problématiques Néphrologiques Chez Le Sujet Vih âgé · • Première cause d’IRC terminale en...

Problématiques

néphrologiques chez le sujet

VIH âgé

Problématique des co-

prescriptions: AINS, traitement

du VHC

Facteurs de risque d’atteinte rénale

• Infection VIH active

• Autres infections virales (Hépatites ++)

• Hypertension

• Diabètes

• Dyslipidémie

• Intoxication tabagique

• Terrain génétique

• Traitement antirétroviral néphrotoxique

2 Estrella. ACKD, 2010. 26

Sujet âgé ++

Les atteintes rénales du sujet âgé poly-

pathologique

• Conséquences de l’HTA et des désordres

métaboliques chroniques: diabète de type II,

dyslipidémie, surpoids

Atteintes rénales du sujet âgé polypathologique:

– La néphroangiosclérose

– L’athérome rénal

– Les atteintes multifactorielles: néphropathie mixte

diabétique et hypertensive, lésion glomérulaire de

réduction néphronique (Hyalinose de réduction), …

– Les atteintes iatrogéniques: AINS +++

3

La néphroangiosclérose

Reins de taille diminuée, de contours harmonieux

Histologie: Hypertrophie intima et media

La néphroangiosclérose

• Première cause d’IRC terminale en 2011

• Terrain +++: Hypertension ancienne et mal équilibrée Autre retentissement viscéral fréquent (rétinopathie, hypertrophie VG)

• Symptomatologie : • HTA • Insuffisance rénale lentement progressive • Pas de protéinurie ou microalbuminurie + • Pas d’anomalie du sédiment urinaire • Hyperuricémie fréquente • Reins de taille diminuée de contours harmonieux

Glomérulonéphrite primitive ; 11%

Pyélonéphrite; 4,6%

Polykystose; 6,2%

Néphropathie diabétique; 21,8%

Hypertension et vasculaire; 25,5 %

Autre; 15,6%

Inconnu; 15,3%

Rapport Rein 2011

Néphroangiosclérose

• Traitement : Le traitement spécifique est

celui de l’HTA

– Contrôle de l’hypertension artérielle

• Cible 140/90 mmHg

• Utilisation d’inhibiteur du système rénine-

angiotensine

– Traitement du terrain vasculaire

• Statines

• Antiagrégants plaquettaires

Sténose athéromateuse de l’artère rénale

• 90% des sténoses des artères rénales

• Terrain : Athérome diffus – Sténose artère rénale chez

• 7% des sujets de plus de 65 ans • 14% des patients hypertendu avec

imagerie vasculaire • 18% des patients ayant une

coronarographie • 20% des patients avec diabète • 25% des patients avec artériopathie

périphérique

• Localisation :

– Ostium et premier centimètres – Associée à des calcification – Souvent bilatérale


Progression :

• Avant l’ère des statines :

– 7% /an, 3% occlusion

• Depuis les traitements par statines :

– 0,5% /an, pas d’occlusion

Pronostic:

• Risque décès ou atteinte

cardiovasculaire >> risque dialyse

Pronostic lié aux atteintes extra-

rénales

Plouin. Nat Rev Nephrol 2010


• Présentation clinique : – HTA, +/- hypokaliémique, +/- résistante

– OAP brusque (flash)

– Insuffisance rénale progressive : pas de lien entre le degré de

l’insuffisance rénale et l’importance de la sténose

Recherche d’une sténose athéromateuse si : – HTA sévère, rapidement progressive ou résistante au traitement

– Dégradation de la fonction rénale sous IEC/sartan (créatinine >

30%)

– Rein atrophique inexpliqué ou différence de taille de > 15 mm

entre les reins

– OAP inexpliqué (OAP flash)


• Traitement :

– Traitement médical +++

• Inhibiteur du système rénine-

angiotensine (IEC/sartan)

+ Statines

+ Antiagrégants plaquettaire

– Angioplastie (+ stent)

• Si OAP flash

• Augmentation de la créatinine

>30 % sous IEC/sartan

• HTA résistante à une

trithérapie bien menée

– Chirurgie : situation exceptionnelle

• Méta-analyse traitement médical

versus angioplastie: Riaz, Am J Cardiol 2014

• IDM:

– 6.74% dans les 2 groupes

– odds ratio: 0.998, 95% [IC: 0.698 to

1.427], p : 0.992,

• Evénements rénaux:

19.58% groupe angioplastie

20.53% groupe traitement médical

odds ratio: 0.945, 95% [IC 0.755 to

1.182], p : 0.620

Indication de la biopsie rénale

• Insuffisance rénale aiguë – ++ si protéinurie ou hématurie

– ++ si pas de cause identifiée à l’IRA

• Protéinurie – ++ si de débit glomérulaire (>1g/g)

• Hématurie sans causes urologiques

• Micro-angiopathie thrombotique clinique et/ou biologique

• Insuffisance rénale chronique sans cause expliquée

• NB : PBR contre-indiquée si reins de petites tailles ou

rein unique

11 Fine, AJKD, 2008. 504

Problématique des co-prescriptions

Les AINS

Une histoire d’acide arachidonique

Sciencemag.org

Prostaglandines et glomérule

• PG nécessaire au maintien de la pression de

perfusion

Abuelo JG. N Engl J Med 2007, 797.

Date of download: 3/17/2013 Copyright © 2012 American Medical

Association. All rights reserved.

From: Effects of Celecoxib and Naproxen on Renal Function in the Elderly:

29 volontaires sains entre 65 et 85 ans. DFG: 80 mL/min/1,73m²

Arch Intern Med. 2000;160(10):1465-1470. doi:10.1001/archinte.160.10.1465

Mean (± SE) urinary prostaglandin excretion after the administration of celecoxib, 200 mg twice daily (BID) and 400 mg BID, or

naproxen, 500 mg BID. Asterisk indicates P≤.05 change from baseline. PGF1α indicates prostaglandin F1α; PGE2, prostaglandin E2.

Figure Legend:

AINS/Coxib et prostaglandines rénales

Date of download: 3/17/2013 Copyright © 2012 American Medical

Association. All rights reserved.

From: Effects of Celecoxib and Naproxen on Renal Function in the Elderly

29 volontaires sains entre 65 et 85 ans. DFG: 80 mL/min/1,73m²

Arch Intern Med. 2000;160(10):1465-1470. doi:10.1001/archinte.160.10.1465

Mean (± SE) changes in glomerular filtration rate (GFR) from baseline after celecoxib and naproxen administration on days 1 and 6

of treatment. Asterisk indicates a significant difference from celecoxib (P=.004). BID indicates twice daily.

Figure Legend:

AINS/Coxib et filtration glomérulaire

Glomérule et AINS

Prostaglandines et flux sanguin médullaire

Crawford. Nephron Physiol 2012.

Prostaglandines et flux sanguin rénal

Rats avec inhibition de COX 2, IEC ou Cox + IEC

Green, Am J Physiol 2010

Prostaglandines et excrétion sodée

60 volontaires sains

Huleda. CPT 2006

AINS et Insuffisance rénale aigue

Am J Epidemiol 2006;164:881–889

AINS, insuffisance rénale et diabète

Tsai, Diabetic Med 2014

AINS, insuffisance rénale et diabète

AINS, traitement hypotenseur

et insuffisance rénale aigue

Lapi, BMJ 2013

Néphrotoxicité des AINS: Facteurs de risque

Arch Intern Med. 1996.

AINS en topique; la solution ?

O’Callaghan, BMJ, 1994

RCP Diclofenac: Passage systémique:

6% administration unique

13% administrations répétées

RCP ac Niflumique: Application de 125 mg/J

concentration pl de 20-30 mg/J

RCP piroxicam: Passage systémique 5%

Données service de Néphrologie

CHU Limoges: Mai 2013 – Mai 2014

790 dossiers

• 72 cas de néphrotoxicité

médicamenteuse

• 20 cas de néphrotoxicité aux AINS

• 3 survenus à l’hôpital, 17 en ville

AINS :

• Kétoprofène: 12 cas

• Diclofénac: 6 cas

• Naproxène: 1 cas

• Acide salicylique –KAMOL–: 1 cas

Voie d’administration :

• per os: 13 cas

• Topique: 6 cas

– diclofénac: 5 cas,

– acide salicylique: 1 cas)

• IV: 1 cas (kétoprophène)

Associations :

• Aucune: 16 cas ;

• association de 3 AINS: 1 cas

• association à la gentamicine: 1 cas

• association à diurétiques: 2 cas

Facteurs aggravants/prédisposants : 14 cas,

• Déshydratation / hypovolémie : 6 cas

• IRC : 5 cas

AINS/Coxibs et pathologies rénales

• Effets réabsorption sodium – OMI

– Difficulté contrôle pression artériel

• Effets flux sanguin – Aigue: DFG: Insuffisance rénale aigue

– Chronique: flux sanguin médullaire nécrose papillaire

– Effet d’autant plus marqué que le sujet est âgé, hypertendu et vasculaire

• Effets réactio

• Effets allergiques – Néphrite immunoallergique , syndrome néphrotique

De Broe, NEJM, 1998

Néphropathies aigues et AINS

la néphropathie immunoallergique

Infiltrat lymphocyte +++, Éosinophile dans 94% des cas

Fibrose interstitielle: 30% (20-40), œdème interstitiel 55%

Clarkson. NDT 2004: Néphropathies immunoallergiquse • 92% Médicamenteuse: 44% AINS, 33% antibiotiques, 7% IPP, 15% autres • 8% idiopathique

Néphropathie immunoallergique: Symptomatologie

Rossert J : Kidney Int: 804, 2001

Revue de 150 cas de NIA médicamenteuses

Méthicilline AINS ≠Méthicilline

Néphropathie immunoallergique:

traitement

Réduction de 50% de la Créatinine par rapport à la créatinine la plus élevée

Gonzalez et al. Kidney Int 2008, 940

Corticothérapie: Intensité selon importance de l’infiltration interstitielle

A débuter rapidement

Interactions traitements VIH / VHC

Impact de l’hépatite C chronique sur le

traitement du VIH

Rapport Morlat actualisation 2014

Toxicité hépatique 2-20% selon les études

Suivi thérapeutique +++

Interactions avec la bithérapie par interféron

pégylé et ribavirine

• « les associations ribavirine-didanosine et ribavirine-stavudine sont contre-indiquées

du fait du risque majeur de pancréatite aiguë et/ou d’acidose lactique liée à une

cytopathie mitochondriale ;

• un traitement par zidovudine majore le risque d’anémie sous interféron-ribavirine, du

fait de sa myélotoxicité. La surveillance de l’hémogramme doit être renforcée si la

zidovudine ne peut être remplacée

• l’abacavir n’influence pas la probabilité de réponse à la bithérapie

standard ni la pharmacocinétique de la ribavirine et peut donc être

utilisé

• l’utilisation de lamivudine, d’emtricitabine et/ou de ténofovir est

possible ;

• l’utilisation de l’efavirenz est possible, en étant vigilant quant au

risque de d’effets indésirables neuropsychiques cumulatifs avec

l’interféron et l’efavirenz » Rapport Morlat actualisation 2014

Nouveaux antiviraux VHC: pharmacocinétique

Soriano. Expert Opinion Drug Metab Toxicol. 2015


Soriano. Expert Opinion Drug Metab Toxicol. 2015


Rapport Morlat actualisation 2014


• Le point de vue du Néphrologue:

– Surveillance de la fonction rénale si utilisation inhibiteur

nucléos(t)idique VIH

• Le matin à jeun: Créatinine pl, K+, HCO3, Phosphate, uricémie

• Sur échantillon: Protéinurie, Créatininurie, Phosphaturie, uricurie

– Suivi thérapeutique au moindre doute:

• Antiviraux VIH

• Antiviraux VHC

DACLATASVIR

•PK :

-pics de C° plasmatique entre 1 et 2 h

-équilibre après 4 jours

A l’équilibre moyenne géométrique (CV %) de la

Cmax : 1 534 (58) ng/ml

ASC0-24h : 14 122 (70) ng·h/ml,

Cmin 232 (83) ng/ml

•Absorption :

Jeûne ou repas léger (diminution absorption par graisses 25%)

•Fixation protéines 99%

•Métabolisme hépatique

Elimination digestive, 6% dans les urines

•½ vie d’élimination terminale : 12-15H

DACLATASVIR

Insuffisance rénale

IRT DIALYSE= 0

adaptation poso

IR légère = 0 adaptation

poso

IT modérée ou sévère en

cours

Insuffisance Hépatique

Child-Pugh A, B, C =

0 adaptation poso

ASC > de 26% en IRT, Cmax

similaire sujet non IR.

La Cmax et l'ASC du daclatasvir total

(médicament libre et lié aux protéines)

< si IH mais pas d'effet cliniquement

significatif sur les concentrations de

daclatasvir libre.

SIMEPREVIR

•Pk :

-pics de C°plasmatique 6h

-équilibre après 7 jours

•Absorption :

Repas nl ou riche en graisse (aug absorption par graisses 60%)

•Fixation protéines >99%

•Métabolisme hépatique

Elimination biliaire digestive, 1% ds les urines

½ vie d’élimination terminale : 41H chez le patient VHC

SIMEPREVIR


IR légère, IR modérée =

0 adaptation poso

IR sévère, IRT et

DIALYSE= 0 données

ASC moyenne à l'équilibre du

SIMEPREVIR > de 62 % en IR

sévère

Faible impact attendu de l’IR

Pas d’élimination par dialyse

probable

l'ASC moyenne à l'équilibre du

SIMEPREVIR était X 2,4 fois

chez les sujets non VHC avec IH

modérée (Child-Pugh classe B)

et 5,2 X plus élevée chez les

sujets non VHC avec IH sévère

(Child-Pugh classe C).

Insuffisance Hépatique

Child-Pugh A =

0 adaptation poso

Child-Pugh B, C =

0 données

SOFOSBUVIR


IR légère =

0 adaptation poso

IR modérée =

0 adaptation poso

IR sévère, IRT et DIALYSE=

0 données

l’AUC0-inf du sofosbuvir est

> 61% IR léger, 107% modéré et 171% sévère

l’AUC0-inf du GS-331007 > 55%, 88% et

451%, respectivement

IRT : l’AUC0-inf du sofosbuvir était supérieure

de 28% lorsque le sofosbuvir était administré 1

heure avant l’hémodialyse, vs supérieure de

60% lorsque le sofosbuvir était administré 1

heure après l’hémodialyse.

L’ AUC0-inf GS- 331007 au stade d’IRT

augmentée 10 et 20 fois quand sofosbuvir

administré, respectivement, une heure avant

ou une heure après l’hémodialyse.

l’AUC0-24h sofosbuvir > 126% et de

143% en cas d’insuffisance

hépatique modérée ou sévère,

l’AUC0-24h du GS-331007 était

respectivement > 18% et 9%

Insuffisance

Hépatique

Child-Pugh A B, C = 0

adaptation poso

SOFOSBUVIR

•PK:

-pics de C°plasmatique ~0,5 à 2 heures

-l’AUC0-24h à l’équilibre pour le sofosbuvir était de 860

ng•h/ml

-Cmax à l’équilibre pour le GS-331007 : 582 ng/ml

Les AUC du sofosbuvir et du GS-331007 sont

pratiquement proportionnelles à la dose

•Absorption :

Pas d’influence de la nourriture

•Fixation protéines

Sofosbuvir 89%, GS-331007 ~0

•Métabolisme hépatique / GS-461203 actif au plan

pharmacologique/GS-331007, qui ne peut être

rephosphorylé efficacement et qui est dénué d’activité

anti-VHC in vitro.

•Elimination RENALE : 72%, fécès 14% et air 2,5%

surtout GS-331007

•La demi-vie terminale médiane du sofosbuvir et du

GS-331007 était de 0,4 et 27 heures, respectivement.

GS-331007 pp

métabolite

CIRCULANT

Pic : 2 à 4

heures

l’AUC0-24h pour le

GS-331007

étaient de 7200

ng•h/ml

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