeHénaff a auparavant occupé des postes de directeur industriel et commercial démontrant un goût inné dudéveloppement d’affaire tant en France qu’à l’étranger (Russie, Iran, Asie,…).Après avoir débuté chezApplexion comme ingénieur Recherche et Développement, il a participé aux d'usines agro-alimentaires enAsie et au Moyen-Orient, puis a ntègré le secteur de la chimie chez Rhône Poulenc, et a été DirecteurIndustriel chez «Sucre et Denrées». N°2 mondial du négoce de sucre

Mme Annie [email protected]

Ingénieur de l'Insa de Toulouse "spécialité Génie Biologique et Alimentaire" en 1978. Thèses de Docteur-Ingénieur en 1981, puis d'Etat en 1985, à l'Institut National Polytechnique de Lorraine, Nancy, sur l' "Etudecinétique et la modélisation des réacteurs à enzymes solubles et immobilisées". Depuis 1981, chercheurCNRS au sein du Laboratoire des Sciences du Génie Chimique de Nancy. Responsable du groupe Géniedes Procédés Biotechnologiques et Alimentaires, de 1987 à 1996 et depuis 2007, et directeur-adjoint dulaboratoire, de 1996 à 2002. Depuis 2001, Chargée de mission Bioingénierie au CNRS, au sein dudépartement scientifique "Sciences Pour l'Ingénieur", puis "Sciences et Techniques de l'Information et del'Ingénierie".Activité de recherche depuis 1986 : Procédés de cultures en réacteurs de cellules animales pour laproduction de molécules thérapeutiques. Approche intégrée pluridisciplinaire : amélioration des cellules etmaîtrise des conditions opératoires du procédé pour des performances de productivité et de qualité,nouveaux milieux de culture, glycosylation des protéines, études cinétiques et modélisation, procédés deproduction stables ou transitoires, réacteurs perfusés à hautes densités cellulaires, contrainteshydrodynamiques.

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M. Philippe Marliè[email protected]

Ecole Normale Supérieure 1976Thèse de Biochimie 1983Responsable du Groupe de Génétique Acquisitive à l'Institut Pasteur (1987-1999)Conseiller de Genoscope pour la Microbiologie Industrielle (1999-2007)Fondateur d'Evologic SA 2000Fondateur et Président Directeur Général d’Heurisko SAS 2003

M. Frédéric [email protected]

Frédéric Monot, Docteur- ingénieur de l'Institut National Polytechnique de Lorraine, est chef du départementBiotechnologie de l'IFP. Il est responsable des projets "bioéthanol lignocellulosique" à l'IFP. Auteur ou co-auteur de 40 publications dans des journaux à comité de lecture, 7 chapitres d'ouvrage et 18 brevets.Coordinateur de programmes de recherche français sur l'hydrolyse enzymatique et du projet intégréeuropéen NILE (FP6) sur le bioéthanol.

M. Hervé [email protected]

Ingénieur ESB et docteur de l’INPL, Hervé Pinton est Directeur Adjoint Plate de la Forme Virologie,Manufacturing Technologies de Sanofi Pasteur, il a été antérieurement Responsable IndustrialisationProcédés Transversaux / Amélioration des Procédés chez Aventis Pasteur, Responsable des productionsindustrielles des vaccins anti-rabiques et du vaccin contre l'hépatite B chez Pasteur Mérieux Connaught etIngénieur de Recherche en Culture Cellulaire chez SGI Toulouse.

M. Christophe [email protected]

Christophe Rupp-Dahlem est diplômé de l’Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Lille (1983). Après sesétudes d’ingénieur chimiste, il a consacré 15 mois à la Marine Française en qualité d’officier naviguant.Fin 1985, il a rejoint Henkel France en tant que Responsable Support Technique pour le marché de ladétergence industrielle et de 1988 à 1990, il a été Responsable Business chez Klopman International(groupe Dominion Textile).En 1990, Christophe Rupp-Dahlem a intégré le groupe Roquette au sein du siège social de Lestrem (Nordde la France) et a exercé différentes fonctions opérationnelles commerciales, marketing et techniques pourles marchés de la chimie.Son rôle actuel en qualité de Directeur du Programme Chimie du Végétal est de gérer notamment leprogramme de développement nommé BioHub®, programme soutenu par l’Agence Française del’Innovation Industrielle. Le but du programme BioHub® est de développer, en association avec despartenaires industriels et scientifiques, de nouvelles voies de production pour la chimie à base de matièrespremières renouvelables (céréales).Christophe Rupp-Dahlem est membre de plusieurs associations scientifiques et groupes de travaileuropéens tels que EUROPABIO (Association Européenne des Biotechnologies Industrielles) et ERRMA(European Renewable Raw Materials Association).

M. Thierry [email protected]

Ingénieur Agronome INAPG, Directeur Recherche « plantes autogames » de Limagrain Verneuil Holding.- Anime une équipe d’environ 200 chercheurs et techniciens répartis dans un réseau de 12 stations derecherche en Espagne, France, Angleterre, Allemagne, Hollande et République Tchèque. Leur mission estla création de variétés de blé tendre, blé dur, orge, colza, pois, féverole et lin adaptées au marché européen.- Dirige le centre de génotypage des céréales de Riom. Une unité de marquage moléculaire à haut débitappliquée à la sélection des espèces de grandes cultures.

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M. Jean-Pierre [email protected]

Ingénieur ENSIC, M. Jean-Pierre Soufflet a fait une thèse d’état chez Yves Chauvin (Prix Nobel de Chimie)sur la catalyse homogène. Il est entré chez Rhône-Progil devenu Rhône-Poulenc où il a tenu plusieurspostes en production aux usines de Chauny et Pardies. Il a dirigé la Division Organique fine de Rhône-Poulenc Inc. aux Etats-Unis de 1989 à 1992. De retour en France, il a été Vice-Président Exécutif de lachimie de base de Rhône-Poulenc, en charge de la chimie minérale.Il est Directeur Général d’ACETEX depuis 2000. ACETEX vient d’être acheté par CELANESE.

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Annexe

5ième JOURNEE CATHALA-LETORTBIO-PROCESSING

Paris, 27 novembre 2002

PROGRAMMESession 1. Cultures cellulaires : application des cultures de cellules animales et végétales pour le secteur

pharmaceutique et les biotechnologies

Session 2. Capteurs, maîtrise du métabolisme : fonctionnalité, contamination, stérilité, métrologie, physique,logiciel

Session 3. Procédés préparatifs complets et intégrés, quelles technologies ? : verrous à faire sauter,nouvelles techniques

SYNTHESE

Le Bio-processing consiste en l'ensemble des techniques nécessaires au développement et à la mise enœuvre des procédés dont le but est la fabrication industrielle par voie biologique de matières actives trèsdiverses qui entrent dans la fabrication de médicaments, d'additifs alimentaires, de produits cosmétiques etde divers produits organiques de la chimie fine.La mise en place des procédés biotechnologiques nécessite des activités interdisciplinaires. Elle s'appuieentre autres sur la biologie, la chimie, le génie des procédés. Le Bio-processing à besoin d'outils spécifiquespointus, sophistiqués, tels que des bioréacteurs et des équipements d'extraction et de purification desmatières actives.

La France dispose de compétences notables en la matière mais elle est en retard par rapport aux paysAnglo-saxons dans certains domaines.

Le but de cette journée Cathala-Letort était d'identifier les déficits technologiques que la France doitsurmonter pour qu'elle puisse occuper une place de premier plan dans un domaine dont l'importanceéconomique est considérable puisqu'il touche les activités pharmaceutiques, alimentaires, cosmétiques etparachimiques.

Pour ce faire, la journée a passé en revue les techniques liées aux cultures cellulaires, aux capteurs etparamètres de maîtrise du métabolisme, aux procédés préparatifs, à la conception des équipements et àl'ingénierie

Les recommandations qui ont émané de ce colloque sont données dans la conclusion de cette note. Ellesont trait essentiellement à la restructuration et à l'intensification au plan national i) du développement destechniques de culture cellulaire, ii) du développement de procédés préparatifs complets et intégrés, iii) del'aide à apporter aux équipementiers français, iv) de l’impact des sociétés savantes pour la création de liensplus solides entre industriels et chercheurs.

Pour être couronné de succès les acteurs de la profession recommandent en particulier une réflexion defond en vue de la création d’une plateforme technico-scientifique couvrant tous les aspects du Bio-processing.

1. CULTURE CELLULAIRE

La comparaison entre la culture cellulaire d’aujourd’hui et la production des antibiotiques d’il y a 40 ans ou50 ans, montre une faible progression du savoir faire. Les concentrations en matière active étaient alors trèsfaibles ce qui exigeait des volumes d’appareillage importants. Bien que les produits « biologicals » nereprésentent qu’une faible fraction du portefeuille des industries pharmaceutiques, il faut s’attendre à unchangement radical dans les dix prochaines années. Il est donc nécessaire de s’y préparer.Dans le monde beaucoup de sociétés ont investi des centaines de millions d’euros dans des unités deculture cellulaire : ceci résulte des besoins nouveaux en anticorps monoclonaux en tant que protéinesthérapeutiques. Compte tenu du retard de la France, il faut encourager le développement de ces nouvellestechnologies et les investissements qui s’y rattachent. Pour soutenir ce mouvement les chercheurs,équipementiers et utilisateurs doivent coopérer.

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REMARQUES ISSUES DES DEBATS1. Il y a un manque réel d’innovation dans le domaine des bioréacteurs pour tous les types de cellules,qu’elles soient végétales, animales ou des micro-organismes. Jusqu’à présent la France a porté ses effortsprincipalement sur la partie bio fondamentale. Les fermenteurs actuels sont très voisins de ceux utilisés il y a50 ans. Il y a là un défi à relever. Les chercheurs sont prêts à initier ces démarches, mais ils ne peuvent agirseuls par manque de moyens.2. Le manque d’interaction entre industriels et équipementiers est notable. Les équipementiers ne peuventtravailler efficacement que s’ils sont soutenus. Les cahiers des charges actuels n’incitent pas à l’innovation.Ainsi certaines conceptions de réacteur spécifiques pour les cellules animales, n’ont pu aboutir à l’échelleindustrielle. Il faut donc retrouver des structures de dialogue entre industriels et équipementiers incitant auprogrès et cela dès le début des études. Les équipementiers doivent être associés aussitôt que possible à laréflexion des donneurs d’ordre en ce qui concerne les fonctionnalités, les nouveaux matériaux, le nettoyageen place, le GMP, etc.

2. CAPTEURS ET MAITRISE DU METABOLISME

Dans ce domaine, un développement et des améliorations importantes ont été constatés ces dernièresannées. Mais la problématique des capteurs a ses spécificités. Elle implique une relation privilégiée entreclient et fournisseur. La notion de maîtrise du métabolisme, encore relativement récente, fait appel à desconnaissances fondamentales où l’université peut jouer le rôle qui est le sien.

REMARQUES ISSUES DES DEBATS1. La biotechnologie n’est pas un marché prioritaire pour les fabricants de capteurs. Ils estiment que c’estaux industriels de définir leurs besoins. De ce fait l’évolution est très lente par manque de courroie detransmission. On retrouve également cette difficulté dans le domaine des technologies qui devraientapporter des ruptures : par exemple pour les technologies qui utilisent des fibres optiques, des brochesinfrarouges, la fluorométrie laser, etc. Pour les microsystèmes et les biopuces la difficulté tient à la grandevariabilité du génome des cellules et des produits issus des biotechnologies. Cependant certains pays telsque les Etats-Unis et la Suisse arrivent à faire éclore des sociétés de services en la matière, même si engénéral elles sont de taille modeste. Les entreprises spécialisées en capteurs restent fragiles et leurs viessont souvent éphémères.2. Les capteurs nécessitent des compétences multiples et complémentaires regroupant biologistes,physiciens, chimistes, électroniciens en association avec l’industriel intéressé. Malgré les problèmes deconfidentialité et les risques économiques inhérents à ce type d’activité, les exemples de développement decapteurs très performants pour des applications ciblées abondent.

3. PROCEDES PREPARATIFS COMPLETS ET INTEGRES

Ce vocable rassemble toutes les étapes qui permettent de fabriquer des produits répondant à une valeurd’usage déterminée.

PROCEDES INTEGRESL’approche intégrée des procédés nécessite des compétences pointues et étendues. De ce fait lesindustriels devraient coopérer avec les universitaires, bien que le problème de la confidentialité se pose.

PROCEDES BATCH ET CONTINUSUn procédé biotechnologique est généralement constitué de phases discontinues (batch) et de phasescontinues. La législation impose qu'un principe actif soit relié à un batch aux caractéristiques parfaitementidentifiées, ceci de façon à permettre une traçabilité totale.

RECOMMANDATIONSEn France il y a un manque notoire d'équipes de procédés et un manque de structuration, à l’instarde ce qui existe dans d’autres pays d’Europe.Si des réseaux de taille moyennes peuvent être mis en place dans notre pays, il nous paraît évident que desréseaux de grande envergure devraient avoir une dimension européenne. La biotechnologie impose despartenariats sans équivoque. Le problème de la confidentialité doit être surmonté. En France, dans cesecteur, il y a une frilosité à faire pénétrer des partenaires extérieurs dans les entreprises.

4. EQUIPEMENTIERS ET INGENIERIE

LES EQUIPEMENTIERSLes équipementiers français qui agissent dans le domaine de la biotechnologie font partie d’une professionsinistrée. L’étroitesse du cahier des charges nuit à l’innovation. Il leur faudrait travailler sur des cahiers des

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charges fonctionnels incitant au progrès technique. C’est donc un état d’esprit qu’il faut changer. Il faut unvrai partenariat, une vraie définition des objectifs et des fonctions. Il ne s’agit pas d’un manqued’imagination, d’innovation, mais d’une erreur d’adressage des questions scientifiques. Plus la demande desproduits sera élaborée plus le potentiel de valeur ajoutée sera élevé.Les équipementiers proposeront des innovations lorsque les problèmes seront posés convenablement, entenant compte des aspects scientifiques. Nous rappelons qu’en France il y a des équipementiers derenommée mondiale particulièrement dans le domaine des techniques séparatives. Il n’y a donc aucuneraison pour que cette capacité de notre pays ne puisse être développée dans les autres segments de labiotechnologie.

L’INGENIERIEL'ingénierie est à la charnière industriels/équipementiers. Le rôle de l’ingénierie est de concevoir, spécifier,réaliser, construire et démarrer des outils industriels. Elle définit les équipements en terme de fonctionnalité.Elle soutient la trilogie « équipementiers-utilisateurs-concepteurs ». Cependant la confidentialité constitue lefrein essentiel au développement.Notons également que la résolution de l’équation liant la réglementation et les contraintes de validationinternes constitue un frein à l’innovation.Enfin le développement des équipements passe aussi par la connaissance des applications des clients. Ilfaut donc développer des partenariats avec les clients clés. Cela se fait couramment aux Etats Unis,nettement moins en France.

CONCLUSIONS ET RECOMMANDATIONS

Les spécificités du Bio-processing sont liées à la grande multidisciplinarité des techniques mises en jeu etbien sûr aux immenses variabilités, complexités, fragilités et instabilités des matériaux du monde du vivant.

La France a porté jusqu’à présent la majorité de ses efforts sur la partie Bio fondamentale. Tout enpréservant son excellence dans cette partie, elle doit maintenant porter son attention sur les aspectsprocédés.

Les propositions ou constatations en ce domaine qui résultent des réflexions issues des réunionspréparatoires au colloque et de l’inquiétude des acteurs exprimée le jour du colloque peuvent se résumercomme suit :- Le Bio-processing pour évoluer a besoin d’une coopération étroite entre les industriels, les équipementiers,

l’ingénierie et les chercheurs. Cette coopération est aujourd’hui freinée au plan national par le manque decommunication et de partenariat, et le manque de moyens et de structuration.

- La faiblesse des équipementiers français et leur manque d’ implication.- Les problèmes de confidentialité et de frilosité.- Le peu d’impact des sociétés savantes, trop nombreuses, manquant de moyens, de taille sous critique et

sans ancrage réel dans les milieux industriel et universitaire.

Pour que la France retrouve et puisse jouer un rôle important, tenir sa place au niveau mondial, nousrecommandons de privilégier les études relatives aux cultures cellulaires et aux procédés préparatifscomplets et intégrés.

De plus il faut analyser : i) l’activité des équipementiers dont le fonctionnement, ou tout au moinsl’environnement dans lequel il s’exerce, doit être complètement repensé; ii) le besoin de la création d’uneplateforme regroupant des industriels, des équipementiers, l’ingénierie et des chercheurs; iii) l’ancrage dessociétés savantes dans le tissus économique et de formation français.

L’organisation de cet ensemble pourrait être placée sous l’égide d’une autorité ministérielle. Leregroupement des équipementiers, des industriels et des universitaires aurait l’avantage de satisfairel'interdisciplinarité recommandée par les Ministères et d’être dans la mouvance des Equipes de RechercheTechnologique. Monsieur Bernard Bigot, Directeur de cabinet du Ministère de la Recherche et des NouvellesTechnologies, l’a parfaitement mis en exergue au cours de son allocution d’ouverture de ces 5ièmesjournées Cathala-Letort de 2002.

J. Boudrant, Directeur de recherche au CNRS,et P. Baduel, Directeur du développement des procédés biotechnologiques d’Aventis

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Liste des participants

François ARCANDERA BIOTECH S.A.C\ Josep Samitier, 1-5E-08028 BARCELONA - Espagne

Daniel AURIOLLibraGenBât. Canal Biotech 13 rue des Satellites31400 TOULOUSE - France

Monique AXELOSINRA-BIArue de la GéraudièreBP 7162744316 NANTES CEDEX 3 - France

Paul BADUELSANOFI PASTEUR13 quai Jules Guesde94403 VITRY SUR SEINE - France

Jean-Luc BARETJ. SOUFFLETQuai Général Sarrail10400 NOGENT SUR SEINE - France

Paul-Louis BAZANNERYFédération Française pour les sciences dela Chimie28 rue Saint-Dominique75007 PARIS -

Alain BERNISPolytech' SavoieLaboratoire LOCIESavoie TechnolacCampus Scientifique73376 LE BOURGET DU LAC CEDEX -

Béatrice BISCANSCNRSLaboratoire de Génie Chimique UMR 5503BP 130131106 TOULOUSE - France

Léonard BONIFACEADEME2 square LafayetteBP 9040649004 ANGERS CEDEX 1 - France

Marie-Elisabeth BORREDONENSIACET - INP Toulouse118 route de Narbonne31077 TOULOUSE - France

Pascal BOSTLAFARGE LCR95 rue du Montmurier38291 ST QUENTIN FALLAVIER -France

Joseph BOUDRANTLaboratoire des Sciences du GénieChimiqueINPL-ENSAIA2 avenue de la Forêt de Haye54500 VANDOEUVRE-LES-NANCY -

Jacques BOUSQUET10 chemin de Monteplan69540 IRIGNY - France

Cédric BRANDAMLaboratoire de Génie ChimiqueINP ENSIACET5 rue Paulin Talabot31106 TOULOUSE - France

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Sylvie BRUNELCLEXTRALZ.I. de ChazeauBP 1042702 FIRMINY - France

Jean BUENDIAComité Adebiotech28 rue Saint-Dominique75007 PARIS -

Emmanuel CAQUOTMEFE / DGE12 rue Villiot75572 PARIS CEDEX 12 - France

Jean-Marc CHAUMETINRA147 avenue de l'Université75338 PARIS - France

Isabelle CHEVALOTLSGC - ENSAIA2 avenue de la Forêt de Haye54500 VANDOEUVRE-LES-NANCY -France

Jacques CHEYLANOTECI10 rue du Havre75009 PARIS - France

Christine CHIRATINPG - EFPG461 rue de la Papeterie38402 SAINT MARTIN D'HERES -France

Nadine CHOMARATInstitut de Recherche Pierre Fabre16 rue Jean Rostand81603 GAILLAC CEDEX - France

Christelle COLASFédération Française pour les sciences dela Chimie28 rue Saint-Dominique75007 PARIS - France

Thierry COLINNATISS asbl1 rue des FoudriersB-7822 GHISLENGHIEN - France

Paul COLONNAINRABP 71 62744316 NANTES - France

Emmanuelle COUTANCEAUCREDIT AGRICOLE PRIVATEEQUITY100 boulevard du Montparnasse75682 PARIS CEDEX 14 - France

Jean-Pierre DAL PONTSFGP28 rue Saint-Dominique75007 PARIS - France

Luc D'AURIOLc/o Sophie Quitin11 rue des Halles75001 PARIS - France

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Loïc DELATTREROQUETTE FRERESLa Haute Loge62136 LESTREM - France

Olivier DELMASINERISParc Technologique AlataBP 760550 VERNEUIL-EN-HALATTE -France

Michel DEMISSYINERISParc Technologique AlataBP 260550 VERNEUIL-EN-HALATTE -France

Patrice DENEFLEGenethon1 rue de l'InternationaleBP 5991002 EVRY CEEDEX - France

Stéphane DIAZBASF France49 avenue Georges Pompidou92593 LEVALLOIS-PERRET - France

Volker DÖRINGIsthmus SARL31 rue Saint-Amand75015 PARIS - France

Gilles DUSSAPUniversité Blaise PascalLaboratoire de Génie Chimique etBiochimiqueBât. CUST24, avenue des Landais

Eric FAVREENSIC - INPL1 rue GrandvilleBP 45154001 NANCY CEDEX - France

Michel FICKENSAIA2 avenue de la Forêt de Haye54505 VANDOEUVRE-LES-NANCY -France

Guillaume FIEYROQUETTE FRERESLa Haute Loge62136 LESTREM - France

Antoine GASETENSIACET - INP Toulouse118 route de Narbonne31077 TOULOUSE - France

Charles GHOMMIDHUniversité Montpellier IIPlace E. Bataillon34095 MONTPELLIER - France

Jean-Bernard GROSLGCB, Université Blaise PascalPolytech24 avenue des Landais63174 AUBIERE - France

Nathalie GUILBERTEcole de Biologie Industrielle32 boulevard du Port95094 CERGY-PONTOISE - France

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Stéphane GUILBERTSupAgroINRA - UMR / ATE2 place Viala34060 MONTPELLIER CEDEX 1 - France

Francette HAMAIDESEADEV185 rue René Descartes29280 PLOUZANE - France

Lê Chiên HOANGVALAGRO40 avenue du Recteur Pineau86022 POITIERS CEDEX - France

Pierre-Alain HOFFMANNVéolia EnvironnementChemin de la DigueBP 7678603 MAISONS LAFFITTE CEDEX -France

Franck JOLIBERTUnion Nationale GroupementsDistillateurs d'Alcool UNGDA174 bd Camélinat92247 MALAKOFF CEDEX - France

Christian LARROCHEUniversité Blaise Pascal24 avenue des LandaisBP 20663174 AUBIERE CEDEX - France

Yvon LE HENAFFA.R.D.Route de Bazancourt51100 POMACLE - France

Jacqueline LECOURTIERANR212 rue de Bercy75012 PARIS - France

Anne-Sophie LEPEUPLEVéolia EnvironnementCentre de Recherche sur l'EauAnjou RechercheChemin de la DigueBP 76

Françoise LERATCPE Lyon43 boulevard du 11 novembre 191869616 VILLEURBANNE CEDEX - France

Eric LOISEAUMILTON ROY MIXING10 rue du Bois Gasseau77210 SAMOREAU - France

Valérie LUCASUIC Union des Industries Chimiques14 rue de la RépubliqueLe Diamant A92800 PUTEAUX - France

Florence LUTINEURODIA INDUSTRIEParc d'Affaires SILIC7 rue du JuraBP 30527 WISSOUS94633 RUNGIS CEDEX - France

Marc MAESTRACCIADISSEORue Mercel Lingot03600 COMMENTRY - France

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Liste des participantsAnnie MARCCNRSLaboratoire des Sciences du GénieChimiqueENSAIA-INPL2 avenue de la Forêt de Haye

Ivan MARCLSGC - CNRS13 rue du Bois de la Champelle54500 VANDOEUVRE-LES-NANCY -France

Daniel-Eric MARCHANDUNIGRAINS23 avenue de NeuillyBP 212075771 PARIS CEDEX 16 - France

Philippe MARLIEREHEURISKO S.A.S.14 avenue de l'Opera75001 PARIS - France

Eric MARTYEMERTEC Gestion17 rue de la Frise38000 GENOBLE - France

Xuân-Mi MEYERINPT-ENSIACET / LGC118 route de Narbonne31077 TOULOUSE - France

Carole MOLINA-JOUVEINSA Toulouse DGBA135 avenue de Rangueil31077 TOULOUSE - France

David MONINRHODIA52 rue de la Haie Coq93308 AUBERVILLIERS CEDEX -France

Frédéric MONOTIFP1 à 4 avenue du Bois Préau92852 RUEIL-MAILMAISON - France

Jean-Marie MUCKENSTURMMinistère Délégué à l'Industrie12 rue VilliotDGE75572 PARIS CEDEX 12 - France

Eric OLMOSLSGC - ENSAIA - INPL2 avenue de la Forêt de Haye54505 VANDOEUVRE-LES-NANCYCEDEX - France

Hervé PINTONSANOFI PASTEUR1541 avenue Marcel Mérieux69280 MARCY L'ETOILE - France

Marc ROHFRITSCHMinistère de l'Economie, des Finances etde l'EmploiSIMAP-LE BERVIL12 rue Villiot75572 PARIS CEDEX 12 - France

Thierry RONSINLimagrain Verneuil HoldingZAC Les Portes de RiomBP 17363204 RIOM CEDEX - France

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Geneviève ROQUESFédération Française pour les sciences dela Chimie28 rue Saint-Dominique75007 PARIS -

Christophe RUPP-DAHLEMROQUETTE FRERES62080 LESTREM - France

Alain SABATIER74 rue de la Colonie75013 PARIS - France

Nidhal SALEMINPL (Institut National Polytechniquede Lorraine)39 boulevard du Maréchal LyauteyCU PLACIEUX Villers Lès Nancy54000 NANCY - France

Martine SCHNEIDERAir LiquideCRCD / GPELes Loges en JosasBP 12678534 JOUY-EN-JOSAS - France

Jean-Luc SIMONLESAFFRE & CIE137 rue Gabriel Péri59700 MARCQ-EN-BAROEUL - France

Jean-Pierre SOUFFLETConsultant10 Rue Max Roujou78400 CHATOU

Pierre STREHAIANOINP ENSIACETLGC5 rue Paulin TalabotBP 130131106 TOULOUSE - France

Patricia TAILLANDIERINP ENSIACETLGC5 rue Paulin TalabotBP 130131106 TOULOUSE - France

Jean TAYEBINRA2 esplanade Roland GarrosBP 22451686 REIMS - France

Nadia TIMIZARInfo Chimie Magazine - IndustriePharma Magazine48-50 rue Benoît Malon94250 GENTILLY - France

Jean-Claude TOUCASFédération Française pour les sciences dela Chimie28 rue Saint-Dominique75007 PARIS -

Bruno TRICOIRESANOFI PASTEUR1541 avenue Marcel Mérieux69280 MARCY L'ETOILE - France

Emmanuel TROUVEVéolia EnvironnementCentre de Recherche sur l'EauAnjou RechercheChemin de la DigueBP 76

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